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ARS PHARMACEUTICA
REVISTA DE LA FACULTAD DE FARMACIA
UNIVERSIDAD DE GRANADA
Tomo XXXIV
Di ec o :
P o . D . D. Jesús Cabo To es
Di ec o Adjun o:
P o . D . D. José Luis Val e de
Consejo de Redacción:
P o . D . D. Manuel Casa es
Po cel
P o ª D a. Dª Mª Te esa Co ea
Sánchez
P o ª D a. Dª Mª José Faus
Dade
P o . D . D. Jesús González
López
P o ª D a. Dª Mª del Ma He a
do del Pino
P o . D . D. José Jiménez Ma ín
P o . D . D. Edua do O ega
Be naldo de Qui ós
Sec e a io de Redacción:
D. José L. Campos Al a ez
Redacción y Adminis ación:
Facul ad de Fa macia
G anada -España
Dep. Legal: GR. núm. 17-1960
ISSN: 0004-2927
Imp ime:
Se icio de Publicaciones
Uni e sidad de G anada
Campus Uni e si a io de
Ca uja. G anada
Núm. 3 1994
Suma io
• Me abolismo hepá ico y enal de los cue 
pos ce ónicos. Ca ac e ís icas de las p in
cipales enzimas implicadas. Ma ín-Ruíz,
C.M.; Ga cía-Salgue o, L.; J. Pe agón, J.
P,ÁG
y Lupiáñez, J.A. ........................................ 181
• De Mendel a la ingenie ía gené ica. A an
da, F.; Cañaba e, R.; Ga cía-Salgue o, L.
y Lupiáñez, J.A. ........................................ 193
• Con enido mine al en aguas de iego de
la cos a de G anada. López, M.C.; Ca-
b e a, C.; Gallego, C.; Lo enzo, M.L. ...... 209
• Sis ema ne ioso de Bo ícola Cap ae
Gu l , 1843 (insec a: Mallophaga). Sole
C uz, M.O.; Flo ido Na ío, A.M.; Muñoz
Pa a, S. y Bení ez Rod íguez, R. ........... 217
• Ace ca de los compues os olá iles y lípi
dos en especies ibé icas del géne o Ba 
amia Hedw. (Ba amiaceae Schwaeg .,
By ophy a). López-Sáez, J.A., Pé ez
Alonso, M.J., Velasco Negue uela, A. y
Ron Al a ez, M.E. .................................... 223
• Algunos apun es a macológicos con eni
dos en el Ki ab mu9a aba aljawa S.S. de
Aba I-'Ala' Zuh . A ide Camb a, Luisa
Ma ía ................................... ...................... 233
• Es udio de la espues a de plan as de pe
pino (Cucumis Sa i us L. CV. Hyclos) a
di e en es elaciones NO/NH:. Zo noza
So o, P. y Se ano Fe nández, S. ........... 241
• In luencia del iego con aguas esiduales
u banas en las ca ac e ís icas de un sue
lo de la ega de G anada. Sau a, l.; Asen-
sio, C.; Sie a, C. y O ega, E .................. 251
• Los pas izales de la clase Lygeo-S ipe
ea en la sie a de Lúja (G anada). Ló
pez Guadalupe, M., Losa Quin ana, J.Mª
& Neg illo Galindo, A.Mª .......................... 265
• C í ica de lib os ......... ............................... 273
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TRABAJOS DE REVISIÓN
DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR
FACULTAD DE CIENCIAS
UNIVERSIDAD DE GRANADA
METABOLISMO HEPÁTICO Y RENAL DE LOS CUERPOS CETÓNICOS.
CARACTERÍSTICAS DE LAS PRINCIPALES ENZIMAS IMPLICADAS
Ma ín-Ruíz, C.M.; Ga cía-Salgue o, L., J. Pe agón, J. y Lupiáñez, J.A.
RESUMEN
Los cue pos ce ónicos, B-hid oxibu i a o y ace oace a o cons i uyen un ex
celen e combus ible al e na i o a la glucosa pa a el me abolismo ene gé ico de
la mayo ía de las células de los ejidos pe i é icos, y undamen almen e del
ce eb o. El p incipal obje i o de es e abajo ha sido p o undiza en el conoci
mien o del me abolismo de los cue pos ce ónicos, ca ac e izando los p incipa
les enzimas implicados. AsÍmismo se a a de o ma compa ada el compo a
mien o me abólico de es os compues os en hígado (p incipal p oduc o de cue 
pos ce ónicos) y iñón.
SUMMARY
Ke one bodies, B-hyd oxybu y a e and ace oace a e, cons i u e an excellen
al e na ing ene ge ic combus ible o glucose by he mos o he cells om he
pe iphe ic issues mainly he b ain. The mos impo an aim o his wo k has
been o deep in ue knowledge o ke one body me abolism, analyzing he main
e nzymes implied. Also, his pape s udies, in a compa a i e o m, he me abo
lic beha iou o hese compounds in bo h li e and kidney issues.
La ene gía o igina ia de los lípidos se puede anspo a en sang e en o ma
de lipop o einas plasmá icas, ácidos g asos unidos a albúmina sé ica o cue pos
ce ónicos. Los cue pos ce ónicos, po su pequeño amaño y po se solubles en
agua, cons i uyen una ía de anspo e de la ene gía con enida en los lípidos
p ocesados o sin e izados en el hígado.
A s Pha maceu ica. Tomo XXXIV, Núm. 3. 1994, 181-191.
182 ARS PHARMACEUTICA
El ace oace a o y el B-hid oxibu i a o ep esen an un excelen e combus ible
pa a la espi ación en o os ejidos, en pa icula cuando el apo e de glucosa es
limi ado, como po ejemplo du an e el ayuno, o debido a una ine icaz capaci
dad de u ilización de glucosa en si uaciones de insu iciencia de insulina como
la diabe es.
En es as condiciones, los ejidos que u ilizan los cue pos ce ónicos ienen
capacidad de u iliza ácilmen e los ácidos g asos lib es como uen e de ene 
gía, de ahí que al p incipio se cues ionó po qué el hígado p oducía los cue pos
ce ónicos incluso con p e e encia a los ácidos g asos. Pos e io men e, pudo
econoce se que los cue pos ce ónicos eemplazaban en pa e a la glucosa
como p incipal uen e de ene gía en el sis ema ne ioso cen al en las si uacio
nes ci adas de ayuno y diabe es, e incluso en o os ejidos es os cue pos ce óni
cos e an u ilizados en una magni ud conside able.
Los cue pos ce ónicos es án implicados en a ios p ocesos me abólicos:
du an e el ayuno p o ocan una disminución en la u ilización de glucosa en ce
eb o, educen no ablemen e la p o eolisis en músculo esquelé ico, in e ie en
de o ma cla a en el me abolismo de alanina y glu amina en músculo esquelé i
co de a ias especies (1) y al e an la u ilización de glucosa en el músculo
esquelé ico, no po que a ec en a la cap ación de glucosa po es e ejido sino
po que disminuyen el ni el de glucolisis. Incluso ambos cue pos ce ónicos en
co azón pe undido de a a inhiben la oxidación de ácidos g asos, an o de
olea o (que equie e cami ina pa a en a en la mi ocond ia), como de oc anoa
o (que no equie e la ca ni ina pa a pasa ), po lo que en esa inhibición es a ía
implicado un si io de acción in a ni ocond ial (2).
FORMACIÓN DE CUERPOS CETÓNICOS
El p incipal ó gano de p oducción de cue pos ce ónicos es el hígado y en
meno medida el iñón, aunque de expe imen os en pe os (3) sob e la eloci
dad de p oducción co po al o al de cue pos ce ónicos se puede deduci que el
á ea de p oducción esplácnica explica sólo un 50-60% de la p oducción o al de
cue pos ce ónicos en el animal in ac o, un 5-15% en aba en ci culación desde
los iñones y el papel del músculo esquelé ico no e a des acado, po lo que es
de supone que la o mación de cue pos ce ónicos puede ene luga ue a del
hígado y del iñón en pe o no mal. Incluso se ha desc i o la ce ogénesis en
in es ino de a a lac an e po mecanismos elacionados con el consumo de leche
(4).
La o mación de cue pos ce ónicos se inicia a pa i del ace il-CoA p esen
e en la mi ocond ia, en e o as uen es como p oduc o de la B-oxidación de los
ácidos g asos. El p oceso comple o iene luga en la ma iz mi ocond ial (Figu
a 1) y se inicia con la condensación de dos moléculas de ace il-CoA. Es a
eacción es á ca alizada po la ace oace il-CoA iolasa mi ocond ial, isoenzima
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ARS PHARMACEUTlCA 183
de la iolasa que pa icipa en la eaCClOn in e sa como úl ima e apa de la B
oxidación. Se o ma ace oace il-CoA al que se une o a molécula de ace il-CoA
o mándose hid oxime ilglu a il-Coa (HMG-CoA) po la pa icipación de la
HMG-CoA sin asa mi ocond ial, di e en e a la sin asa ci osólica que pa icipa
en la o mación de ácido me alónico en la sín esis de coles e ol. La di e encia
en e el higado y el es o de los ejidos es su ele ada can idad de HMG-CoA
sin asa mi ocond ial, azón po la que se a ibuye a es e ó gano el p incipal
papel en la p oducción de cue pos ce ónicos.
2 Ace ll-CoA
�COA-SH
Ace oace ll-CoA
2
V
Ace ll-CoA
l
�
oA-SH
B -hld ox Ime llg lu a l/-CoA
3 �Ac"/I-CoA
NA
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A
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oa 1c
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2
+� Ace ona
1. Aca oaca il-CoA iolasa
2. HMG-CoA sin asa
3. HMG-CoA liasa
4. (J-hid oxibu l a o dashid oganasa
B-hld oxlbu l a o
Figu a 1: Fo mación de Cue pos Ce ónicos
El úl imo paso es la up u a del HMG-CoA p oduciéndose ace oace a o y
ace il-CoA median e la HMG-CoA liasa, enzima exclusi amen e mi ocond ial
que de e mina que la o mación de cue pos ce ónicos no pueda ocu i en el
ci osol. A pa i del ace oace a o ya se o man los o os dos cue pos ce ónicos,
ace ona y B-hid oxibu i a o.
La educción del ace oace a o a B-hid oxibu i a o depende de la elación
NADH/NAD in ami ocond ial. El p oduc o de la eacción ca alizada po la B
hid oxibu i a o deshid ogenasa es el D-B-hid oxibu i a o a di e encia de la con
igu ación L del hid oxibu i il-CoA que su ge du an e la B-oxidación. La B-
184 ARS PHARMACEUTICA
hid oxibu i a o deshid ogenasa se encuen a es echamen e asociada a la mem
b ana mi ocond ial in e na y, po su al a ac i idad en hígado, las concen aciones
an o de sus a os como de p oduc os de la eacción se man ienen ce canas al
equilib io. Po an o, la eacción B-hid oxibu i a o/ace oace a o en la sang e,
p oceden e del hígado, puede se un e lejo de la elación NADH/NAD in ami
ocond ial.
La o mación de ace ona a pa i de ace oace a o puede se consecuencia de
una desca boxilación espon ánea, sin ayuda de enzimas, aunque ambién se han
ca ac e izado cie as desca boxilasas que pa icipa ían en una eliminación con
olada del exceso de ace oace a o median e su con e sión a ace ona que se
puede exc e a en o ina o po la espi ación (5). La inhibición de las desca bo
xilasas po la p opia ace ona ayuda ía a p e eni una desca boxilación p ema
u a del ace oace a o, pe mi iendo que se u ilice és e como combus ible me a
bólico en ejidos pe i é icos.
Po an o, la ace oace a o desca boxilasa puede juga un papel signi ica i o
en el man enimien o de los cue pos ce ónicos bajo condiciones en las que las
concen aciones de sus a o no puedan con ola se acilmen e po o os meca
nismos isiológicos (6). Además hay abajos que indican que la ace ona p odu
cida en condiciones no males, an o po desca boxilación espon ánea como en
zimá ica, se usa ía en el hígado pa a su con e sión a o os p oduc os me a
bólicos, incluso el ca bono de la ace ona se usa ía en can idades medibles pa a
la p oducción de glucógeno y es á demos ado que la ace ona juega un papel
signi ica i o en la gluconeogénesis (7). Pese a odo, po lo gene al la ace ona
no se conside a un compues o me abolizable po lo que se excluye de las dis
cusiones y abajos sob e p oducción y u ilización de cue pos ce ónicos (8).
UTILIZACIÓN DE CUERPOS CETÓNICOS
El ace oace a o y el B-hid oxibu i a o p oducidos con inuamen e en hígado
y iñón se an a u iliza en di e sos ejidos como combus ibles ene gé icos. La
u ilización de cue pos ce ónicos se p oduce median e una se ie de eacciones
que ienen luga en la ma iz mi ocond ial (Figu a 2).
Como paso p e io a la u ilización, el ace oace a o iene que eac i a se a su
de i ado CoA po acción de una enzima mi ocond ial p esen e en la mayo ía de
los ejidos excep o en el hígado, es la succinil-CoA ans e asa, que u iliza el
succinil-CoA como uen e de coenzima A (9). Median e es a enzima el me abo
lismo de los cue pos ce ónicos es á di ec amen e acoplado con el ciclo de los
ácidos ica boxílicos (Figu a 3).
La unión del ace oace a o al coenzima A como p ime paso en la u i
lización de cue pos ce ónicos ambién puede es a ca alizada po la enzima
ace oace il-CoA sin e asa que es p edominan emen e ci osólica (10).
Una ez o mado el ace oace il-CoA, és e se con ie e en ace il-CoA po

ARS PHARMACEUTlCA 185
--
Ace oace a o + Succlnll-OoA--�.�Ace oace ll-OoA + Succlna o
Succlnll-CoA ans e asa
CoA-SH
Ace o8ce il-CoA
�
--
-
-
---"--
--
-
---l
...
�
2 Ace il-CoA
Ace oace íl-CoA ío/asa
B-Hld oxlbu l a o + NAO
-
-
----
.... �
..
Ace oace a o + NAOH·+ H
(J-Hld ox/bu l a o deshíd ogenasa
Figu a 2: U ilización de Cue pos Celónicos
2 Ace ll-CoA ----7--:::o ------------+-Cí a o
Oxa/ace e o
COA-SH
-.
NADH
�
NAD
Ma/a o
Ace oace íl-CoA i
Fuma e o
-
FADH
FAD
.... succ/
:
�
TP
'-
GDP
/socí a o
NA
NADH
/
CO�/
�
Succíníl
-
CoA4.
�
/
---:7
?
-
¿
-
-:::="
""-",
�
::--
-- Ce oglu a e o
Ace oace a o cq NADH NAD
�
NADH
�
-
NAD
B-híd ox íbu í a o
Figu a 3: Conexión con el Ciclo de los Acidos T ica box licos
186 ARS PHARMACEUTlCA
acción de la ace oace il-CoA iolasa ac uando aho a en sen ido con a io al
desc i o an es pa a la o mación de cue pos ce ónicos. El ace il-CoA o mado
se u iliza ya en el ciclo de los ácidos ica boxilicos con la consiguien e p oduc
ción de ene gía median e su oxidación has a CO2•
Con o me se consume el ace oac;e a o, se puede ecupe a con la u ilización
del B-hid oxibu i a o median e la ac i idad B-hid oxibu i a o deshid ogenasa
que ac ua á aho a en sen ido in e so al que enía pa a la o mación de cue pos
ce ónicos, po lo que aho a gene a ace oace a o y NADH.
Excep o en hígado, donde no se de ec a la p esencia de succinil-CoA ans
e asa, en la mayo ía de los ó ganos y ejidos es á bien demos ada la u iliza
ción de cue pos ce ónicos, y que es a u ilización depende de la concen ación
(11).
El ejido ne ioso, que ob iene casi oda su ene gía de la glucosa en condi
ciones no males, es incapaz de cap a y u iliza los ácidos g asos ligados a al
búmina pa a p oduci ene gía po que es os ácidos g asos no pueden a a esa la
ba e a hema oence álica. Sin emba go, cuando la concen ación de cue pos
ce ónicos en sang e es su icien emen e ele ada, coincidiendo po lo gene al
con una ca encia de glucosa, es os compues os son un buen combus ible al e 
na i o. El B-hid oxibu i a o puede u iliza se en ce eb o cuando el suminis o de
glucosa es insu icien e, aunque nunca se á capaz de eemplaza comple amen e
las necesidades de glucosa que iene el ce eb o.
Muchos ejidos p e ie en, en condiciones de ayuno, u iliza los cue pos ce
ónicos a la glucosa, an o en indi iduos adul os como en e os (12). En em
b ión de pollo, las ac i idades B-hid oxibu i a o deshid ogenasa y succinil-CoA
ans e asa en co azón, ce eb o y iñón indica on que los cue pos ce ónicos
podían p opo ciona g an pa e de los eque imien os ene gé icos pa a es os
ó ganos du an e la ida emb iona ia (13).
También pa a o ganismos poiquilo e mos como la ca pa se ha desc i o el
papel de los cue pos ce ónicos en el apo e de ene gía, sob e odo du an e el
ayuno in e nal en el cual los cue pos ce ónicos, además de la glucosa, se
u ilizan como sus a o pa a la oxidación, especialmen e pa a el ce eb o (14).
ACTIVIDADES ENZIMÁTICAS IMPLICADAS EN EL METABOLISMO DE
CUERPOS CETÓNlCOS
Ac i idad j3-hid oxibu i a o deshid ogenasa
La B-hid oxibu i a o deshid ogenasa (B-HBDH) es una enzima que se sin
e iza inicialmen e como un p ecu so de amaño mayo que el co espondien e
a la o ma madu a (31,5 Kd). Es a cadena polipep ídica madu a se inse a en la
memb ana mi ocond ial in e na y pa a ac i a se, además de la inse ción, p eci
sa de la p esencia de os olípidos pa icula es, las leci inas ( os a idi1colinas).
ARS PHARMACEUTlCA 187
El enzima pu i icado no es ca alí icamen e ac i o sino que se ac i a después de
uni se a las moléculas de leci ina; pa ecen se de suma impo ancia las ca gas
nega i as de la cabeza pola y la cadena hid o óbica de los ácidos g asos que
o man pa e del os olípido.
Cuando se econs uye el complejo enzima- os olípido, és e p esen a una
es uc u a di e en e según el enzima es é unido a leci inas con ácidos g asos de
cadena co a (la es uc u a es de díme o) o de cadena la ga. Tan o el enzima
inse o en e os olípidos de la memb ana mi ocond ial in e na como el enzima
inse a en e os olípidos de liposomas ienen p obablemen e es uc u a de e
áme o.(15).
En conclusión, la leci ina iene el papel de co ac o en la ac i idad ca alí i
ca del enzima. El enzima p esen a en su es uc u a al menos dos si ios de unión
pa a las leci inas. La na u aleza de los os olípidos que odean al enzima (lo
cual ambién de e mina la luidez de la memb ana mi ocond ial in e na), modu
la la a inidad de la BHBDH hacia el coenzima y el sus a o (16).
Ac i idad succinil-CoA ans e asa
Es e enzima, que ca aliza la o mación de ace oace il-CoA a pa i de ace
oace a o, u iliza á el succinil-CoA como uen e coenzimá ica. De es a mane a
es posible el acoplamien o di ec o en e el me abolismo de los cue pos ce óni
cos y el ciclo de los ácidos ica boxJlicos. Es un enzima mi ocond ial con al o
g ado de especi icidad hacia sus sus a os. Sigue una ciné ica de ipo ping
pong, de o ma que cuando el paso de e minan e de la eacción es la o mación
del in e media io Co-A, és e puede eacciona con succina o pa a da succinil
CoA o con ace oace a o pa a da ace oace il-CoA a la misma elocidad. Mues
a una inhibición po sus a o pa a concen aciones de ace oace a o supe io es
a 5 mM, que se á impo an e pa a las si uaciones asociadas con la hipe ce one
mia (9).
Es a enzima ha sido es udiada en di e en es ejidos (co azón, músculo es
quelé ico, ce eb o y iñón), de dis in as especies ( a a, ce do, pollo, e c.) (J 7).
La ac i idad ans e asa en iñón es mayo que en cualquie o o ó gano es u
diado.
El enzima mues a meno ac i idad con o me disminuye el pH, lo que
indica que en el si io ac i o necesi a de un g upo en o ma básica pa a pode
desa olla una ac i idad óp ima (18). Hay a ias e idencias indi ec as de la
p esencia de un g upo ca iónico en el si io ac i o, que pod ía se una amina
p o onada que p opo cione un si io de unión pa a un g upo ca boxilo del sus
a o.
La inhibición i e e sible e incomple a de es a enzima al incuba la con ace
oace il-Coa se acen úa con la p esencia de me ales y se educe en p esencia de
sus a o. Es a inhibición depende del pH, como e a de espe a pa a la acilación
de un g upo que es u iese p o onado (po an o no eac i o) a pH neu o (19).
188 ARS PHARMACEUTICA
Ac i idad ace oace il-CoA iolasa
La ausencia gené ica de es a enzima mi ocond ial p oduce una en e medad
conocida como acidu ia del 2-me il-3-hid oxibu í ico, que en e o os sín omas
mues a una capacidad ampliamen e disminuida de oxida ace oace a o, lo cual
se ap ecia bas an e bien en los ib oblas os de suje os con es a en e medad.
Las células de es os indi iduos con ienen o a iolasa mi ocond ial que
iene una amplia especi icidad po cadenas la gas (en con aposición con la
ace oace il-CoA iolasa dedicada a las cadenas co as), pe o es a enzima no es
su icien emen e ac i a como pa a man ene el i mo no mal de p oducción de
ace il-CoA a pa i del ace oace il-CoA p oceden e del ace oace a o. Es os es u
dios sob e ib oblas os (20) demos a on que el enzima, que se ac i a po po a
sio, es esencial pa a el no mal ca abolismo del ace oace a o en células huma
nas.
Ac i idad hid oxime ilglu a il-CoA sin asa
Las hid oxime ilglu a il-CoA (HMG-CoA) sin asas de mi ocond ia y ci o
sol p esen an dis in os pa ones de exp esión y además dis in o amaño de
ánsc i o (2 kb pa a la enzima mi ocond ial y 3,4 kb pa a la ci osólica), lo que
indica ía que hay dos genes de HMG-CoA sin asa, uno pa a cada localización
del enzima (21).
La HMG-CoA sin asa mi ocond ial de hígado de a a puede inac i a se po
HMG-CoA y se ac i ada po la incubación en medio diseñado pa a p o oca
la dessuccinilación. Pues o que la ac i idad es meno en ex a os de a as con
oles que en los de a as a adas con ho monas (glucagón o manohep ulosa), y
el medio de succinilación ele a has a el mismo alo las ac i idades en ambos
ipos de ex ac os, se puede deduci que la dessuccinilación es mayo en a as
con oles que en a as a adas. Es os esul ados ambién se ob ienen en homo
genados de hígado y pa a mi ocond ias aisladas, implicando en los cambios de
ac i idad a los cambios p oducidos en la magni ud de succinilación del enzima.
Se deduce de ello que, in i o, la HMG-CoA sin asa mi ocond ial en a as
alimen adas se encuen a con ce ca de un 40% de succinilación, inac i ada. El
glucagón aumen a es a ac i idad al educi la concen ación de succinil-CoA y
con ello la magni ud de succinilación del enzima disminuye has a menos de un
10%, lo que supone un mecanismo impo an e de con ol de la ce ogénesis.
Ac i idad hid oxime ilglu a il-CoA liasa
Es a enzima sólo ac úa sob e la o ma S de la molécula de HMG-CoA,
exac amen e la que p oduce la HMG-CoA sin asa mi ocond ial. La enzima se
ha encon ado en co azón de ce do y en hígado de a a, e ne a y hams e . La
p eincubación del enzima con Mg++ la con ie e a una o ma más ac i a que la