Nue a posibilidad
pa a
la
ob ención
de
7 -[2-( e ilsul onyl)-e ilo
]-1
,3-dime ilxan ina y
de
1-[2-( e ilsul onyl)-e ilo ]-3,7 -dime ilxan ina
e in es igación del p oceso
New possibili y o ob aining
o
7 -[2-( e hylsul onyl)-e hyl]-l ,3-dime hylxan hine
and 1-[2-( e hylsul onyl)-e hyl]-3, 7-dime hylxan hine and kine ics assessmen
o
he eac ion
P E
TKOV
, P . y ZLATKOV, AL.
Depa men
o
Pha maceu ical Chemis y. Facul y
o
Phannac
y.
2 Duna S ee . 1000 So ia.
Bulga ia.
RESUMEN
En
el
abajo se desc ibe una nue a posibilidad pa a la ob ención de 7-[2-(e ilsul onil)e il]-
1,3-dime ilxan ina y de 1-[2-(e ilsul onil)e il]-3,7-dime il-xan ina, de i ados con e ec o
biológico po encial.
Se es udia la in luencia de las co elaciones mola es en e los eac i os, el medio de
eacción y el ca alizado ácido sob e
el
desa ollo del p oceso con mi as a ob ene
p oduc os con endimien o y pu eza óp imos. Sa de e mina
el
iempo óp imo de eacción
y se a gumen a la dependencia que exis e en e
el
endimien o y el iempo de eacción.
Palab as
cla e: 1,3-dime ilxan ina. 3,7-dime ilxan ina. Ca alizado ácido. Ciné ica.
ABSTRACT
A new possibili y
o
ob aining
o
7-[2-(e hylsul onyl)e hyl]-1,3-dime hylxan hine and
1-
[2-(e hylsul onyl)e hyl]-3,7-dime hylxan hine -de i a i es wi h po en ial biologic ac i i y
is
p esen ed.
Wi h aim o ob ain he i le compounds in op imal yield and pu i y, he in luence
o
he
mola a io o he eac an s, eac ion medium and ole
o
acid ca alys on he p og ess
o
he eac ion was in es iga ed. The op imal eac ion ime was de e mined and he dependence
o
yield and eac ion ime was es ablished.
Key
wo ds:
1,3-dime hylxan hine. 3,7-dime hylxan hine. Acid ca alys . Kine ic
s.
Recibido: 12-4-1995.
Ac
ep ado: 6-6-1995.
BillLID [0004-2927(1995) 36:2; 215-221]
A
s Pha maceu ica, 36:2; 215-221 ,
1995
216 PEIKOV, P. y
ZLA
TKOV,
AL
.
INTRODUCCIÓN
Las me ilxan inas y sus de i ados poseen un e ec o b oncodila ado .
Den o
de ese g upo de medicamen os el que mayo aplicación iene en la p ac ica
e apéu ica es la amino ilina (aminophylline): sal de la eo ilina con la e ilenodiamina
(1), que sin emba go iene cie os e ec os cola e ales como son las eacciones
alé gicas y la ca dio oxicidad (2).
Los compues os 7-[2-( e ilsul onil)e il]-1 ,3-dime ilxan ina y 1-[2-( e ilsull onil)e il]-
3,7-dime ilxan ina, son menos óxicos que las me ilxan inas - eo ilina,
eob omina
y ca eína- y su análisis a macológico mues a la necesidad de amplia
los
expe imen os biológicos y de insis i en la búsqueda de un e ec o b oncodila ado
in i o e
in
i o (3).
En el p esen e abajo p esen amos una nue a u a pa a la ob ención
de
de i ados de la eo ilina (1) y la eob omina (2) con po encial e ec o b oncodila ado .
MÉTODOS Y RESULTADOS
El 7-[2-( e ilsul onil)e il ]-1,3 -dime ilxan ina 3 y el
1-
[2-( e ilsul onil)e il]-
3,7-dime ilxan ina 4 se han ob enido según el siguien e esquema:
1 - R = CH3, R1 = H
2 - R =
H,
R1 = CH3
1·Na
Ca alizado
acido
Esquema 1
CICH2CH2S02C2Hs
CH3
0H
3 -
R=
CH3,
R1 = -CH2CH2S02C2Hs
4 - R = HSC202SH2CH2C"
R1
=CH
3
La p ime a u a sin é ica que se mues a en el esquema se desc ibe
en
un
abajo an e io [3]. La segunda u a a di e encia con la p ime a cons a
de
e apa
menos, y emplea ca alizado es ácidos (HOAC o Al
C1
3
).
La eacción
puede
A
s Pha maceu ica, 36:2; 215-221,
1995
NUEVA
POSIBILIDAD PARA LA OBTENCIÓN DE 7-[2-(ETlLSULFONYL)-.
..
217
anscu i en un medio pola an o p ó ico como ap ó ico. En el cu so
de
in es igaciones sob e el desa ollo de la eacción se lle a on a cabo expe imen-
os a iando las p opo ciones mola es en e los eac i os 1 (2) Y el 2-
clo oe ilsul onile ano (1:2,
1:
1 y 2: 1 espec i amen e) en los dis in os medios
de
eacción. No se llegó a cons a a una di e encia es adís icamen e pe cep ible
en e los endimien os de los p oduc os males, po
10
cual op amos po una
p opo ción mola en e los eac i os de
1:
1,
pues nos pa eció la más bene iciosa
desde el pun o de is a económico. En las condiciones de es a p opo ción mola
en e los eac i os se lle a on a cabo las in es igaciones enden es a es ablece
la
in luencia del medio
de
eacción y del ca alizado ácido sob e el desa ollo
del
p oceso. La ciné ica de ambos p ocesos ue some ida a
un
análisis densimé ico
(Figs. 1 y 2) con al de es ablece el iempo de eacción y el endimien o
óp imos. Los alo es del endimien o son la media a i mé ica de es mediciones
po cada expe imen o.
Las cu as ilus an la co elación exis en e en e el endimien o
de
los
p oduc os males (de e minado po ía densimé ica) y el iempo de eacción y
demues an que el e ec o de los ca alizado es ácidos es más acusado has a la
e ce a ho a. Ello se pe cibe mejo cuando las eacciones anscu en en los
00 - · - 8
- o- c =¡
70 - A- D
~
~
- . - E
~
~
00
~
-
F
~
.
A
#
~
A
0
•
'O'
50 •
e:.
.9
~~
/
e 40
Q)
'E
~
·
/
'O
~
e
Q)
a::::
20
~
.
/
10
O·
O 2 4 6 8 10
12
Tiempo
de
eaccion
[h]
Fig. l
.-
Ciné ica del p oceso en la ob ención de 3.
[Medio de eacción /Ca alizado : B -
CH
3
0H/
no hay; C - CH3
COOH/
CH
3COOH;
0-
DMF
I
CH3COOH; E -
DMF
I HCOOH; F -
DMF
/A
ICI
3
].
•
A s Pha maceu ica, 36:2; 215-221, 1995
218
70 - · - B
- e- C
00
TIempo
de
eac ion
[h]
Fig.
2.
-Ciné ica del p oceso en la ob ención de 4.
PEIKOV, P. y Z
LATKOV
, A
L.
[Medio de eacción /Ca alizado : B -
CHpHl
no hay; C -
CH
3COOHlCH3
COOH
; D -
DMF
/
CH
3COOH; E -
DMF
/ HCOOH; F -
DMF
/AlCI3].
medios DMF/AICI3 y ácido acé ico glacial, donde el inc emen o del
endimien o
en compa ación con el p oceso no ca alizado pa a 3 asciende al
27%
y
al
23%
,
y pa a 4,
al
24%
y al
20%.
En e la e ce a y la no ena ho a, los
endimien os
ambién c ecen, pe o la endencia
al
inc emen o no es an ma cada.
Pasada
la
no ena ho a, el inc emen o de los endimien os pasa a se insigni ican e.
Once
ho as después del inicio del p oceso, el inc emen o del endimien o
pasa
a
pe de oda impo ancia es adís ica, po lo cual decidimos igno a esos
da os.
Du an e el p oceso de aislamien o y pu i icación
de
los p oduc os
males
,
cons a amos que las pé didas de ambos compues os ascienden a un
19%
po
é mino medio. Cuando la eacción se e ec úa en un medio DMF/
AIC13
y
ácido
acé ico glacial, el endimien o po p oduc o aislado aumen a en un 20%
en
compa ación con el p oceso no ca alizado. La ealización del p oceso
en
los
medios DMF/ácido acé ico glacial y DMF/ácido ó mico no conduce a
aumen o
conside able del endimien o po p oduc o aislado en compa ación con
el
p o-
ceso no ca alizado: el
7%
y el
3%
espec i amen e. En base a es os
esul ados
,
se puede llega a la conclusión de que el p oceso anscu e en o ma óp ima
en
los medios DMF/
AIC13
y ácido acé ico glacial en el ma co de 9 ho as.
El análisis ma emá ico
de
los da os expe imen ales e e en es
al
endimien o
de
los p oduc os males has a la no ena ho a (el iempo de eacción
óp imo)
A s Pha maceu ica, 36:2; 215-
221
,1995
NUEVA
POSIBILIDAD
PARA
LA
OBTEN
CIÓN DE 7-[2-(ETILSULFONYL)-... 219
demues a que la dependencia en e el endimien o y el iempo de eacción es
lineal y puede se exp esada a a és de una ecuación eg esi a:
y = A +
Bx
(1)
donde: x - iempo de eacción en ho as,
y - endimien o del p oduc o mal en %,
n =
6.
Los alo es de los pa áme os A y B, con su des iación es ánda d (SD) y
el
coe icien e de co elación ( ) pa a cada eacción, apa ecen en la Tabla
l.
Tabla
l.
-Valo es de los pa áme os de la ecuación 1 con des iación s anda d (SD) y coe icien-
e
de
co elación ( ).
Compues o Medio de eaccoión A±SD B±SD
(Ca alizado )
CHpH
- O. 137±l.059 5.433±0.202 0.99
E-
) 9
CH)COOH 7.835±4.812 7.479±0.918 0.97
(CH)COOH)
3 DMF
2.794±l.8l2
6.449±0.345 0
.9
9
(CH)COOH)
DMF 2. 164±1.571 6.021±0
.23
0.99
(HCOOH)
DMF 9.479±5.713 7.685±l.089 0.96
(AICI3)
CHpH
-0.738
±0.908 5.058±0.173 0.99
(- )
CH)COOH 5.781±3.60 6.673±0.686 0.97
(CH)COOH)
4 DMF 4.192±3.576 5.474±0.682 0.
97
(HCOOH)
DMF 3.863±2.679 5.233±0.511 0.
98
(HCOOH)
DMF 7.534±4.208 6
.7
92±0.802 0.97
(AlCl))
A s Pha maceu ica, 36:2; 215-221,1995

220
PEIKOV, P. y
ZLATKOV
,
AL
.
EXPERIMENTAL
Los pun os de usión es án co egidos y han sido de enninados
en
los
apa a os de Boe ius ( ype
HMK
72/3822). Los espec os
UV
han sido e ec ua-
dos con un espec o o óme o Hewle Packa d 8452A Diode A ay Spec o o ome e .
Los espec os
IR
es án ealizados con un espec o o óme o UR-20 Ca l Zeiss.
La
TLC se
ha
e ec uado en placas DC-Alu olien Kieselgel 60 F
25
4 (Me ck),
usando como ase mó il (pa es olumé icas): sis ema
1:
n-bu anol-ace ona-
clo o onno-25% amoníaco (4:3:3:1); sis ema 2: clo o onno-ace ona-e anol
(3
:3:
4)
y como e elado luz
UV
con longi ud de la onda 254 nm. Los espec os
IH_
NMR
han sido egis ados con espec ome o B uke
WM
250 en DMSO-d6.
Es ánda d in e no: e ame ilsilano (TMS). Los desplazamien os químicos
es án
p esen ados según la escala. El análisis densimé ico se
ha
ealizado en
CAMAG
TLC Scanne II, empleándose un so wa e especializado -CATS3, e . 3.
14,
y
placas Me ck DC-Fe igp1a en Kiese1gel 60 F
254
(20 x 20; 0.25 mm).
Los
c oma og amas han sido sepa ados po elución en el sis ema n-bu anol-ace ona-
clo o onno-25% amoníaco (4:3:3:1).
Mé odo gene al pa a la ob ención de 3 y 4 en un medio ácido.
0.01
mol
(1.8 g) 1 ó 2 se disuel en en 20 mI de
CH
3COOH glacial (10 mI
DMF
y
10
mi
CH3
COOH
glacial (HCOOH anhid o) o bien 20 mI
DMF
y AICI3) en calien e.
T as en iamien o, se ag ega 0.01 mol 2-clo oe ilsul onile ano (1.56 g) disuel o
en 5 mI del disol en e espec i o.
La
mezcla de eacción se calien a a
61
oC y
en de e minados in e alos de iempo se sacan mues as pa a el análisis densimé ico
de la ciné ica del p oceso. El aislamien o de 3 y 4 (en las condiciones del
óp imo
iempo de eacción) se ealiza disol iendo el esiduo ob enido
po
e apo ación
o al del disol en e en
15
mI de me anol anhid o. Se ag ega ca bón ac i o y
as
il ación, la disolución se neu aliza con
una
solución de 30% de me oxido
sódico en me ano1 anhid o.
La
disolución se deja 24 ho as a empe a u a
ambien e, c is alizando el compues o. 3 y 4 se ec is alizan de me anol.
Rendi-
mien os (medio, ca alizado , g, %) pa a 3 y 4 espec i amen e: compues o 3 -
CHpH,
no hay, 0.93, 31; CH3COOH, CH3COOH,
1.53,51
; DMF, CH3
COOH
,
1.11, 37;
DMF
, HCOOH, 1.05, 35; DMF,
AlC1
3, 1.53, 51; compues o 4 -
CH3
0H,
no hay, 0.81, 27;
CH
3
COOH
, CH3COOH, 1.26,43;
DMF
, CH3
COOH
,
0.90, 30; DMF, HCOOH, 0.90, 30; DMF,
AlC1
3, 1.29, 43.
P
169-71 oC
(compues o 3) y 215-7 oC (compues o 4); Anál: Calcd pa a CIIH
l6
N404S
(300)
:
C 44.00, H 5.33, N
18
.66 Y S 10.66. Encon ado espec i amen e: C 44.l8 y
44.25, H 5.49 Y 5.45, N 18.57 Y 18.70, S 10.76 Y 10.81;
R¡.
= 0.65 Y 0.
69
en
el sis ema
1,
0.70 y 0.75 en el sis ema 2; UV (C2
HPH
/CHCI3 -5:1):
max
-
270
Y 270 nm;
IR
(nujo1,
cm-
1
):
1705, 1650 (1695, 1680) (C=O); 1600, 1550
(1580
,
1550) (C=N, C=C), 1125 (1700) (S
S0
2); lH-NMR: compues o 3 - 8.02 -
s(1H
,
C8-H); 4.66 - (2H, J = 6.91 Hz, N7
_CH
2-); 3.70 - (2H, J = 6.93 Hz, -CH2
-S0
2
);
3.44 -s(3H, -CH3) ; 3.23 -s(3H, -CH3
);
3.19 -3.10 -q(2H, J = 7.43 Hz, -S02-
A s Pha maceu i
ca,
36:2; 215-221, 19
95
NUEVA POSIBILIDAD PARA LA OBTENCIÓN DE 7-[2-(E
Tl
LSULFONYL)-...
221
CH
2
-);
1.24 - (3H, J =
7A5
Hz,
-CH
3
);
compues o 4 - 7.96 -
s(IH,
C8-H); 3.88
-3.84 -
m(2H,
-CH
2-NI); 3.78 - (2H, J = 5.8 Hz,
-0
2
S-H
2C-); 3.34 -s(3H, -
CH
3
);
3.31 -s(3H,
-CH
3
);
3.14 -3.05 -q(2H, J = 7.39 Hz,
-H
2
C-0
2S-); 1.21 -
(3H, J = 3.70 Hz, H3C-).
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