Impacto de ONCOTYPE DX como marcador predictivo de respuesta a quimioterapia en cáncer de mama y su relevancia en el estadio

IMPACTO DE ONCOTYPE DX COMO MARCADOR PREDICTIVO DE RESPUESTA A QUIMIOTERAPIA EN CÁNCER DE MAMA Y SU RELEVANCIA EN EL ESTADIO TRABAJO DE FIN DE GRADO GRADO DE MEDICINA UNIVERSITAT JAUME I Autora: Patricia Ainsa Castañer Tutora: María Jesús Nicolau Ribera Servicio de Anatomía Patológica del Hospital General Universitario de Castellón 1 TRABAJO DE FIN DE GRADO (TFG) - MEDICINA EL/LA PROFESOR/A TUTOR/A hace constar su VISTO BUENO para la Defensa Pública del Trabajo de Fin de Grado y CERTIFICA que el/la estudiante lo ha desarrollado a lo largo de 6 créditos ECTS (150 horas) TÍTULO del TFG: IMPACTO DE ONCOTYPE DX COMO MARCADOR PREDICTIVO DE RESPUESTA A QUIMIOTERAPIA EN CÁNCER DE MAMA Y SU RELEVANCIA EN EL ESTADIO ALUMNO/A: PATRICIA AINSA CASTAÑER DNI: 44520472 Q PROFESOR/A TUTOR/A: MARÍA JESÚS NICOLAU RIBERA Fdo (Tutor/a): María Jesús Nicolau Ribera MARIA JESUS| NICOLAU| RIBERA Firmado digitalmente por MARIA JESUS| NICOLAU|RIBERA Fecha: 2022.06.30 14:34:35 +02'00' 2 ÍNDICE 1. RESUMEN ............................................................................................................................................................................. 3 1.1 PALABRAS CLAVE ....................................................................................................................................................... 3 2. ABSTRACT .......................................................................................................................................................................... 4 2.1 KEYWORDS ...................................................................................................................................................................... 4 3. EXTENDED SUMMARY ............................................................................................................................................... 5 4. INTRODUCCIÓN .............................................................................................................................................................. 8 5. OBJETIVOS ....................................................................................................................................................................... 10 5.1 OBJETIVOS PRINCIPALES ................................................................................................................................ 10 5.2 OBJETIVOS SECUNDARIOS ............................................................................................................................. 10 6. MATERIAL Y MÉTODOS ......................................................................................................................................... 11 6.1 DISEÑO DEL ESTUDIO ............................................................................................................................................. 11 6.1.1 MUESTRA ........................................................................................................................................................ 11 6.1.2 VARIABLES .................................................................................................................................................... 12 6.2 ANÁLISIS ESTADÍSTICO ........................................................................................................................................ 14 6.2 ASPECTOS ÉTICOS .................................................................................................................................................... 14 7. RESULTADOS ................................................................................................................................................................. 15 8. DISCUSIÓN ........................................................................................................................................................................ 24 9. CONCLUSIONES ............................................................................................................................................................ 30 10. BIBLIOGRAFÍA ........................................................................................................................................................... 30 3 1. RESUMEN INTRODUCCIÓN: El cáncer de mama es un problema de salud pública. Tras el diagnóstico, hay que seleccionar el proceso terapéutico más apropiado. Para facilitar esta decisión se estadifica la enfermedad en función de características tumorales. Recientemente, hay estudios que defienden la utilidad clínica de plataformas genómicas para mejorar esta elección terapéutica. La prueba Oncotype proporciona datos sobre la recurrencia de la enfermedad y el beneficio de la quimioterapia. OBJETIVO: Valorar el impacto de la plataforma genómica de Oncotype estableciendo las modificaciones en la decisión terapéutica y en el estadiaje. MÉTODOS: Se realiza un estudio observacional, descriptivo y retrospectivo que incluye a 126 pacientes con cáncer de mama susceptible a la prueba de Oncotype en el servicio de Anatomía Patológica del HGUC, entre 2016 y 2021. Se evalúan los biomarcadores inmunohistoquímicos y el resultado de la prueba de Oncotype, valorando el impacto de los mismos en el estadio y sobre las decisiones terapéuticas adyuvantes en las pacientes con cáncer de mama en estadios iniciales. RESULTADOS: De los 126 pacientes de la muestra, en 93 casos (73,81%) Oncotype permite evitar la quimioterapia al no demostrar beneficio. En 43 pacientes (34,13%) hay modificación del Estadio Grupo Pronóstico Patológico respecto al Estadio Anatómico. Sin embargo, no se observa modificación del estadio al tener en cuenta el resultado de Oncotype. CONCLUSIONES: La prueba de Oncotype proporciona un score con el que se puede predecir el beneficio de la paciente a la quimioterapia, permitiendo que los pacientes sin un beneficio demostrado se eviten este tratamiento citotóxico. 1.1. PALABRAS CLAVE Cáncer de mama; Biomarcadores; Estadio Grupo Pronóstico Patológico; Prueba genómica de Oncotype; Índice de Recurrencia; Beneficio de la quimioterapia. 4 2. ABSTRACT INTRODUCTION: Breast cancer is a public health problem. After diagnosis, the most appropriate therapeutic process must be selected. To facilitate this decision, the disease is staged based on tumor characteristics. Recently, there are studies that defend the clinical utility of genomic platforms to improve this therapeutic choice. The Oncotype test provides data on disease recurrence and chemotherapy benefit. OBJECTIVE: To assess the impact of the Oncotype genomic platform by establishing changes in the therapeutic decision and in staging. METHODS: An observational, descriptive and retrospective study was conducted including 126 patients with breast cancer susceptible to the Oncotype test in the Pathological Anatomy service of the HGUC, between 2016 and 2021. Immunohistochemical biomarkers and the result of the Oncotype test are evaluated, assessing their impact on the stage and on adjuvant therapeutic decisions in patients with early-stage breast cancer. RESULTS: Of the 126 patients in the sample, in 93 cases (73.81%) Oncotype allows chemotherapy to be avoided by not showing benefit. In 43 patients (34.13%) there is a modification of the Pathological Prognostic Staging Groups in relation to the Anatomical Stage. However, no change in stage is observed when the Oncotype result is taken into account. CONCLUSIONS: The Oncotype test provides a score with which the patient's benefit from chemotherapy can be predicted, allowing patients without a proven benefit to avoid this cytotoxic treatment. 2.1. KEYWORDS Breast cancer; Biomarkers; Pathologic Prognostic Staging Groups; Oncotype genomic testing; Recurrence Score; Benefit from chemotherapy. 5 3. EXTENDED SUMMARY Breast cancer is the most common cancer in women in industrialized countries, constituting a public health problem. Around 32.800 cases are diagnosed annually with a mortality of around 6.400 cases (1). After diagnosis, the first challenge is to decide the most appropriate therapeutic process. The main treatment for breast cancer is surgery. In addition, in most cases, adjuvant therapy must be administered: radiotherapy, hormonal therapy and/or chemotherapy. The therapeutic decision must be an individualized process. For this, patients are classified into stages. The AJCC (American Joint Committee on Cancer) determines the factors for the staging of breast cancer (3). The classic staging is the Anatomical Stage, based on the TNM (tumor size, affected lymph nodes and metastases). AJCC recommends using the Pathological Prognostic Group Stage, which takes into account TNM, histology, hormone receptor status (estrogen and progesterone), and HER2 status. Staging and basic biomarker status provide useful information for deciding breast cancer treatment. Tumors that do not express any marker (ER-, RPand HER2-) are treated with conventional chemotherapy. Tumors with amplified HER2 gene are treated with specific anti-HER2 drugs. In HER2-negative and hormone receptorpositive tumors, treatment is hormone therapy associated with chemotherapy. However, hormone-sensitive tumors (HER2and ER+) in early stages (T1-2) with fewer than 3 affected nodes (N0-1) do not always benefit from chemotherapy (5). The Oncotype platform (8) is a genomic test that analyzes the expression of 21 genes in tumor tissue. This analysis provides data on the risk of disease recurrence. It also allows knowing the benefit that the patient has to chemotherapy. Therefore, the main objective of this study is to evaluate the impact of Oncotype's genomic platform on therapeutic decision. For this purpose, an observational, descriptive and retrospective study was carried out including 126 patients with breast cancer susceptible to the Oncotype test in the Pathological Anatomy service of the HGUC (Hospital General Universitario de 6 Castellón), between 2016 and 2021. Oncotype susceptible patients must meet the following characteristics: - Initial stage T1-2 (<5 cm). - Negative nodes (N0) or positive with less than 3 affected nodes (N1). - Estrogen receptors (ER) positive. - HER2 gene negative. An Excel database has been created, made up of 22 variables. The values of each variable are extracted from a registry of the Pathological Anatomy Service. The statistical analysis has been done with the IBM SPSS Statistics 26.0 program. The sample is made up of 126 patients: 125 women (99.21%) and 1 man (0.79%). Of the women, 36 are premenopausal (28.57%) and 89 postmenopausal (70.64%). The benefit of chemotherapy can be predicted with the recurrence score provided by Oncotype, the patient's age and lymph node status. So, with the results of our study, 93 (73.81%) patients avoid chemotherapy. These data coincide with the results of previous studies (TAILORx and RxPONDER) (12, 17). The use of this platform is efficient because it represents great savings economically. Also, patients with breast cancer avoid unnecessary chemotherapy treatments and their side effects (15). The Anatomical Stage and the Pathological Prognostic Group Stage are determined. It is observed that 43 patients (34.13%) are reassigned to new categories when the factors of Nottingham histological grade, hormone receptors and HER2 status are taken into account, in addition to the purely anatomical ones (TNM). This result does not coincide with a previously carried out study (17), where a 64,4% change in the stage of the patients was obtained. This difference is because our study has a statistical bias: the sample only includes patients with certain characteristics that will only change to a lower stage. While in the comparative study, it includes patients who change to a lower and higher stage, obtaining a higher percentage. With the Oncotype platform it is possible to stage breast cancer. However, in this study it is observed that there is no staging modification in relation to the Stage with Genomic Modification. These results differ from a study realized in 2018 (18). In this study, there is a 29.9% reduction in the Genomic Modified Stage in relation to the Pathological Prognostic Group Stage. 7 Finally, the status of the biomarkers determined by immunohistochemistry and by Oncotype is checked. The estrogen receptor and HER2 gene are 100% matched. The progesterone receptor coincides in 87.30% of patients, while in 12.70% the result determined by immunohistochemistry is different from that determined by Oncotype. This is because there are no specific antibodies to the progesterone isoform of interest in breast cancer (19). The conclusions of the study are as follows: 1) The Oncotype platform makes it possible to avoid adjuvant chemotherapy in 73.81% of the patients. 2) 34.13%% of the patients modified their Pathological Prognostic Group Stage in relation to the Anatomical Stage. 3) The Oncotype platform does not generate any modification of the Pathological Prognostic Group Stage in our study. 4) The concordance in the results of ER and HER2 determined by immunohistochemistry and molecularly by Oncotype confirm that the selection of patients is correct. 5) The status of the progesterone receptor determined by immunohistochemistry and molecularly by Oncotype generates discrepancies in 12.70%. 8 4. INTRODUCCIÓN El cáncer de mama es el cáncer más común en la mujer en los países industrializados, constituyendo un problema de salud pública. En España tiene la mayor incidencia, prevalencia y mortalidad entre todos los tipos de cánceres en la población femenina. Anualmente se diagnostican alrededor de 32.800 casos con una mortalidad en torno a 6.400 casos (1). El aumento de la incidencia se ve influido por las unidades de diagnóstico precoz que permiten detectar tumores de menor tamaño y formas in situ que pueden ser tratados con éxito favoreciendo el aumento de la supervivencia (2). Cuando se realiza el diagnóstico de cáncer de mama, el primer reto es decidir el proceso terapéutico más apropiado. El patrón oro en el tratamiento del cáncer de mama es la cirugía radical (mastectomía) o conservadora (tumorectomía o cuadrantectomía) con o sin linfadenectomía axilar, que en muchos casos es el tratamiento inicial. En la mayoría de los casos, este tratamiento local no es suficiente, siendo necesaria la administración de terapia adyuvante (radioterapia, hormonoterapia y/o quimioterapia). La elección del tratamiento se toma de forma individualizada para cada paciente, en función de su estadio clínico y patológico o anatómico. La AJCC (American Joint Committee on Cancer) determina los factores más importantes a tener en cuenta para la estadificación del cáncer de mama (3). El Estadio Anatómico es el principal factor utilizado para estratificar a las pacientes en grupos de pronóstico similar que ayudan a decidir si se completa la cirugía con terapia adyuvante. Este estadio se basa en el TNM, siendo T el tamaño tumoral, N la afectación ganglionar regional y M las metástasis a distancia. Así pues, los estadios de alto grado (III-IV) necesitarán un tratamiento más agresivo que los estadios de bajo grado (I-II). En los casos en que es necesario complementar el tratamiento, el siguiente paso es decidir el tipo de terapia sistémica. Esta elección depende del TNM, la histología del tumor y la determinación de una serie de factores pronósticos y predictivos anatomopatológicos que incluyen receptores hormonales de estrógenos (RE) y de progesterona (RP), Ki67 para calcular el índice proliferativo y la determinación del estado del gen HER2, que no solo define un subtipo específico de cáncer de mama sino que es también diana terapéutica. 15 7. RESULTADOS VARIABLES PRINCIPALES a) Variables relacionadas con el paciente En la muestra se registran 126 pacientes: 125 mujeres (99,21%) y 1 hombre (0,79%). La media de edad es de 56 años (rango de 30 a 76), donde hay 85 pacientes (67,46%) que tienen entre 45 y 65 años, lo cual corresponde con el periodo de incidencia máxima del cáncer de mama. De la muestra hay 36 pacientes en el momento del diagnóstico que son premenopáusicas (28,57%) y 89 posmenopáusicas (70,64%). Para este estudio, el paciente varón de 71 años de edad ha sido contabilizado dentro del grupo de pacientes posmenopáusicas, de esta forma se evalúa su modificación terapéutica como en el resto de pacientes mujeres. Los resultados de estas variables quedan reflejados en la Tabla 1. N (%) Sexo Mujer Hombre 125 (99,21%) 1 (0,79%) Edad Media Rango 56 30 - 76 Estado menopáusico Premenopausia Postmenopausia 36 (28,57%) 89 (70,64%) Tabla 1. Características de la población de pacientes (n = 126) b) Variables relacionadas con la enfermedad MODIFICACIÓN DE LA DECISIÓN TERAPÉUTICA FINAL La prueba de Oncotype proporciona un score del índice de riesgo de recidiva o índice de recurrencia (IR) que permite dividir a los pacientes en 3 grupos. De esta muestra, 22 (17,46%) pacientes son de riesgo bajo (IR de 0-10), 86 (68,25%) de riesgo intermedio (IR de 11-25) y 18 (14,29%) pacientes de riesgo alto (IR de 26100). 16 A partir de este score se determina el beneficio del paciente frente al tratamiento con quimioterapia. Para que esta decisión se haga de la forma más individualizada posible se tiene en cuenta también la edad del paciente (estado menopáusico) y la afectación ganglionar junto con el score proporcionado por Oncotype. En consecuencia, se reconoce que las pacientes posmenopáusicas con ganglios negativos (N0) o positivos hasta 3 (N1) y con un índice de recurrencia menor a 26 no se benefician de la quimioterapia adyuvante a la hormonoterapia, mientras que las que tengan una puntuación mayor o igual a 26 sí que demuestran obtener beneficio con la quimioterapia. En cuanto al grupo de pacientes premenopáusicas se debe tener en cuenta la afectación ganglionar. Respecto a las que tienen ganglios negativos (N0), no obtendrán beneficio a la quimioterapia si tienen un score menor de 16, pero si esta puntuación es mayor o igual a 16 sí que se beneficiarán del tratamiento. Por último, en las pacientes premenopáusicas con afectación de hasta 3 ganglios (N1) no está recomendado utilizar Oncotype como herramienta de decisión terapéutica. Esta información queda detallada en la Figura 1. Figura 1. Esquema del beneficio a la quimioterapia de las pacientes con cáncer de mama tras el resultado de la prueba genómica de Oncotype, establecido en la guía actualizada por la ASCO (5). N0: ganglios negativos; N1: <3 ganglios afectados; IR: Índice de Recurrencia proporcionado por Oncotype; QT: Quimioterapia adyuvante. 17 A partir de estas recomendaciones se establece el beneficio de la quimioterapia de las pacientes del estudio. En la muestra hay 90 (71,43%) pacientes postmenopáusicas (N0-N1), donde se incluye al paciente varón por tener más de 50 años. De estos pacientes, 14 (11,11%) se benefician de la quimioterapia por tener un índice de recurrencia (IR) >26, mientras que 76 (60,32%) no se benefician (IR <26). En cuanto a las 36 pacientes (28,57%) premenopáusicas, 32 (25,40%) son N0. De estas últimas, 18 (14,29%) se benefician de la quimioterapia (IR>15) y 14 (11,11%) pacientes no (IR <15). Las 4 (3,17%) pacientes restantes son premenopáusicas y N1, por lo que no está recomendado utilizar Oncotype como herramienta de decisión terapéutica en este grupo. Estos resultados se muestran en la Figura 2. Figura 2. Diagrama de barras del beneficio de la quimioterapia de las pacientes. N0: ganglios negativos; N1: <3 ganglios afectados; IR: Índice de Recurrencia proporcionado por Oncotype. De modo que en 93 (73,81%) pacientes el resultado de Oncotype les permite evitar la quimioterapia al no demostrar beneficio, mientras que en el resto de pacientes, 33 (26,19%), sí que se ha demostrado beneficio, por lo que no se pueden ahorrar el tratamiento de quimioterapia adyuvante asociado a hormonoterapia. 18 BIOMARCADORES En los 126 pacientes que constituyen la muestra se conoce el valor de los biomarcadores tumorales, determinados por 2 métodos diferentes: inmunohistoquímica y prueba genómica Oncotype (resultados en la Tabla 2). Para realizar la prueba de Oncotype es fundamental que el tumor sea HER2 negativo y RE positivo, siendo estos criterios de selección de los pacientes. Tras analizar los resultados de estos biomarcadores se observa que los 126 casos tienen HER2 negativo (100%) y RE positivo (100%) tanto por inmunohistoquímica como por el resultado de Oncotype. La concordancia de los biomarcadores HER2 y RE medidos por inmunohistoquímica con el resultado molecular es del 100%. En cuanto al RP es el único marcador donde se encuentran diferencias: por inmunohistoquímica 108 pacientes son RP positivo (85,71%) y 18 son RP negativo (14,29%), mientras que por Oncotype 96 pacientes son RP positivo (76,19%) y 30 son RP negativo (23,81%). Hay 110 pacientes cuyo resultado coincide tanto por inmunohistoquímica como por Oncotype (94 con resultado positivo y 16 con resultado negativo) habiendo una concordancia del 87,30%. Para estudiar la relación de asociación entre el resultado de RP por inmunohistoquímica con el resultado de RP molecular se aplica el test de contraste Chi-Cuadrado. Debido a que la frecuencia teórica incluye frecuencias con valor inferior a 5 es necesario usar el test de Fisher. El resultado corresponde con un valor de p<0,01 que permite rechazar que las variables sean independientes (hipótesis nula) y aceptar que estén relacionadas (hipótesis alternativa) con una diferencia estadísticamente significativa. N (%) N (%) RE IHQ Positivo 126 (100%) RE MOL Positivo 126 (100%) RP IHQ Positivo Negativo 108 (85,71%) 18 (14,29%) RP MOL Positivo Negativo 96 (76,19%) 30 (23,81) HER2 IHQ Negativo 126 (100%) HER2 MOL Negativo 126 (100%) Tabla 2. Biomarcadores determinados por inmunohistoquímica (IHQ) vs Oncotype (mol). 19 ESTADIO ANATÓMICO Para determinar el estadio anatómico de cada paciente se tiene en cuenta el tamaño tumoral (T) y la afectación ganglionar (N). En la muestra, 88 (69,84%) pacientes son T1 (<2 cm) y 38 (30,16%) pacientes son T2 (>2 cm y <5 cm). En cuanto a la afectación ganglionar, 5 pacientes son Nx (3,97%) (los ganglios no han podido ser evaluados); 94 pacientes son N0 (74,60%) (no hay ganglios afectados) y 27 (21,43%) pacientes con N1 (1-3 ganglios positivos). Si se aplica el sistema de estadiaje basado en la octava edición del manual de la AJCC (American Joint Comittee on Cancer), se concluye que, de los 126 pacientes, 70 (55,56%) corresponden con un estadio IA, 47 (37,30%) son de estadio IIA y 9 (7,14%) son de estadio IIB. Estos resultados quedan reflejados en la Figura 3. Figura 3. Diagrama de sectores del Estadio Anatómico. ESTADIO GRUPO PRONÓSTICO PATOLÓGICO Para calcular el estadio grupo pronóstico patológico se tiene en cuenta el TNM, los receptores hormonales (RE y RP), el estado del gen HER2 y el grado nuclear. El grado histológico de Nottingham valora la diferenciación tubular, el pleomorfismo nuclear y el número de mitosis, puntuando cada grupo de 1 a 3. De los pacientes, 13 (10,32%) son de grado I (3-5), 103 (81,74%) de grado II (6-7) y 10 (7,94%) de grado III (8-9). 20 Si se aplica el sistema de estadiaje basado en la octava edición del AJCC, se concluye que 109 (86,51%) pacientes son de estadio IA, 8 (6,35%) de estadio IB, 8 (6,35%%) de estadio IIA y 1 de estadio IIB (0,79%). Estos resultados quedan reflejados en la Figura 4. Figura 4. Diagrama de sectores del Estadio Grupo Pronóstico Patológico. ESTADIO CON MODIFICACIÓN GENÓMICA Anteriormente se ha descrito el índice de recurrencia proporcionado por Oncotype que permite agrupar a los pacientes en función de su riesgo. A partir de este score se determina que los pacientes de riesgo bajo (0-10) con estadio inicial (T1/2 y N0), RE positivo y HER2 negativo tienen un Estadio Grupo Pronóstico Patológico de IA. En la muestra hay 22 (17,46%) pacientes con índice de recurrencia menor de 11, de los cuales 1 (4,54%) paciente es Nx, 14 (63,64%) son N0 y 7 (31,82%) son N1. Como se ha explicado previamente, para que el paciente modifique a estadio IA debe tener ganglios negativos (N0). Con esto, solo 15 (11,90%) pacientes de nuestra muestra modificarían su Estadio Grupo Pronóstico Patológico a estadio IA, únicamente teniendo en cuenta la prueba Oncotype e independientemente del estadio determinado por TNM, grado histológico, estado del gen HER2 y de los receptores hormonales. Sin embargo, al comprobar el estadio de estos 15 pacientes se observa que todos ellos ya tenían un Estadio Grupo Pronóstico Patológico IA. Con esto, el resultado de la plataforma genómica no supone ningún cambio en los estadios determinados por el sistema de estadiaje de Estadio Grupo Pronóstico Patológico. 21 MODIFICACIÓN DEL ESTADIAJE Para evaluar el impacto de Oncotype frente al estadio determinado por TNM e histología se comparan los resultados de cada sistema de estadiaje. En primer lugar, se ha comparado el Estadio Anatómico con el Estadio Grupo Pronóstico Patológico. Para ello, se han enfrentado los resultados de cada estadio en la Tabla 3. ESTADIO ANATÓMICO ESTADIO GRUPO PRONÓSTICO PATOLÓGICO 70 (55,56%) pacientes 1A - T1N0 70 (55,56%) pacientes 1A - T1N0 grado histológico 1/2, HER2-, RE+ y RP+ 47 (37,30%) pacientes 2A: - T1N1 - T2N0 7 (5,55%) pacientes 2A 38 (30,16%) pacientes 1A: - T1N1 grado histológico 1/2, HER2-, RE+ y RP+ - T2N0 grado histológico 2, HER2-, RE+ y RP+ 2 (1,59%) pacientes 1B: - T2N0 grado histológico 3, HER2-, RE+ y RP+ 9 (7,15%) pacientes 2B: - T2N1 1 (0,79%) paciente 1A: - T2N1 grado histológico 1, HER2-, RE+ y RP+ 6 (4,78%) pacientes 1B: - T2N1 grado histológico 2, HER2-, RE+ y RP+ 1 (0,79%) paciente 2A: - T2N1 grado histológico 3, HER2-, ER+ y PR+ 1 (0,79%) paciente 2B: - T2N1 grado histológico 2, HER2-, ER+ y PRTabla 3. Estadio Anatómico frente a Estadio Grupo Pronóstico Patológico. El Estadio Grupo Pronóstico Patológico tiene en cuenta el grado histológico de Nottingham, el estado del gen HER2 y el estado de los receptores hormonales de estrógenos y de progesterona. De forma general, los tumores de grado histológico 1 o 2 con RE positivo y HER2 positivos disminuyen su estadio respecto al Estadio Anatómico, mientras que los tumores de grado histológico 3 o 4 con RE negativo y HER2 negativo aumentan su estadio. Como conclusión de este análisis, se determina que 83 pacientes (65,87%) coinciden en el resultado de Estadio Anatómico y de Estadio Grupo Pronóstico Patológico (70 con 1A, 29 con 2A y 1 con 2B). Sin embargo, 43 pacientes (34,13%) son reasignados a nuevas categorías cuando se tienen en cuenta los factores de grado histológico de Nottingham, receptores hormonales de estrógenos y progesterona y estado de HER2, además de los puramente anatómicos (TNM). 22 Estos resultados quedan reflejados en la Figura 5, donde se observa lo siguiente: - De los 70 pacientes con Estadio Anatómico IA el 100% (70 pacientes) son Estadio Grupo Pronóstico Patológico IA. - De los 47 pacientes con Estadio Anatómico IIA el 14,89% (7 pacientes) coinciden con Estadio Grupo Pronóstico IIA, mientras que 80,85% (38 pacientes) modifica a estadio IA y 4,25% (2 pacientes) a estadio IB. - De los 9 pacientes con Estadio Anatómico IIB, solo el 11,11% (1 paciente) coincide con Estadio Grupo Pronóstico IIB. El resto modifica de estadio: 66,67% a estadio IB; 11,11% (1 paciente) a estadio IIA y 11,11% (1 paciente) a estadio IIB. Figura 5. Diagrama de barras apiladas para comparar los resultados del Estadio Anatómico y del Estadio Grupo Pronóstico Patológico. Posteriormente se observa el impacto de la plataforma de Oncotype sobre el sistema de estadiaje. Como se ha comentado previamente, esta prueba proporciona un índice de recurrencia que permite otorgar el estadio IA a las pacientes cuyo valor sea inferior a 11, con estadio inicial (T1 o 2), ganglios negativos (N0), receptor de estrógenos positivo y HER2 negativo. Al comparar el Estadio con Modificación Genómica con el Estadio Grupo Pronóstico Patológico se observa que no hay ninguna modificación, significando una coincidencia del 100% de todos los estadios. No obstante, al enfrentar el estadio determinado por Oncotype respecto al Estadio Anatómico, hay una modificación en 5 (3,96%) pacientes que pasan de estadio IIA a estadio IA. 23 Los resultados quedan reflejados en la Tabla 4. ESTADIOS N (%) Estadio Anatómico (EA) Estadio IA Estadio IIA Estadio IIB 70 (55,56%) 47 (37,30%) 9 (7,15%) Estadio Grupo Pronóstico Patológico (EP) Estadio IA Estadio IB Estadio IIA Estadio IIB 109 (86,51%) 8 (6,35%) 8 (6,35%) 1 (0,79%) Estadio con Modificación Genómica por Oncotype Dx (EP modificado por índice de recurrencia) Estadio IA Estadio IB Estadio IIA Estadio IIB 109 (86,51%) 8 (6,35%) 8 (6,35%) 1 (0,79%) EP versus EA Modifica a estadio inferior 43 (34,13%) EP modificado por IR versus EP Modificación estadio 0 EP modificado por IR versus EA Modificación a estadio inferior 5 (3,96%) Tabla 4. Estadios del cáncer de mama. EA: Estadio Anatómico; EP: Estadio Grupo Pronóstico Patológico; IR: Índice de Recurrencia proporcionado por Oncotype. 24 8. DISCUSIÓN En la muestra, el 99,21% son mujeres y tan solo el 0,79% corresponde a hombres (un único paciente varón). Estos datos son acordes con los recogidos en la literatura, donde se describe que menos del 1% de cáncer de mama se produce en hombres (10). Del mismo modo, se observa que el 67,46% tiene entre 45 y 65 años de edad, coincidiendo con el rango de edad de incidencia máxima del cáncer de mama. En el cáncer de mama, igual que en el resto de las enfermedades, el oncólogo debe decidir el manejo terapéutico más apropiado para cada paciente. En la toma de la decisión terapéutica se tienen en cuenta una serie de factores que incluyen el tamaño tumoral, la afectación ganglionar, las metástasis a distancia, el estado de los receptores hormonales y del gen HER2. Recientemente, se plantea introducir la prueba genómica de Oncotype como herramienta útil en la toma de decisiones terapéuticas del cáncer de mama, lo cual se evalúa en el presente estudio. El cáncer de mama de estadios iniciales (T1/2, N0/1), RE positivo y HER2 negativo constituye en general un grupo de tumores hormonosensibles tratados con terapia endocrina (Tamoxifeno) y quimioterapia adyuvante. Sin embargo, se observa que no todos estos casos se benefician de la quimioterapia adyuvante, siendo además un tratamiento agresivo con muchos efectos secundarios a corto y largo plazo (6). La prueba genómica de Oncotype permite calcular el beneficio de la quimioterapia, el cual queda definido por el resultado del Recurrence Score (índice de recurrencia), la edad de la paciente (premenopáusica o posmenopáusica) y la afectación ganglionar (N0 o N1). Al aplicar estos criterios se puede ver que el 73,81% (93 pacientes) de esta muestra no se beneficia de la quimioterapia, mientras que el 26,19% sí que deben ser tratados con quimioterapia adyuvante. De modo que, gracias a la prueba de Oncotype, se modifica la decisión terapéutica en un alto porcentaje de las pacientes (73,81%) que han evitado recibir el tratamiento quimioterápico. Estos resultados siguen las directrices de los resultados de estudios previos, los cuales se describen a continuación. La plataforma Oncotype se desarrolla a partir de los ensayos clínicos prospectivos National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-14 y B-20, 31 4. Arrechea Irigoyen MA, Vicente García F, Córdoba Iturriagagoitia A, Ibáñez Beroiz B, Santamaría Martínez M, Guillén Grima F. Subtipos moleculares del cáncer de mama: implicaciones pronósticas y características clínicas e inmunohistoquímicas. An Sist Sanit Navar. 2011;34(2):219–33. Disponible en: https://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S113766272011000200008 5. Andre F, Ismaila N, Allison KH, Barlow WE, Collyar DE, Damodaran S, et al. Biomarkers for adjuvant endocrine and chemotherapy in early-stage breast cancer: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 2022;40(16):1816–37. Disponible en: https://jhu.pure.elsevier.com/en/publications/biomarkers-foradjuvant-endocrine-and-chemotherapy-in-early-stage 6. Efectos secundarios de la quimioterapia. Cancer.org. Disponible en: https://www.cancer.org/es/tratamiento/tratamientos-y-efectossecundarios/tipos-de-tratamiento/quimioterapia/efectos-secundarios-de-laquimioterapia.html 7. Ganglios negativos evidencia clínica. Oncotypeiq.com. Disponible en: https://www.oncotypeiq.com/es-ES/cancer-de-mama/profesionalsanitario/oncotype-dx-breast-recurrence-score/evidencia-clinica-n0 8. Qué es el test. Oncotypeiq.com. Disponible en: https://www.oncotypeiq.com/es-ES/cancer-de-mama/profesionalsanitario/oncotype-dx-breast-recurrence-score/que-es-el-test 9. Magnoni F, Accardo G, Rossi E, Veronesi P, Corso G. Anatomy is not enough: the crucial role of biology and genetics in AJCC eighth edition of the TNM classification for breast cancer. Ann Transl Med. 2019;7(Suppl 1):S34. Disponible en: http://dx.doi.org/10.21037/atm.2019.02.12 10. Prada N, Ángel J, Ríos D. Cáncer de mama en hombres. ¿Es una entidad diferente al cáncer de mama en la mujer? Revisión de la literatura. Rev colomb cancerol. 2014;18(2):78–82. Disponible en: https://www.elsevier.es/es-revista-revista-colombiana-cancerologia-361articulo-cancer-mama-hombres-es-una-S0123901514000079 32 11. Paik S, Shak S, Tang G, Kim C, Baker J, Cronin M, et al. A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer. N Engl J Med. 2004;351(27):2817–26. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa041588 12. Tesch ME, Speers C, Diocee RM, Gondara L, Peacock SJ, Nichol A, et al. Impact of TAILORx on chemotherapy prescribing and 21-gene recurrence score-guided treatment costs in a population-based cohort of patients with breast cancer. Cancer. 2022;128(4):665–74. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1002/cncr.33982 13. Kalinsky K, Barlow WE, Gralow JR, Meric-Bernstam F, Albain KS, Hayes DF, et al. 21-gene assay to inform chemotherapy benefit in node-positive breast cancer. N Engl J Med. 2021;385(25):2336–47. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2108873 14. Geyer CE Jr, Tang G, Mamounas EP, Rastogi P, Paik S, Shak S, et al. 21Gene assay as predictor of chemotherapy benefit in HER2-negative breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2018;4(1):37. Disponible en: https://www.nature.com/articles/s41523-018-0090-6 15. Schaafsma E, Zhang B, Schaafsma M, Tong C-Y, Zhang L, Cheng C. Impact of Oncotype DX testing on ER+ breast cancer treatment and survival in the first decade of use. Breast Cancer Res. 2021;23(1):74. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1186/s13058-021-01453-4 16. Hammond MEH, Hayes DF, Dowsett M, Allred DC, Hagerty KL, Badve S, et al. American Society of Clinical Oncology/College Of American Pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer. J Clin Oncol. 2010;28(16):2784–95. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2009.25.6529 17. Hu H, Wei W, Yi X, Xin L, Liu Y. A retrospective analysis of clinical utility of AJCC 8th edition cancer staging system for breast cancer. World J Oncol. 2017;8(3):71–5. Disponible en: http://dx.doi.org/10.14740/wjon1039e 33 18. O’Cearbhaill R, Gannon JM, Prichard RS, Walshe JM, McDermott E, Quinn CM. The American Joint Commission Cancer 8th edition Prognostic Stage including Oncotype DX® Recurrence Score: Impact on staging of early breast cancer. Pathobiology. 2019;86(2–3):77–82. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1159/000493363 19. Giulianelli S, Lamb CA, Lanari C. Progesterone receptors in normal breast development and breast cancer. Essays Biochem. 2021;65(6):951–69. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1042/EBC20200163 20. Gonzalez-Angulo AM, Litton JK, Broglio KR, Meric-Bernstam F, Rakkhit R, Cardoso F, et al. High risk of recurrence for patients with breast cancer who have human epidermal growth factor receptor 2-positive, node-negative tumors 1 cm or smaller. J Clin Oncol. 2009;27(34):5700–6. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2009.23.2025 21. Curigliano G, Viale G, Bagnardi V, Fumagalli L, Locatelli M, Rotmensz N, et al. Clinical relevance of HER2 overexpression/amplification in patients with small tumor size and node-negative breast cancer. J Clin Oncol. 2009;27(34):5693–9. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2009.22.0962