Vergleich des klassischen atopischen Ekzems mit der atopischen Prurigo sowie der nicht-atopischen Prurigo nodularis bei Erwachsenen hinsichtlich der Anamnese, Klinik und epidermalen Barriere

Aus de Klinik ü De ma ologie, Vene ologie und Alle gologie (damalige Di ek o : P o . D . med. Thomas Schwa z) im Uni e si ä sklinikum Schleswig-Hols ein, Campus Kiel an de Ch is ian-Alb ech s-Uni e si ä zu Kiel Ve gleich des klassischen a opischen Ekzems mi de a opischen P u igo sowie de nich -a opischen P u igo nodula is bei E wachsenen hinsich lich de Anamnese, Klinik und epide malen Ba ie e Inaugu aldisse a ion zu E langung de Dok o wü de de Medizin de Medizinischen Fakul ä de Ch is ian-Alb ech s-Uni e si ä zu Kiel o geleg on Anna Rahel Ma ia Reime aus Kiel Kiel 2022 1. Be ich e s a e in: P o . D . med. Regina Föls e -Hols 2. Be ich e s a e in: P o . D . med. Susanna Nikolaus Tag de mündlichen P ü ung: 10. Ap il 2024 zum D uck genehmig : Kiel, den 31. Janua 2024 gezeichne : P o . D . med. Regina Föls e -Hols Inhal s e zeichnis Glossa III 1. Ein üh ung.....................................................................................................................1 1.1 Die in ak e epide male Ba ie e..........................................................................1 1.2 Das a opische Ekzem..........................................................................................3 1.2.1 Epidemiologie und Te minologie.................................................................3 1.2.2 Ä iopa hogenese............................................................................................4 1.2.2.1 Die ges ö e epide male Ba ie e......................................................4 1.2.2.2 Das ges ö e Immunsys em...............................................................6 1.2.2.3 Ein luss ak o en................................................................................7 1.2.3 Klinik und Ve lau s o men...........................................................................8 1.2.4 Diagnos ik und The apie...............................................................................9 1.3 Die P u igo nodula is........................................................................................10 1.4 De P u i us.......................................................................................................12 1.5 F ages ellung und Ziel de A bei .....................................................................12 2. Ma e ial und Me hoden..............................................................................................13 2.1 S udie................................................................................................................13 2.1.1 S udienziele.................................................................................................13 2.1.2 S udienpopula ion und -g uppen.................................................................13 2.1.3 S udiendesign und -ablau ...........................................................................14 2.2 Me hodik...........................................................................................................15 2.2.1 Anamnesee hebung.....................................................................................15 2.2.2 Klinische Beu eilung.................................................................................15 2.2.3 Biophysikalische Messungen......................................................................16 2.2.3.1 Hyd a a ionsmessung......................................................................16 2.2.3.2 TEWL-Messung..............................................................................17 2.2.4 His ologische Un e suchung.......................................................................17 2.2.4.1 Hau p obenen nahme......................................................................17 2.2.4.2 Übe sich s ä bung...........................................................................18 2.2.4.3 Immunhis ochemische Fä bung......................................................18 2.2.4.4 Auswe ung.....................................................................................20 2.2.5 Ul as uk u elle Un e suchung...................................................................20 2.2.5.1 Du ch üh ung de Hau ab isse........................................................20 I 2.2.5.2 T ansmissionselek onenmik oskopie.............................................20 2.2.5.3 Auswe ung.....................................................................................21 2.2.6 Molekula gene ische Un e suchung............................................................22 2.2.6.1 Blu en nahme..................................................................................22 2.2.6.2 DNA-Au be ei ung.........................................................................23 2.2.6.3 Geno ypisie ung..............................................................................24 2.3 E hik o um........................................................................................................25 2.4 S a is ische Auswe ung....................................................................................25 3. E gebnisse....................................................................................................................26 3.1 K ankengeschich e............................................................................................26 3.2 Klinik................................................................................................................29 3.3 Hyd a a ion und TEWL....................................................................................31 3.4 Gewebe und epide male Di e enzie ungsp o eine...........................................33 3.5 Lipidlamellen und Ko neodesmosomen...........................................................37 3.6 FLG-Mu a ionen...............................................................................................39 3.7 Ko ela ionen....................................................................................................39 4. Diskussion....................................................................................................................40 4.1 K ankengeschich e............................................................................................40 4.2 Klinik................................................................................................................41 4.3 Hyd a a ion und TEWL....................................................................................43 4.4 Gewebe und epide male Di e enzie ungsp o eine...........................................45 4.5 Lipidlamellen und Ko neodesmosomen...........................................................47 4.6 FLG-Mu a ionen...............................................................................................48 4.7 Ko ela ionen....................................................................................................49 4.8 Klinische Implika ionen....................................................................................49 4.9 Schluss olge ungen...........................................................................................50 5. Zusammen assung.......................................................................................................51 6. Li e a u e zeichnis....................................................................................................54 7. Anhang.........................................................................................................................65 8. Eidess a liche Ve siche ung......................................................................................78 9. Danksagung.................................................................................................................79 10. Ve ö en lichung.........................................................................................................80 II Glossa ABC: a idin-bio in complex AE: a opisches Ekzem AMP: an imik obielles Pep id AP: a opische P u igo BDNF: b ain-de i ed neu o ophic ac o BMI: Body-Mass-Index CE: co ni ied en elope CGRP: calci onin gene- ela ed pep ide CLA: cu aneous lymphocy e an igen DAB: 3,3’-Diaminobenzidin DLQI: de ma ology li e quali y index DNA: deoxy ibonucleic acid dNTP: Desoxy ibonukleosid iphospha EASI: eczema a ea and se e i y index EDC: epide mal di e en ia ion complex EDTA: e hylene diamine e aace ic acid ET-1: Endo helin-1 FLG: Filagg in-Gen HE: Häma oxylin-Eosin HIV: Humanes Immunde izienz-Vi us (n)ICLL: (no malized) in e cellula lipid lamellae ICS: in e cellula space IgE: Immunglobulin E IHC: Immunhis ochemie Il: In e leukin MGB: mino g oo e binde NGF: ne e g ow h ac o NMF: na u al mois u izing ac o NRS: nume ische Ra ing-Skala NT-3/-4: Neu o ophin-3/-4 PAS: p u igo ac i i y sco e III PCR: polyme ase chain eac ion PN: P u igo nodula is SC: S a um co neum SCORAD: se e i y sco ing o a opic de ma i is SP: Subs anz P SPR: small p oline ich p o ein TBS: T is-bu e ed saline TE-Pu e : TRIS-EDTA-Pu e TEM: T ansmissionselek onenmik oskopie TEWL: ansepide mal wa e loss Th-Zellen: T-Hel e zellen T eg-Zellen: egula o ische T-Zellen TRIS: T is(hyd oxyme hyl)aminome han TSLP: hymic s omal lymphopoie in UV-Lich : Ul a iole es Lich Anme kung: In den mi einem S e n (*) gekennzeichne en Kapi eln de Ein üh ung we den Abkü zungen ü Bo ens o e und de en Ziels uk u en de Ein achhei halbe nich bei e s e Nennung im lau enden Tex de inie . Sie sind di ek dem Glossa zu en nehmen. IV 1 1. Ein üh ung 1.1 Die in ak e epide male Ba ie e Die Epide mis bilde als äuße s e Schich de Hau eine na ü liche Ba ie e des menschlichen O ganismus nach außen zum Schu z o Umwel ein lüssen wie dem Eind ingen on Alle genen, oxischen Subs anzen und in ek iösen E ege n („ou side-in-Ba ie e“) sowie nach innen zum Schu z o dem Ve lus wich ige in ih en hal ende Moleküle wie Wasse („inside-ou -Ba ie e“) (Föls e -Hols und Schwa z 2011). Dieses Kapi el beleuch e die physikalische Ba ie e und klamme die biochemische ode an imik obielle Ba ie e, die haup sächlich den pH-We und Komponen en des angebo enen Immunsys ems wie Lysozyme und an imik obielle Pep ide (AMPs) um ass , sowie die immunologische Ba ie e aus (P oksch e al. 2006). En sp echend des P oli e a ions- und Di e enzie ungsp ozesses de Ke a inozy en wi d die Obe hau on basal nach apikal in ie Schich en un e eil : Au das S a um basale (P oli e a ionss adium) und spinosum (Syn heses adium de ü die Ke a inisie ung wich igen Bes and eile) olg das S a um g anulosum, in dem die e minale Di e enzie ung e olg (siehe Abbildung 1). Die Zellen en hal en Lamella kö pe chen, de en Lipide wie Glucosylce amide, Phospholipide und Choles e ol sowie diese umse zenden sau en Hyd olasen wie β-Glucoce eb osidase, Sphingomyelinase und Phospholipase A2 in de äuße s en g anulä en Schich nach in e zellulä exozy ie we den. Ein wei e e Zellbes and eil, die Ke a ohyling anula, bes ehen übe wiegend aus Lo ic in, P o ilagg in, das zu Filagg in gespal en wi d, und Ke a ohyalin, aus dem das Ke a in gebilde wi d (Candi e al. 2005). Im S a um co neum (SC), das aus ci ca 20 Schich en bes eh , haben die lachen, ehemals Ke a ino-, je z Ko neozy en Zellke n und Zello ganellen e lo en (Ring 2012). Ans a de Zellmemb an we den sie om „co ni ied en elope“ (CE) umgeben: E bes eh aus P o einen wie Lo ic in, In oluc in und „small p oline iche p o eins“ (SPRs), die übe T ansglu aminasen que e ne z we den, und is in azellulä übe Filagg in-agg egie e Ke a in ilamen e mi dem Zy oskele e knüp und ex azellulä an die lamellena ige Lipidschich aus o nehmlich Ce amiden, Choles e ol und eien Fe säu en gebunden. So en s eh eine kompak e P o ein-Lipid-Ma ix (siehe Abbildung 1) (Candi e al. 2005). Zudem un e s ü zen Ko neodesmosomen diesen s abilen, wide s ands ähigen Ve bund, indem sie die Ko neozy en-Kohäsion e möglichen und so wesen lich zu In eg i ä de epide malen 2 Pe meabili ä sba ie e bei agen (Elias e al. 2008). Das Model aus „Ziegels einen und Mö el“ e anschaulich diesen Au bau des SC aus Ho nzellen und Fe en (Elias 1983). Die pH-abhängigen P o easen und P o ease-Inhibi o en, die auch aus den Lamella kö pe chen nach ex azellulä eigese z we den, so gen ü die kon inuie liche Desquama ion, die mi de P oli e a ion de Ke a inozy en im Gleichgewich s eh (Ring 2012). De besch iebene Ve ho nungsp ozess gil als eine besonde e Fo m des p og ammie en Zell ods (Candi e al. 2005) und wi d im Rahmen de Homöos ase de epide malen Pe meabili ä sba ie e un e ande em du ch Zy okine, den Kalziumg adien en, den pH-We und die Hyd a a ion egulie (Lee e al. 2006, Fluh e al. 2008, P oksch e al. 2008). Abbildung 1: Die Schich en de Epide mis mi den jeweiligen S adien des Ve ho nungsp ozesses und he o gehoben de Au bau des „co ni ied en elope“ im S a um co neum (mi Genehmigung des Sp inge Na u e Ve lags modi izie aus: Candi e al. 2005) (SPRs: „small p oline ich p o eins“) Nach olgend we den einzelne CE-Bes and eile nähe beleuch e (siehe Abbildung 1): In oluc in is eine ühe Komponen e de CE-Kons uk ion (Exp ession im obe en S a um spinosum und g anulosum) und s ell das Ge üs da , an das die ande en Baus eine subsequen angeknüp we den. Es bilde die äuße e Obe läche des CE, an das die Ce amide mi ih en langen Fe säu eke en ko alen gebunden sind (Candi e al. 2004). Lo ic in wi d e s spä im obe en S a um g anulosum exp imie und is die Haup komponen e des CE. Que e ne z übe SPRs e s ä k es die zy oplasma ische Sei e des CE (Candi e al. 2005). Filagg in wi d im S a um g anulosum und in de Übe gangszone zum un e en SC exp imie . Es en s eh aus dem g oßen, inak i en Vo läu e p o ein P o ilagg in du ch Dephospho ylie ung und p o eoly ische Abspal ung mul iple Kopien (O’Regan e al. 2009). P oli e a ion Syn hese on Baus einen ü Ke a inisie ung Te minale Di e enzie ung Desquama ion 3 Filagg in („ ilamen agg ega ing p o ein“) ha die Eigenscha , die Ke a in ilamen e zu engen Bündeln zu e dich en, ausge ich e in egulä en Reihen pa allel zu Obe läche de Epide mis, was zum Kollaps des Zy oskele s üh und so die abgepla e e Zell o m de Ko neozy en beding (Candi e al. 2005). Filagg in ha eine ku ze Halbwe szei on sechs S unden und wi d dann du ch Hyd olyse zu eien Aminosäu en abgebau , die zu den „na u al mois u izing ac o s“ (NMFs) gehö en. Diese sind s a k hyg oskopisch und agen e heblich zu Wasse e en ion im SC bei (O’Regan e al. 2009). Ein wei e e wich ige Wasse binde is Glyce ol (Fluh e al. 2008). Auch de lange Di usionsweg du ch die Zellschich en und die hoch hyd ophobe Lipidma ix des SC e hinde n den Du ch i on Wasse (Rawlings und Ha ding 2004, Elias e al. 2008). De Wasse gehal des SC, welche haup sächlich ü dessen Elas izi ä e an wo lich is , be äg ci ca 30 % (Imokawa e al. 1991). Auße dem is eine op imale Hyd a a ion ü die no male Funk ion de Enzyme im SC e o de lich (Fluh e al. 2008). Von den Fe en im SC sind o allem die Ce amide en scheidend ü die in e zellulä e lamellä e Lipido ganisa ion in Fo m on ges apel en Doppelschich en (Iwai e al. 2012). Zusä zlich spielen sie auch eine Rolle in epide malen Signalwegen zu Regulie ung de P oli e a ion, Di e enzie ung und Apop ose de Ke a inozy en (Uchida 2014). 1.2 Das a opische Ekzem 1.2.1 Epidemiologie und Te minologie Das a opische Ekzem (AE), auch genann Neu ode mi is ode a opische De ma i is, is eine de e b ei e s en ch onisch-en zündlichen Hau e k ankungen. In Indus ielände n s ieg die Lebenszei p ä alenz in den le z en Jah zehn en deu lich an und be äg inzwischen e wa 10 - 20 % (Weidinge und No ak 2016). Das AE beginn ypische weise in de ühen Kindhei und heil dann o im Ve lau aus. Es kann abe auch im E wachsenenal e pe sis ie en, ezidi ie en ode als „adul -onse “-Fo m (ci ca 25 % de E wachsenen mi AE) e s malig au e en (Sil e be g 2019, Fishbein e al. 2020, Langan e al. 2020). Die P ä alenz des AE bei E wachsenen, welches am häu igs en im Al e on 20 bis 40 Jah en au i , lieg bei e wa 3 % - wobei es dami alle dings als deu lich un e diagnos izie eingeschä z wi d (Sil es e Sal ado e al. 2017). Das AE is häu ig mi de alle gischen Rhinokonjunk i i is und dem alle gischen As hma b onchiale assoziie . Diese Zusammenhang p äg e u sp ünglich den Beg i A opie, also die amiliä gehäu e Neigung zu Übe emp indlichkei s eak ionen on Hau und Schleimhäu en gegenübe Alle genen (Zollne e al. 2002, Ring 2012). 10 und/ode Calcineu ininhibi o en beziehungsweise auch dem Phosphodies e ase-4-Hemme C isabo ol, au de wiede um nächs en die sys emischen Immunsupp essi a wie Cyclospo in A, Aza hiop in, Me ho exa und Mycophenola mo e il sowie gegebenen alls ku z is ig o ale Glukoko ikoide. Gegen den Juck eiz können e gänzend lokale An ip u iginosa sowie o ale An ihis aminika zum Einsa z kommen, bei Supe in ek ionen An isep ika und An iin ek i a. Zudem bes ehen nich -medikamen öse The apiemöglichkei en insbesonde e die Pho o he apie. Die spezi ische Immun he apie sowie eine Psycho he apie kommen gegebenen alls auße dem in Be ach (We el e al. 2016, Langan e al. 2020). Ve schiedene, sowohl sys emisch als auch opisch wi ksame Biologika, die gegen un e schiedliche immunologische Ziels uk u en ge ich e sind, sind in de En wicklung. De e s e zugelassene monoklonale An ikö pe wa de An i-IL-4- und -13-Rezep o -An ikö pe Dupilumab, de ein deu liches Ansp echen he o ie und mi le weile auch bei de a opischen P u igo e p ob is (Wollenbe g e al. 2016, Cza nowicki e al. 2019, Napoli ano e al. 2020, Sil e be g 2019, Fishbein e al. 2020, Langan e al. 2020). Auch speziell au Filagg in ausge ich e e The apieansä ze wie ekombinan es Filagg in ode bioak i e Subs anzen, die die FLG- Exp ession e höhen, we den e o sch (Cza nowicki e al. 2019). 1.3 Die P u igo nodula is* Die P u igo nodula is (PN) is eine ch onische Hau e k ankung ge inge P ä alenz, die o allem E wachsene meis im Al e on ci ca 50 Jah en be i (Zeidle e al. 2018, S. S ände e al. 2020). Sie i im Zusammenhang mi e schiedens en E k ankungen au , am häu igs en (zu as 50 %) mi dem AE, was dann de oben genann en AP en sp ich (siehe Kapi el 1.2.3) (Iking e al. 2013). Die PN is abe auch mi ande en De ma osen als dem AE assoziie sowie mi sys emischen E k ankungen, besonde s mi ch onische Nie eninsu izienz und mi hepa ischen, am häu igs en choles a ischen E k ankungen. Hie bei we den un e ande em die Wi kung u ämische beziehungsweise choles a ische Toxine sowie S ö ungen des endogenen Opioidme abolismus disku ie (Me ang e al. 2014). Auch im Rahmen on malignen Tumo en, besonde s Lymphomen, Endok inopa hien wie Hype - und Hypo hy eose sowie In ek ionse k ankungen wie HIV, Hepa i is C ode a ypischen Mykobak e iosen kann eine PN au e en. Des Wei e en i sie bei neu opa hischen K ankhei sbilde n wie de Pos -Zos e - Neu algie, psychia isch und psychosoma isch sowie idiopa hisch und seh häu ig mul i ak o iell beding au (Rowland Payne e al. 1985, Puglia ello e al. 2011, Iking e al. 2013, Me ang e al. 2014, Schneide e al. 2014, Zeidle e al. 2018). Kü zlich wu de die PN als eine klinische Un e o m de sogenann en ch onischen P u igo de inie , die eine eigene K ankhei sen i ä da s ell und sich du ch eine neu onale 11 Sensi i ie ung gegenübe Juck eiz und du ch die En wicklung eines Juck eiz-K a z-K eislau s auszeichne (Pe ei a e al. 2018). Die de PN zug unde liegenden genauen Pa homechanismen sind noch nich olls ändig geklä . His ologisch zeig sich in de Hau un e ande em eine epide male Hype plasie, kompak e Hype ke a ose, Hype g anulose und Akan hose sowie Fib ose de papillä en De mis und ein nich spezi isches En zündungsin il a (Jo izzo e al. 1981, Weigel e al. 2010, Pe ei a e al. 2017). Auch de male Lange hanszellen sind e meh nachweisba (Johansson e al. 1998). Neben de immunologischen Komponen e exis ie eine s a ke neu onale Be eiligung: Eine eduzie e in aepide male Ne en ase dich e (auch in nich - be o ene Hau ) esul ie wah scheinlich aus dem wiede hol en K a zen (Schuhknech e al. 2011, Bobko e al. 2016, Pe ei a e al. 2017). Die Übe exp ession des Neu o ophins NGF und seine Rezep o en bewi k hingegen eine de male Neu ohype plasie (Vaalas i e al. 1989, Johansson e al. 2002, Schul e-He b üggen e al. 2007). Die neu oimmune In e ak ion zeig sich zum Beispiel an de e höh en Anzahl an Mas zellen, Eosinophilen und T-Lymphozy en, die e meh G anulap o eine, Zy okine und Neu omedia o en wie His amin, IL-31 und NGF seze nie en und so übe die en sp echenden Rezep o en pe iphe e Ne en ase n ak i ie en, die häu ig in unmi elba e Nähe liegen (Liang e al. 1998, Raap und Gün he 2014). Umgekeh unk ionie die neu ogene In lamma ion übe on bes imm en Neu onen e s ä k exp imie es CGRP und SP, die eine Vasodila a ion und Plasmaex a asa ion sowie Rek u ie ung und Regula ion on En zündungszellen ini iie (Liang e al. 2000, Raap und Gün he 2014). Klinisch is die PN du ch einen sei mindes ens 6 Wochen bes ehenden, s a ken P u i us mi zum Teil neu opa hische Komponen e, ausgep äg es K a z e hal en sowie in de Folge lokalisie bis gene alisie au e ende Hau läsionen analog de oben besch iebenen AP gekennzeichne (H. F. S ände e al. 2020). Sie ha genauso e heblichen Ein luss au die Lebensquali ä (siehe Kapi el 1.2.3) und is eben alls p imä klinisch zu diagnos izie en (Accioly-Filho e al. 2000, Zeidle e al. 2018). In den le z en Jah en sind zunehmend diagnos ische Algo i hmen en wickel wo den, die je nach Anamnese und Be und eine wei e üh ende Diagnos ik e o de n (H. F. S ände e al. 2020). An Di e en ialdiagnosen kommen e gänzend zu denen beim AE un e ande em bullöse De ma osen, de Lichen ube planus sowie selbs -induzie e Hau läsionen in Be ach (H. F. S ände e al. 2020). Fü die PN liegen wei e hin wenig andomisie e kon ollie e S udien o . Die The apie ges al e sich meis seh schwie ig, weshalb ein indi iduelles, mul imodales und sch i weises 12 The apiekonzep emp ohlen wi d. Neben g undsä zlichen Maßnahmen wie dem Ku zschneiden de Finge nägel zu Ve hinde ung des K a zens und dem Einsa z on Emollen ien zu Ve meidung on P u i us auslösende Xe ose (auch zusammen mi An ip u iginosa wie Men hol ode Polidocanol) s ehen abhängig on Ä iologie und Ausp ägungsg ad opisch Glukoko ikoide, Calcineu ininhibi o en, Calcipo iol (Vi amin D- De i a ) und Capsaicin, sys emisch An ihis aminika, Gabapen inoide, An idep essi a, Opioid- sowie Neu okinin-1-Rezep o -An agonis en, Immunsupp essi a wie Cyclospo in A und Me ho exa ode sel en auch ku z is ig o ale Glukoko ikoide sowie die UV- Lich he apie zu Ve ügung. Neue, geziel e The apien sind in de E p obung; de An ikö pe Dupilumab o enba e in jüngs en S udien auch bei de PN einen deu lichen E ek (Lee und Shumack 2005, Zeidle e al. 2018, Weisshaa e al. 2019, H. F. S ände e al. 2020, S ände e al. 2022, Husein-ElAhmed und S einho 2022). 1.4 De P u i us* Eben alls nich olls ändig geklä sind die gene ellen Mechanismen des Juck eizes. G undsä zlich geh man da on aus, dass die Ne en ase n in de Hau du ch einen Ba ie eschaden selbs geschädig und dami ak i ie we den. De so he o ge u ene Juck eiz üh zum K a zen, was wiede um den Ba ie eschaden un e häl (Juck eiz-K a z-K eislau ) (Yosipo i ch e al. 2019). Dabei spielen die o ss ändigen Ke a inozy en, eine e höh e Anzahl an Mas zellen und Eosinophilen, eine Reihe on Media o en wie His amin, P o easen, Zy okine wie IL-4, -13 und -31, Neu o ophine wie NT-3, NT-4, NGF und BDNF, Neu opep ide wie CGRP, SP und ET-1 und de en Rezep o en sowie eine e höh e Dich e und Hype eagibili ä de C-Fase n de Hau eine Rolle und beinhal en komplexe In e ak ionen (Raap e al. 2011, Yosipo i ch e al. 2019). E höh e Le el einige de genann en Bo ens o e ko elie en mi de K ankhei sschwe e des AE zum Beispiel IL-31. Manche de genann en Media o en ungie en auch als spinale T ansmi e (Raap e al. 2011). 1.5 F ages ellung und Ziel de A bei Die Pa ien en/-innen de d ei o ges ell en de ma ologischen K ankhei sbilde klassisches a opisches Ekzem (AE), a opische P u igo (AP) und nich -a opische P u igo nodula is (PN) haben einen ch onischen Ve lau sowie das Symp om Juck eiz, Hau e ände ungen und eine dadu ch eingesch änk e Lebensquali ä gemeinsam. Übe Un e schiede ode wei e e Gemeinsamkei en bezüglich de Anamnese, klinische Pa ame e und o allem de epide malen Ba ie e is bislang wenig bekann . So be uh die Ein eilung in AE ode AP ein au mo phologischen Gesich spunk en, die in AP und PN nu au de ä iologischen G undlage. 13 Wi ag en uns somi , inwiewei sich die d ei K ankhei sbilde oneinande un e scheiden, um anhand de E gebnisse zukün ig e wa eine geziel e e Diagnos ik und eine meh Pa hogenese-o ien ie e The apie einse zen zu können, wie es zunehmend im Hinblick au das AE ge o de wi d (Cza nowicki e al. 2019). Hie ü ini iie en wi eine klinische Beobach ungss udie, bei de die un e schiedlichen G uppen hinsich lich e schiedene Pa ame e e glichen wu den. Den Schwe punk leg en wi dabei au die epide male Ba ie e, die beim AE seh gu , bei de PN dagegen bishe kaum un e such wu de. Anme kung: Hinsich lich de ko ek en Bezeichnung de AP gib es in de Li e a u keine einhei liche Ve wendung: Es exis ie en un e ande em die Beg i e P u igo o m des a opischen Ekzems, a opische P u igo nodula is sowie P u igo nodula is beim a opischen Ekzem. Zu Ve deu lichung des Beg i s als Schni menge aus den beiden ande en K ankhei sbilde n sowie de Pa alleli ä de d ei Abkü zungen un e einande wi d in diese A bei on de a opischen P u igo gesp ochen. 2. Ma e ial und Me hoden 2.1 S udie 2.1.1 S udienziele P imä es Ziel de S udie wa die E assung mögliche Un e schiede beziehungsweise Gemeinsamkei en zwischen den d ei de ma ologischen K ankhei sbilde n AE, AP und PN e glichen mi hau gesunden Kon ollen (K). Hie zu wu den in e s e Linie Pa ame e un e such , die die Hau ba ie es uk u und - unk ion wesen lich bes immen. Als biophysikalische Pa ame e wu den die Hyd a a ion des SC und de TEWL e ass . Als his ologische Pa ame e wu de de Gehal an den CE-P o einen Filagg in, Lo ic in und In oluc in e mi el . Die Analyse de Lipidlamellen des SC wu de als ul as uk u elle und die de FLG-Mu a ionen als molekula gene ische Pa ame e bes imm . Beglei end anden eine aus üh liche Anamnese und eine klinische Beu eilung s a . Sekundä es Ziel wa es, Ko ela ionen zwischen den genann en Pa ame e n inne halb de einzelnen K ankhei sg uppen zu un e suchen. 2.1.2 S udienpopula ion und -g uppen Ans a de geplan en 30 (10 je S udieng uppe) konn en le z endlich lediglich 25 e wachsene Pa ien en/-innen mi AE, AP und PN (siehe Abbildung 2) zwischen 18 und 60 Jah en, da on 18 weibliche und 7 männliche, übe die Neu ode mi is-Sp echs unde aus dem Pa ien engu de Hau klinik Kiel (Einzugsgebie No ddeu schland) ek u ie we den. Diese muss en eine 14 kla e Diagnose de jeweiligen E k ankung - bei den a opischen G uppen nach den K i e ien on Hani in und Rajka (Hani in und Rajka 1980) - sowie zum Un e suchungszei punk sich ba e Hau läsionen au weisen, die lächenmäßig ü die biophysikalischen Messungen, einen Hau ab iss und eine Hau p obenen nahme aus eich en. Als Kon ollen dien en 10 hau gesunde E wachsene aus dem G oß aum Kiel, die übe Aushänge am Uni e si ä sklinikum Schleswig-Hols ein (UKSH) in Kiel ek u ie wu den, da un e 6 weibliche und 4 männliche. Fü alle S udieng uppen gal en das oben genann e Al e sowie das Abgeben eine sch i lichen Ein e s ändnise klä ung nach e olg e Au klä ung als Einschlussk i e ien. Die P obanden/-innen e hiel en ü die Teilnahme eine Au wandsen schädigung on je 50 Eu o. Abbildung 2: Schema ische Da s ellung de S udieng uppen (AE: klassisches a opisches Ekzem, AP: a opische P u igo, PN: nich -a opische P u igo nodula is, K: Kon ollen, n: S ichp obenum ang) 2.1.3 S udiendesign und -ablau Die o liegende klinische Beobach ungss udie wu de zwischen Ok obe 2015 und Juni 2016 in de Neu ode mi is-Ambulanz de Hau klinik Kiel du chge üh , de G oß eil (80 %) on Ok obe bis Dezembe . Am jeweils e einba en Te min and zunächs die Au klä ung und sch i liche Einwilligungse klä ung de P obanden/-innen s a . Anschließend wu de aus eichend Zei zu Bean wo ung de F agebögen gegeben. De SCORAD sowie die ak uelle Juck eizin ensi ä wu den e hoben (e s e e du ch eine/-n e ah ene/-n Klinike /-in) und zudem de ak uelle Hau s a us o og a isch dokumen ie . Als nächs es wu den jeweils au be o ene und nich - be o ene Hau die biophysikalischen Messungen du chge üh und die Hau ab isse genommen. Es olg en die Blu en nahme sowie die En nahme de Hau p oben aus läsionale und nich -läsionale Hau , die nach sepa a e Au klä ung und sch i liche Einwilligungse klä ung du ch eine/-n app obie e/-n A z /Ä z in e olg e. Es wu de e such , ü die Messungen, Ab isse und P oben möglichs die gleiche Lokalisa ion, nämlich die 15 un e e Ex emi ä zu wählen. Fü Wundkon olle und Fadenzug wu de au den/die Hausa z /- ä z in e wiesen, bei au e enden Komplika ionen die Wiede o s ellung in de Hau klinik emp ohlen. Die Blu p obe wu de gekühl gelage , on dem Hau biopsiema e ial wu de eine Häl e ixie und die ande e eine wei e en Un e suchung zuge üh , welche nich Teil diese A bei is . Ebenso e hiel es sich mi wei e en abgenommenen Blu p oben und Hau abs ichen sowie on den P obanden/-innen mi geb ach en S uhlp oben; anamnes ische und klinische Da en sowie Fo og a ien und die molekula gene ische Auswe ung wu den ü beide A bei en e wende . 2.2 Me hodik Anme kung: Die ü die gesam e Me hodik e wende en Subs anzen, Ma e ialien, genauen Vo lagen und P o okolle we den im Anhang de aillie au ge üh (siehe Abbildung 26 bis 33 sowie Tabelle 1 bis 18). 2.2.1 Anamnesee hebung Mi hil e zweie F agebögen wu de eine um assende Anamnese e hoben: Abgesehen on Basisin o ma ionen wie Geschlech , Al e , BMI und E k ankungsal e wu de nach eine alle gischen Rhini is ode einem As hma b onchiale ge ag , sowie nach Pollen-, Hauss aubmilben-, Tie haa - und Nah ungsmi elalle gien, a opischen E k ankungen in de Familie, Mu e milche näh ung, Kinde ga enbesuch, S ad - ode Land-Leben, Haus ie hal ung, Niko inkonsum, Beglei e k ankungen sowie nach opischen und sys emischen The apien. 2.2.2 Klinische Beu eilung Zu Beu eilung de K ankhei sschwe e wu den de SCORAD (Eu opean ask o ce on a opic de ma i is 1993), die ak uelle Juck eizin ensi ä mi els nume ische Ra ing-Skala (NRS) (Pe ei a und S ände 2017) und de „de ma ology li e quali y index“ (DLQI) (Finlay und Khan 1994) mi hil e des en sp echenden F agebogens he angezogen. Fü den SCORAD wu de die K ankhei sausdehnung in P ozen de be o enen Kö pe obe läche bes imm , die K ankhei sin ensi ä anhand sechs e schiedene klinische Pa ame e (E y hem, Ödem/Papeln/In il a ion, Nässen/K us en, Exko ia ion, Licheni ika ion, T ockenhei ) mi Schwe eg aden on 0 (= nich ausgep äg ) bis 3 (= s a k ausgep äg ) und die subjek i en Beschwe den Juck eiz und Schla e lus anhand eine isuellen Analogskala on 0 (= nich o handen) bis 10 (= s a k o handen). Mi hil e eine de inie en Fo mel wu de die Gesam punk zahl (maximal 103 Punk e) e echne . Die NRS beinhal e eine Bewe ung on 0 bis 10 Punk en. De DLQI bes eh aus 10 F agen, die mi 0 (= übe haup nich ) bis 3 (= seh ) bewe e und de en Punk e am Ende au summie wu den (maximal 30 Punk e). Zudem 16 wu den o handene A opie-S igma a mi Schwe eg aden on 0 (= nich o handen) bis 3 (= s a k ausgep äg ) dokumen ie . 2.2.3 Biophysikalische Messungen Die Hyd a a ion des SC und de TEWL dien en als Ma ke ü die Funk ion de epide malen „inside-ou “-Ba ie e. Beide Messungen wu den mi Ge ä en de Fi ma Cou age + Khazaka elec onic GmbH, Köln du chge üh . Fü beide Messme hoden gil : Fü genaue, ep oduzie ba e und spä e e gleichba e Messwe e sind kons an e Raumbedingungen nö ig. Ideal sind 20 - 22 °C und 40 - 60 % Lu euch igkei . Ta sächlich lag bei den du chge üh en Messungen die Raum empe a u im Mi el bei 23 ± 1 °C und die Lu euch igkei im Mi el bei 42 (Tewame e ®) beziehungsweise 44 (Co neome e ®) ± 8 %. Auße dem wu den die Messungen un e gleichen Lich bedingungen ohne di ek e Lampen- ode Sonneneins ahlung sowie ohne s a ke Lu bewegungen o genommen. Die Tes pe son konn e sich zu o ü mindes ens 10 - 20 Minu en im Raum akklima isie en und ha e in den le z en 24 S unden keine Hau p oduk e au ge agen. Es wu de an möglichs unbehaa en Hau s ellen gemessen sowie läsionale und nich -läsionale di ek nebeneinande gewähl . 2.2.3.1 Hyd a a ionsmessung Die Messung de Hyd a a ion des SC e olg e mi dem Co neome e ® CM 825, dessen Sondenkop (mi eine Fläche on 49 mm2) senk ech au die Hau au gese z , ku z au ged ück (mi einem D uck on ci ca 1 N ± 10 %) und de Messwe nach eine Sekunde abgelesen wu de. Aus d ei Messungen au demselben A eal wu de de Mi elwe e echne . Dem Ge ä lieg eine kapazi i e Messme hode zu G unde: Du ch me allische Lei e bahnen in de Sonde wi d ein elek isches Feld e zeug , das du ch ein T ennglas hindu ch 10 - 20 µm in das SC eind ing . Dieses ungie als Dielek ikum, bei Ände ung des Wasse gehal s e ände n sich die dielek ischen Eigenscha en. Da Wasse eine höhe e dielek ische Lei ähigkei besi z als ande e S o e, ände de Messkondensa o abhängig om Wasse gehal de Hau obe läche seine Kapazi ä , die gemessen wi d. Du ch die ge inge Eind ing ie e des elek ischen S eu eldes we den Ein lüsse du ch ie e e Hau schich en e mieden, du ch die ku ze Messzei Okklusionse ek e e hinde . Un e no malen Raumbedingungen (siehe oben) gel en ü gesunde Hau zum Beispiel an de Un e a minnensei e Re e enzwe e > 40 als aus eichend euch und < 30 als seh ocken ( ela i e We e on 0 bis 130 „a bi a y uni s”). Alle dings können die Messwe e je nach Messbedingungen (Raum empe a u , ela i e Lu euch igkei je nach Jah eszei und 17 geog aphische Lage) on diesen Anhal spunk en abweichen. Die Messgenauigkei des Co neome e s® CM 825 lieg bei ± 3 % (Cou age + Khazaka elec onic 2015a). 2.2.3.2 TEWL-Messung Mi dem Tewame e ® TM 300 wu de die Messung des TEWL du chge üh . Die Sonde (mi einem Innendu chmesse on 1 cm und eine Höhe on 2 cm) wu de mi nu leich em D uck au die Hau au gese z und ü die Daue on 30 Sekunden uhig gehal en. Es wu de kon inuie lich jede Sekunde ein Messwe e mi el und anschließend au oma isch de Mi elwe angezeig , bei de die mi le e Abweichung am ge ings en wa (die Messung somi am zu e lässigs en). Das Messp inzip basie au dem Fick’schen Di usionsgese z: Die ü die Gül igkei des Gese zes no wendige homogene Di usionszone wi d annähe nd on eine sogenann en o enen Kamme in Fo m eines Hohlzylinde s gescha en. Die zwei da in en hal enen Senso enpaa e (je ein Paa Feuch e- und Tempe a u messsenso en) messen den Dich eg adien en, de du ch die Wasse e duns ung on de Hau obe läche en s eh . Du ch Auswe ung mi einem Mik op ozesso wi d so de Di usionss om e mi el , also die p o Zei einhei anspo ie e Wasse menge, p opo ional zu Fläche und zum Dich eg adien en, in g/hm2. Du ch den kleinen Sondenkop we den s ö ende Lu u bulenzen in de Sonde minimie , du ch die schnelle Messung jegliche Beein lussung des Mik oklimas au de Hau e hinde . Die No mwe e ü den TEWL be agen un e no malen Raumbedingungen (siehe oben) ü un e le z e und nich anspi ie ende Hau 0 - 25 g/hm2. Die Messgenauigkei des Tewame e s® TM 300 lieg bei ± 0,5 g/hm2 bei We en on < 70 g/hm2, eine Raum empe a u on 10 - 40 °C und eine Lu euch igkei on ≥ 30 % (Cou age + Khazaka elec onic 2015b). 2.2.4 His ologische Un e suchung 2.2.4.1 Hau p obenen nahme Zu Gewinnung on Hau gewebe ü die his ologische Un e suchung wu de eine S anzbiopsie du chge üh : Nach zwei ache g ündliche Desin ek ion des Exzisionsa eals und lokale In il a ionsanäs hesie mi ci ca 3 ml des Lokalanäs he ikums P ilocain (mi Zusa z on Ad enalin) e olg e die En nahme eines bis in die Subku is eichenden Hau zylinde s on 4 mm Du chmesse un e s e ilen Bedingungen. Anschließend wu de de Hau de ek mi Einzelknop näh en e näh und die Wunde s e il abgedeck . Die Hau p obe wu de unmi elba nach En nahme ge eil und die ü die Gewebsanalyse bes imm e Häl e in Fo malin ixie . 18 2.2.4.2 Übe sich s ä bung Die Häma oxylin-Eosin (HE)-Fä bung wu de als Übe sich s ä bung zu Beu eilung on Epide misdicke und En zündungsin il a sowie Hype ke a ose und Hype g anulose angewand . Das Fä bep o okoll wu de wie olg du chge üh : Die Fo malin- ixie e Hau p obe wu de in eine au s eigenden Alkohol eihe im En wässe ungsau oma en dehyd ie und Pa a in-in il ie (ASP300 S, Leica), anschließend e olg e die Pa a ineinbe ung und das E kal en de Blöcke. Sodann wu den diese mi einem Mik o om (Mic om® HM355, The mo Scien i ic) au 5 µm-Dicke geschni en und die Schni e nach o he ige S eckung im Heißwasse bad mi Hil e eines Pinsels au beschich e e Objek äge (Supe F os ® Plus Menzel-Gläse , The mo scien i ic) au gezogen sowie übe Nach bei 37 °C ode mindes ens 40 Minu en bei maximal 68 °C im O en ( issue d ying o en TDO 66, Medi e®) ge ockne . Es schloss sich das En pa a inie en und Rehyd ie en in eine abs eigenden Alkohol eihe an. Die Schni e wu den 6 Minu en mi Häma oxylin ge ä b , anschließend 10 Sekunden mi Eisessigwasse und 10 Sekunden mi Aqua des illa a e se z und mi Lei ungswasse 6 Minu en gespül . Es olg e die Gegen ä bung mi Eosinalkohol ü ci ca eine Minu e und das Spülen in eine au s eigenden Alkohol eihe. Zule z wu den die P äpa a e eingedeck . 2.2.4.3 Immunhis ochemische Fä bung Mi de Immunhis ochemie (IHC) wu den die epide malen Di e enzie ungsp o eine In oluc in, Lo ic in und Filagg in nachgewiesen. Das P inzip de IHC basie au An igen- An ikö pe -Reak ionen zu Da s ellung bes imm e Gewebssubs anzen. Hie wu de die „a idin-bio in complex“ (ABC)-Me hode benu z : De P imä an ikö pe (mono- ode polyklonal) binde an das gesuch e An igen, gegen das e spezi isch ge ich e is (in diesem Fall die CE-P o eine Filagg in, Lo ic in und In oluc in). De Sekundä - ode B ückenan ikö pe binde an den P imä an ikö pe und is selbs an das Vi amin Bio in gekoppel (bio inylie ). Dieses besi z eine hohe A ini ä zum Glykop o ein A idin und kann so an dessen eien S ellen im Pe oxidase-konjugie en A idin-Bio in-Komplex binden. Ein Ch omogen ungie dann als Subs a ü das Enzym Pe oxidase und es p äzipi ie ein a biges Endp oduk an de Lokalisa ion des An igens (siehe Abbildung 3). Dami die schon im Gewebe o handene Pe oxidase-Ak i i ä keine An ä bung e u sach , wi d die endogene Pe oxidase blockie . Dami auße dem du ch unspezi ische Anlage ung des P imä an ikö pe s an geladenes Kollagen und sons iges Bindegewebe keine unspezi ische Hin e g und ä bung en s eh , wi d de nich -spezi ische Hin e g und du ch No malse um 19 blockie . Dieses en sp ing de selben Tie a wie de Sekundä an ikö pe , was wiede um dessen Bindung an Komponen en des No malse ums e hinde (Bou ne 1983). Abbildung 3: „a idin-bio in complex“ (ABC)-Me hode zu immunhis ochemischen Fä bung (mi eundliche Genehmigung des Agilen Technologies, Inc. Ve lags modi izie aus: Boenisch 2001) Das IHC-Fä bep o okoll wu de wie olg du chge üh : Die Vo be ei ungssch i e bis zu Fä bung en sp achen denen de HE-Fä bung. Danach wu de du ch Inkuba ion in 3%igem Wasse s o pe oxid ü 5 Minu en die endogene Pe oxidase blockie und danach mi Aqua des ill a gespül . Um die du ch die Fixa ion dena u ie e An igene zu demaskie en, wu den die Schni e 25 Minu en in 10 mM Ci a pu e , pH 6,0 bei ci ca 90 °C im Damp ga e (Mul iquick Food S eame FS 20, B aun) gekoch . Anschließend kühl en die Schni e ü 45 Minu en im Pu e ab, wu den ku z in Aqua des illa a gespül und ü 5 Minu en in „T is(hyd oxyme hyl)aminome han (T is)-bu e ed saline“ (TBS)-Pu e , pH 7,6 ges ell . Zu Blockade des nich -spezi ischen Hin e g undes e olg e die Vo inkuba ion mi Kaninchen- beziehungsweise Schweinno malse um ü 30 Minu en und im Anschluss die En e nung des übe schüssigen Se ums. Als nächs es wu de die Inkuba ion mi dem P imä an ikö pe (Mausan ikö pe gegen menschliches In oluc in beziehungsweise Kaninchenan ikö pe gegen mu ines Lo ic in und Filagg in) ü 30 Minu en du chge üh und d eimalig ü je 5 Minu en in TBS-Pu e gespül . Es olg e die Inkuba ion mi dem Sekundä an ikö pe (bio inylie e Kaninchen- gegen Maus- beziehungsweise Schwein- gegen Kaninchenimmunglobuline) ü 30 Minu en und e neu das Spülen in TBS-Pu e . Da au hin wu de ü 30 Minu en die Inkuba ion mi dem Pe oxidase-konjugie en (S ep -)A idin- Bio in-Komplex du chge üh und wiede hol in TBS-Pu e gespül . Danach e olg e die Inkuba ion mi ci ca 100 µl Ch omogen-Lösung ü 5 - 15 Minu en und das anschließende Pe oxidase-konjugie e A idin- Bio in-Komplex Bio inylie e Sekundä an ikö pe P imä an ikö pe Gewebsan igen 26 3. E gebnisse Anme kung: In den olgenden Kapi eln de E gebnisse we den de Übe sich lichkei halbe die desk ip i e S a is ik in Fo m de Lage- und S eumaße lediglich in den G a iken da ges ell und die signi ikan en Un e schiede wiede um nu im Tex genann . Eine abella ische Übe sich be inde sich e gänzend im Anhang (siehe Tabelle 19). 3.1 K ankengeschich e Das E k ankungsal e wa in de PN-G uppe signi ikan höhe als in de AE- (p = 0,006) und AP-G uppe (p = 0,029) (siehe Abbildung 5). Abbildung 5: E k ankungsal e (AE: klassisches a opisches Ekzem, AP: a opische P u igo, PN: nich - a opische P u igo nodula is, K: Kon ollen) Die AP-G uppe ha e signi ikan häu ige ein alle gisches As hma als die PN-G uppe (p = 0,005), die AE-G uppe signi ikan häu ige eine Pollenalle gie als alle ande en d ei G uppen AP (p = 0,041), PN (p = 0,002) und K (p = 0,001) sowie die AP-G uppe signi ikan häu ige eine posi i e Familienanamnese ü a opische E k ankungen bei Ve wand en e s en G ades als die PN-G uppe (p = 0,041) (siehe Abbildung 6). Des Wei e en wa die AP-G uppe signi ikan sel ene ges ill wo den als die AE- (p = 0,032) und die K-G uppe (p = 0,004) (siehe Abbildung 7). 27 Abbildung 6: Alle gisches As hma, Pollenalle gie und posi i e Familienanamnese ü a opische E k ankungen bei Ve wand en e s en G ades (AE: klassisches a opisches Ekzem, AP: a opische P u igo, PN: nich -a opische P u igo nodula is, K: Kon ollen) Abbildung 7: Mu e milche näh ung (AE: klassisches a opisches Ekzem, AP: a opische P u igo, PN: nich -a opische P u igo nodula is, K: Kon ollen) 28 Zudem zeig en die AP- und PN-G uppe signi ikan höhe e BMI-We e im Be eich des Übe gewich s als die AE- (p = 0,005 und p = 0,003) und die K-G uppe (p = 0,001 und p < 0,001) (siehe Abbildung 8). Abbildung 8: BMI (AE: klassisches a opisches Ekzem, AP: a opische P u igo, PN: nich -a opische P u igo nodula is, K: Kon ollen) Eine opische The apie bes and in allen d ei K ankhei sg uppen AE, AP und PN signi ikan häu ige e glichen mi de K-G uppe (p = 0,003, p = 0,015 und p = 0,033). Einzig die AE- G uppe wand e signi ikan häu ige eine ägliche Hau p lege an e glichen mi de K-G uppe (p = 0,011). Die K ankhei sg uppen un e einande zeig en keine signi ikan en Un e schiede (siehe Abbildung 9). 29 Abbildung 9: Topische The apie und ägliche Hau p lege Die Odds-Ra ios ü die epidemiologischen Pa ame e wa en au g und ih e zu g oßen 95%igen Kon idenzin e alle nich aussagek ä ig. Anme kung: Die üb igen anamnes ischen Pa ame e ohne signi ikan e Un e schiede zwischen den G uppen we den im Anhang au ge üh (Tabelle 20). 3.2 Klinik Die Pa ien en/-innen in den un e schiedlichen K ankhei sg uppen AE, AP und PN wiesen schwe e K ankhei sbilde au (siehe Abbildung 10), die sich auch in den wei e en Pa ame e n wide spiegel en. Es ließen sich e glichen mi de K-G uppe signi ikan e höh e SCORAD- We e (jeweils p < 0,001), ak uelle Juck eizin ensi ä en (p = 0,002, p = 0,006 und p = 0,014) und DLQI-We e (p < 0,001, p = 0,002 und p < 0,001) es s ellen. Die K ankhei sg uppen un e einande zeig en keine signi ikan en Un e schiede (siehe Abbildung 11). 30 Abbildung 10: Klinisches E scheinungsbild mi „se e i y sco ing o a opic de ma i is“ (SCORAD). A: AE (klassisches a opisches Ekzem), Knie beugesei ig, SCORAD = 53 (ausgep äg e Licheni ika ion). B: AP (a opische P u igo), Un e schenkel s ecksei ig, SCORAD = 49 (ausgep äg e, exko iie e Kno en). C: PN (nich -a opische P u igo nodula is), Obe schenkel la e al, SCORAD = 44 (hype pigmen ie e Abheilung) Abbildung 11: Klinische Pa ame e zu Beu eilung de K ankhei sschwe e (AE: klassisches a opisches Ekzem, AP: a opische P u igo, PN: nich -a opische P u igo nodula is, K: Kon ollen, SCORAD: „se e i y sco ing o a opic de ma i is“, DLQI: „de ma ology li e quali y index“) 31 Zudem ließ sich in de AE-G uppe signi ikan e s ä k eine Xe ose nachweisen e glichen mi den ande en G uppen AP (p = 0,031), PN (p = 0,045) und K (p = 0,003) (siehe Abbildung 12). Abbildung 12: Xe ose (AE: klassisches a opisches Ekzem, AP: a opische P u igo, PN: nich - a opische P u igo nodula is, K: Kon ollen) Anme kung: Die üb igen A opie-S igma a ohne signi ikan e Un e schiede zwischen den G uppen sind im Anhang abella isch zusammenge ass (Tabelle 21). 3.3 Hyd a a ion und TEWL In allen d ei K ankhei sg uppen AE, AP und PN zeig e sich eine signi ikan e Reduk ion de Hyd a a ion in läsionale Hau e glichen mi de K-G uppe (p = 0,001, p = 0,026 und p = 0,001), in de AE-G uppe auch in nich -läsionale Hau (p = 0,012); die K ankhei sg uppen un e einande zeig en keine signi ikan en Un e schiede (siehe Abbildung 13). Auße dem zeig e sich in allen d ei K ankhei sg uppen AE, AP und PN eine signi ikan e E höhung des TEWL in läsionale Hau e glichen mi de K-G uppe (p = 0,001, p = 0,04 und p = 0,015); die K ankhei sg uppen un e einande zeig en keine signi ikan en Un e schiede (siehe Abbildung 14). 32 Abbildung 13: Hyd a a ion läsional und nich -läsional (AE: klassisches a opisches Ekzem, AP: a opische P u igo, PN: nich -a opische P u igo nodula is, K: Kon ollen) Abbildung 14: „ ansepide mal wa e loss“ (TEWL) läsional und nich -läsional (AE: klassisches a opisches Ekzem, AP: a opische P u igo, PN: nich -a opische P u igo nodula is, K: Kon ollen) 33 3.4 Gewebe und epide male Di e enzie ungsp o eine Es anden sich eine signi ikan e dick e Epide mis und ein signi ikan es en zündliches In il a in läsionale Hau alle d ei K ankhei sg uppen AE (jeweils p < 0,001), AP (jeweils p = 0,002) und PN (jeweils p < 0,001) e glichen mi de K-G uppe; die K ankhei sg uppen un e einande zeig en keine signi ikan en Un e schiede (siehe Abbildung 15 und 17). Abbildung 15: Epide misdicke und En zündungsin il a läsional und nich -läsional (AE: klassisches a opisches Ekzem, AP: a opische P u igo, PN: nich -a opische P u igo nodula is, K: Kon ollen) Eine signi ikan e Hype ke a ose und Hype g anulose in läsionale Hau bes anden in allen d ei K ankhei sg uppen AE (jeweils p < 0,001), AP (jeweils p = 0,001) und PN (jeweils p < 0,001) e glichen mi de K-G uppe; in de AE-G uppe wa zusä zlich die Hype ke a ose in nich -läsionale Hau signi ikan s ä ke ausgep äg als in de K- (p = 0,041) und den P u igo- G uppen AP (p = 0,001) und PN (p < 0,001) (siehe Abbildung 16 und 17). 34 Abbildung 16: Hype ke a ose und Hype g anulose läsional und nich -läsional (AE: klassisches a opisches Ekzem, AP: a opische P u igo, PN: nich -a opische P u igo nodula is, K: Kon ollen) Abbildung 17: Epide misdicke, En zündungsin il a , Hype ke a ose und -g anulose in läsionale Hau (Häma oxylin-Eosin-Fä bung). A: AE (klassisches a opisches Ekzem). B: AP (a opische P u igo). C: PN (nich -a opische P u igo nodula is). D: K (Kon ollen) 35 In allen d ei K ankhei sg uppen anden sich eine Reduk ion on Filagg in sowie eine deu liche E höhung on Lo ic in und In oluc in. Filagg in wa nu in läsionale Hau alle d ei K ankhei sg uppen AE, AP und PN signi ikan e inge jeweils e glichen mi de K-G uppe (p = 0,002, p = 0,011 und p < 0,001); die K ankhei sg uppen un e einande zeig en keine signi ikan en Un e schiede. Lo ic in wa e glichen mi de K-G uppe signi ikan e höh in läsionale und nich -läsionale Hau de AE-G uppe (p = 0,004 und p = 0,006) sowie nu in läsionale Hau de AP-G uppe (p < 0,001). Zudem wa nich -läsional in de AE-G uppe eine signi ikan s ä ke e E höhung es zus ellen als in de AP- (p = 0,007) und PN-G uppe (p = 0,011). In oluc in wa e glichen mi de K-G uppe signi ikan e höh in läsionale und nich - läsionale Hau de AE-G uppe (p < 0,001 und p = 0,001) sowie nu in läsionale Hau de AP- (p < 0,001) und de PN-G uppe (p < 0,001). Zudem wa läsional in de PN-G uppe eine signi ikan s ä ke e E höhung es zus ellen als in de AE-G uppe (p = 0,03) (siehe Abbildung 18 bis 21). Abbildung 18: „co ni ied en elope“-P o eine Filagg in, Lo ic in und In oluc in läsional und nich - läsional (AE: klassisches a opisches Ekzem, AP: a opische P u igo, PN: nich -a opische P u igo nodula is, K: Kon ollen) 42 geb äuchlichen Ein eilung des SCORAD (Wollenbe g e al. 2016). Au ällig wa en in allen d ei K ankhei sg uppen alle dings die ela i nied igen We e ü die ein subjek i en Schwe eg adpa ame e , also die ak uelle Juck eizin ensi ä und den DLQI. In ande en S udien wa beispielsweise ü die PN eine du chschni liche Juck eizin ensi ä on 8 mi els NRS e hoben wo den, die in e wa dem Doppel en unse e gemessenen In ensi ä in den P u igo- G uppen en sp ich (Iking e al. 2013). Auch de DLQI wa in o he igen S udien zum Beispiel ü das AE mi du chschni lich 12,5 Punk en angegeben wo den, was eben alls as dem Doppel en unse es gemessenen We es in de AE-G uppe gleichkomm (Finlay und Khan 1994). Es is also es zus ellen, dass unse Pa ien enkollek i e gleichsweise ge ingen P u i us au wies - im Schni mild in de AE-G uppe und mode a in den P u igo-G uppen gemäß eine gängigen Ein eilung de NRS im Rahmen de Juck eizbewe ung (Reich e al. 2017) - und en sp echend auch eine ge inge Einsch änkung de Lebensquali ä - im Mi el mode a in allen K ankhei sg uppen nach eine möglichen Eins u ung des DLQIs (Hongbo e al. 2005). Ve schiedene E klä ungsansä ze kommen hie ü in F age. Am ehes en is on eine e ek i en The apie und zu iedens ellenden Be euung als U sache auszugehen. The apiemaßnahmen einschließlich sys emische Medikamen e wa en kein Ausschlussk i e ium ü die Teilnahme an unse e S udie. G undsä zlich is abe eine g oße Bandb ei e on Tole anzle el gegenübe Juck eiz bekann (Wollenbe g e al. 2016). De SCORAD is ein wei e b ei e es und gu e aluie es Sco ing-Sys em zu Einschä zung des Schwe eg ads beim AE (Schmi e al. 2013, Wollenbe g e al. 2016). Bei seine Anwendung gib es abe einige k i ische Aspek e zu be ücksich igen: E wi d zwa ou inemäßig in de Klinik eingese z , bleib abe dennoch eine subjek i e E alua ion, bei de das E gebnis s a k on dem/de Un e suche /-in abhäng . Zwa üh en in unse e S udie e ah ene Ä z e/-innen die klinische Un e suchung du ch, o zdem bleib die Möglichkei abweichende klinische Beu eilungen du ch eine/-n ande e/-n Un e suche /-in beziehungsweise du ch denselben Un e suche zu einem ande en Zei punk bes ehen, die sogenann e „In e - beziehungsweise In aobse e ”-Va iabili ä (Zollne e al. 2002, Zhao e al. 2015). Des Wei e en is de SCORAD nu eine Momen au nahme und kein Bild on de übe g ei enden K ankhei sak i i ä (Weidinge e al. 2007). Zudem is e s eng genommen nu ü das AE konzipie und nich ü ande e P u i us-assoziie e De ma osen; in de Li e a u inde sich demen sp echend kein Einsa z des SCORAD bei de PN. Fü die ch onische P u igo gib es e s sei ku zem (und noch nich zum Zei punk unse e Da ene hebung) den alidie en „p u igo ac i i y sco e“ (PAS) zu Beu eilung des Schwe eg ades (Pölking e al. 2018). Diese wä e ü die P u igo-G uppen zwa geeigne e 43 gewesen, doch hä e sich dann die F age de Ve gleichba kei de beiden Sco es zwischen den e schiedenen G uppen ges ell und zusä zlich das P oblem, welche Sco e ü die AP-G uppe am passends en gewesen wä e. Fü die AP inde sich in de Li e a u die e gleichba e Anwendung eines ähnlichen, klassischen Schwe eg ad-Sco es ü das AE, den „eczema a ea and se e i y index“ (EASI) (Napoli ano e al. 2020). T o zdem bleib aglich, ob die Anwendba kei des SCORAD so ein ach au die PN übe agba is , wie on uns implizie . Die NRS is eine alidie e Me hode zu Beu eilung de Juck eizin ensi ä (Phan e al. 2012, Reich e al. 2017). De DLQI is ein wel wei iel ach genu z es, ku zes und ein aches Ins umen a ium, um die Auswi kung eine Hau e k ankung au die Lebensquali ä einzuschä zen (Hongbo e al. 2005). T o zdem gib es K i ikpunk e am DLQI wie zum Beispiel seinen eindimensionalen Cha ak e , de sich an de Un e ep äsen a ion de emo ionalen Komponen e de Lebensquali ä zeig . Mögliche weise ha dieses De izi zu den nied igen DLQI-We e in unse e S udie beige agen (Bas a e al. 2008). Die Xe ose is ein bekann es A opie-S igma (Ring 2012). Sie wa nich nu in de AE-G uppe im Gegensa z zu allen ande en d ei G uppen signi ikan e meh o handen, sonde n ließ sich in de AE-G uppe e ne anhand de gemessenen Hyd a a ion des SC e i izie en, die hie auch in nich -läsionale Hau signi ikan e nied ig wa (siehe Kapi el 4.3). Das wa in den ande en G uppen nich de Fall und zeug on eine besonde s ausgep äg en Ba ie es ö ung beim klassischen AE (siehe Kapi el 4.8). Das Vo handensein on Xe ose is auch bei de PN besch ieben (Aka su e al. 2018). Die hau gesunden Kon ollen wiesen eben alls eine ge ing ügige Xe ose au . Bei de Beu eilung de Xe ose sind un e dessen saisonale Un e schiede zu beach en: So is im Win e , als unse e S udie du chge üh wu de, au g und de ockenen Lu e häl nisse die Hau an sich schon ockene als im Somme (Roge s e al. 1996, Fluh e al. 2008). 4.3 Hyd a a ion und TEWL Alle d ei K ankhei sg uppen zeig en e glichen mi den hau gesunden Kon ollen eine deu liche S ö ung de Ba ie e unk ion gemessen an de Hyd a a ion des SC und dem TEWL. Diese ges ö e epide male Wasse haushal wi d du ch unse e Be unde des eduzie en Filagg ins und dami auch de e minde en NMFs sowie du ch die e minde en in e zellulä en Lipidlamellen un e maue (siehe Kapi el 4.4 und 4.5). En sp echend ande e Publika ionen ließ sich diese Ba ie e unk ionss ö ung ü die AE-G uppe auch in nich - läsionale Hau signi ikan es s ellen (Jensen e al. 2004). Das a zumindes ü die Hyd a a ion zu. Fü den TEWL, ü den beim AE eine E höhung auch in nich -läsionale Hau besch ieben wo den is , konn en wi - wie alle dings auch ande e Au o en - das nich 44 signi ikan zeigen (Jensen e al. 2004, Voegeli e al. 2009). Die nich -läsionale Hau de P u igo-G uppen wies in unse e Un e suchung keine signi ikan e Ba ie e unk ionss ö ung au . In de Li e a u inde sich ü die PN bishe keine S udie zu Hyd a a ion des SC und nu eine S udie zum TEWL, bei de du chschni liche We e on 18 ± 5,4 g/hm2 in den Läsionen besch ieben wo den sind (A digo e al. 2020). Au allend wa , dass e glichen mi o he igen S udien wie Jensen e al. 2004 insgesam in allen G uppen ehe nied ige Hyd a a ions-We e gemessen wu den: So zeig en auch die hau gesunden Kon ollen nied ig-no male We e - passend zu oben e wähn en Xe ose. Dies läss mögliche weise au allgemein ockene Umgebungsbedingungen schließen. Sowohl das e wende e Co neome e ® als auch Tewame e ® sind e ablie e und ane kann e Messins umen e zu Beu eilung de Pe meabili ä sba ie e unk ion (Fluh e al. 2006, Cla ys e al. 2012). Alle dings is zu bedenken, dass diese die Ba ie e unk ion dami lediglich zum Teil wide spiegeln, da sich die Hyd a a ion des SC und de TEWL nu au die „inside-ou “- Ba ie e beziehen. Auße dem gib es einige mögliche exogene und endogene Ein luss ak o en, die die Messe gebnisse e älschen können. Zu den exogenen gehö un e ande em die Jah eszei (Kleesz e al. 2012): So üh beispielsweise eine ge inge Lu euch igkei wie in den kal en Mona en bei gesunde Hau adap i zu eine Reduk ion des TEWL (Goad und Gawk odge 2016, Cau e al. 2017). Wei e e exogene Fak o en wie die Tempe a u , ela i e Lu euch igkei und Lich e häl nisse im Raum (abhängig on de Tageszei ) wu den in unse e S udie wei es gehend angepass (siehe Kapi el 2.2.3), auch wenn die nö ige Klima isie ung des Un e suchungs aums leide nich umse zba wa . Eben alls nich auszuschließen sind Mess e älschungen du ch opisch applizie e De ma o he apeu ika, zu denen „ein ache“ Emollen ien, abe auch opische Medikamen e wie Glukoko ikoide gehö en. Sie können eine e besse e Hau ba ie e ingie en (P oksch e al. 2008). T o z o he ige Hinweise au den ku zzei igen Ve zich jegliche Ex e na e gab sich eilweise de Ve dach de Applika ion in de TEM-Analyse (siehe Kapi el 2.2.5.2). Zudem kann eine lang is ige Anwendung on Glukoko ikoiden die Ba ie e unk ion nega i beein lussen (Sheu e al. 1997). Zu den endogenen Ein luss ak o en zählen das Geschlech und Al e de P obanden/-innen sowie die Messlokalisa ion, da die Epide mis du ch die un e schiedliche G öße de Ko neozy en und Anzahl an Zellschich en je nach Kö pe a eal e schieden dick is und so Un e schiede in de Pe meabili ä sba ie e unk ion au weis (Kleesz e al. 2012). In unse e S udie konn en diese Pa ame e als ele an e S ö ak o en ausgeschlossen we den (siehe Kapi el 2.4). 45 4.4 Gewebe und epide male Di e enzie ungsp o eine Die s a k e dick e Epide mis und das deu liche en zündliche In il a in de läsionalen Hau alle d ei K ankhei sg uppen en sp echen de na ü lichen Bescha enhei on ch onisch- en zündlichen Hau e k ankungen und wu den beim AE und bei de PN be ei s besch ieben (Zollne e al. 2002, Weigel e al. 2010). Auch die e hebliche Hype ke a ose und Hype g anulose in den d ei K ankhei sg uppen sind bekann e his ologische Be unde beim AE und bei de PN (Zollne e al. 2002, Weigel e al. 2010). Dass in de AE-G uppe auch die nich -läsionale Hau eine signi ikan e Hype ke a ose im Ve gleich zu den ande en G uppen au zeig e, weis eben alls au eine besonde s ausgep äg e Ba ie es ö ung beim klassischen AE hin (siehe Kapi el 4.8). Die hau gesunden Kon ollen bo en auch eine leich g adige Hype ke a ose. Beides läss sich gu mi de e nied ig en Hyd a a ion des SC e einba en: In ockene Hau wie im Win e komm es als Folge eine e minde en P o ease-Ak i i ä zu eine e zöge en Desquama ion und dami zu eine Re en ionshype ke a ose (Fluh e al. 2008, Rawlings und Voegeli 2013, Cau e al. 2017). Wei e hin zeig en alle d ei K ankhei sg uppen e glichen mi den hau gesunden Kon ollen eine deu liche S ö ung de Ba ie es uk u gemessen an den epide malen Di e enzie ungsp o einen, und zwa eine Reduk ion on Filagg in und eine E höhung on Lo ic in und In oluc in. Die Filagg in-Ve minde ung wa nu in läsionale Hau signi ikan nachweisba ; eine signi ikan e Reduk ion auch in nich -läsionale Hau - wie aus o he igen S udien ü das AE bekann (Seguchi e al. 1996, Jensen e al. 2004) - konn en wi in unse e S udie nich nachweisen. Bishe gib es keine S udien zu Filagg in bei de PN. Lo ic in und In oluc in hingegen wa en in de AE-G uppe auch nich -läsional signi ikan e höh - Lo ic in soga nich nu im Ve gleich zu Kon ollg uppe, sonde n auch im Ve gleich zu den P u igo-G uppen, was die besonde s ausgep äg e Ba ie es ö ung beim klassischen AE un e s eich (siehe Kapi el 4.8). Die E höhung nich nu on Lo ic in, sonde n o allem auch on In oluc in in allen d ei K ankhei sg uppen is pa hophysiologisch unkla . Sie könn e kompensa o isch aus de e minde en FLG-Exp ession esul ie en, ähnlich den S udien zu Lo ic in-Knockou - Mäusen, die kompensa o isch eine e höh e Exp ession on SPRs und Repe in und eine kaum beein äch ig e Ba ie e au zeig en; alle dings zeig en sich nich beim Fehlen jedwede CE- P o eine au oma isch Ans iege ande e CE-P o eine (Dijan e al. 2000, Koch e al. 2000, Ja nik e al. 2002, Aho e al. 2004, Se illa e al. 2007). Wie komplizie dieses Sys em de Di e enzie ung is , zeigen auch unse e Be unde bei den hau gesunden Kon ollen, die 46 e höh es In oluc in bei minimal e nied ig em Lo ic in au wiesen, was wiede um einen Kompensa ionsmechanismus zwischen diesen beiden CE-P o einen naheleg . Auch in de Li e a u sind zum AE sowohl ü Lo ic in als auch ü In oluc in gegen eilige Be unde zu inden (Juhlin e al. 1992, Seguchi e al. 1996, Jensen e al. 2004, Sugiu a e al. 2005, Kim e al. 2008, Gu mann-Yassky e al. 2009, Ja zab e al. 2010). Fü die PN gib es bishe keine S udien zu In oluc in und lediglich eine mi dem Hinweis on ehlendem Lo ic in (Juhlin e al. 1992). Kü zlich is jedoch bei de PN eine abno male Ke a in-Exp ession bei gleichzei ige Hype p oli e a ion de Ke a inozy en als eine mögliche E klä ung ü die epide male Hype plasie nachgewiesen wo den - hie wa das e s e Mal on eine e ände en epide malen Ba ie e bei de PN die Rede (Yang e al. 2021). Fü gesunde Hau is in o he igen S udien kein e ände es Vo kommen jegliche CE-P o eine besch ieben (Jensen e al. 2004, Kim e al. 2008, Gu mann-Yassky e al. 2009). Alle dings wu den in ekons uie e menschliche Epide mis un e ockenen Umwel bedingungen ähnliche Ve ände ungen wie bei unse en hau gesunden Kon ollen, nämlich ein e höh e Gehal an In oluc in und ein e inge e an Lo ic in, es ges ell (Cau e al. 2017). Es is somi anzunehmen, dass diese beiden epide malen Di e enzie ungsp o eine un e Ums änden im Rahmen on bes imm en De izienzen im CE-Kons uk ode auch du ch äuße e Ein lüsse seh a iabel o handene CE-Baus eine sind. Alle dings eichen de a ige Kompensa ions e suche bei diesen komplexen K ankhei sbilde n au g und de ielen ande en Ein luss ak o en (siehe Kapi el 1.2.2 und 1.3) nich aus, um die Ba ie e zu epa ie en wie aus unse e und eine o he igen S udie e sich lich (Ja zab e al. 2010). Die ehlende signi ikan e E höhung on Lo ic in in de PN-G uppe in läsionale Hau e glichen mi den hau gesunden Kon ollen könn e au den ge ingen S ichp obenum ang zu ückge üh we den. Die signi ikan s ä ke e E höhung on In oluc in läsional in de PN- e glichen mi de AE-G uppe is nich e klä ba . Das angewand e immunhis ochemische Fä be e ah en is eine gängige Me hode zu Da s ellung de epide malen Di e enzie ungsp o eine (Jensen e al. 2004, Kim e al. 2008). Ve schiedene Fak o en können au den Filagg in-Gehal Ein luss nehmen: De Filagg in- Abbau zu NMFs is un e ande em abhängig on de Hyd a a ion des SC und olglich on de Lu euch igkei : Bei nied ige Lu euch igkei nimm die Hyd a a ion des SC ab und de Filagg in-Abbau wi d da au hin egula o isch e höh (Fluh e al. 2008, Cau e al. 2017). Diese Ums and komm un e ande em abhängig on de Jah eszei zum T agen (siehe Kapi el 4.2 und 4.3). Wei e hin können lang is ig opisch applizie e Glukoko ikoide den Filagg in-Gehal eduzie en (Sheu e al. 1991). 47 4.5 Lipidlamellen und Ko neodesmosomen Die nICLL wa en de s ä ks e Ma ke de epide malen Ba ie e, die sowohl läsional als auch nich -läsional in allen d ei K ankhei sg uppen deu lich eduzie o lagen. Hie bei wa die AE-G uppe mi e heblich e nied ig en du chschni lichen nICLL-We en am s ä ks en be o en, was wiede um die besonde s ausgep äg e Ba ie es ö ung beim klassischen AE e deu lich (siehe Kapi el 4.8). Die ges ö e in e zellulä e Lipida chi ek u im SC in Fo m on e minde en ICLL is ü das AE be ei s bekann (Gu mann-Yassky e al. 2009, Dähnha d -P ei e e al. 2012), ü die PN abe bishe noch nich besch ieben. Die Lipba is®-Technologie (nich -in asi e SC-P obenen nahme und mo phome ische Analyse) is ein geeigne es Ve ah en zu di ek en Da s ellung de in e zellulä en lamellä en Lipido ganisa ion des SC und dami de Hau ba ie ein eg i ä (Dähnha d -P ei e e al. 2012, Dähnha d e al. 2018). Als S ö ak o ü die Un e suchung de ICLL is auch hie die Jah eszei anzusehen, da im Win e pe se schon ein e inge e Lipidgehal o lieg (Roge s e al. 1996), wobei auch hie bei Anpassungs o gänge möglich sind (Cau e al. 2017). Ein e minde e Lipidgehal kann auch du ch ku z- ode lang is ig opisch au ge agene Glukoko ikoide (siehe Kapi el 4.3) ode du ch S ess übe eine ges eige e endogene Glukoko ikoid-P oduk ion en s ehen (Sheu e al. 1997, Kao e al. 2003, Choi e al. 2005). Bei den P obanden/-innen wu den zwa je nach Vo handensein geeigne e Hau läsionen un e schiedliche Kö pe s ellen ü die Hau ab isse ausgewähl , doch is diese Ta sache als Ein luss ak o zu e nachlässigen, da die Messung de nICLL nich on de gewähl en ana omischen Lokalisa ion beein luss wi d (Dähnha d e al. 2012). Unse Nebenbe und de e länge en und s uk u ell e dich e en Ko neodesmosomen in den Läsionen de AP- und PN-G uppe e inne an S udiene gebnisse on e ände en Ko neodesmosomen beim AE beziehungsweise bei AE-ähnlichen Hau ba ie eschäden und kann als Zeichen de ges ö en e minalen Di e enzie ung gesehen we den: In läsionale , aku ekzema öse Hau des AE wi d o wiegend on eine ges eige en P o ease-Ak i i ä ausgegangen, die zu einem beschleunig en Abbau de Ko neodesmosomen und dami zu o zei igen Desquama ion und e minde en Kompak hei des SC üh (siehe Kapi el 1.2.2.1) (Elias e al. 2008, Gu mann-Yassky e al. 2009, Voegeli e al. 2009, Rawlings und Voegeli 2013, Kezic e al. 2014). Alle dings konn e auch gezeig we den, dass beim AE zwa eine ges eige e Exp ession de P o easen o lieg , diese abe du ch eine ges ö e Sek e ion sowie eine eben alls ges eige e Exp ession de P o ease-Inhibi o en insu izien ak i ie we den. Ein solches Ungleichgewich in den In e ak ionen zwischen P o easen und P o ease- Inhibi o en kann im Rahmen eine ges ö en epide malen Ba ie e zu e zöge en 48 Deg ada ion on Ko neodesmosomen-Bes and eilen wie Ko neodesmosin üh en. Die Ko neodesmosomen e scheinen in bes imm en CE-P o ein-Knockou -Mäusen, die eilweise dem AE ähneln, olglich deso ganisie und auch beim AE bis in die obe s en Zellschich en des SC, welches dich e und hype ke a o isch is . Dies könn e ein kompensa o ische Mechanismus zu Ve hinde ung eine wei e en Ba ie edys unk ion beim AE sein (Se illa e al. 2007, Igawa e al. 2017). Unse e Beobach ung de e ände en Ko neodesmosomen explizi bei de AP - gegenübe dem klassischen AE - sowie bei de nich -a opischen PN is neu und pa hophysiologisch noch unkla . Denkba wä en ein e minde e Abbau de Ko neodesmosomen au g und on e ände en Enzymak i i ä en de egulie enden P o easen und P o ease-Inhibi o en ähnlich wie beim AE oben besch ieben - womöglich au dem Boden on pH-We -Ve ände ungen ode Genmu a ionen. Auße dem möglich wä en eine e höh e Exp ession, ein e meh e T anspo und/ode eine ges eige e Sek e ion de Ko neodesmosomen-Bes and eile aus den Lamella kö pe chen (Ishida-Yamamo o und Kishibe 2011). In unse e S udie wa en keine Messungen on Enzymak i i ä en, des pH-We es de Hau sowie wei e e P o eine ode ande e Genmu a ionen o gesehen und sind auch bislang nich explizi bei de AP du chge üh wo den. Dies soll e alle dings bei olgenden Un e suchungen be ücksich ig we den. In de Folge e gib sich aus den e ände en Ko neodesmosomen in den P u igo-G uppen eine e s ä k e Ko neozy en-Kohäsion, die mögliche weise die Kno enbildung induzie , und eine e minde e Desquama ion, die zu Hype ke a ose üh . In unse e S udie konn en wi besag e Hype ke a ose in den Läsionen de P u igo-G uppen zwa nachweisen, sie and sich jedoch ebenso ausgep äg in denen de AE-G uppe. Dieses his ologische Me kmal is somi nich mi den e ände en Ko neodesmosomen in den P u igo-G uppen in unmi elba en Zusammenhang zu b ingen. Nich sdes o o z e b ing jene Nebenbe und einen neuen E klä ungsansa z ü die En s ehung de Kno en bei de AP und nich -a opischen PN und könn e inso e n einen Ausgangspunk ü wei e e S udien da s ellen. 4.6 FLG-Mu a ionen Au g und de ehlenden signi ikan en Un e schiede zwischen den K ankhei sg uppen kann die FLG-Mu a ion nich als Un e scheidungsme kmal zwischen den G uppen he angezogen we den. Alle dings spiegeln die ge inge Anzahl an FLG-Mu a ions äge n/-innen in de AE- G uppe sowie de en Vo kommen in de Kon ollg uppe die eingangs e wähn e Ta sache wide , dass iele AE-Pa ien en/-innen ga keine FLG-Mu a ion haben und auch Gesunde die Mu a ion agen, ohne ein AE zu en wickeln (Weidinge und No ak 2016). Die P ozen zahlen 49 in de AE- und de K-G uppe decken sich in e wa mi den in o he igen S udien e mi el en du chschni lichen Häu igkei en ü T äge /-innen eine FLG-Mu a ion beim AE und Gesunden (Mo a e al. 2007, P oksch e al. 2008). Das Fehlen on homozygo en T äge n/- innen s imm ebenso mi eine ühe en S udie übe ein (Weidinge e al. 2007). Das Nich o handensein de ande en häu igen FLG-Mu a ion R501X in unse e S udienpopula ion is alle dings nich e klä ba . Fü die PN sind keine S udien zum FLG- Mu a ions-T äge s a us bekann . De Ums and, dass unse e P obanden/-innen o z übe wiegend ehlende FLG-Mu a ion einen Filagg in-Mangel in läsionale Hau zeig en, un e s eich das Vo handensein wei e e Fak o en, die einen eduzie en Filagg in-Gehal e u sachen (Weidinge und No ak 2016). Das lieg o allem an de Th2-P ädominanz, die übe ih Zy okin-Milieu in de Hau die FLG-Exp ession eduzie (siehe Kapi el 1.2.2.1). Das angewand e TaqMan® Ve ah en is eine gängige Me hode zu Geno ypisie ung de FLG-Mu a ionen (Ma enholz e al. 2006, Palme e al. 2006, Rue he e al. 2006, Ba ke e al. 2007, Mo a e al. 2007, Sandilands e al. 2007, B own e al. 2008). 4.7 Ko ela ionen Die nega i e Ko ela ion zwischen den ICLL und dem TEWL in läsionale Hau de AP- G uppe könn e da au hinweisen, dass in diese G uppe haup sächlich die eduzie en Lipidschich en des SC ü den e höh en TEWL e an wo lich sind, in de AE- und PN- G uppe diese hingegen e meh du ch die ande en Komponen en des epide malen Wasse haushal s wie den NMFs (siehe Kapi el 1.1) zus ande komm . Um diese Folge ung zu bes ä igen, wä en jedoch um ang eiche e Un e suchungen e o de lich. 4.8 Klinische Implika ionen Aus dem Be und de e höh en BMI-We e bei den P u igo-G uppen könn e man ü die P axis he lei en, diese Pa ien en/-innen au die Assozia ion hinzuweisen und en sp echend zu schulen. Es gehö auch dazu, bei Pa ien en/-innen mi PN die G und- beziehungsweise Beglei e k ankung zu behandeln und - un e oben gemach e Annahme de eingesch änk en Lebensquali ä (siehe Kapi el 4.1) - besonde s die psychosoziale Si ua ion zu be ücksich igen und möglichs zu e besse n (S ände e al. 2022). Hie zu eignen sich beispielsweise En spannungs e ah en, Selbs hil eg uppen ode Ve hal ens he apie, welche Psychoeduka ion, das E le nen on Selbs beobach ung und Selbs kon oll echniken sowie kogni i e Ums uk u ie ung um assen (Zollne e al. 2002, Ring 2012, Weisshaa e al. 2019). Die E ek i i ä s anda disie e Schulungsp og amme bei de PN ähnlich den Neu ode mi is- Schulungen is bishe noch wenig e o sch (S ände e al. 2022). Aus de bei allen d ei K ankhei sbilde n ges ö en Ba ie es uk u und - unk ion e gib sich, 50 dass auch Pa ien en/ -innen mi PN egelmäßigen Hau p legemaßnahmen zuge üh we den soll en. Bislang wu de in diesem Zusammenhang lediglich da au e wiesen, dass Juck eiz du ch ockene Hau im Sinne eines allgemeinen Ba ie eschadens ausgelös beziehungsweise e s ä k wi d und im Umkeh schluss Hau p lege diese Ta sache o beug (siehe Kapi el 1.3 und 1.4). Nun is eine Ba ie es ö ung jedoch auch bei de PN a sächlich nachgewiesen, sodass au de G undlage eben dieses pa hologischen Ko ela s eine Ba ie e epa a u d ingend indizie is . Bishe wi d diese he apeu ische Maßnahme bei de nich -a opischen PN zwa lei liniengemäß emp ohlen (Weisshaa e al. 2019, S ände e al. 2022), inde sich jedoch sel en als es e ablie e Bes and eil de The apie in de de ma ologischen Leh e und is demen sp echend bei den Pa ien en/-innen nich egelha Teil des The apiekonzep es, was sich auch in unse e S ichp obe o enba e (siehe Kapi el 4.1). Bei de AP scheinen - den in e sen Zusammenhang zwischen den ICLL und dem TEWL zug unde legend - im Rahmen de Basis he apie besonde s e hal ige Ex e na wie Salben, also Wasse -in-Öl-Emulsionen, zu Wiede he s ellung eine unk ionie enden Hau ba ie e sinn oll. Hie könn en zum Beispiel physiologische Lipide, besonde s bes imm e Ce amide, zusammen mi Dexpan henol, welches zu e besse en S uk u de ICLL bei äg , zum Einsa z kommen (P oksch 2008). Die Anwendung se z gleichwohl die Tole anz du ch die Pa ien en/-innen o aus und soll e nega i e Okklusionse ek e e meiden. Dennoch is zu Rehyd a a ion des SC wei e hin auch de Einsa z on wasse bindenden Zusä zen wie Glyze in, Ha ns o ode Milchsäu e als E sa z de NMFs zu emp ehlen, da sich Kombina ionsp äpa a e in S udien e ek i e zeig en (P oksch 2008, Weidinge und No ak 2016). Fü alle klinischen Folge ungen wä en zu Bes ä igung jedoch In e en ionss udien nö ig. 4.9 Schluss olge ungen Aus diese e gleichenden S udie e gib sich, dass sich die d ei un e such en P u i us- assoziie en De ma osen, so das klassische AE, die AP und die nich -a opische PN, kaum signi ikan oneinande un e scheiden. Sie ähneln sich g öß en eils hinsich lich Aspek en de K ankengeschich e, des klinischen Ausp ägungsg ades, de ges ö en epide malen Ba ie es uk u und da aus esul ie enden ges ö en Ba ie e unk ion. Wi konn en somi keine de beim AE gu un e such en Pa ame e ausmachen, die eine wei e e Di e enzie ung de a opischen sowie de P u igo-G uppen e lauben - im Gegen eil: Ein gemeinsames aussagek ä iges Me kmal alle d ei K ankhei sbilde scheinen o allem die e minde en Lipidlamellen im SC als Zeichen des Ba ie ede ek s da zus ellen. Die wich igs e he apeu ische Konsequenz aus de Ähnlichkei hinsich lich de ges ö en Ba ie e is , dass 51 auch bei de nich -a opischen PN eine konsequen e Basis he apie in Fo m on egelmäßigen und in ensi en Hau p legemaßnahmen sinn oll e schein und in de The apie es e ablie we den soll e. He o zuheben un e den d ei K ankhei sg uppen is dennoch das klassische AE, das die Hau ba ie es ö ung zum Teil auch in nich -läsionale Hau deu lich ausgep äg e kennen ließ und dazu passend auch die Xe ose als klinisches Zeichen. Dies deu e au eine die gesam e Hau um assende Beein äch igung de Ba ie e beim klassischen AE hin, wie sie beim AE be ei s besch ieben wo den is (Jensen e al. 2004). Die P u igo-G uppen wiesen die Ba ie es ö ung dagegen g öß en eils au die Läsionen beg enz au . Einzelne unse e E gebnisse wie die au ällig e höh en BMI-We e in den P u igo-G uppen ode das s a k e meh e Vo handensein de epide malen Di e enzie ungsp o eine Lo ic in und In oluc in in allen G uppen s ellen in e essan e, eilweise bishe nich besch iebene und genaue zu e o schende Be unde da . Ebenso soll en in wei e en S udien die mo phologisch e ände en Ko neodesmosomen in den P u igo-G uppen okussie we den, die neben neuen pa hogene ischen E kenn nissen zukün ig womöglich auch he apeu ische Maßnahmen nach sich ziehen könn en. Abschließend is de kleine S ichp obenum ang und die dami ge inge Powe diese S udie als haup sächlich limi ie end anzu üh en. Man muss e ne explizi da au hinweisen, dass es sich hie um eine explo a i e S udie mi in diesem Zusammenhang mögliche weise auch zu älligen Be unden handel . Zu Bes ä igung unse e E gebnisse wä en wei e e geziel e, kon i ma o ische S udien mi g öße e Fallzahl no wendig. 5. Zusammen assung Das a opische Ekzem is eine de häu igs en ch onisch-en zündlichen Hau k ankhei en, die ypische weise in de ühen Kindhei beginn und o mals ausheil , jedoch auch im E wachsenenal e ezidi ie end, pe sis ie end ode e s malig au e en kann. Die cha ak e is ischen klinischen Me kmale sind s a ke Juck eiz und a iie ende ekzema öse Hau läsionen, meis beglei e on ex em ockene Hau . Das pa hophysiologische Konzep basie au d ei Haup säulen, dem epide malen Ba ie ede ek , de immunologischen Dys unk ion sowie dem ges ö en Hau mik obiom, die un e einande komplexe In e ak ionen au weisen. Ein e ände e P o eingehal wie o nehmlich eine Reduk ion des „co ni ied en elope“-P o eins Filagg in sowie eine ges ö e Lipidzusammense zung im S a um co neum bedingen eine S ö ung im Wasse haushal de Hau . Gen a ian en wie 58 Ishida-Yamamo o, A., Kishibe, M. (2011): In ol emen o co neodesmosome deg ada ion and lamella g anule anspo a ion in he desquama ion p ocess. Med. Mol. Mo phol., 44, 1-6 Iwai, I., Han, H., den Hollande , L., S ensson, S., Ö e s ed , L.-G., Anwa , J., B ewe , J., Bloksgaa d, M., Laloeu , A., Nosek, D., Masich, S., Baga olli, L. A., Skoglund, U., No lén, L. (2012): The human skin ba ie is o ganized as s acked bilaye s o ully ex ended ce amides wi h choles e ol molecules associa ed wi h he ce amide sphingoid moie y. J. In es . De ma ol., 132, 2215-25 Jakasa, I., Kos e , E. S., Calkoen, F., McLean, W. H. I., Campbell, L. E., Bos, J. D., Ve be k, M. M., Kezic, S. 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Anhang Zu 2.2.1 Anamnesee hebung und 2.2.2 Klinische Beu eilung Abbildung 26: F agebogen Sei e 1 (beispielha ausge üll ) Abbildung 27: F agebogen Sei e 2 inklusi e Bes immung des „se e i y sco ing o a opic de ma i is“ (SCORAD) (beispielha ausge üll ) 66 Abbildung 28: F agebogen Sei e 3 inklusi e E mi lung de A opie-S igma a (beispielha ausge üll ) Abbildung 29: F agebogen Sei e 4 (beispielha ausge üll ) 67 Abbildung 30: F agebogen Sei e 5 (beispielha ausge üll ) Abbildung 31: F agebogen Sei e 6 (beispielha ausge üll ) 74 FLG-Mu a ion R2447X FLG-Mu a ion S3247X FLG-Mu a ion R501X FLG-Mu a ion 2282del4 Vo wä sp im e 1 GAAGACAAGG ATCCCACCAC AA AGAAACCATCG TGGATCTGTTC AG CACTGGAGGA AGACAAGGAT CG TCCCGCCACCAG CTCC Vo wä sp im e 2 - - - CCACTGACAGTG AGGGACATTCA Rückw ä s p ime CCCTCTTGGG ACGTTGAGT CCGGCTCTGTC TTCGTGATG CCCTCTTGGG ACGCTGAA GGTGGCTCTGCT GATGGTGA FAM ™Gen sonde FAM- CTGTCTCATGC CTGC- MGB/BHQ FAM- CCGTGCCTTTA CTG-MGB/BHQ FAM- CACGAGACAG CTC-MGB/BHQ FAM- CACAGTCAGTGT CAGGCCATGGAC A-MGB/BHQ VIC® Gen sonde VIC- CTGTCTCGTG CCTGC- MGB/BHQ VIC- CCGTGCCTTGA CTG-MGB/BHQ VIC- CATGAGACAG CTCC- MGB/BHQ VIC- AGACACACAGTG TCAGGCCATGGA CA-MGB/BHQ Tabelle 16: 5’-3’-Gensequenzen ü die PCR ( ü die FLG-Mu a ion 2282del4 wu de zusä zlich ein zwei e Vo wä s-P ime e wende , um die Spezi i ä zu e höhen) (FLG: Filagg in-Gen) Subs anzen FLG- Mu a ion R2447X FLG- Mu a ion S3247X FLG- Mu a ion R501X FLG-Mu a ion 2282del4 Geno yping Mas e Mix (en häl Taq-Polyme ase und dNTPs) 2,5 µl 2,5 µl 2,5 µl 2,5 µl Geno yping Assay, 80- ach konzen ie (en häl P ime und MGB-Gensonden) 0,03125 µl 0,03125 µl - - FAM™-MGB-Gensonde - - 0,1 µl (5 µM) 0,1 µl (10 mM) VIC®-MGB-Gensonde - - 0,1 µl (5 µM) 0,1 µl (10 µM) Vo wä s-P ime 1 - - 0,5 µl (4 µM) 0,225 µl (20 µM) Vo wä s-P ime 2 - - - 0,225 µl (20 µM) Rückwä s-P ime - - 0,5 µl (4 µM) 0,225 µl (20 µM) Wasse 2,46875 µl 2,46875 µl 1,3 µl 1,625 µl gesam 5,0 µl 5,0 µl 5,0 µl 5,0 µl Tabelle 17: Reak ions olumina ü die PCR (die Schema a ü R501X und 2282del4 wu den selbs design (Palme e al. 2006, Sandilands e al. 2007)) (FLG: Filagg in-Gen, dNTP: Desoxy ibonukleosid iphospha , MGB: „mino g oo e binde “) 75 Sch i Tempe a u Daue Zyklen Ak i ie ung de Polyme ase 95 °C 10 Minu en 1 Dena u ie ung 95 °C 15 Sekunden 45 Anlage ung/ Ve länge ung 60 °C (62 °C ü 2282del4) 1 Minu e 45 Abkühlen 20 °C (Raum empe a u ) Tabelle 18: PCR-P og amm Zu 3 E gebnisse Rela i e Häu igkei , Median [1. - 3. Qua il] ode Mi elwe ± 1 S anda dabweichung AE-G uppe (n = 9) AP-G uppe (n = 7) PN-G uppe (n = 9) K-G uppe (n = 10) E k ankungsal e (Jah e) 11 [5,5 - 21] 28 [6 - 40] 43 [30 - 49,5] - Pollenalle gie (%) 78 14 0 0 Alle gisches As hma (%) 33 71 0 30 Posi i e Familienanamnese ü a opische E k ankungen bei Ve wand en 1. G ades (%) 78 86 22 50 Mu e milche näh ung (%) 88 20 71 100 BMI (kg/m2) 22,4 [20,2 - 26,0] 28,6 [27,1 - 34,9] 30,2 [26,7 - 49,9] 23,5 [20,0 - 25,2] Ak uelle opische The apie (%) 66,7 57,1 44,4 0 Tägliche Hau p lege (%) 55,6 42,9 33,3 0 SCORAD (Punk e) 39,0 ± 12,5 32,4 ± 17,6 37,3 ± 5,7 0,3 ± 0,9 Ak uelle Juck eizin ensi ä (Punk e) 2,5 ± 2,5 3,1 ± 2,7 3,7 ± 3,2 0,2 ± 0,4 DLQI (Punk e) 7,0 ± 4,1 9,1 ± 8,6 10,6 ± 7,8 0,1 ± 0,3 Xe ose (Punk e) 1,6 ± 1,1 0,29 ± 0,5 0,4 ± 0,7 0,1 ± 0,3 Hyd a a ion läsional („a bi a y uni s“) 18,7 [15,7 - 27,4] 27,3 [20,0 - 40,3] 17,0 [8,7 - 20,8] Hyd a a ion nich -läsional („a bi a y uni s“) 26,3 [22,3 - 33,4] 37,0 [24,0 - 46,7] 28,7 [21,2 - 38,2] 44,9 [33,2 - 51,1] TEWL läsional (g/hm2) 22,1 [17,2 - 37,7] 18,6 [10,8 - 44,4] 14,7 [11,1 - 24,0] - TEWL nich -läsional (g/hm2) 7,3 [6,7 - 13,6] 7,1 [7,1 - 13,0] 6,6 [4,9 - 7,3] 6,8 [6,0 - 9,8] Epide misdicke läsional (Punk e) 2,7 ± 0,4 2,3 ± 1,1 2,5 ± 0,6 - Epide misdicke nich - läsional (Punk e) 0,3 ± 0,6 0 ± 0 0 ± 0 0,1 ± 0,2 En zündung läsional (Punk e) 2,2 ± 0,7 2,2 ± 1,1 2,4 ± 0,7 - Tabelle 19: Lage- und S eumaße de signi ikan en E gebnisse (AE: klassisches a opisches Ekzem, AP: a opische P u igo, PN: nich -a opische P u igo nodula is, K: Kon ollen, SCORAD: „se e i y sco ing o a opic de ma i is”, DLQI: „de ma ology li e quali y index”, TEWL: „ ansepide mal wa e loss“) 76 Rela i e Häu igkei , Median [1. - 3. Qua il] ode Mi elwe ± 1 S anda dabweichung AE-G uppe (n = 9) AP-G uppe (n = 7) PN-G uppe (n = 9) K-G uppe (n = 10) En zündung nich -läsional (Punk e) 0,2 ± 0,4 0 ± 0 0 ± 0 0 ± 0 Hype ke a ose läsional (Punk e) 2,6 ± 0,5 2,5 ± 1,2 2,5 ± 0,7 - Hype ke a ose nich -läsional (Punk e) 1,0 ± 0,5 0 ± 0 0 ± 0 0,4 ± 0,5 Hype g anulose läsional (Punk e) 1,9 ± 0,8 1,9 ± 1,1 1,6 ± 1,3 - Hype g anulose nich - läsional (Punk e) 0,3 ± 0,5 0 ± 0 0 ± 0 0,2 ± 0,4 Filagg in läsional (Punk e) -0,6 ± 0,5 -0,5 ± 0,4 -0,7 ± 0,4 - Filagg in nich -läsional (Punk e) -0,2 ± 0,4 0 ± 0 -0,1 ± 0,2 0 ± 0 Lo ic in läsional (Punk e) 0,8 ± 0,7 1,7 ± 0,8 1,1 ± 1,2 - Lo ic in nich -läsional (Punk e) 0,6 ± 0,4 0 ± 0 0,1 ± 0,2 -0,1 ± 0,3 In oluc in läsional (Punk e) 2,4 ± 0,5 2,5 ± 0,4 2,9 ± 0,2 - In oluc in nich -läsional (Punk e) 1,6 ± 0,3 1,1 ± 0,9 0,9 ± 0,8 0,4 ± 0,5 nICLL läsional (nm/1,000 nm2) 48,5 [43,3 - 65,3] 101,0 [95,0 - 196,0] 176,5 [134,3 - 202,5] - nICLL nich -läsional (nm/1,000 nm2) 57,0 [51,8 - 81,0] 178,0 [155,0 - 187,0] 186,0 [165,8 - 197,5] 205,5 [199,8 - 214,0] Fo se zung Tabelle 19 (AE: klassisches a opisches Ekzem, AP: a opische P u igo, PN: nich - a opische P u igo nodula is, K: Kon ollen, nICLL: „no malized in e cellula lipid lamellae”) Zu 3.1 K ankengeschich e Rela i e Häu igkei ode Median [1. - 3. Qua il] AE-G uppe (n = 9) AP-G uppe (n = 7) PN-G uppe (n = 9) K-G uppe (n = 10) Weibliches Geschlech (%) 77,8 71,4 66,7 60 Alle gische Rhini is (%) 33,3 28,6 11,1 30 Nah ungsmi elalle gie (%) 22,2 42,9 0 10 Hauss aubmilbenalle gie (%) 22,2 42,9 0 0 Tie haa alle gie (%) 33,3 14,3 0 0 Ak uell Haus ie e (%) 22,2 71,4 55,6 10 Ak i e Niko inkonsum (%) 11,1 28,6 44,4 10 Ex-Niko inkonsum (%) 22,2 42,9 33,3 20 Passi e Niko inkonsum (%) 33,3 33,3 37,5 30 Regelmäßige Niko inkonsum de El e n in de Kindhei (%) 44,4 33,3 50 20 Tabelle 20: Wei e e e hobene anamnes ische Da en ohne signi ikan e Un e schiede (AE: klassisches a opisches Ekzem, AP: a opische P u igo, PN: nich -a opische P u igo nodula is, K: Kon ollen) 77 Rela i e Häu igkei ode Median [1. - 3. Qua il] AE-G uppe (n = 9) AP-G uppe (n = 7) PN-G uppe (n = 9) K-G uppe (n = 10) Kinde ga enbesuch (%) 88,9 100 55,6 90 Kindhei in de S ad (%) 66,7 42,9 66,7 80 Regelmäßige Baue nho kon ak in de Kindhei (%) 33,3 71,4 55,6 50 Ak uell egelmäßige Baue nho kon ak (%) 11,1 28,6 0 0 Ak uelle Wohno in de S ad (%) 66,7 42,9 66,7 100 Ak uelle Sys em he apie (%) 33,3 57,1 55,6 20 Ve gangene Sys em he apie (%) 55,6 71,4 44,4 10 Sys eme k ankungen (%) 11,1 28,6 33,3 11,1 Fo se zung Tabelle 20 (AE: klassisches a opisches Ekzem, AP: a opische P u igo, PN: nich - a opische P u igo nodula is, K: Kon ollen) Zu 3.2 Klinik Mi elwe ± 1 S anda dabweichung (Punk e) AE-G uppe (n = 9) AP-G uppe (n = 7) PN-G uppe (n = 9) K-G uppe (n = 10) Ke a osis pila is 0,2 ± 0,7 0,7 ± 1,0 0,3 ± 0,7 0,2 ± 0,6 Dennie-Mo gan-Fal e 0,1 ± 0,3 0 ± 0 0 ± 0 0,1 ± 0,3 He oghe-Zeichen 0,2 ± 0,4 0 ± 0 0 ± 0 0 ± 0 Ich hyosis-Hand 0,7 ± 1,1 0,7 ± 1,0 0,1 ± 0,3 0,3 ± 0,5 Tabelle 21: Wei e e e hobene A opie-S igma a ohne signi ikan e Un e schiede (AE: klassisches a opisches Ekzem, AP: a opische P u igo, PN: nich -a opische P u igo nodula is, K: Kon ollen) 78 8. Eidess a liche Ve siche ung Ich e siche e hie mi an Eides S a , dass meine Disse a ion, abgesehen on Ra schlägen meine Be eue in und meine sons igen akademischen Leh e /innen, nach Fo m und Inhal meine eigene A bei is , dass ich keine ande en als die in de A bei au ge üh en Quellen und Hil smi el benu z habe und dass meine A bei bishe keine ande en akademischen S elle als Disse a ion o gelegen ha , wede ganz noch in Teilen. ______________________________________ Un e sch i de Dok o andin 79 9. Danksagung An e s e S elle danke ich meine Dok o mu e F au P o . D . med. Regina Föls e -Hols , die mi dieses in e essan e Thema übe ließ und die gesam e Zei übe mi Ra und Ta zu Sei e s and. Seh dankba bin ich auch F au Dipl.-Biol. Alina Hohmu h ü die gu e Zusammena bei wäh end de gesam en A bei . Ich möch e eben alls dem damaligen Team de Neu ode mi is-Sp echs unde de Hau klinik, F au D . med. Ann-Ch is ine Rosen hal, F au D . med. F ede ieke Thielking und F au Sand a Ziebell, danken, die mich bei de Rek u ie ung und Du ch üh ung de P obandenun e suchungen a k ä ig un e s ü z en. Auße dem möch e ich auch He n P o . D . med. D . e . na . Eh ha d P oksch und den Mi a bei e n des Labo s de Hau klinik o allem F au Claudia Neumann ü ih e Hil e bei den his ologischen Un e suchungen, He n Dipl.-Ing. Dähnha d -P ei e und seinen Mi a bei e n/innen ü die Auswe ung de Hau ab isse in ih em Labo sowie D . e . na . Elke Rod iguez und den Mi a bei e n im DNA- und Geno yping-Labo des IKMB insbesonde e F au Nicole B aun, He n Wol gang Alb ech und F au Sanaz Sedghpou Sabe ü die Analyse de Filagg in-Mu a ionen meinen Dank aussp echen. In diesem Zusammenhang danke ich auch he zlich F au Dipl.-S a . D . e . na . Sand a F ei ag-Wol ü die Hil e bei de s a is ischen Auswe ung und nich zule z meine Familie und meinen F eunden/-innen ü den s e igen men alen Beis and und das Ko ek u lesen, besonde s meine Schwes e F ancesca. Mein wesen liche Dank gil jedoch den S udienp obanden/-innen, ohne die die Du ch üh ung de S udie unmöglich gewesen wä e. 80 10. Ve ö en lichung Diese A bei wu de am 7. Ok obe 2021 un e dem Ti el „Compa ison o epide mal ba ie in eg i y in adul s wi h classic a opic de ma i is, a opic p u igo and non-a opic p u igo nodula is“ in de Fachzei sch i „Biology“ e ö en lich .