Retraso diagnóstico en Cáncer Oral: implicaciones pronósticas

Retraso diagnóstico en Cáncer Oral: implicaciones pronósticas Iria Sabela Gómez Pérez Santiago de Compostela, Junio del 2011 D. Pablo Ignacio Varela Centelles, Profesor Asociado de Prótesis Dental de la Facultad de Medicina y Odontología de la Universidad de Santiago de Compostela, y D. Juan Manuel Seoane Lestón, Profesor Titular de Cirugía Oral de la Facultad de Medicina y Odontología de la Universidad de Santiago de Compostela, HACEN CONSTAR: Que el trabajo de investigación que presenta Dª. Iria Sabela Gómez Pérez, con el título “Retraso diagnóstico en cáncer oral, implicaciones pronósticas”, ha sido realizado bajo nuestra dirección, supervisando en todo momento su elaboración. Que a nuestro criterio reúne las características de rigor, originalidad y mérito suficientes para optar al grado de Doctor y ser elevado al superior juicio del Tribunal designado a tal efecto. Para que así conste, a efectos de justificar los mencionados extremos ante los órganos competentes de la Universidad de Santiago de Compostela, expedimos el presente documento de conformidad en Santiago de Compostela, a 20 de junio de 2011. Fdo. Dr. Pablo I. Varela Centelles Fdo. Dr. Juan M. Seoane Lestón Fdo. Dª Iria Sabela Gómez Pérez (doctoranda) A Antón Agradecimientos A los directores de la presente tesis, profesor Dr. Juan Manuel Seoane Lestón y profesor Dr. Pablo Ignacio Varela Centelles por su apoyo incondicional y constante sin el cual esta tesis no sería posible. A la vez quiero agradecerles su paciencia, perseverancia y su firme estímulo en momentos en los que el desarrollo de la tesis no era tan fluido como se esperaba. En especial a Juan Manuel y a su mujer, Amparo, quienes me animaron e insistieron a dedicarme con profundidad a la investigación, incluso dedicándome buena parte de su tiempo libre y abriéndome las puertas de su casa siempre que era necesario. También quiero agradecerle al profesor Dr. Bahi Takkouche todo el tiempo que dedicó a formarme en el campo del meta-análisis y su colaboración en el trabajo. Quiero dar las gracias a mi familia y amigos, en especial a mis tíos Ernesto Gómez y Teresa Carballo por su ayuda desde sus propios ámbitos profesionales. A mi madre por enseñarme diligentemente que el esfuerzo es el mejor camino para alcanzar los objetivos y a mi padre por ser el mejor compañero de trabajo y socio. Julio gracias por tu paciencia. Por último, a mi amigo Iván Franco Rodil por sus ponderadas opiniones y estimables consejos. Tabla de contenidos 9 Tabla de contenidos 1. JUSTIFICACIÓN ......................................................................13 2. INTRODUCCIÓN......................................................................17 2.1. Cáncer Oral. Definición................................................................... 19 2.2. Epidemiología ................................................................................. 20 2.2.1.Incidencia en el mundo ............................................................. 20 2.2.2. Incidencia en España............................................................... 21 2.2.3. Incidencia en Galicia ................................................................ 22 2.3. Aspectos generales del cáncer oral. Etiopatogenia........................ 24 2.3.1. Etiología ................................................................................... 24 2.3.2. Biología tumoral ....................................................................... 25 2.4. Aspectos clínicos del cáncer oral.................................................... 36 2.4.1. Formas de presentación clínica ............................................... 36 2.4.2. Localización ............................................................................. 37 2.4.3. Procedimientos diagnósticos ................................................... 39 2.4.4.Tratamiento ............................................................................... 48 2.4.5. Estrategias de prevención del cáncer oral. Retraso diagnóstico ........................................................................................................... 57 3. OBJETIVOS .............................................................................69 4. DESARROLLO DE LA INVESTIGACIÓN................................73 4.1. ¿Es el diagnóstico precoz del cáncer oral un objetivo factible? ¿Quién tiene la culpa del retraso diagnóstico?...................................... 76 4.1.1.Resumen................................................................................... 76 4.1.2. ¿El diagnóstico temprano es un objetivo posible? ¿Cuál es la causa del retraso diagnóstico? .......................................................... 76 4.1.3.¿Qué es retraso diagnóstico en el cáncer oral? ....................... 77 4.1.4.¿Cómo medimos el retraso diagnóstico?.................................. 78 16 17 2. INTRODUCCIÓN 18 Introducción 19 2. Introducción 2.1. Cáncer Oral. Definición Las enfermedades neoplásicas pueden ser definidas como trastornos proliferativos celulares caracterizados por un crecimiento celular desordenado, a menudo acompañado de trastornos en la diferenciación.3 El carcinoma oral de células escamosas (COCE), llega a representar el 90% de los tumores malignos orales,4,5 constituyendo el restante 10% los melanomas, los sarcomas, los carcinomas de glándulas salivares menores y los carcinomas metastásicos.5 La cavidad oral representa la localización más frecuente de los tumores malignos primarios en la región de cabeza y cuello.6 Se incluyen aquellos carcinomas de células escamosas que se originan en el interior de la cavidad oral, desde el límite porterior del bermellón labial hasta el paladar blando, pilares anteriores y base de la lengua. Incluyendo por tanto, las siguientes áreas específicas:7 - mucosa vestibular y yugal - encías superior e inferior - trígono retromolar - paladar duro - lengua móvil Introducción 20 2.2. Epidemiología 2.2.1.Incidencia en el mundo El carcinoma oral de células escamosas supone la sexta neoplasia por orden de frecuencia en el mundo,8 y su incidencia total ha permanecido estática o ha disminuido ligeramente en las décadas de los 70 y 80,9-12 aumentando posteriormente.13-16 En Estados Unidos, la American Cancer Society estima que cada año se diagnostican aproximadamente 20.300 nuevos casos de cáncer de la cavidad oral.6 Esta malignidad constituye del 0,6 al 5% de todos los cánceres de Europa, América y Australia,4,17,18 con grandes oscilaciones en su incidencia entre distintos países, lo que se ha atribuido a diferencias en hábitos, en educación preventiva, y también en la calidad de las historias clínicas sobre las que están basados estos estudios. Generalmente, las tasas más altas de cáncer oral fueron encontradas en Melanesia, Asia Sur-Central, y Europa Central y Oriental y las más bajas en África, América Central y Asia Oriental.19 Las tasas de mortalidad disminuyeron significativamente en las últimas décadas en varios países, entre ellos los de Europa y Asia,20,21 pero continúan creciendo en varios países del Este de Europa, incluyendo Hungría y Eslovaquia.20 En cuanto a la mortalidad, ésta disminuyó en hombres del 1997 al 2006, con un porcentaje de cambio anual del -2,83% pero se mantuvo relativamente constante en mujeres (+0,38%). El aumento en las mujeres en la mayoría de los países europeos se atribuye principalmente a la epidemia de tabaquismo en curso.20 Esto contrasta con la tendencia decreciente en todas las edades, tanto en hombres como en mujeres en los Estados Unidos y el Reino Unido, donde la epidemia del tabaco se inició y decayó antes.19,20,22 Sin embargo, las tasas de incidencia de localizaciones de cáncer oral relacionado con infecciones de virus del papiloma humano (VPH) como la orofaringe, amígdala y base de la lengua, está Introducción 21 aumentando en adultos jóvenes en los Estados Unidos y en algunos países de Europa; lo que se ha relacionando con cambios en el comportamiento del sexo oral.23,24 En la Unión Europea (entonces formada por 12 países), la incidencia en 1990 fue de 9,4 casos por cien mil habitantes,1 observándose desde entonces una tendencia alcista,13,25 al igual que en el resto del mundo. 2.2.2. Incidencia en España En España los tumores de la cavidad oral y faringe son la décima causa de mortalidad en los hombres.26 La incidencia en España del carcinoma oral de células escamosas oscila entre 12,9 y 5,7 casos por cien mil habitantes/año en los varones y entre 2,1 y 0,6 casos por cien mil habitantes /año para el sexo femenino.27 En relación a otros países de Europa, en el año 2002, España ocupaba el tercer lugar en incidencia de cáncer de la cavidad bucal en hombres (estimada para todo el conjunto del estado a partir de los datos proporcionados por los registros de cáncer), solamente precedido por Hungría y Francia, actualmente se encuentra en el séptimo lugar.28 En mujeres, ocupaba una situación intermedia26 y actualmente descendió al undécimo lugar.28 Las comunidades autónomas de Asturias y País Vasco presentan una mortalidad claramente superior a la media española para los hombres, aunque no es así para las mujeres, en las que la mortalidad se asemeja a la de otras comunidades españolas.26 Al igual que ocurre con otros cánceres de cabeza y cuello, el cáncer oral es predominantemente una enfermedad de edades avanzadas, probablemente debido a la duración e intensidad de la exposición carcinogénica.29,30 Únicamente el 3% de los cánceres de la cavidad oral ocurren en pacientes de 40 años de edad o menores, y esto se ha mantenido Introducción 22 relativamente constante a lo largo de los años.31-33 Algunos estudios muestran un alarmante incremento en la incidencia de cáncer oral entre adultos jóvenes.34 Se ha sugerido que el cáncer oral en adultos jóvenes podría tener características específicas, y que un factor genético, un defecto congénito de la defensa inmune, puede jugar un papel relevante en este grupo de pacientes.35,36 Se ha observado que en pacientes jóvenes el cáncer tiene un comportamiento más agresivo y peor pronóstico.35 En cuanto a la predilección sexual, la incidencia del cáncer de cavidad bucal y faringe varía de forma substancial entre hombres y mujeres en todos los registros españoles, debido quizá al diferente porcentaje de mujeres y hombres que fuman. El tabaco y el alcohol son los principales factores de riesgo para el cáncer de la cavidad bucal, lo que queda reflejado en los patrones de incidencia en ambos sexos.26 En cuanto a la mortalidad, ésta disminuyó en hombres del 1997 al 2006 pero se mantuvo relativamente constante en mujeres. En relación a otros países de la UE27, estimaciones para el año 2008 indicaban que España ocupaba un lugar intermedio en cuanto a la mortalidad por cáncer de cavidad bucal en hombres, pero la mortalidad en mujeres era una de las más bajas en la zona.28 2.2.3. Incidencia en Galicia En Galicia, en el periodo comprendido entre el 2002 y el 2006, se describen unas tasas ajustadas por 100.000 habitantes de 9,68 en hombres y 1,37 en mujeres. Si las comparamos con el resto de comunidades autónomas, son superiores tanto en hombres como mujeres a la media de España: en el caso de los hombres en el quinquenio 2002-2006 se encuentra en el sexto puesto, y en el caso de las mujeres para el mismo quinquenio en el quinto.26 En la figura 1 se puede observar la evolución entre los años 1975 y 2008 desglosada por provincias y junto con la media de España tanto en hombres como mujeres.37 En la figura se aprecia un comportamiento parejo de la incidencia en el sexo femenino, mientras que en el caso de los varones la Introducción 23 incidencia es superior a la media española en la provincia de Pontevedra durante el periodo estudiado, situación que se reproduce en la provincia de A Coruña al final del periodo estudiado. Las provincias de Lugo y Ourense muestran también aumentos en la incidencia de esta neoplasia, pero con carácter menos marcado. Figura 1: Tasas de incidencia ajustadas a la población mundial /100.000 habitantes, de hombres y mujeres gallegos desglosadas por provincias comparadas con la media de España en el período 1975-200837 Introducción 24 2.3. Aspectos generales del cáncer oral. Etiopatogenia 2.3.1. Etiología La etiopatogenia del cáncer oral permanece desconocida.38 Al igual que en todos los carcinomas, hoy día se asume que la causa del COCE es multifactorial, sin que se haya definido o aceptado un único carcinógeno. Los agentes implicados se han agrupado en extrínsecos e intrínsecos, imponiéndose la teoría de que más de un factor es necesario para su aparición. Entre los factores intrínsecos se incluyen estados sistémicos o generalizados, sin que se atribuya a la herencia un papel relevante. Entre los extrínsecos se incluyen hábitos como consumo de tabaco, alcohol o, también, sífilis. Factores etiológicos del cáncer de cavidad oral son el hábito de fumar,39-42 y el consumo de alcohol.30,42-44 Otros factores implicados pueden ser una higiene oral deficiente, prótesis mal adaptadas o dientes rotos,45 sífilis, candidiasis crónica, deficiencia de hierro, infecciones por herpes simple,46 deficiencias nutricionales, varios agentes químicos y factores inmunológicos.47 Los efectos de la radiación ultravioleta sobre los labios son bien conocidos, pero existen también otras formas de radiación (por ejemplo la radiación X) que pueden inducir efectos indeseables en los tejidos orales disminuyendo la reactividad inmune y produciendo anormalidades en el material cromosómico que aumentan el riesgo de desarrollar neoplasias primarias en el área de cabeza y cuello.47 Los llamados “virus oncogénicos” podrían jugar un papel principal en una gran variedad de cánceres, aunque hasta la fecha no se ha identificado ningún virus capaz de inducir un carcinoma oral de células escamosas. Sin embargo, la lista de candidatos no es corta e incluye a retrovirus, adenovirus, virus del herpes simple y virus del papiloma humano. La información disponible parece apuntar hacia el virus del papiloma humano tipo 2, aunque no es posible establecer una relación causal.48 Introducción 25 Los oncogenes y los genes supresores de tumores son componentes cromosómicos que pueden ser activados por una variedad de agentes etiológicos como virus, radiación o carcinógenos químicos. Una vez se ha producido la activación, tienen capacidad para estimular la producción de una cantidad excesiva de material genético mediante amplificación o sobreexpresión del gen implicado. Probablemente los oncogenes se encuentran implicados en la iniciación y progresión del carcinoma oral de células escamosas, mientras que los genes supresores de tumores permiten, indirectamente, la producción de la neoformación al verse inactivados. En el carcinoma oral de células escamosas se han identificado anormalidades de los oncogenes ras, myc, cerB, y de los genes supresores de tumores p53 y E-caderina.47 2.3.2. Biología tumoral El cáncer es una enfermedad genética.49,50 Una única lesión genética normalmente no es suficiente para inducir una transformación neoplásica de una célula. Estudios estadísticos sugieren que hacen falta entre 6 y 10 alteraciones genéticas para que se produzcan una transformación maligna de la mucosa oral.51 En el COCE las investigaciones relacionadas con la evaluación de la proliferación se han vuelto comunes en la histopatología como medio de predecir el comportamiento de los tumores, tales como la probabilidad de recurrencia metastásica potencial local y el crecimiento de las metástasis, así como la supervivencia libre de enfermedad. Existen diferentes tipos de marcadores celulares y tisulares que, desde una perspectiva molecular, pueden proporcionar información adicional a la recopilada en el examen clínico y en el estudio histopatológico. Introducción 32 -FGFs (Fibroblast growth factor). Son una familia de polipéptidos que regulan la proliferación y diferenciación celular. El FGF-1 no está directamente relacionado con el proceso de proliferación celular en el carcinoma de células escamosas, aunque su menor concentración en la carcinogénesis puede influir en una pobre diferenciación. FGF-2 y FGF-3 pueden influir en la carcinogénesis a través de un mecanismo de autorregulación.55 Marcadores de invasión tumoral y potencial metastásico -MMPs (Matrix-Metallo-Proteases). Son metaloenzimas de zinc. Su expresión se ha puesto de manifiesto en el carcinoma de células escamosas oral y se relaciona con el estadio del tumor.55 -Catepsinas. Estas proteasas lisosomales realzan el efecto de la invasión tumoral y sus metástasis.80 -Integrinas. Son una familia de receptores de superficie celular. Estos receptores transmembrana están compuestos por 2 subunidades: alfa y beta. La expresión de la integrina αvβ6 es inducida durante la génesis del tumor y la reparación epitelial. Existen diversos estudios que demuestran que la integrina αvβ6 se expresa en el carcinoma de células escamosas de la cavidad oral.55 En el estudio realizado por Hamidi et al.,55 el 41% de las leucoplasias expresaban la integrina αvβ6, que podía estar asociada a procesos de reparación epitelial, inflamación o transformación maligna. La expresión de esta integrina parece ser necesaria, pero no suficiente para que se produzca dicha transformación.55 Introducción 33 -Caderinas y cateninas. Su función principal es el mantenimiento de la polaridad y la arquitectura tisular. La expresión de estas moléculas es inversamente proporcional a la diferenciación tumoral.55,81 -Desmoplaquina/placoglobina. Una baja expresión de estas moléculas se ha relacionado con metástasis a distancia.55 -Ets-1. Protooncogén que actúa como un factor 82 de transcripción. Se ha relacionado con el estadio tumoral y las metástasis linfáticas.55 Marcadores celulares de superficie -Carbohidratos. Un aumento del complejo mucínico en la superficie celular se relaciona con un aumento del grado de displasia.51 -Antígeno de histocompatibilidad (HLA). Las moléculas que forman el complejo de immunohistocompatibilidad clase 1 tienen un papel muy importante en la inmunidad. El antígeno HLA de clase II se expresa en algunos carcinomas orales y con más frecuencia en los que están poco diferenciados.51 -Antígeno CD57. Se encuentra en la membrana de las células linfoides y neurales. En leucoplasias orales con displasia moderada o severa existe un aumento del porcentaje de linfocitos CD57, respecto a los tejidos normales.76 Introducción 34 Marcadores intracelulares -Citoqueratinas. Son estructuras proteicas de las células epiteliales. Existen 19 citoqueratinas, que se dividen en 2 subfamilias. Los cambios en la expresión de estas proteínas no se pueden considerar predictores del desarrollo de displasia. La malignización de las lesiones orales se asocia con la desaparición de las citoqueratinas. Se ha visto que la expresión de CK19 en la capa de células suprabasal de la mucosa oral puede utilizarse como marcador diagnóstico de lesiones precancerosas orales. Y la expresión de CK19 se ha localizado en las fases iniciales de la carcinogénesis.83 Marcadores de queratinización anómala -Filagrinas. Son proteínas ricas en histidina, que se encuentran en las capas granular y córnea del epitelio normal. Son responsables de la agregación de queratina entre los filamentos en los estadios finales de la diferenciación de los queratinocitos. En las leucoplasias orales las filagrinas aparecen en el estrato córneo y en los carcinomas orales forman perlas de queratina. Se supone que su expresión es independiente del grado de atipia histológica.84 -Involucrina. Es un producto de diferenciación de los queratinocitos y se piensa que su expresión es independiente de la agresividad tumoral o de la atipia histológica.85 -Proteínas desmosomales. Constituyen un complejo. En un estudio realizado sobre la glicoproteína desmosomal 1 se observó que su expresión estaba muy reducida en tumores primarios poco diferenciados y cuando existían metástasis en ganglios linfáticos cervicales.86 Introducción 35 -Antígeno de la sustancia intercelular. Se encuentra parcial o totalmente ausente en el 92% de las leucoplasias orales con displasia y en un 26% de las leucoplasias sin displasia. La pérdida de expresión de este antígeno se observa en el 95% de los carcinomas orales.87 -Análisis nuclear. El trabajo de Sudbo et al.88 expone que se ha producido un avance importante en la valoración del riesgo de cáncer oral en pacientes que tienen leucoplasias, mediante el análisis del ADN. Por tanto, el ADN es un potente predictor de riesgo de la transformación maligna de una lesión.89,90 Una de las técnicas más sensibles en el estudio de los cambios clonales en tumores y lesiones premalignas es el análisis basado en el empleo de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). La ventaja de este procedimiento es que precisa una cantidad mínima de ADN. Este análisis puede realizarse con células exfoliadas por raspado de las superficies sospechosas, pudiéndose obtener mucha información mediante una técnica no invasiva. En el análisis nuclear se valoran diferentes parámetros: 1) Patrón de ploidía del ADN (de apareamiento cromosómico), que refleja el riesgo de cáncer oral:55 • Anaploide: riesgo alto. • Tetraploide: riesgo intermedio. • Diploide: riesgo bajo. La información molecular permite redefinir la valoración del riesgo de cáncer oral, así por ejemplo las leucoplasias orales anaploides requieren tratamientos más agresivos, para prevenir su evolución hacia la malignidad.88 2) Polisomía cromosómica: Es un determinante de inestabilidad genética.49,90 Para Kim et al.,49 en las áreas catalogadas de alto riesgo de malignización existe gran polisomía cromosómica, en comparación con áreas de bajo riesgo. Estas polisomías son Introducción 36 mucho más numerosas en epitelios displásicos que en epitelios hiperplásicos. Productos del ácido araquidónico. Enzimas -La glutatión S-transferasa (GSTS) Es un isoenzima que actúa en la segunda fase del metabolismo celular. Pertenece a una compleja familia de proteínas multifuncionales. Desarrolla un papel importante de protección celular frente a agentes citotóxicos y carcinogénicos. Existen 3 tipos de GST: α, β y π. En diversos trabajos se ha demostrado que existe una sobreexpresión de GST-π en los tejidos humanos con cáncer, en lesiones orales premalignas y durante la carcinogénesis oral experimental. Por tanto, puede emplearse como marcador tumoral de lesiones epiteliales premalignas orales. Se ha observado que la displasia epitelial y la GST- π están relacionadas con una disfunción inmunológica local.76 2.4. Aspectos clínicos del cáncer oral 2.4.1. Formas de presentación clínica La forma clínica de esta alteración es variable, pudiendo tener distintas presentaciones entre las que figuran: • Exofítica • Endofítica • Mixta • Leucoplásica • Eritroplásica • Eritroleucoplásica Las formas leucoplásica, eritroplásica o eritroleucoplásica, probablemente corresponden a casos que todavía no han producido una ulceración o una Introducción 37 masa, siendo clínicamente iguales a leucoplasias o eritroplasias, con una frecuencia total a la hora del diagnóstico en torno al 5%.91 La forma exofítica presenta típicamente una superficie irregular o papilar con un color que oscila desde el normal al rojo o blanco dependiendo de la cantidad de queratina producida. La superficie está con frecuencia ulcerada y presenta induración a la palpación, pudiendo aparecer también en forma de lesiones mixtas endo- y exofíticas.91 Los carcinomas endofíticos presentan un área central deprimida, de forma irregular, ulcerada, rodeada de un borde evertido de mucosa normal, roja o blanca, que resulta de la invasión del tumor hacia abajo y lateralmente en el epitelio adyacente, siendo ésta su presentación más típica.91,92 Esta forma clínica no es única del carcinoma oral y puede aparecer también como consecuencia de lesiones granulomatosas o úlceras traumáticas crónicas.93 El tumor puede ocasionar destrucción ósea, que puede ser dolorosa o indolora, con imagen radiológica en sacabocados, con bordes mal definidos y similar en su apariencia a osteomielitis. El tumor puede, también, extenderse durante varios centímetros a lo largo de un nervio sin independizarse totalmente para formar metástasis (invasión perineural). 2.4.2. Localización Existen ciertas discrepancias a la hora de concretar las localizaciones que cabrían bajo el epígrafe de cáncer oral, lo que hace necesario recurrir a una clasificación unánimemente aceptada. La Clasificación Internacional de Enfermedades aplicada a Oncología en su décima edición 82 designa los tumores malignos de labio, cavidad oral y faringe con los códigos C00 a C07. Dado que en la literatura sobre oncología oral existen multitud de agrupaciones y muy dispares, es necesario establecer criterios objetivos, fundamentados en la patología en estudio y en los parámetros investigados: Introducción 38 • Tumor maligno de labio: C000 a C009 • Tumor maligno de la base de la lengua: C010 • Tumor maligno de otras partes de la lengua: C020 a C029 • Tumor maligno de la encía: C030 a C039 • Tumor maligno del suelo de la boca: C040 a C049 • Tumor maligno del paladar: C050 a C059 • Tumor maligno de otras partes no especificadas de la boca: C060 a C069 • Tumor maligno de la orofaringe: C100 a C109 • Mucosa de labio inferior 140.5 Por otra parte las diversas localizaciones anatómicas dentro de la cavidad oral y la orofaringe, según lo descrito por el American Joint Commitee for Cancer Staging son las siguientes:6,94 • Lugares anatómicos en de la cavidad oral: o Labio (superior e inferior) o Lengua (dos tercios anteriores) o Suelo de boca o Encía (superior e inferior) o Mucosa bucal o Trígono retromolar o Paladar duro • Lugares anatómicos en la orofaringe: o Labio (superior e inferior) o Lengua (dos tercios anteriores) o Suelo de boca o Encía (superior e inferior) o Mucosa bucal o Trígono retromolar o Paladar duro Introducción 39 • Lugares anatómicos en de la orofaringe: o Paladar blando o Base de la lengua o Amígdala o Pared faríngea La lengua y el suelo de la boca son las localizaciones más habituales de los carcinomas epidermoides primarios de la cavidad oral en el mundo occidental.6 En la lengua afecta más frecuentemente las superficies laterales posteriores y la cara ventral.76,91,95-98 El suelo de la boca suele afectarse primordialmente en sujetos masculinos. El trígono retromolar y la mucosa yugal son, sin embargo, las localizaciones primarias más frecuentes en aquellas partes del mundo donde están más extendidos los hábitos de masticar tabaco y nuez de betel.6 En órdenes menores de frecuencia suele asentar también en paladar blando, encía, mucosa yugal, mucosa labial y paladar duro.16,99 2.4.3. Procedimientos diagnósticos El diagnóstico precoz en el cáncer oral es un objetivo prioritario de salud pública, en el cual los profesionales de la salud oral deben desempeñar un papel protagonista. En la detención precoz del cáncer se distingue “cribado” (“screening”) (la aplicación de una prueba para evaluar la presencia de enfermedad a individuos asintomáticos que aparentemente no la padecen) y la “detección de casos” (“detection of cases”) (la aplicación de un procedimiento particular a los pacientes con una lesión identificada).100 La exploración oral convencional (examen visual y palpación) constituye el criterio de referencia en los estudios sobre cribado de cáncer y precáncer oral; en el caso de estudios sobre detección de casos, la referencia la constituye la biopsia. Existen, además, una serie de técnicas que contribuyen al diagnóstico del cáncer oral, tales como el test de azul de toluidina y la citología, o los más recientes sistemas de detección basados en luz101 (Tabla 1). Introducción 40 Tabla 1: Principales técnicas que contribuyen al diagnóstico del cáncer Azul de toluidina (AT). El uso del azul de toluidina (cloruro de tolonio) como una ayuda diagnóstica para la detención del cancer oral ha sido evaluado en un gran número de estudios.102 También se ha sugerido que el AT podría proporcionar información sobre los márgenes de la lesión, acelerar la decisión de biopsiar, y guiar la selección del sitio de la biopsia y el tratamiento de la lesiones orales premalignas y malignas.103 Con base en los datos disponibles hasta el 1989, un meta-análisis que evaluó la efectividad del AT para identificar carcinomas orales de células escamosas, reveló una sensibilidad entre el 93% y el 97% y una especificidad entre el 73% y el 92%.104 Sin embargo, una gran proporción de • EXPLORACIÓN ORAL CONVENCIONAL (examen visual y palpación) • AZUL DE TOLOUDINA • SISTEMAS DE DETENCIÓN BASADOS EN LA LUZ o Quimioluminiscencia (ViziLite Plus®; Microlux/DL®) o Estudio de la florescencia tisular (VELscope®) o Espectroscopia fluorescente de tejido o CITOLOGÍA EXFOLIATIVA O CEPILLO PARA BIOPSIA (OralCDx®) • BIOPSIA E HISTOPATOLOGÍA • ANÁLISIS ESPECÍFICO DE SANGRE (CEA, SCCAA, IAP, CYFRA, ANXA1, y otros)* • ANÁLISIS ESPECÍFICO DE SALIVA • (IGF, MMP-2, MMP-9, CYFRA 21-1, TPS, IL-1B, DUSP 1, HA3, OAZ1, S100P, SAT, miRNA, y otros. • IMAGEN (OPT, TC, CBCT, RM) Introducción 41 esos estudios presentaron serias limitaciones metodológicas.105 Recientemente se ha sugerido que, en general, la sensibilidad de la tinción de AT para la detención del cáncer oral varía entre el 78% y 100% y la especificidad entre el 31% y 100%.105 El estudio de la información disponible en la actualidad sugiere que el AT es eficaz en la detención de carcinomas, pero su sensibilidad en la detención de displasias es significativamente más baja.105,106 Sistemas de detención basados en la luz Estos procedimientos se basan en la asunción de que los cambios estructurales y metabólicos que se producen en la mucosa durante el proceso de la carcinogénesis dan lugar a diferentes perfiles de absorción y refracción cuando son expuestos a diferentes tipos de luz o energía 103 (Tabla 2). " Tabla 2: Principales debilidades de los sistemas de detención basados en la luz • Baja especificidad • No se ha encontrado el coste beneficio comparado con la exploración oral convencional (examen visual y palpación) • No han sido claramente establecidos los colectivos de riesgo en los cuales se deberían utilizar • Los resultados de su uso por dentistas generales no han sido publicados • Su efectividad no ha sido valorada para el diagnóstico temprano del cancer oral en términos de reducción de mortalidad • Hay poca evidencia científica publicada; deben diseñarse estudios multicéntricos controlados realizados principalmente por dentistas generales con el fin de justificar su aplicación Introducción 48 2.4.4.Tratamiento Supervivencia y calidad de vida La supervivencia relativa a los 5 años, estandarizada por edad, se sitúa alrededor del 45%. Según los datos publicados del estudio EUROCARE-3, la supervivencia a los 5 años en hombres para casos diagnosticados en el período 1992-1994 fue del 44,9% en hombres y del 50,9% en mujeres.142 Según estos mismos autores, la supervivencia no había cambiado de forma significativa desde el año 1988. El estudio EUROCARE-4, que incluye datos de supervivencia para casos diagnosticados entre 1995-1999 ha publicado datos españoles para el cáncer bucal y de faringe en hombres y mujeres, y sitúa la supervivencia a los 5 años en un 50,6%.143 En la mayoría de los registros europeos analizados se observa una tendencia al aumento de la supervivencia a los 5 años. Aunque su incidencia ronda el 3% de todas las neoplasias, la supervivencia al cáncer oral se encuentra entre las más bajas de todos los cánceres,3 con mortalidades asociadas de entre un 50 y un 80% a los 5 posttratamiento en los casos de enfermedad localizada, sobreviviendo hasta un 42 o un 17% en los casos de afectación regional o presencia de metástasis.144 Un 19% de todos los pacientes diagnosticados de cáncer oral fallecerán durante el primer año,4 y ello a pesar de someterse a tratamientos extensos y agresivos con secuelas y morbilidad importantes.145 Al igual que ocurre con la incidencia, la mortalidad muestra importantes variaciones geográficas, como se puede apreciar en la figura 2.146 Introducción 49 Figura 2: Mortalidad por cáncer oral. (Tasas estandarizadas a la población mundial 100.000 habitantes/año)147 Si la tasa de mortalidad por cáncer oral (incluyendo labio) estandarizada para la población mundial es de 1,9, destacan especialmente las altas tasas de mortalidad de Papúa-Nueva Guinea (12,3) Sri Lanka y Bangladesh (7,1 y 7 respectivamente).147 La tasa de mortalidad estandarizada por 100.000 habitantes en 2008 para el conjunto de Europa fue de 1,8; hallándose por encima de este valor Hungría (4,7), Eslovaquia (3,5), Bielorrusia (3,0), siendo en España de 1,5; idéntico al alcanzado por el conjunto de la Unión Europea.147 Introducción 50 Figura 3: Mortalidad por cáncer oral en Europa (Tasas estandarizadas a la población mundial 100.000 habitantes/año) En España 148 las tasas de mortalidad tampoco son homogéneas en todo el territorio, destacando Melilla (10,27), Las Palmas (9,35) y Ceuta (8,35). La provincia de Sta. Cruz de Tenerife muestra una tasa de 8,08; en el mismo rango que Asturias, Cantabria, Zamora o La Rioja. Galicia (a excepción de Ourense (4,35)) se enmarca en el intervalo comprendido entre 5,32 y 6,77 manteniéndose la Comunidad por encima de los valores obtenidos por el conjunto de España (4,64). Estas amplias diferencias en mortalidad podrían ser atribuidas a elementos genéticos, poblacionales o de factores de riesgo que, en cierto modo, serían reflejo de la incidencia de la enfermedad. Sin embargo jugarían también un papel otros elementos, como la propia biología del tumor o el acceso a la atención sanitaria y su calidad. Los carcinomas de células escamosas orales tienden a recidivar tempranamente,149 presentándose más del 90% de las mismas en los dos años Introducción 51 siguientes del inicio del tratamiento.150 Entre un 7,9% y un 18,71% de éstas ocurren en el lugar del tumor primario, y entre un 13,86% y un 40% a nivel cervical.30,31 La mortalidad a los cinco años en los casos de recidiva supera el 90%.151 La mortalidad por cáncer oral también parece estar relacionada con la situación socioeconómica de la población afectada, de modo que áreas más deprimidas suelen presentar cánceres orales diagnosticados en estadios más avanzados y mayor mortalidad.152 Esta relación, aplicada a los datos aportados por la OMS sobre la población mundial, se puede apreciar en la figura 4 donde se identifica que las zonas menos desarrolladas muestran una menor mortalidad en relación con la incidencia de la patología. Figura 4: Relación entre desarrollo económico e incidencia y mortalidad por cáncer oral (tasas por 100.000 habitantes y año)147 Con frecuencia, una lesión precancerosa o potencialmente precancerosa precede al cáncer durante un largo período153 lo que permitiría una intervención previa al desarrollo de la neoplasia o en estadios más Introducción 52 precoces y tendría un presumible impacto en la mortalidad. Sin embargo ocurre que los pacientes de alto riesgo suelen ser los menos informados sobre la enfermedad y los que cuentan con menores oportunidades de acceso a los cuidados sanitarios.154 Se ha relacionado el acceso regular a la asistencia sanitaria con la raza, status económico y nivel educativo.155 Estas altas tasas de mortalidad han despertado el interés por identificar posibles variables pronósticas de su evolución. En este sentido, se han propuesto la edad, el sexo, el estado nutricional, el estado inmunológico, la localización y tamaño del tumor, el estadio de la enfermedad, el estado de los ganglios linfáticos, algunos parámetros histopatológicos,18,25 la expresión de oncogenes, marcadores de proliferación, el patrón de ploidía del tumor y su respuesta al tratamiento 16,27 sin que se haya alcanzado un acuerdo unánime sobre su importancia y utilidad.93 La clasificación TNM de los tumores de la cavidad oral parece ser un buen método para estimar el pronóstico y planificar el tratamiento.156 El tamaño tumoral se ha revelado como un parámetro pronóstico fiable en cáncer oral.91,157 Sin embargo el diámetro del tumor no siempre se correlaciona con el pronóstico,157 aunque se considera como el factor pronóstico individual más relevante entre los parámetros clínicos mediante análisis de factor único.158 Cuanto mayor es el tumor, más frecuente parece ser la invasión ósea,159 lo que no siempre ha podido ser confirmado.159,160 En algunos trabajos el tamaño tumoral parece tener un valor predictivo limitado, de modo que se ha podido establecer una correlación entre tamaño y pronóstico para tumores inferiores a 2 cm.157 o entre tumores T1 y T2, pero no entre T2 y T3.161 El tamaño tumoral y el estado de los ganglios linfáticos de acuerdo con los criterios de la clasificación TNM han demostrado ser de utilidad en el pronóstico del cáncer oral, y por lo tanto en la elección del tratamiento, pero estos parámetros no tienen en cuenta las propiedades biológicas del tumor, lo que explicaría la importante proporción de tumores en estadios I y II con un curso letal rápido.158 Introducción 53 Las metástasis ganglionares son una compleja secuencia de eventos en los que las células malignas invaden inicialmente tejidos adyacentes y penetran en los vasos linfáticos, para ser transportadas luego a los ganglios regionales donde deben depositarse y proliferar para dar lugar a las lesiones metastáticas. Cada paso de este proceso selecciona las células tumorales, de modo que únicamente las que puedan completar con éxito el proceso completo darán lugar a metástasis.162 La presencia de metástasis ganglionares con frecuencia se considera como el factor pronóstico independiente más importante de los cánceres de cabeza y cuello 47,163 y que más críticamente influenciarán el pronóstico del cáncer oral,164-166 sin embargo la presencia de metástasis ocultas (el cuello "falso-negativo") llega a presentarse en el 20-45% de los casos.167,168 En un estudio enfocado a identificar los factores determinantes de la supervivencia, Hibbert et al.169 reconocen el estado de los ganglios como un factor decisivo, mientras que el tamaño tumoral influenciará la aparición de metástasis ganglionares. Resultados semejantes en lo referente a metástasis ganglionares fueron descritos por Kalnins et al.170 Una vez establecidos definitivamente los valores de los componentes T, N y M para cada tumor individual, los valores obtenidos se corresponden con un estadio clínico, cuyo pronóstico empeora a medida que se avanza en el estadiaje.171 En función de esta clasificación es posible establecer grupos homogéneos de pacientes con pronóstico similar y, en consecuencia, aplicar protocolos terapéuticos semejantes. Es preciso puntualizar que el pronóstico establecido en función del estadio tumoral falla con frecuencia, pues no se trata más que de la determinación del tamaño del tumor en un momento dado, y nos dice poco de su capacidad de crecimiento o de metastatizar en los estadios precoces de la enfermedad.172 Aún con todo su influencia en la supervivencia es notable, hasta el punto de que una vez excluidas las variables "presencia de metástasis" y "tamaño tumoral" resultó ser el parámetro con mayor influencia sobre la supervivencia.91,171 Introducción 54 Una posible explicación a las discrepancias observadas cuando se emplea el estadio como única variable pronóstica es que el sistema se refiere únicamente a la "cantidad de tumor" que presenta el paciente sin hacer referencia a la agresividad del mismo o a su capacidad de invasión. Por ello la tendencia actual es desarrollar una especie de sistema integrado de estadiaje que incluiría el estadiaje anatómico (basado en estudios clínicos y técnicas de imagen), un estadiaje histológico (con microscopio convencional o electrónico) y un estadiaje biológico, apoyado en la biología molecular.173 La aplicabilidad de los resultados producto de la investigación de factores pronósticos del cáncer oral sería muy limitada en el caso de tumores en estadios III ó IV en los que el pronóstico parece suficientemente definido con el estadio tumoral. En los estadios I y II, por el contrario, la capacidad discriminativa del estadio tumoral es insuficiente y podrían aplicarse otros factores para seleccionar grupos de diferente pronóstico.173 La localización del tumor también parece estar íntimamente ligada al pronóstico, de modo que las tasas de supervivencia disminuyen progresivamente según la localización del tumor sea en el suelo de la boca, la encía o el paladar.174 El potencial metastático también parece estar relacionado con la localización, de modo que los tumores del suelo de la boca parecen tener un potencial metastático superior al de los del reborde alveolar o encía.175 Los repetidos intentos de sistematizar las alteraciones histopatológicas que aparecen en los carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello no han tenido éxito, bien por la falta de reproducibilidad o por la dificultad en valorar los diferentes parámetros propuestos, así: grado de diferenciación, polimorfismo nuclear, número de mitosis, respuesta inmune, etc. no han podido ser utilizados uniformemente como factores pronósticos en algunos estudios,172 mientras que en otros se les concede relevancia pronóstica.91,176,177 El valor pronóstico de la información obtenible mediante análisis del ADN depende en gran medida del poder predictivo de los parámetros clínicos e Introducción 55 histopatológicos en distintos tipos tumorales. Así por ejemplo en casos de cáncer de pulmón con una supervivencia a los 5 años menor del 5%, poca información pronóstica aportaría el análisis de ADN, al igual que sucedería en aquellos casos en los que la malignidad se encontrase muy avanzada en el momento del diagnóstico o en los casos en que se diagnosticase la patología tumoral en estadios muy iniciales donde el porcentaje de curaciones es muy alto. Hay que tener en cuenta que el contenido de ADN tumoral puede ser, en el mejor de los casos, un marcador de malignidad potencial, ya que la malignidad clínica dependerá de un número de factores entre los que se encuentra, por ejemplo, el estado inmunológico del paciente.178 Cabe pensar que los importantes progresos realizados en todas las ramas de las ciencias durante las últimas décadas hayan tenido un impacto relevante en la mortalidad por cáncer oral; sin embargo esto no ha sido así,179 siendo muchos los estudios que describen un estancamiento en las tasas de mortalidad 180 o incluso una tendencia al alza para el conjunto de la población mundial.181,182 Esta situación también ocurre en nuestro medio, como se puede apreciar en la figura 5 183 correspondiente a mortalidad por cáncer oral (y labio) en varones (tasas estandarizadas) en un lapso de 50 años en España. Figura 5: Evolución de las tasas de mortalidad por cáncer oral y labio en España en 50 años.183 Introducción 56 El tratamiento del cáncer oral con frecuencia ocasiones disfunciones y alteraciones en la función masticatoria, al tragar o al hablar, condicionando las capacidades del paciente para interactuar socialmente, lo que lo convierte en uno de los cánceres más debilitantes y desfiguradores de la economía.184-186 Ello aboca con frecuencia al aislamiento y a pérdida de funciones cognitivas, sociales y emocionales, además de las físicas.187 A diferencia de otras neoplasias de la economía, el tratamiento del cáncer oral tiene un impacto inmediato e importante en la calidad de vida de estos pacientes que requiere de un plazo de entre uno y cinco años para alcanzar las puntuaciones en la escala de calidad de vida presentes en el momento del diagnóstico, si es que llegan a recuperarse totalmente.188-191 Las importantes secuelas producidas por los agresivos tratamientos empleados requieren de la aplicación de planes de tratamiento integrales que valoren, no sólo la supervivencia de los pacientes, sino también la reconstrucción de la estética y la función del paciente así como un adecuado apoyo psicológico.192 Tanto la enfermedad como el tratamiento y la posterior rehabilitación tienen un costo importante para el conjunto de la sociedad 193 y comparables o superiores a los ocasionados por otros tumores sólidos, cifrados entre 37.434 y 53.741 dólares de EE.UU. por paciente, según el estadio en el momento del diagnóstico,194 aumentando entre 2.105 y 2.837 dólares por cada incremento de 1 punto en la escala de valoración de comorbilidad empleada en el estudio.195 Los datos correspondientes a los gastos hospitalarios ocasionados por esta patología en Francia en 2007 ascendieron a 327 millones de euros, lo que proporciona una idea aproximada del importante impacto de esta patología en los sistemas sanitarios.196 Sin embargo, los costos sociales de esta enfermedad –ya de por sí importantesno se circunscriben a los meramente sanitarios: han de incluirse los relativos a la seguridad social, horas de trabajo perdidas y, en última instancia, los años potenciales que el paciente dejado de vivir por causa de la enfermedad. En este sentido, el índice de años potenciales de vida perdidos (APVP) (calculado sobre una esperanza de vida de 65 años y por Introducción 57 100.000) determinado en Estados Unidos durante el período 1995-1999 para el cáncer oral fue de 64,22 para hombres y 21,50 para mujeres 197 o los índices para Méjico en 1992 que, calculados con la misma metodología, arrojan un índice de AVPP para hombres de 380 y 127 para mujeres.198 El cáncer oral tiene también un impacto radical en el entorno familiar más próximo al paciente, que ve restringido su espacio y tiempo vitales al cambiar su rol familiar al de cuidador, con la consecuente trascendencia social, económica 199 y psicológica. A la vista de lo expuesto, cabe concluir que la importancia del cáncer oral como problema de salud no puede ser valorada únicamente en relación a los datos relativos a su incidencia sino que debe considerarse también su impacto individual, social y económico. 2.4.5. Estrategias de prevención del cáncer oral. Retraso diagnóstico Prevención primaria La prevención primaria consiste en el enfoque preventivo dirigido hacia el control de los factores de riesgo existentes en la comunidad con la intención de minimizar la incidencia de la enfermedad. Si es efectiva a un coste razonable, éste es claramente el mejor enfoque en términos tanto individuales como colectivos.6 Existe también una forma específica de prevención primaria, denominada “prevención primordial”, que es de relevancia en el caso del cáncer oral: en este nivel de prevención las actuaciones no se realizan sobre individuos propiamente dichos, sino sobre países o áreas geográficas. Se trata de prevenir las condiciones que predisponen a la enfermedad, es decir, evitar la introducción de factores de riesgo en dichos lugares. Un ejemplo de prevención primordial es la regulación española para evitar la introducción de tabaco de mascar.200 Introducción 64 yugal o suelo de boca serían dignosticados más frecuentemente en estadios precoces,256,257 mientras que los ubicados en paladar o áreas retromolares lo serían en estadios avanzados. Sin embargo existen localizaciones donde este fenómeno no ocurre, como es el caso de la encía: no sólo es fácilmente accesible a la inspección sino que en ella se centra la atención durante las revisiones odontológicas rutinarias, pero con mucha frecuencia estos tumores son diagnosticados en estadios avanzados debido a que invaden estructuras vecinas (tumores T4) más frecuentemente que otros cánceres.259-262 El grosor de la encía y la proximidad del hueso producen este efecto que es producto del sistema de clasificación tumoral empleado y habiéndose propuesto ya alternativas para controlar este efecto clasificatorio.263 En cualquier caso, la afectación ósea condiciona la presencia de metástasis cervicales y con ello el plan de tratamiento y el pronóstico de la enfermedad.264-267 Hecha esta salvedad, el diagnóstico en estadios tempranos parece relacionarse pues con la accesibilidad a la exploración intraroral, la realización de revisiones rutinarias,267 la capacidad discriminativa del clínico 246 y, finalmente, la realización de biopsias o la remisión al siguiente nivel asistencial para la confirmación del diagnóstico de sospecha y el inicio del tratamiento.268 El cribado del cáncer oral por parte del odontólogo es un importante paso para disminuir la mortalidad y morbilidad de la enfermedad,269 como lo demuestra el hecho de que los pacientes que acuden regularmente al dentista son diagnosticados en estadios más tempranos.270,267 La mayoría de los dentistas declara realizar revisiones sistemáticas y rutinarias de la mucosa oral a sus pacientes.271-273 Aunque la frecuencia ideal de estas revisiones es desconocida,274 parece existir un amplio acuerdo en la necesidad de proporcionar revisiones anuales para cribar el cáncer oral a los mayores de 40 años,244,246 aunque a la vista de los nuevos agentes etiológicos, de las modificaciones en los factores de riesgo y de los incrementos en la mortalidad por cáncer oral en pacientes jóvenes,275 el rango de edades para las revisiones sistemáticas debería ser ampliado. Introducción 65 La literatura describe la existencia de una amplia discrepancia entre opiniones y conocimientos frente a las actitudes reales y la competencia profesional;245,246 además se ha identificado de forma consistente un déficit formativo en cáncer oral en el que destaca una infravaloración de la incidencia de esta patología y del potencial de malignización de algunas lesiones precancerosas.244,245 Los déficit formativos de los dentistas generales son particularmente relevantes en el sentido de que la inspección visual por parte de un clínico entrenado puede disminuir sensiblemente el número de casos diagnosticados en estadios avanzados. 276-279 Una concordancia diagnóstica superior al 80% se estima aceptable para el cribado sistemático del cáncer oral.280 Sin embargo una concordancia adecuada con frecuencia oculta una baja sensibilidad, que es el parámetro que refleja la habilidad del examinador para efectuar una correcta detección positiva.281-283 No es sorprendente que los cánceres orales de mayor tamaño sean diagnosticados con mayor facilidad que las lesiones más pequeñas,255 de apariencia benigna, donde un cambio de color focal sin alteraciones de la superficie, o incluso pequeñas lesiones ulceradas plantean dificultades diagnósticas y podrían explicar la baja sensibilidad descrita para el diagnóstico visual de cáncer oral. El diagnóstico diferencial de las lesiones precancerosas parece también plantear ciertas dificultades al dentista general, habiéndose descrito entre los clínicos españoles dificultades a la hora de clasificar lesiones blancas o identificar eritroplasias.237 A la vista de estos datos, existe un importante margen de mejora en la prevención secundaria del cáncer oral actuando sobre las actitudes, los hábitos y los conocimientos de los clínicos.284 La actitud ante una lesión sospechosa de malignidad debe ser la de obtener un diagnóstico de seguridad mediante el estudio anátomopatológico,123,285,286 sin embargo el número de dentistas que toman biopsias rutinariamente en Europa es reducido.273,287 Introducción 66 La biopsia oral es un procedimiento quirúrgico encaminado a obtener tejido de un organismo vivo, para su estudio microscópico, básicamente con una finalidad diagnóstica. Otros objetivos de este procedimiento son: • Establecer un diagnóstico definitivo de la lesión en base a su aspecto histológico; • Establecer un pronóstico para las lesiones malignas y premalignas; • En algunos casos, facilitar la prescripción de tratamientos específicos; • Contribuir en la evaluación de la eficacia de los tratamientos; • Constituir, en cualquier caso, un documento con evidente valor médicolegal. La introducción de guías clínicas para la referencia de lesiones sospechosas de malignidad es un paso importante para que los clínicos de Atención Primaria identifiquen adecuadamente las malignidades y aseguren una consulta especializada urgente 288 que ya se ha puesto en práctica en algunos países.289-291 Las experiencias desarrolladas hasta la fecha indican que el uso de guías clínicas parece aumentar la especificidad diagnóstica en cáncer oral y reduce la probabilidad de no referir un caso de cáncer oral, disminuyendo de esta forma el retraso diagnóstico. Basándose en estos hechos, diferentes asociaciones profesionales, en América y en Europa, han liderado campañas encaminadas a informar y concienciar tanto al público como a los dentistas frente al cáncer oral.273,292,293 Las asociaciones profesionales pueden realizar aportaciones constructivas para aumentar la eficacia de la Profesión en la prevención, diagnóstico precoz y manejo del cáncer oral y las premalignidades.273,293 También se ha sugerido desde estas asociaciones la necesidad de incrementar sus programas de formación en cáncer oral, dirigidos tanto al público como a la población general, con especial énfasis en la exploración rutinaria de la cavidad oral, criterios de decisión sobre la toma de biopsias, identificación de sitios de biopsia y criterios para la referencia de lesiones sospechosas.273,293 Introducción 67 En los países europeos la baja prevalencia del cáncer oral resulta en una baja tasa de detección en cribados generales. Sin embargo el cribado oportunista (ofrecer a los pacientes una revisión cuando acuden a la consulta por cualquier otro motivo no relacionado), particularmente en clínicas de odontología general, podría ser costo-efectivo 294,295 sobre todo dirigido hacia edades más jóvenes de las que se suelen dirigir habitualmente estas iniciativas.295 El cribado oportunista incluye una exploración sistemática de la cavidad oral durante los cuidados odontológicos habituales. En un estudio realizado en España,237 la mayoría de los participantes (74,4%) declararon realizar este tipo de exámenes habitualmente, lo que los sitúa próximos al 83- 86% descrito en la U.E. y los EE.UU.272,273 A pesar de ello, la habilidad de los examinadores para efectuar un detección correcta del cáncer oral (sensibilidad) continúa siendo baja en todo el mundo, con valores que oscilan entre el 0,4 296 y 1,0.276 En Diciembre del 2000 se instauró en el Reino Unido el programa “dos semanas de espera” para canalizar las referencias por cáncer de cabeza y cuello. Una auditoría de esta iniciativa indicó que una gran proporción de lesiones no malignas eran derivadas a través de esta vía debido a la baja sensibilidad de los examinadores visuales.297 La sensibilidad varió entre 0,31 298 y 0,92.299 Especial importancia revistió la baja especificidad (entre 0,31 y 0,92) en el cribado que hizo que pacientes con carcinomas orales no fueran referidos adecuadamente para el diagnóstico y tratamiento. A pesar de que el consejo antitabaco, moderación en el consumo de alcohol y una alimentación saludable son una parte esencial y ética del quehacer del dentista,300 se ha identificado una falta de conocimientos en este ámbito entre los dentistas generales.301 En España 237 una alta proporción de dentistas (88,2%) dice aprovechar su posición para aconsejar a los pacientes sobre la cesación del hábito tabáquico, sin embargo únicamente un 54,7% de los clínicos dicen aconsejar sobre la moderación del consumo de alcohol. Introducción 68 A la vista de los resultados obtenidos por las distintas intervenciones sobre los profesionales realizadas en Europa y América, se hace la patente la necesidad de aumentar la sensibilidad diagnóstica mediante intervenciones educativas que hagan de los dentistas generales “expertos en diagnóstico visual” de cáncer y precáncer oral, y en la toma de biopsias incisionales de lesiones sospechosas de malignidad con presentaciones atípicas. Sería necesario igualmente organizar sistemas de entrenamiento específicos que refuercen los conocimientos de los prácticos generales y sus actitudes preventivas frente al cáncer oral. 69 3. OBJETIVOS 70 Objetivos 71 3. Objetivos 1. Establecer una revisión critica de la literatura que permita homogeneizar y categorizar los criterios de retraso en el diagnóstico de cancer oral e identificar los agentes responsables del mismo. 2. Valorar las implicaciones pronósticas del retraso en el diagnóstico del cancer oral en términos de extensión tumoral y de supervivencia. 72 73 4. DESARROLLO DE LA INVESTIGACIÓN Desarrollo de la investigación 80 4.1.5.¿Quién tiene la culpa? Desde el artículo de Shafer de 1975 que identificó un 14,8% de pacientes mal gestionados o retrasados en una muestra de 779 carcinomas que responsabilizaba por igual a dentistas, médicos y pacientes,309 un nuevo agente responsable del retraso diagnóstico se ha incorporado al esquema inicial: la accesibilidad, definida como la capacidad para obtener servicios para necesidades de salud oral315 (Figura 6). Sin embargo, este modelo permite que los pacientes no cumplidores aumenten el llamado retraso profesional y por otro lado, la carencia de accesibilidad al sistema de salud no debería ser cuantificada como responsabilidad del paciente.308,311,316 Figura. 6: Tipos de retraso diagnóstico en cáncer oral. 4.1.6.¿Está relacionado el retraso diagnóstico con la extensión de la enfermedad? El tamaño del tumor y la afectación de los glanglios parecen estar estrechamente relacionados con la cronología del crecimiento del tumor en el cáncer oral.161,317,318 Teniendo en cuenta este hecho, varios grupos de investigación han intentado demostrar que el retraso diagnóstico contribuye a la extensión de la enfermedad determinada en el momento del diagnóstico. Aunque esta relación ha sido claramente demostrada para ciertos tumores,319,320 los resultados para el cáncer oral son confusos. Desarrollo de la investigación 81 Uno de los primeros intentos de establecer esta relación fue el de Guggenheimer et al.,265 que estudiaron una muestra variada de 149 cánceres orales y faríngeos y no lograron encontrar una relación, incluso después de tratar el retraso del paciente 321 y el retraso profesional por separado. Los estudios posteriores confirmaron esta ausencia de relación,257,266,270,322-325 hasta que Kowalski et al.252 encontraron una relación significativa entre el retraso profesional y estadio del tumor, pero no entre el retraso total y la extensión de la enfermedad, lo que parece indicar la relevancia del sesgo de memoria en este tipo de estudios. La introducción de la supervivencia del paciente como resultado (outcome) de la investigación y del análisis multivariante 149 significó una mejora en el diseño de estos estudios; tampoco se encontraron relaciones con el cáncer oral 149 o muestras mixtas de carcinomas de cabeza y cuello.256 Otro avance en el diseño del estudio fue la combinación de métodos de recogida de datos para incluir información prospectiva y retrospectiva y disminuir el sesgo de memoria. Este es el caso de McGurk et al.,312 que recogieron una muestra de 613 casos de mayores de 40 años y no lograron encontrar ninguna relación entre el retraso diagnóstico, estadio del tumor o la supervivencia del paciente. Este trabajo fue realizado en una muestra mixta de carcinomas de cabeza y cuello, y se usó un punto de corte arbitrario para distinguir entre casos con retraso o sin retraso. Otro defecto de este estudio es que se usó una definición de retraso diagnóstico vaga. La composición de la muestra analizada puede ser de interés porque Scott et al.,326 no encontraron una relación significativa entre el retraso diagnóstico y estadio del tumor, pero lograron encontrar una tendencia que los relacionaban con ciertas localizaciones orales. En la misma línea de trabajo, Carvalho et al.,327 en una serie de 676 carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello, observaron que los pacientes con cánceres de laringe y faringe tenían mayores probabilidades de recibir diagnósticos de enfermedad avanzada que los pacientes que tenían tumores orales de labio y orofaringe. Además, se encontró que los pacientes con carcinomas del tracto aerodigestivo superior con Desarrollo de la investigación 82 retraso del profesional mayor de 1 un mes tenían un riesgo mayor de ser diagnosticados en estadios tardíos de la enfermedad.328 El punto de partida del estudio del retraso diagnóstico es el reconocimiento de los signos y síntomas por parte del paciente y este reconocimiento puede verse afectado por sus características psicosociales. El primer estudio para considerar estas variables fue un estudio de Kumar et al.329 en una muestra de 79 pacientes. Este estudio encontró una relación significativa entre el retraso diagnóstico total y el estadio del tumor. Las mismas conclusiones las describieron Pitiphat et al.258 en un estudio de casos y controles que demostraba que el retraso diagnóstico era significativamente mayor en pacientes con tumores en estadios avanzados (estadio TMN IV). No hay ninguna evidencia científica sólida que apoye la existencia de una relación entre el retraso diagnóstico en cáncer oral y la extensión de la enfermedad diagnosticada en estadios avanzados (TMN III-IV) y una tasa de supervivencia baja. Sin embargo, este hecho probablemente se deba a una serie de limitaciones y errores metodológicos encontrados en los estudios publicados hasta la fecha.311,313,328 Estos estudios han empleado diferentes conceptos para catalogar el retraso diagnóstico, han usado diseños retrospectivos sin estrategias para disminuir el sesgo de memoria del paciente y muchas veces han clasificado la duración del retraso en categorías con tamaños de muestra insuficientes y por lo tanto, sujetos a errores de clasificación. Además, las muestras de los estudios con localizaciones heterogéneas introducen factores de confusión en el análisis, ya que las capacidades del paciente para la autopercepción y la autoexploración dependen de la localización del tumor.149,311,330,331 De este modo, entre los carcinomas orales, la localización gingival está relacionada con estadios avanzados en el momento del diagnóstico (retraso diagnóstico), debido a la invasión temprana de los tejidos óseos adyacentes (tumor primario T4).332 Por otro lado, incluso cuando el retraso diagnóstico y el estadio del tumor estaban relacionados, podía ocurrir que ciertos tumores permanecieran Desarrollo de la investigación 83 silentes durante los estadios iniciales e indujeran síntomas sólo cuando alcanzaban fases avanzadas. Este fenómeno podría ocultar una hipotética relación.326 En este sentido, la tasa de crecimiento del tumor constituye un factor de confusión en el estudio de la relación entre el retraso diagnóstico y el estadio del tumor. También se ha sugerido que los pacientes con tumores muy agresivos biológicamente y peor pronóstico normalmente no presentan retraso diagnóstico, y los tumores con actividad proliferativa baja obtienen mejor pronóstico a pesar de un retraso diagnóstico largo.311,333,334 Una revisión crítica de la literatura apunta a la necesidad de investigaciones futuras, adecuadas metodológicamente, que tengan en cuenta aspectos culturales y geográficos, y usen la supervivencia del paciente como resultado final; que puedan reconocer los agentes responsables del retraso diagnóstico (paciente, proveedor de servicios de atención médica y sistema de salud) y que se apliquen para diseñar intervenciones que permitan el diagnóstico precoz del cáncer oral. 4.1.7.¿Se pueden identificar los pacientes con riesgo de retraso diagnóstico? Que sepamos, el número de estudios que han calculado la relación entre el retraso del paciente en el cáncer oral y el pronóstico de la enfermedad o la supervivencia de neoplasias de boca son escasos.149,335 Además, podemos observar una discrepancia marcada entre los estudios que analizan la relación entre el retraso del paciente y el estadio del tumor en el momento del diagnóstico. Varios grupos de investigación no pudieron probar esta relación;257,328,335 sin embargo varios estudios recientes han descrito una correlación significativa entre pacientes con tumores avanzados en el momento del diagnóstico y el retraso del paciente.314,329 Esta falta de acuerdo se puede deber a las diferentes definiciones usadas en el análisis del retraso del paciente, a los diferentes tipos de datos recogidos (variables continuas 149,325,329,335 en comparación con las categóricas313,324), a las diferentes fuentes de los datos de los pacientes (cuestionarios estandarizados, entrevistas, historiales de hospitales etc.) y también al sesgo de memoria de los pacientes. Las diferentes Desarrollo de la investigación 84 velocidades de crecimiento del tumor pueden indicar por qué algunos tumores mantienen tamaños pequeños a pesar del retraso. Para identificar los grupos de riesgo de retraso atribuible al paciente en el cáncer oral, se han desarrollado un número reducido de investigaciones metodológicamente aceptables.336 Estos estudios han evaluado la relación de las variables sociodemográficas y clínicas, los comportamientos relacionados con la salud y los factores psicosociales con el retraso atribuible al paciente.149,255,313,314,324,325,329,335 Solo un estudio tailandés, en el que se usó un análisis multivariante, identificó el uso de medicación herbal tradicional antes de la visita a un profesional de la salud como un predictor independiente y significativo de retraso del paciente.324 Ni las variables sociodemográficas (edad, sexo, estado civil, área de residencia, religión o educación),149,255,314,324,335 ni comportamientos relacionados con la salud (fumador, consumo de alcohol o de “nuez de areca”) puede relacionarse con el retraso del paciente,255,314,324,325 sólo la posición social se asoció (análisis univariante) con el retraso del paciente en la India.329 Los pacientes jóvenes (menores de 45 años) pueden sufrir retrasos en el proceso de derivación porque normalmente no se sospecha del cáncer en ese grupo de edad.34 Los factores psicosociales pueden desempeñar un papel, pero los estudios en esta área son escasos, teóricos y de calidad pobre.336 Por ello, se debería intentar aplicar modelos teóricos psicosociales a las investigaciones en el terreno del retraso diagnóstico, ya que la percepción de signos de cáncer por el individuo puede ser malinterpretada y guiar al paciente a una respuesta de comportamiento errónea que puede afectar negativamente su demanda o acceso a la atención médica.326 Parece necesario apoyar investigaciones que traten de comprender el papel del retraso del paciente en el cáncer oral en diferentes medios geográficos para recoger información que facilite el diseño de intervenciones de salud pública para un diagnóstico precoz del cáncer oral entre los grupos de riesgo identificados. Desarrollo de la investigación 85 4.1.8.¿Condiciona la accesibilidad al sistema de salud el retraso diagnóstico? Los retrasos diagnósticos en el cáncer oral pueden clasificarse como «retraso del paciente» o «retraso del los pacientes»,149,255,268,307,313,322,324, y «retraso profesional» o «retraso debido a los profesionales clínicos».149,255,268,313,322 Sin embargo, la simplicidad de esta clasificación permite el reconocimiento del tiempo transcurrido antes de la consulta debido a la inaccesibilidad de los servicios médicos310,311 como «retraso debido al paciente» y, por lo tanto, el «retraso del paciente» no siempre es debido a los pacientes. Para evitar este inconveniente, se introdujo el concepto de «retraso debido a programación de derivaciones» (periodo entre que el paciente solicita una cita y es atendido por un profesional de la salud).310 Se han dedicado pocos esfuerzos a la investigación sobre la influencia de la accesibilidad del sistema de salud en el diagnóstico de cáncer.308,311,316 La accesibilidad, definida como la capacidad para obtener servicios de salud oral, puede verse limitada por barreras económicas, estructurales y personales (culturales, espirituales o diferencias lingüísticas) y a la forma de funcionar de los sistemas de salud. Hay disparidades serias en el acceso a los sistemas de salud oral en Europa, especialmente para la población con bajos ingresos (no asegurados, emigrantes, personas sin hogar, residentes en instituciones, residencias para la tercera edad, ancianos etc.). Se han encontrado diferencias etnoregionales también en los Estados Unidos en cuanto a tasas de incidencia y mortalidad en cánceres orales y faríngeos que afectan sobre todo a hombres hispanos y afroamericanos.337,338 Además, se han revelado disparidades en la incidencia, la mortalidad y la supervivencia del cáncer oral y faríngeo entre estadounidenses blancos y negros.339 Esto puede ser el resultado de diferencias en el acceso al sistema de salud, pero también de las diferentes exposiciones a los factores de riesgo o a los recursos limitados de los métodos de detección y prevención disponibles para estas personas. Desarrollo de la investigación 86 La incidencia del cáncer oral está muy relacionada con privaciones económicas y sociales; las tasas más altas se dan en las secciones de la población con menos recursos.337 En algunos países desarrollados, el desequilibrio en la distribución de los recursos para la salud oral y la carencia de profesionales de atención primaria es un tema de preocupación social y política. Para minimizar estas barreras estructurales, algunos países han desarrollado estrategias encaminadas a mejorar los problemas de acceso, como ofrecer incentivos a dentistas para que atiendan a personas inscritas en servicios de Atención Primaria, y a apoyar actividades educativas y de prevención. La accesibilidad geográfica, la medida en que estos servicios están disponibles y son accesibles a la población variará según los medios de transporte locales, así como de la topografía. En Europa, un viaje de 30 minutos desde casa o el trabajo se considera un acceso razonable. Sin embargo, los niveles de aceptabilidad pueden diferir de un país a otro y, por tanto, debería ser definido por las condiciones locales. El uso de estos indicadores de accesibilidad geográfica puede ser una herramienta útil para que los planificadores de salud oral identifiquen áreas geográficas de riesgo. Las mejorías en la educación sanitaria de la población, así como su concienciación de la necesidad de equidad, igualdad y accesibilidad a los servicios sanitarios han puesto de relieve las imperfecciones de la organización de los servicios de salud.313 La identificación de un «retraso debido a programación de derivaciones» en el cáncer oral justifica la introducción de «filtros técnicos» en las recepciones de los centros de salud capaces de diferenciar a los pacientes con signos y síntomas que podrían relacionarse con el cáncer oral. Aunque se considera que los higienistas dentales son vitales en las intervenciones estratégicas para reducir las oportunidades perdidas de identificación de factores de riesgo de cáncer, así como únicos por su papel en la detención precoz del cáncer oral y la divulgación de mensajes educativos de salud respecto al riesgo de enfermedad,246,340,341 parece que son necesarias Desarrollo de la investigación 87 intervenciones educativas adicionales para recepcionistas de clínicas dentales e higienistas dentales con el fin de reducir el retraso debido a programación de derivaciones.308,316 4.1.9.¿Qué se puede hacer para facilitar el acceso? Las estrategias para reducir el retraso diagnóstico total deben incluir medidas políticas que aseguren una reducción del tiempo necesario para visitar un profesional de la salud y la optimización de los servicios primarios de cuidado oral, que necesitan ser accesibles para todos, sobre todo para las poblaciones desfavorecidas. Además, parecen especialmente necesarias medidas educativas específicas con el fin de dar prioridad de acceso selectivo a pacientes con alto riesgo o con signos o síntomas de cáncer oral. En este sentido, las listas de espera son un problema relevante para todos los sistemas de salud públicos que conceden a los a los ciudadanos un acceso libre al sistema de salud. Aunque la existencia de listas de espera sea necesaria para facilitar la planificación de actividades y favorecer una optimización de los recursos existentes, estas listas de espera aumentan sustancialmente el retraso debido a la programación de derivaciones en el cáncer oral. En este entorno, el acceso de los pacientes al centro de salud es muy variable y depende de sus patologías; sin embargo, es obligatorio garantizar una cita rápida a los pacientes sospechosos de tener síntomas de cáncer oral. Con este fin, el sistema de «dos semanas de espera» fue extendido en diciembre de 2000 para las derivaciones de cáncer del cabeza y cuello en el Reino Unido. Una auditoría de esta iniciativa indica que una proporción grande de tumores no malignos pudo pasar por la vía rápida a los hospitales debido la baja sensibilidad de las directrices de detención visuales.297 Hay varios países donde el acceso al sistema de salud tiene algunas limitaciones que influyen negativamente sobre los grupos de personas sin seguro, desfavorecidas y de bajos ingresos (incluidos los mayores de 65 años).342 En ciertas situaciones, los seguros cubren procedimientos quirúrgicos Desarrollo de la investigación 88 complicados y caros para el tratamiento del cáncer oral pero no incluyen procedimientos dentales rutinarios y económicos, entre ellos las revisiones orales para la detección de cáncer oral. Los servicios dentales no son asequibles para pacientes con bajos ingresos en muchos países; por eso es más probable que la población de riesgo visite al médico antes que al dentista. En estas situaciones se deberían ofrecer revisiones orales oportunistas a estos pacientes durante las vistas médicas de rutina.245,313,343,344 Otro factor que hay que tener en cuenta es el tiempo que transcurre entre que el paciente pide una cita y es visto por un profesional de la salud. Debería de establecerse un plan de prioridades basado en la carga nacional de cáncer, disponibilidad de recursos y capacidad del sistema de salud para desarrollar programas, con objetivos cuantificables y dirigidos a obtener resultados a corto, medio y largo plazo. Debería lograrse definir con precisión, en colaboración con grupos de expertos, una serie de signos y síntomas de los primeros estadios del cáncer que deberían inducir a derivaciones de urgencia. Las definiciones de estos síntomas deberían estar disponibles como protocolos de derivaciones para los médicos y dentistas de Atención Primaria. 4.1.10.¿Qué hace que un profesional de la salud retrase el diagnóstico de cáncer oral? El retraso diagnóstico profesional en el cáncer oral tiene diferentes definiciones en la literatura: el tiempo transcurrido desde la primera consulta con un profesional de la salud hasta la primera consulta con un profesional para ser tratado 313 o hasta la cita para el tratamiento.252 También ha sido definido como el tiempo desde la primera consulta hasta la recepción de la carta de referencia en los servicios especializados.325,345,346 Sin embargo, la definición más comúnmente aceptada considera el tiempo transcurrido entre la primera consulta con un profesional de la salud hasta el diagnóstico definitivo 149,268,325 o el tratamiento es iniciado. El uso indistinto de ambas definiciones y el agrupamiento y desagrupamiento de diferentes periodos de tiempo dificulta las comparaciones. Desarrollo de la investigación 89 Se han sugerido varias causas del retraso diagnóstico: sociodemográficas (edad, sexo, raza), experiencias de salud previas (experiencias previas familiares y profesionales con el cáncer, formación, prácticas de cribado de rutina), frecuencia y volumen de consumo de factores etiológicos conocidos (alcohol, tabaco, etc.), interpretación cognitiva de los síntomas (ignorancia/conocimiento); conflicto de responsabilidades (pacientes co-morbilidad); y distancia a/existencia de servicios de referencia especializados.311 No existen estudios que relacionen el retraso diagnóstico con características sociodemográficas de los clínicos, o con sus experiencias de salud o hábitos de riesgo de los pacientes. Existen estudios investigando la relación hipotética entre titulaciones de los clínicos y cómo se relacionan con la rapidez de diagnóstico: particularmente entre dentistas y médicos generales, con resultados contradictorios.34,256,266,313,345,347,348 Ciertos grupos de investigación encontraron que los médicos generales refieren a los pacientes con cáncer oral más rápido que los dentistas,345,346 mientras otros estudios atribuyen este fenómeno a la alta prevalencia de lesiones ulcerosas en la cavidad oral causadas por procesos banales y la baja incidencia de cáncer oral,255 que puede hacer que los clínicos más familiarizados con estas lesiones ofrezcan tratamiento en lugar de referir inmediatamente como hacen los médicos generales, menos cómodos con el manejo de estas lesiones.255 Esta tendencia ha sido observada incluso después de la introducción de nuevas guías de práctica clínica que deberían hacer sentir a los clínicos más seguros cuando tratan con dichos procesos y no retrasar la referencia del paciente.293 Además, algunos déficit de conocimiento han sido identificados entre dentistas generales en su percepción de los factores de riesgo de cáncer y la aplicación de medidas preventivas.302 Sin embargo, varios estudios sostienen la opinión emergente de que el cáncer asintomático es más fácil detectarlo en un gabinete dental, y un Desarrollo de la investigación 96 1989 y 2005 (Tabla 4). Los riesgos relativos individuales y agrupados se muestran en la figura 7. Cuando se compararon con la ausencia de retraso diagnóstico en cáncer oral, los efectos aleatorios combinados de OR de estadios avanzados de la enfermedad por retraso diagnóstico fue de 1,25 (IC 95%: 0,84 - 1,85). Usamos los efectos aleatorios porque la heterogeneidad del estudio era de moderada a grande (Ri=0,70). Los efectos fijos dieron un resultado de 1,32 (IC 95%: 1,07 - 1,62), que indica un aumento significativo del riesgo. El funnel plot (figura 8) no detecta evidencia de sesgo de publicación. Este resultado se confirmó con el test de asimetría de Egger, que arrojó un valor de p=0,45. Si restringimos el análisis a la localización oral, el efecto aleatorio del OR combinado fue de 1,55 (IC 95%: 0,96 - 2,51), mientras los OR fijos fueron de 1,47 (95% CI: 1,09 - 1,99) con baja heterogeneidad (Tabla 5). Cuando estratificamos el análisis a la localización oral con un retraso mayor que un mes, el efecto aleatorio del OR combinado aumenta a 1,41 (IC 95%: 0,73 - 2,75) mientras el resultado de los efectos fijos fueron de 1,69 (IC 95%: 1,26 - 2,77). Se compararon además los resultados combinados de los estudios: los estudios con un periodo de recogida de datos mayor de 10 años con una estimación combinada de los estudios con un periodo de recogida menor, los resultados en ambos estudios fueron similares (Tabla 5). Desarrollo de la investigación 97 Desarrollo de la investigación 98 Desarrollo de la investigación 99 Figura 7: Forest plot de los estudios de retraso diagnóstico y estadio del cáncer orofaríngeo. Desarrollo de la investigación 100 Figura 8: Funnel plot de los estudios de retraso diagnóstico y estadio de cáncer orofaríngeo. 4.2.5.Discusión Los resultados de este metaanálisis muestran que el retraso diagnóstico es un factor de riesgo para la extensión tumoral. La asociación es más fuerte cuando el estudio se limita al cáncer oral, especialmente cuando el retraso es mayor de un mes. La mayor asociación del retraso diagnóstico y los estadios tumorales avanzados en el cáncer oral en comparación con cáncer faríngeo, probablemente es debido al hecho de que el cáncer de faringe metastatiza en estadios tempranos.326 No existe consenso sobre a partir de qué momento consideraremos retraso. Varios autores han usado la media o la mediana de la distribución de los tiempos para clasificar el retraso diagnóstico.255,312,314 La última se usa con 0 10 20 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5 1/Varianza log Relative Risk Logaritmo del Riesgo Relativo Desarrollo de la investigación 101 mayor frecuencia porque no se ve afectada por los valores extremos y las distribuciones normalmente tienen rangos muy amplios. Otros autores eligieron arbitrariamente un punto de corte (más de 30 días) para diferenciar entre casos con retraso o no retraso.258,313 El resultado del metaanálisis parece justificar esta última postura debido a la extensión tumoral y porque este intervalo permite un seguimiento entre 7 y 10 días, una segunda visita y biopsia, así como el tiempo que necesita el patólogo para reenviar el informe al dentista/médico.314 Sin embargo, estos resultados pueden estar condicionados por el sesgo de memoria, cuando situaciones graves aumentan el recuerdo, por lo que puede aumentar artificialmente la fuerza de la relación. Por otro lado es posible que esta relación pueda quedar oculta porque ciertos tumores permanecen silentes durante las fases iniciales e inducen síntomas sólo cuando alcanzan una fase avanzada.330 En este sentido, el grado de crecimiento tumoral constituye un factor de confusión en el estudio de la relación entre el retraso diagnóstico y el estadio tumoral, de tal forma que pacientes con tumores agresivos y de peor pronóstico no suelen presentar retraso diagnóstico y los tumores con baja proliferación provocan un pronóstico bueno a pesar de un largo retraso diagnóstico.258 Esta circunstancia paradójica —cuando el retraso diagnóstico, el pronóstico y la extensión tumoral estaban inversamente relacionados— se ha demostrado previamente en el cáncer de mama, pulmón, cervix, colon, cáncer renal y de uretra, lo que parece sugerir que el estadio en el diagnóstico se ve afectado más por la biología del cáncer (crecimiento tumoral rápido) que por el retraso diagnósico. Desafortunadamente, ninguno de los estudios incluído en nuestro metaanálisis tiene en cuenta la actividad proliferativa de tumor. En nuestro medio no es posible realizar estudios con diseños aleatorios por razones éticas, siendo únicamente posible la obtención de datos a partir de estudios observacionales. Los metaanálisis de estudios observacionales presentan desafíos particulares, debido a los sesgos inherentes en cada estudio individual. Los artículos publicados han empleado diferentes conceptos para clasificar el retraso diagnóstico; normalmente no incluyen estrategias para Desarrollo de la investigación 102 mitigar el sesgo de memoria, el retraso se clasifica frecuentemente en categorías con insuficiente tamaño muestral y habitualmente incluyen localizaciones heterogéneas que introducen confusión en el análisis. Los estudios revisados no se estratificaron de acuerdo con una puntuación de calidad y este método da lugar a controversias en los metaanálisis de estudios observacionales.311 Otra limitación de los estudios de metaanálisis es el sesgo de publicación, definido como el hecho de que artículos cuyos resultados fueron negativos o contrarios a las teorías establecidas se publican con menos frecuencia;333 no obstante, el presente estudio parece estar libre de este tipo de sesgo. 4.2.6.Conclusiones y perspectivas Como conclusión, la probabilidad de que los pacientes con retraso presenten un estadio tumoral avanzado en el diagnóstico es un 25% mayor que los pacientes sin retraso. Sin embargo, la calidad de los estudios analizados hace que los resultados obtenidos en este metaanálisis deban ser interpretados con cautela. De hecho, los estudios incluídos en este metaanálisis fueron esencialmente estudios transversales y su diseño estaba basado principalmente en muestreos de conveniencia. Deberían llevarse a cabo intervenciones educativas en la población de riesgo, dentistas y médicos para obtener un diagnóstico definitivo del cáncer oral en menos de un mes desde que el paciente se da cuenta del primer síntoma. El acceso a la atención sanitaria y el modelo de sistema de salud en países concretos también es relevante, particularmente en el sistema de derivación. Nuevos estudios con diseños y análisis epidemiológicos sólidos pueden arrojar más luz sobre la relación entre el retraso diagnóstico y los estadios de cáncer oral. Estos estudios deben tener un criterio estandarizado de naturaleza Desarrollo de la investigación 103 prospectiva para medir el retraso diagnóstico y para minimizar el sesgo de memoria. Es importante que se tenga en cuenta la actividad proliferativa del tumor. Desarrollo de la investigación 104 4.3. ¿Es la biología más relevante que el retraso diagnóstico en el cáncer oral? 4.3.1.Resumen El estadio tumoral parece estar relacionado con la cronología del crecimiento del tumor y se ha usado como una variable del resultado (outcome) cuando se estudia el retraso diagnóstico en el cáncer oral. Sin embargo, el índice de crecimiento del tumor puede actuar como un factor de confusión. El objetivo fue valuar si el retraso diagnóstico influye en la supervivencia cuando se tiene en cuenta la actividad proliferativa del tumor. El diseño de estudio fue observacional, retrospectivo. Se utilizaron 63 casos de cáncer oral. Las variables tenidas en cuenta incluyeron la edad, el sexo, historial de consumo de tabaco, localización del tumor, estadio TNM, valor de Ki67 y retraso diagnóstico. La medida principal de resultado (outcome): la supervivencia del paciente. Se encontraron diferencias significativas entre supervivientes y exitus en términos de estadio del tumor en el momento del diagnóstico (I- II vs. III-IV), género y valores de Ki-67. Cuando el análisis se ajustó para el estadio del tumor en el momento del diagnóstico (I-II vs. III-IV), la actividad proliferativa resultó ser un factor de pronóstico independiente para la supervivencia, mientras que el retraso diagnóstico no influyó en la supervivencia. Estos resultados parecen indicar que la supervivencia al cáncer oral está más afectada por la biología del cáncer (el crecimiento rápido del tumor) que por el retraso diagnóstico. Desarrollo de la investigación 105 4.3.2.Introducción El cáncer oral es un problema de salud global con un cálculo estimado de 405.000 casos nuevos cada año, con un aumento de incidencia y mortalidad 363 sobre todo en ciertas partes de Europa (Francia, Hungría), sureste de Asia (Sri Lanka, Pakistan, Bangladesh, India) y Brasil.367 Aproximadamente un 66% de los cánceres orales se diagnostican en estadios avanzados (III o IV) con un valor bajo se supervivencia a 5 años (10 – 40%) según la localización del tumor.302 Así, el cáncer oral tiene uno de los peores valores de supervivencia que sigue sin verse afectado a pesar de los avances terapéuticos recientes. Variables como la edad, el género, el estado inmunológico o nutricional, el tamaño y la localización del tumor, el estadio de la enfermedad, la afectación de los ganglios, la expresión oncogénica, los marcadores de proliferación o el contenido de ADN se han evaluado como marcadores de pronóstico independientes del cáncer oral.303 Sin embargo, el estadio del tumor en el momento del diagnostico es el factor más relevante para el pronóstico del paciente 266 y los estadios avanzados están con frecuencia relacionados con altos valores de mortalidad.306 El tamaño del tumor y la afectación de los ganglios parecen estar estrechamente relacionados con la cronología del crecimiento del tumor en el cáncer oral.357 Teniendo esto en cuenta, varios grupos de investigación han intentado probar que el retraso diagnóstico contribuye a la extensión de la enfermedad. Aunque esta relación se ha demostrado claramente para ciertos tumores,358 los resultados para el cáncer oral son equívocos. Desarrollo de la investigación 112 4.3.5.Discusión Desde el artículo de Shafer en 1975 en el que encontró un 14,8% de pacientes mal tratados o con retraso en una muestra de 779 carcinomas haciendo a dentistas, médicos y pacientes responsables por igual, varios artículos han responsabilizad del retraso en el diagnóstico del COCE sobre todo a los pacientes,258,311,322 a los clínicos (retraso profesional)149,252,256,330 o a ambos.255,328 El retraso diagnóstico total se mide por el número de días que pasan desde que el paciente nota el primer signo y/o síntoma hasta el diagnóstico definitivo. Como ocurre en este estudio, varios autores han usado la mediana de la distribución de tiempos para clasificar el retraso diagnóstico,270,322,369,371 mientras otros grupos eligen un punto de corte arbitrario (más de 30 días) para diferenciar entre casos con retraso o sin retraso.255,312 Se han tenido en cuenta otros puntos de corte arbitrarios 330 porque se asume que hay un mínimo de tiempo necesario para realizar un diagnóstico definitivo de una lesión sospechosa. En este estudio, un 38,1% de la muestra presenta un retraso diagnóstico mayor de 1,5 meses. Un estudio hecho en Grecia informó de un 52% de los pacientes con más de 3 semanas de retraso 314 mientras que Jovanovic et al.258 informaron de una mediana de 1,5 meses en los Países Bajos. En Canadá e Italia se observaron una mediana de tiempo hasta el diagnóstico de 3 meses,258,322 mientras que en Dinamarca 270 e Israel 372 era de 4 meses. Aunque los resultados del estudio son más favorables que los descritos en otras áreas geográficas, la proporción de pacientes con retraso en el diagnóstico definitivo sigue siendo alta. Los intentos de demostrar una relación entre el retraso diagnóstico del cáncer oral y estadios avanzados en el momento del diagnóstico han mostrado resultados variables: algunos estudios Desarrollo de la investigación 113 mantienen esta relación lógica149,256-258,311,335 mientras otros estudios no logran establecerla.330,327 La relación entre un retraso diagnóstico corto y una alta supervivencia es también controvertida. 256,314,322 Estas discrepancias están probablemente relacionadas con una serie de limitaciones y errores metodológicos identificados en los estudios publicados hasta la fecha: el uso de diferentes conceptos para catalogar el retraso diagnóstico, el empleo de diseños retrospectivos sin estrategias para disminuir el sesgo de memoria de los pacientes, y la clasificación del retraso en categorías con insuficientes tamaños muestrales y, por ello, sujetas a clasificación errónea.149,312 La importancia relativa del retraso diagnóstico en diferentes tumores de cabeza y cuello se ha demostrado recientemente: en el cáncer de lengua, el impacto del retraso en la supervivencia es insignificante y con frecuencia paradójica: retrasos cortos muestran una tendencia a tener problemas de supervivencia.242 En este estudio, los pacientes diagnosticados en estadios avanzados (III-IV) demostraron retrasos diagnósticos más cortos que los diagnosticados en estadios tempranos. Este hallazgo se había explicado antes por las características biológicas de los tumores, sugiriendo que ciertos cánceres permanecen silentes durante los primeros estadios e inducen síntomas solo cuando alcanzan una fase avanzada.328 El antígeno nuclear humano Ki-67 se expresa durante las fases del ciclo celular G1, S, G2 y M, pero no está en la fase G0 inactiva.311 Por tanto, el anticuerpo generado contra el antígeno Ki-67 puede usarse como un método simple, rápido y fiable para la evaluación de la fracción de crecimiento de las poblaciones celulares neoplásicas.370 En esta serie la actividad proliferativa —medida como el porcentaje de células positivas al Ki-67— y el estadio del tumor ha demostrado ser un factor independiente para predecir la supervivencia del paciente, que no está influida por el retraso en el diagnóstico. Desarrollo de la investigación 114 Estos resultados parecen confirmar la hipótesis previamente establecida de que el grado de crecimiento del tumor constituye un factor de confusión en el estudio de la relación entre el retraso diagnóstico y el estadio del tumor, de modo que los pacientes con tumores biológicamente muy agresivos y peor pronóstico con frecuencia no presentan retraso diagnóstico, y los tumores con una actividad proliferativa baja tienen un buen pronóstico a pesar de un largo retraso diagnóstico.326 Esta paradoja, cuando el retraso diagnóstico no está relacionado con la extensión y el pronóstico del tumor, ha sido demostrada para los cánceres de mama, cérvix, pulmón, colon, riñón y uretra; y parece indicar que la supervivencia está más afectada por la biología del cáncer (crecimiento rápido del tumor) que por el retraso diagnóstico.373 Por ello, la rapidez en obtener el diagnóstico no garantiza un tumor en estadio temprano; así, las estrategias de un chequeo oportunista para el cáncer oral y précancer en pacientes asintomáticos, en poblaciones de riesgo deberían reforzarse, aunque el retraso en el diagnóstico de cáncer se considere universalmente inaceptable.59 Se concluye que el retraso diagnóstico no está relacionado ni con estadios avanzados de la enfermedad ni con la supervivencia del cáncer oral y, por lo tanto, para lograr un diagnóstico precoz del cáncer oral se debería dar prioridad a programas de chequeo diseñados para detectar la enfermedad en fases asintomáticas. Desarrollo de la investigación 115 *: Desviación estándar Tabla 6: Características de los casos e intervalo desde los primeros síntomas hasta el diagnóstico. Variable Media DE* Mediana Mínimo Máximo Edad 61,8 12,2 61,5 42 89 Seguimiento en meses 38,58 24,02 38,23 1,3 86,59 Ki-67 (%) 41,6 24,8 39 6 93 n % IC 95% Ki-67 (%) ≤39 (mediana) 32 50,8 38,0-63,5 40+ 31 49,2 36,5-51,2 Retraso diagnóstico ≤1,5 meses 39 61,9 48,8-73,6 >1,5 meses 24 38,1 26,4-51,2 Sexo Hombre 46 73,0 60,0-83,1 Mujer 17 27,0 16,9-38,9 Hábito tabáquico Fumador actual 29 46,0 33,6-59,0 Exfumador 12 19,0 10,6-31,3 No fumador 22 34,9 23,6-48,1 Recidiva 32 50,8 38,0-63,5 Exitus 36 57,1 44,1-69,3 TNM estadio I 9 14,3 7,1-25,9 estadio II 20 31,7 21,0-44,8 estadio III 10 15,9 8,3-27,7 estadio IV 24 38,1 26,4-51,2 estadios I y II 29 46,0 33,6-59,0 estadios III y IV 34 54,0 41,0-66,4 Estado ganglionar No afectado 44 69,8% 56,8-80,4 Afectado 19 30,2% 19,6-43,2 Características Macroscópicas Exofítica 11 20,8% 9,4-29,5 Ulcerada 36 67,9% 44,1-69,3 Mixta 6 11,3% 3,9-20,2 Localización tumoral Lengua 23 36,5% 25,0-49,6 Suelo de boca 13 20,6% 11,8-33,0 Otras 27 42,9% 30,7-55,9 Desarrollo de la investigación 116 Tabla 7: Distribución de las variables de acuerdo a la condición de los pacientes durante el seguimiento. Variables Supervivientes Exitus Media DS* Media DS* p Edad 60,24 12,4 63,0 12,1 0,38 Ki-67 (%) 36,3 23,5 45,7 25,4 0,14 Retraso diagnóstico (meses) 3,9 3,5 3,3 3,3 0,40 N % N % Χ 2 p OR OR IC 95% Estadio 4,3 0,23 I 5 18,5% 3 8,6% II 11 40,7% 9 25,7% III 4 14,8% 6 17,1% IV 7 25,9% 17 48,6% 3,8 0,05 2,80 0,99-7,87 I – II 16 59,3% 12 34,3% III – IV 11 40,7% 23 65,7% Estadio ganglionar 1,4 0,24 1,97 0,64-6,15 No afectado 21 77,8% 23 63,9% Afectado 6 22,2% 13 36,1% Sexo 4,5 0,033 3,44 1,1-11,02 Hombre 16 59,3% 30 83,3% Mujer 11 40,7% 6 16,7% Ki-67 4,7 0,029 3,14 1,11-8,92 ≤39 (media) 18 66,7% 14 38,9% 40 + 9 33,3% 22 61,1% Retraso diagnóstico 0,14 0,71 0,82 0,29-2,29 ≤1.5 meses 16 59,3% 23 63,9% >1.5 meses 11 40,7 13 36,1% Localización tumoral 2,8 0,41 Lengua 10 37,0% 13 36,1% Suelo de boca 8 29,6 5 13,9% Otros 9 33,3 18 50,0 Estadio ganglionar 1,41 0,23 1,97 0,64-6,15 No afectado 21 77,8% 23 63,9% Afectado 6 22,2% 13 36,1% Patrón macroscópico 2,3 0,13 2,8 0,72-11,30 Exofítico 7 30,4% 4 13,3% Ulcerado- Mixto 16 69,6% 26 86,7% Desarrollo de la investigación 117 Variable B Error estándar P RR IC 95% Retraso diagnóstico 0,023 0,059 0,692 1,024 0,912 – 1,149 Estadio tumoral (I, II vs III, IV) 0,683 0,368 0,063 1,980 0,963 – 4,072 Ki-67 puntuación (%) (≤39 vs 40+) 0,722 0,361 0,046 2,059 1,014 – 4,178 Abreviaturas: B: coeficiente de regresion; RR: riesgo relativo; IC: intervalo de confianza Tabla 8: Modelo de regression de Cox para predecir la supervivencia ajustada por retraso diagnóstico, estadio tumoral y puntuación de Ki-67. 118 119 5. SUMARIO DE RESULTADOS 120 Sumario de resultados 121 5. Sumario de resultados La importancia del cáncer oral, en tanto que problema de salud pública, deriva de su creciente incidencia, sus altas tasas de mortalidad y las importantes consecuencias individuales y sociales de los tratamientos que se aplican. Existe un acuerdo general en la literatura sobre la teoría de que la detección precoz de esta patología tendría un impacto fundamental en la supervivencia y demás factores relativos a esta neoplasia. El retraso diagnóstico del cáncer oral es un fenómeno complejo, con un número variable de actores que influyen en su desarrollo. Esta complejidad ha favorecido abordajes diferentes por distintos grupos de investigación, con la consiguiente heterogeneidad de criterios y ausencia de consenso que, a la postre, constituyen una dificultad añadida para el estudio del problema. Los primeros trabajos sobre el tema (en la década de los 70 del siglo pasado) identificaban dos puntos temporales principales: 1) desde la aparición de los primeros síntomas hasta la demanda de atención sanitaria y 2) desde el contacto con el clínico hasta la obtención del diagnóstico final. Estos hitos temporales se mantienen en la actualidad -si bien con matizaciones-, habiendo sido segmentados en función de los objetivos de cada grupo de trabajo. Un problema adicional lo constituye la definición de retraso diagnóstico: mientras algunos autores consideran la mediana o la media de las distribuciones de tiempos de sus muestras como el punto a partir del cual un paciente ha sido diagnosticado con retraso, otros escogen un punto temporal arbitrario en función de distintos criterios. Discusión general 128 sanitario), lo que en ciertos entornos geográficos o socioeconómicos podría constituir una desventaja frente a la elección de un punto temporal arbitrario a partir del cual se consideraría que existe un diagnóstico tardío. Entre los que abogan por la elección de un punto temporal arbitrario se ha propuesto un plazo de 30 días como criterio más aceptado, aunque otros autores sugieren que 21 días sería más adecuado pues éste sería el tiempo mínimo necesario para obtener un diagnóstico de seguridad (15 días para evaluar el progreso de la lesión y siete para permitir el diagnóstico anátomo-patológico). La serie de casos analizada en esta tesis muestra que un 38,1% de los pacientes sufrieron retraso en el diagnóstico (por encima de la mediana de la distribución de tiempos, que resultó ser de 1,5 meses). Si bien estos resultados se comparan favorablemente con los obtenidos en otros países de nuestro entorno, la proporción de pacientes con un diagnóstico demorado debe considerarse como alta. La ya mencionada heterogeneidad en la definición e interpretación del concepto de retraso diagnóstico en la literatura, unida al hecho de que mientras ciertos autores encuentran una clara relación entre el retraso en el diagnóstico del cáncer oral y su extensión, otros grupos de investigación no logren identificar relación alguna; hacen necesario el recurso a herramientas meta-analíticas para poder alcanzar una correcta interpretación de la información disponible en la literatura científica. Los resultados del meta-análisis realizado para contribuir a clarificar esta cuestión muestran que el retraso diagnóstico es un factor de riesgo de extensión tumoral, reforzándose esta asociación cuando la demora diagnóstica sobrepasa los 30 días. Los resultados aparentemente contradictorios hallados para los tumores de asiento faríngeo podrían ser explicados por el hecho constatado de que en estas localizaciones las neoplasias metastatizan en estadios tempranos. Los hallazgos obtenidos Discusión general 129 en el meta-análisis parecen también apoyar la elección de los 30 días propuestos por algunos autores como punto de corte temporal arbitrario para considerar un diagnóstico como demorado. Si bien el meta-análisis es una herramienta sólida para obtener resultados de calidad a partir de los estudios disponibles, no está exenta de sesgos. En el presente caso el más evidente podría ser el sesgo de memoria, puesto que situaciones dolorosas se recuerdan con mayor intensidad, aumentando artificialmente de este modo la fuerza de la asociación. Otro posible sesgo es que existen ciertos cánceres que permanecen silentes durante los estadios iniciales e inducen sintomatología sólo cuando alcanzan fases avanzadas; en estas situaciones la tasa de crecimiento tumoral ejercería el papel de factor de confusión en la relación entre retraso diagnóstico y estadio tumoral, puesto que los pacientes con tumores más agresivos y peor pronóstico no presentarían retraso diagnóstico, algo que sí ocurriría con los tumores menos proliferativos –y con mejor pronósticoque mostrarían mayores demoras diagnósticas. Esta situación paradójica ya ha sido descrita para algunos cánceres (ej.: pulmón, colon, riñón o uretra), y representa un cuadro donde el estadio en el momento del diagnóstico está más condicionado por la biología tumoral que por el retraso en el diagnóstico. La respuesta a la relación entre retraso diagnóstico y estadio (y por ende supervivencia) condicionará la lucha contra la enfermedad, bien potenciando los programas para disminuir el retraso en el diagnóstico, o bien favoreciendo las estrategias de cribado de la enfermedad. Para contribuir a la resolución de esta posible paradoja, se realizó un estudio dirigido a analizar la influencia del retraso diagnóstico en la supervivencia al cáncer oral, considerando a un tiempo la actividad proliferativa tumoral cuantificada mediante los valores de Ki-67 determinados mediante anticuerpos monoclonales primarios. La influencia del retraso diagnóstico en la supervivencia a cánceres de cabeza y cuello ha sido objeto de estudio reciente, Discusión general 130 demostrándose que el impacto del retraso diagnóstico en tumores de asiento lingual es mínimo y frecuentemente contrario: los tumores con retrasos menores evidenciaron una tendencia a menor supervivencia. Los resultados del estudio presentado mostraron que los pacientes diagnosticados en estadios avanzados (III-IV) sufrieron menor retraso diagnóstico que los diagnosticados en estadios precoces; confirmando así la hipótesis de que la tasa de crecimiento tumoral es un factor de confusión en el estudio de la relación entre demora diagnóstica y estadio tumoral, de modo que la rapidez en obtener un diagnóstico no garantiza la identificación de un tumor en estadios iniciales. En este sentido, sería deseable la potenciación de estrategias de cribado oportunista de cánceres y precánceres asintomáticos en sujetos de riesgo. Se ha de mencionar también que los resultados obtenidos en el estudio que se presenta -que muestran que la actividad proliferativa del tumor (determinada en términos de porcentaje de células Ki-67-positivas) tiene capacidad pronóstica independiente en la supervivencia a la enfermedad, no influenciada por la demora en el diagnósticopueden verse condicionados por la heterogeneidad tumoral pues al haberse realizado un estudio inmunohistoquímico, se han valorado únicamente un limitado número de campos bajo microscopía óptica, lo que podría haber introducido un sesgo, particularmente en los casos de tumores grandes, que podría ser solventado en estudios futuros empleando análisis cuantitativos (ej.: citometría de flujo de mayores muestras tumorales). A la vista del estado de la cuestión y de las aportaciones realizadas en los trabajos que se recogen en esta tesis, existen algunos campos donde se echan en falta contribuciones que podrían allanar el camino para la obtención de información relevante, mejorar el aprovechamiento de la existente y, a la postre, mejorar la supervivencia. En este sentido se sugiere el establecimiento de un consenso en la definición y categorización del retraso diagnóstico entre los expertos reconocidos en la materia empleando una metodología tipo Delphi. Sería Discusión general 131 deseable también la realización de estudios meta-analíticos orientados hacia las implicaciones del retraso diagnóstico en la supervivencia tumoral. Desde el punto de vista biológico, el paso obvio sería el análisis de diferentes aspectos de la biología tumoral (proliferación, apoptosis, capacidad metastatizante, etc.) que permitan controlar el impacto de la demora diagnóstica en la supervivencia a la enfermedad. En base a estos futuros hallazgos y a los resultados disponibles se propondrían nuevas estrategias de prevención encaminadas a disminuir el retraso diagnóstico, y con ellas a mejorar la calidad de vida y supervivencia de estos pacientes. 132 133 7. CONCLUSIONES 134 Conclusiones 135 7. Conclusiones 1.- Se ha identificado una ausencia de criterios y heterogeneidad en la manera de medir el retraso en el diagnostico del cancer oral. El paciente, los sistemas de salud y el personal sanitario son potenciales generadores de demora diagnóstica. 2.- Los retrasos en el diagnóstico de los carcinomas orales condicionan una mayor extensión del tumor determinada en el momento del diagnóstico. Especificamente demoras superiores a 30 días influyen significativamente en el diagnóstico de estadios tumorales avanzados de la enfermedad. 3.- La biología tumoral se comporta como un factor pronóstico independiente en la supervivencia al cancer oral. La consideración de esta variable ha demostrado mayor relevancia en la supervivencia al tumor que la demora en el diagnóstico. 136 137 8. BIBLIOGRAFÍA Bibliografía 144 46. Shillitoe EJ, Greenspan D, Greenspan JS, Silverman S. Five-year survival of patients with oral cancer and its association with antibody to herpes simplex virus. Cancer. 1986;58:2256-9. 47. Tytor M, Olofsson J, Ledin T, Brunk U, Klintenberg C. Squamous cell carcinoma of the oral cavity. A review of 176 cases with application of malignancy grading and DNA measurements. Clinical Otolaryngology and Allied Sciences. 1990;15:235-52. 48. Neville B, Damm D, Allen C. Oral and Maxillofacial Pathology. (Saunders WC, ed.). Pennsylvania; 1995. 49. Kim J, Shin D, El-Naggar A, Lee JS, Corrales C, Lippman SM, Hong WK, Hittelman WN. Chromosome polysomy and histological characteristics in oral premalignant lesions. Cancer Epidemiology Biomarkers Prevention. 2001;10:319-25. 50. Joseph BK. Oral cancer: prevention and detection. Medical Principles and Practice 2002;11 Suppl 1:32-5. 51. Chimenos-Küstner E, Font-Costa I, López-López J. Oral cancer risk and molecular markers. Medicina Oral, Patología Oral y Cirugía Bucal. 2004;9:381-4; 377-80. 52. Werkmeister R, Brandt B, Joos U. Clinical relevance of erbB-1 and -2 oncogenes in oral carcinomas. Oral Oncology. 2000;36:100-5. 53. Vicente JC de, Esteban I, Germanà P, Germanà A, Vega JA. Expression of ErbB-3 and ErbB-4 protooncogene proteins in oral squamous cell carcinoma: a pilot study. Medicina Oral. 2003;8:374-81. Bibliografía 145 54. Whyte DA, Broton CE, Shillitoe EJ. The unexplained survival of cells in oral cancer: what is the role of p53? Journal of Oral Pathology & Medicine. 2002;31:125-33. 55. Schliephake H. Prognostic relevance of molecular markers of oral cancer-a review. International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. 2003;32:233-45. 56. Mineta H, Miura K, Takebayashi S,Ueda Y, Misawa K, Harada H, Wennerberg J, Dictor M. Cyclin D1 overexpression correlates with poor prognosis in patients with tongue squamous cell carcinoma. Oral Oncology. 2000;36:194-8. 57. Koontongkaew S, Chareonkitkajorn L, Chanvitan A, Leelakriangsak M, Amornphimoltham P. Alterations of p53, pRb, cyclin D(1) and cdk4 in human oral and pharyngeal squamous cell carcinomas. Oral Oncology. 2000;36:334-9. 58. Lo Muzio L, Pannone G, Staibano S, Mignogna MD, Rubini C, Mariggiò MA, Procaccini M, Ferrari F, De Rosa G, Altieri DC. p120(cat) Delocalization in cell lines of oral cancer. Oral Oncology. 2002;38:64-72. 59. Tumuluri V, Thomas GA, Fraser IS. Analysis of the Ki-67 antigen at the invasive tumour front of human oral squamous cell carcinoma. Journal of Oral Pathology & Medicine. 2002;31:598-604. 60. Dissanayake U, Johnson NW, Warnakulasuriya KAAS. Comparison of cell proliferation in the centre and advancing fronts of oral squamous cell carcinomas using Ki-67 index. Cell Proliferation. 2003;36:255-64. 61. González-Moles MA, Bravo M, Ruiz-Avila I, Acebal F, Gil-Montoya JA, Brener S, Esteban F. Ki-67 expression in non-tumour epithelium adjacent Bibliografía 146 to oral cancer as risk marker for multiple oral tumours. Oral Diseases. 2010;16:68-75. 62. Scholzen T, Gerdes J. The Ki-67 protein: from the known and the unknown. Journal of Cellular Physiology. 2000;182:311-22. 63. Han U, Can OI, Han S, Kayhan B, Onal BU. Expressions of p53, VEGF C, p21: could they be used in preoperative evaluation of lymph node metastasis of esophageal squamous cell carcinoma? Diseases of the Esophagus. 2007;20:379-85. 64. Noguchi M, Maezawa N, Nakanishi Y, Matsuno Y, Shimosato Y, Hirohashi S. Application of the p53 gene mutation pattern for differential diagnosis of primary versus metastatic lung carcinomas. Diagnostic Molecular Pathology : the American Journal of Surgical Pathology, part B. 1993;2:29-35. 65. Myoung H, Kim M-J, Lee J-H, Ok YJ, Paeng JY, Yun PY. Correlation of proliferative markers (Ki-67 and PCNA) with survival and lymph node metastasis in oral squamous cell carcinoma: a clinical and histopathological analysis of 113 patients. International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. 2006;35:1005-10. 66. Iamaroon A, Khemaleelakul U, Pongsiriwet S, Pintong J. Coexpression of p53 and Ki67 and lack of EBV expression in oral squamous cell carcinoma. Journal of Oral Pathology & Medicine. 2004;33:30-6. 67. Lavertu P, Adelstein DJ, Myles J, Secic M. P53 and Ki-67 as outcome predictors for advanced squamous cell cancers of the head and neck treated with chemoradiotherapy. The Laryngoscope. 2001;111:1878-92. Bibliografía 147 68. Cano L, ÁlvarezA G, Valencia W, Ramírez J, Prada C. Análisis del marcador tisular AgNOR en leucoplasia y carcinoma escamocelular oral. Medicina Oral. 2002;7:15-25. 69. Fang L, Hu Q, Hua Z, Li S, Dong W. Growth inhibition of a tongue squamous cell carcinoma cell line (Tca8113) in vitro and in vivo via siRNA-mediated down-regulation of skp2. International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. 2008;37:847-52. 70. Lo Muzio L, Leonardi R, Mariggiò MA, Mignogna MD, Rubini C, Vinella A, Pannone G, Giannetti L, Serpico R, Testa NF, De Rosa G, Staibano S. HSP 27 as possible prognostic factor in patients with oral squamous cell carcinoma. Histology and Histopathology. 2004;19:119-28. 71. Ries JC, Hassfurther E, Steininger H, Kloss FR, Wiltfang J, Girod SC, Neukam FW. Correlation of telomerase activity, clinical prognosis and therapy in oral carcinogenesis. Anticancer Research. 2001;21:1057-63. 72. Liao J, Mitsuyasu T, Yamane K, Ohishi M. Telomerase activity in oral and maxillofacial tumors. Oral Oncology. 2000;36:347-52. 73. Lee BK, Diebel E, Neukam FW, Wiltfang J, Ries J. Diagnostic and prognostic relevance of expression of human telomerase subunits in oral cancer. International Journal of Oncology. 2001;19:1063-8. 74. Epstein JB, Zhang L, Poh C, Nakamura H, Berean K, Rosin M. Increased allelic loss in toluidine blue-positive oral premalignant lesions. Oral Surgery, Oral Medicine, oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontics. 2003;95:45-50. 75. Yanamoto S, Kawasaki G, Yoshitomi I, Mizuno A. p53, mdm2, and p21 expression in oral squamous cell carcinomas: relationship with Bibliografía 148 clinicopathologic factors. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontics. 2002;94:593-600. 76. Bautista A, Santiago R. Inmunolocalization of p53, Glutathione S- trasferasepi and CD57 antigens in oral leukoplasia. Anticancer Research. 2001;21:379-86. 77. Schildt EB, Nylander K, Eriksson M,Hardell L, Magnusson A, Roos G. Expression of p53, PCNA, Ki-67 and bcl-2 in relation to risk factors in oral cancer - a molecular epidemiological study. International Journal of Oncology. 2003;22:861-8. 78. Cruz I, Napier SS, Waal I van der, Snijders PJ, Walboomers JM, Lamey PJ, Cowan CG, Gregg TA, Maxwell P, Meijer CJ. Suprabasal p53 immunoexpression is strongly associated with high grade dysplasia and risk for malignant transformation in potentially malignant oral lesions from Northern Ireland. Journal of Clinical Pathology. 2002;55:98-104. 79. Muraki Y, Tateishi A, Seta C, Fukuda J, Haneji T, Oya R, Ikemura K, Kobayashi N. Fas antigen expression and outcome of oral squamous cell carcinoma. International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. 2000;29:360-5. 80. Wakulich C, Jackson-Boeters L, Daley TD, Wysocki GP. Immunohistochemical localization of growth factors fibroblast growth factor-1 and fibroblast growth factor-2 and receptors fibroblast growth factor receptor-2 and fibroblast growth factor receptor-3 in normal oral epithelium, epithelial dysplasias, and sq. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontics. 2002;93:573-9. 81. Bánkfalvi A, Krassort M, Végh A, Felszeghy E, Piffkóo J. Deranged expression of the E-cadherin/beta-catenin complex and the epidermal growth factor receptor in the clinical evolution and progression of oral Bibliografía 149 squamous cell carcinomas. Journal of Oral Patholology & Medicine. 2002;31:450-7. 82. Bánkfalvi A, Krassort M, Buchwalow IB, Végh A, Felszeghy E, Piffkó J. Gains and losses of adhesion molecules (CD44, E-cadherin, and betacatenin) during oral carcinogenesis and tumour progression. Journal Pathology. 2002 Nov;198:343-51 83. Nie M, Zhong L, Zeng G, Li B. The changes of cytokeratin 19 during carcino-genesis. Zonghua Kou Qiang Yi Za Zhi. 2002;37:187-90. 84. Scully C, Burkhardt A. Tissue markers of potentially malignant human oral epithelial lesions. Journal of Oral Pathology & Medicine. 1993;22:246- 56. 85. Thiel UJE, Feltens R, Adryan B, Gieringer R, Brochhausen C, Schuon R, Fillies T, Grus F, Mann WJ, Brieger J. Analysis of differentially expressed proteins in oral squamous cell carcinoma by MALDI-TOF MS. Journal of Oral Pathology & Medicine. 2010. 86. Narayana N, Gist J, Smith T, Tylka D, Trogdon G, Wahl JK. Desmosomal component expression in normal, dysplastic, and oral squamous cell carcinoma. Dermatology Research and Practice. 2010;2010:649-731. 87. Bovopoulou O, Sklavounou A, Laskaris G. Loss of intercellular substance antigens in oral hyperkeratosis, epithelial dysplasia, and squamous cell carcinoma. Oral Surgery, Oral Medicine, and Oral Pathology. 1985;60:648-54. Bibliografía 150 88. Sudbø J, Kildal W, Risberg B, Koppang HS, Danielsen HE, Reith A. DNA content as a prognostic marker in patients with oral leukoplakia. The New England Journal of Medicine. 2001;344:1270-8. 89. Lippman SM, Hong WK. Molecular markers of the risk of oral cancer. The New England Journal of Medicine. 2001;344:1323-6. 90. Zhang L, Cheung KJ, Lam WL, Cheng X, Poh C, Priddy R, Epstein J, Le ND, Rosin MP. Increased genetic damage in oral leukoplakia from high risk sites: potential impact on staging and clinical management. Cancer. 2001;91:2148-55. 91. Milián Masanet A, Bagán Sebastian J, Vera Sempere F. Carcinoma epidermoide de la cavidad oral: Estudio clínico de 85 casos. Avances en Odontoestomatología. 1991;7:725-32. 92. Ildstad ST, Tollerud DJ, Bigelow ME, Remensnyder JP. Squamous cell carcinoma of the head and neck at the Massachusetts General Hospital: a comparison of biologic characteristics in men and women. Surgery. 1986;99:7-14. 93. Sellars SL. Epidemiology of oral cancer. Otolaryngologic Clinics of North America. 1979;12:45-55. 94. American Joint Committee on Cancer. Cancer Staging Manual (Greene F, Page D, Fleming I, eds.). 6ª ed. Springer-Verlang New York Berlin Heidelbreg; 2002:23-9. 95. Rodríguez M, Monzonis M, Bermejo J, Al E. Tumores malignos de la boca, esófago y estómago. Patología. 1981;Supl Esp:103-25. Bibliografía 151 96. Krolls SO, Hoffman S. Squamous cell carcinoma of the oral soft tissues: a statistical analysis of 14,253 cases by age, sex, and race of patients. Journal of the American Dental Association. 1976;92:571-4. 97. Shedd DP, Essen CF von, Ferraro RH, Connelly RR, Eisenberg H. Cancer of tongue in Connecticut, 1935-1959. Cancer. 1968;21:89-96. 98. Hirato R, Jaquis D, Chambers R. Carcinoma of the oral cavity. An analysis of 478 cases. Annals of Surgery. 1975;182:98-103. 99. Chen JK, Katz RV, Krutchkoff DJ. Epidemiology of oral cancer in Connecticut, 1935 to 1985. Cancer. 1990;65:2796-802. 100. Seoane Lestón J, Diz Dios P. Diagnostic clinical aids in oral cancer. Oral Oncology. 2010;46:418-22. 101. Trullenque-Eriksson A, Muñoz-Corcuera M, Campo-Trapero J, Cano- Sánchez J, Bascones-Martínez A. Analysis of new diagnostic methods in suspicious lesions of the oral mucosa. Medicina Oral, Patología Oral y Cirugía Bucal. 2009;14:E210-6. 102. Epstein JB, Silverman S, Epstein JD, Lonky SA, Bride MA. Analysis of oral lesion biopsies identified and evaluated by visual examination, chemiluminescence and toluidine blue. Oral Oncology. 2008;44:538-44. 103. Epstein JB, Güneri P. The adjunctive role of toluidine blue in detection of oral premalignant and malignant lesions. Current Opinion in Otolaryngology & Head and Neck Surgery. 2009;17:79-87. 104. Rosenberg D, Cretin S. Use of meta-analysis to evaluate tolonium chloride in oral cancer screening. Oral Surgery, Oral Medicine, and Oral Pathology. 1989;67:621-7. Bibliografía 152 105. Lingen MW, Kalmar JR, Karrison T, Speight PM. Critical evaluation of diagnostic aids for the detection of oral cancer. Oral Oncology. 2008;44:10-22. 106. Epstein JB, Sciubba J, Silverman S, Sroussi HY. Utility of toluidine blue in oral premalignant lesions and squamous cell carcinoma: continuing research and implications for clinical practice. Head & Neck. 2007;29:948-58. 107. Farah CS, McCullough MJ. A pilot case control study on the efficacy of acetic acid wash and chemiluminescent illumination (ViziLite) in the visualisation of oral mucosal white lesions. Oral Oncology. 2007;43:820-4. 108. Oh ES, Laskin DM. Efficacy of the ViziLite system in the identification of oral lesions. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. 2007;65:424-6. 109. Bhalang K, Suesuwan A, Dhanuthai K, Sannikorn P, Luangjarmekorn L, Swasdison S. The application of acetic acid in the detection of oral squamous cell carcinoma. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontics. 2008;106:371-6. 110. McIntosh L, McCullough MJ, Farah CS. The assessment of diffused light illumination and acetic acid rinse (Microlux/DL) in the visualisation of oral mucosal lesions. Oral Oncology. 2009;45:e227-31. 111. Huber MA. Assessment of the VELscope as an adjunctive examination tool. Texas Dental Journal. 2009;126:528-35. 112. Fedele S. Diagnostic aids in the screening of oral cancer. Head & Neck Oncology. 2009;1:5. Bibliografía 153 113. De Veld DCG, Witjes MJH, Sterenborg HJCM, Roodenburg JLN. The status of in vivo autofluorescence spectroscopy and imaging for oral oncology. Oral Oncology. 2005;41:117-31. 114. Perez-Sayans M, Somoza-Martin J, Barros-Angueira F, Reboiras- Lopez M, Gandara-Vila P, Rey JG, Garcia-Garcia A. Exfoliative cytology for diagnosing oral cancer. Biotechnic & Histochemistry. 2009:1-11. 115. Freitas M, García A, Abelleira A, Carneiro L, Rey J. Aplicaciones de la citología exfoliativa en el diagnóstico del cáncer oral. Medicina Oral, Patología Oral y Cirugía Bucal. 2004;9:355-361. 116. Sciubba JJ. Improving detection of precancerous and cancerous oral lesions. Computer-assisted analysis of the oral brush biopsy. U.S. Collaborative OralCDx Study Group. Journal of the American Dental Association. 1999;130:1445-57. 117. Bhoopathi V, Kabani S, Mascarenhas AK. Low positive predictive value of the oral brush biopsy in detecting dysplastic oral lesions. Cancer. 2009;115:1036-40. 118. Poate TWJ, Buchanan JAG, Hodgson TA, Speight PM, Barrett AW, Moles DR, Scully C, Porter SR. An audit of the efficacy of the oral brush biopsy technique in a specialist Oral Medicine unit. Oral Oncology. 2004;40:829-34. 119. Acha A, Ruesga MT, Rodríguez MJ, Martínez de Pancorbo MA, Aguirre JM. Applications of the oral scraped (exfoliative) cytology in oral cancer and precancer. Medicina Oral, Patología Oral y Cirugía Bucal. 2005;10:95-102.