DEPARTAMENTO DE QUIMICA FARMACEUTICA
INHIBIDORES POTENCIALES DE MONOAMINOOXIDASA:
4-( l-ARILIMIDAZOLIL) METILHIDRACINA
M.M. He ado del Pino; J .M. López de G ego io y 1. Saénz de Bu uaga Le ena
RESUMEN
Se p epa a N-ace il-N'- [4-(1- a ilimidazolil) me ilén] hid acina (11) po eac
ción de l-a il4- o milimidazol (1) con ace ilhid acina. La educción de 11 p oduce
N-ace il-N' -[ 4-(1-a ilimidazolil) me il] hid acina (I1I). Es e úl imo compues o se
ans o ma en 4-(1-a ilimidazolil) me ilhid acina (IV) F,0 hid ólisis con ácido
clo híd ico. La con igu ación de 11 se es abece median e H-RMN.
SUMMARY
N-Ace yl-N' -[ 4-(1-a ylimidazolyl) me hylene] hyd azine (11) is syn he ized by
eac ion o l-a yl-4- o nylimidazole (1) wi h ace ylhyd azine. Reduc ion o 11
yield N-ace yl-N: [4-(a ylimidazolyl) me hyl] hyd azine (I1I). This compound gi
e 4-(I-a ylimidazolyl) me hylhyd azine (IV) by hyd olisis wi h hyd ochlo ic
acid. The con igu a ion o 11 has been es ablished by 1 H-NMR.
INTRODUCCION
Las p opiedades inhibido as de monoaminooxidasa de una se ie de a ilalquil
hid acinas (1-3) y su u ilidad clínica en el a amien o de los es ados dep esi os,
así como los es udios de QSAR sob e inhibido es enzimá icos ealizados po di e
en es in es igado es (4-6), nos ha lle ado a la sín esis de de i ados hid acínicos,
donde la pa e a ilalqU11ica de la es uc u a es á ep esen ada po el adical 4-(1-
a ilimidazolil) me ilo, como inhibido es po enciales de monoaminooxidasa.
RESULTADOS Y DISCUSION
En es e abajo se es udia la p epa ación de 4-(1-a ilimidazolil) me ilhid acina
(IV). Es a p epa ación se ha ealizado po eacción de l-a il4- o milimidazol (1)
con ace ilhid acina ob eniéndose N-ace il-N '-[ 4-(1-a ilimidazolil) me ilén] hid aci
na (11). La educción de 11 se e ec uó con hid ógeno sob e pla ino a empe a u a
ambien e y a la p esión de 5 a m. pa a da N-ace il-N'-[ 4-(1-a ilimidazolil) me il]
hid acina (I1I). La hid ólisis de III con ácido clo híd ico o igina el compues o IV.
A s. Pha maceulica. Tomo XXVI. Núm. 1, 1985.
12 ARS PHARMACEUTICA
ESQUEMA I
CIH
-
N/R
C-!;
I 2
N/R
C
-!�
I 2
NHNHCOCH3 NHNH2
III
IV •
Se ie a R = p-e oxi enilo
Se ie b R = p- olilo
Los de i ados 4- o milimidazólicos (1) se han p epa ado siguiendo los mé odos
desc i os en la bibliog a ía (7, 8), así como la ace ilhid acina (9).
Los espec os de 1 H-RMN de los p oduc os b u os de eacción en la sín esis de
los compues os na y IIb pusie on de mani ies o la p esencia de los dos isóme os E
y Z, siendo el isóme o mayo i a io el de con igu ación E.
La sepa ación de ambos isóme os se ha e ec uado po ec is alización accio
nada en E OH 96 % , aislándose p ime o el isóme o Z.
La con igu ación de es os' compues os se ha de e minado, undamen almen e,
po el es udio de sus espec os de 1 H-RMN en dime ilsul óxido-d6. Los cambios
en los desplazamien os químicos de los p o ones Ha' Hb, H2 Y HS pa a los isóme
os E y Z se ecogen en la abla 1. El mayo desapan allamien o obse ado pa a el
p o ón imínico, Hb, en el isóme o Z es ca ac e ís ico de un p o ón que es á en
uel o en un enlace de hid ógeno in amolecula . Pa e de es e desapan allamien o
puede se ambién esul ado del e ec o de la co ien e anula del anillo imidazóli
ca, pues o que el p o ón imínico es á den o de su zona de desapan allamien o.
FIGURA I
5 N/R
H
�J[�2
/¡ -l
N :
'N/Hb
I
COCH3
Z-Il
ARS PHARMACEUTICA 13
Los p o ones imidazólicos, � y H5, es án ambién más desapan aIlados en el
caso del isóme o Z. Es e- desapan aIlamien o es á de acue do con una e i ada de
densidad elec ónica del anillo imidazólico a a és del á omo de ni ógeno en uel
o en el enlace de lúd ógeno in amolecula .
El p o ón o mílico, Ha' esuena a campo más al o en el isóme o Z, debido a
los e ec os ani90 ópicos que eje ce el á omo de ni ógeno exocíclico de hib ida
ción sp2 sob e dicho p o ón.
TABLA I
Cambios en los desplazamien os químicos de (E)- y (Z)-N-ace il-N'-[4-(1-a ilim�
dazolil)me ilén]hid acina (11)
P o ón (E)-IIa (Z)-IIa (E)-IIb (Z)-IIb
Ha 8,20 7,25 8,35 7,23
Hb 11,05 12,75 11,15 12,70
H2 8,00 8,45 8,00 8,55
H5 8,00 8,15 8,00 8,20
PARTE EXPERTIMENTAL
Los pun os de usión se han de e minado en un Elec o he mal Mel ing Poin
Appa a us (sin co egi ). Los espec os de IR se han egis ado en un espec o o
óme o Unicam SP-lOOO yen un Beckman 4250. Los espec os de lH-RMN se
han ealizado en un Hi aclú-Pe kin-Elme R-20B y en un Hi aclú-Pe kin-Elme
R-600, ambos de 60 MHz; se han u ilizado DMSO-d 6 como disol en e y TMS co
mo e e encia.
N-ace il-N: [4-( l-a ilimidazolil) me ilén] hid acina (11)
0,017 mol de l-a i14- o milimidazol y 0,017 mol de ace ilhid acina se disuel
en en e anol absolu o. Es a disolución se man iene a e lujo du an e 90 mino Se
deja en ia a empe a u a ambien e, c is alizando un sólido que se Il a y se e
c is aliza de e anol. Se aisla p ime o el isóme o Z.
N-ace il-N: [4{ l-p-e oxi enilimidazolil) me ilén] hid acina (IIa)
Isóme o E: Rendimien o: 67 % • P. : 200-203°C. IR (B K): 3190, 3120, 3080,
2990, 2890 ( a ias bandas), 1675, 1620, 1540, 1515, 1480-1315 ( a ias bandas),
1270, 1250, 1080, 840, 790 cm-l. lH-RMN: 8 1,20-1,50 ( , 3H, J = 6Hz), 2,20
(s, 3H), 3,904,10 (e, 2H, J = 6Hz), 7,00-7,70 (sis ema AB, 4H, J = 9Hz), 8,00
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(s, 2H), 8,20 (s, lH), 11,05 (s, lH). Análisis.- Calculado pa a C14 H16 N4 02: C,
61, 76, H, 5,88, N, 20,59. Encon ado: C, 61, 54, H, 5,90, N, 20,50.
Isóme o Z: Rendimien o: 31%. P. : 167-170oC. IR (B K): 3160, 3125, 3090-3070
( a ias bandas), 2990-2895 ( a ias bandas), 1670, 1620, 1530, 1450-1310 ( a ias
bandas). 1270, 1250, 1070, 840, 785 cm-l. lH-RMN: 8 1,20-1,50 ( , 3H, J =6
Hz), 2,15 (s, 3H), 3,904,10 (e, 2H, J = 6Hz), 6,95-7,65 (sis ema AB, 4H, J =9
Hz), 7,25 (s, lH), 8,15 (s, lH), 8,45 (s, lH), 12,75 (s, lH). Análisis.- Calculado pa
a C14 H16 N4 02: C, 61,76, H, 5,88, N, 20,59. Encon ado: C, 61,80, H, 5,90,
N, 20,45.
N-ace il-N: [4-( l-p- olilimidazolil) me ilén 1 hid acina (Ilb)
Isóme o E: Rendimien o: 74 % . P. : 190-193°C. IR (B K): 3200, 3110, 3040,
2920, 2850, 1665, 1610, 1525, 1455-1330 ( a ias bandas), 1260, 810 cm-l.
lH-RMN: 8 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 7,25-7,70 (sis ema AB, 4H, J = 9Hz),
8,00 (s, 2H), 8,35 (s, lH), 11,15 (s, lH). Análisis.- Calculado pa a C13 H14
N4 O: C, 64,46, H, 5,78, N, 23,14. Encon ado: C, 64,72, H, 5,80, N, 22,94.
Isóme o Z: Rendimien o: 21 % • P. : 152-153°C. IR (B K): 3160, 3115, 3040,
2920, 2850, 1670, 1610, 1530, 1450-1330 ( a ias bandas), 1265, 810 cm-l.
lH-RMN: 8 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 7,20-7,65 (sis ema AB, 4H, J = 9Hz), 7,23
(s, lH), 8,20 (s, lH), 8,55 (s, lH), 12,70 (s, lH). Análisis.- Calculado pa a C13
H14 N4 O: C, 64,46, H, 5,78, N,23,14. Encon ado: C, 64,68, H, 5,71, N, 22,80.
N-ace il-N: [4-( l-a ilimidazolil) me il) hid acina (IlI)
Se disuel e 0,016 mol de 11 en me anol, añadiéndose 5,8 g. de pla ino ma
men e di idido y se hid ogena a 5 a m. du an e 60-70 h. a empe a u a ambien e.
Se ll a el ca alizado y el ll ado se lle a a sequedad bajo p esión educida. El
p oduc o b u o ob enido mues a en c.c. ., clo u o de me ileno-me anol-(4: 1)
como eluyen e, y yodo como e elado , una mancha muy in ensa y o a débil
de R supe io .
La sepa ación se ha ealizado po c oma og a ía p epa a i a en colunma de
silicagel, usando como eluyen e clo u o de me ileno-me anol (10:1), ob eniéndo
se dos acciones c oma og á icamen e pu as.
P ime a acción: compues o 11. Segunda acción: compues o III.
N-ace il-N: [4-(1-p-e oxi enilimidazolil) me ill hid acina (lIla)
Rendimien o: 42 % • IR (película): 3320, 3170, 3040, 2930, 1695, 1545, 1505-
1325 ( a ias bandas), 1270, 1060� 845, 765 cm-l. lH-RMN: 8 1,20-1,42 ( , 3H,
J=6Hz), 1,80 (s, 3H), 3,80 (s, 2H); 3,904,22 (e, 2H , J=6Hz), 4,90 (sa, lH),
ARS PHARMACEUTICA 15
6,95-7,60 (sis ema AB, 4H, J=9Hz), 7,48 (d, lH , J=2Hz), 8,05 (d, lH, J=2Hz),
9,37 (s, lH). Análisis.- Calculado pa a C14 H18 N4 0i C, 61,31, H, 6,57, N,
20,44. Encon ado: C, 61,54, H, 6,49, N, 20,50.
N-ace il-N: [4-( l-p- olilimidazolil) me il] hid acina (IlIb)
Rendimien o: 41 % . P. : 115-117°C. IR (B K): 3320, 3245, 3100, 3020, 2980,
2920, 1670, 1545, 1505-1335 ( a ias bandas), 1275, 860 cm-l. lH-RMN: 81,80
(s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 5,15 (sa, lH), 7,22-7,60 (sis ema AB, 4H, J=
9Hz), 7,60 (s, lH), 8,15 (s, lH), 9,40 (s, lH). Análisis.- Calculado pa a C13 H16
N4 O: C, 63,93, H, 6,56, N, 22,95. Encon ado: C, 64,10, H, 6,40, N, 22,70.
4-( l-a ilimidazolil) me ilhid acina (IV)
Se suspende 0,002 mol de III en 6 mI. de ClH 4N. La mezcla se calien a a e
lujo y bajo agi ación du an e 5 h. La solución se neu aliza con C03 HNa, e apo
ándose el disol en e bajo p esión educida. Se ob iene un esiduo sólido que se
ex ae a ias eces con e anol absolu o calien e. Los ex ac os alcohólicos se e a
po an a sequedad bajo p esión educida, ob eniéndose un esiduo sólido que se
c is aliza de e anol-é e .
4-( l-p-e oxi enilimidazolil) me ilhid acina (1 Va)
Rendimien o: 70 %. P. : 205-207°C. lH-RMN: 8 1,22-1,45 ( , 3H, J=6Hz), 3,88-
4,22 (e, 2H, J=6Hz), 4,05 (s, 2H), 5,90 (sa, 3H), 6,95-7,60 (sis ema AB, 4H, J=
9Hz), 7,70 (s, lH), 8,15 (s, lH). Análisis.- Calculado pa a C12 H16 N4 o: C,
62,07, H, 6,90, N, 24,14. Encon ado: C, 62,20, H, 6,82, N, 24,20.
4-( l-p- olilimidazolil) me ilhid acina (IVb)
Rendimien o: 75 % • lH-RMN: 8 2,40 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 6,10 (sa, 3H), 7,25-
7,90 (sis ema AB, 4H, J=9Hz), 8,00 (s, lH), 8,45 (s, lH). Análisis.- Calculado pa
a Cu H14 N4: C, 65,35, H, 6,93, N, 27,72. Encon ado: C, 65,20, H, 6,86, N,
27,90.
Diclo hid a o de IVb
Se disuel e IVb en e anol absolu o calien e y se añade clo u o de hid ógeno
·e anólico has a pH lige an en e ácido. El dic1o hid a o o mado se p ecipi a con
é e , se J.J. a y se c is aliza d� e anol-é e . Rendimien o: 95 % . P. : 180-182°C.
Análisis.- Calculado pa a Cll
H14 N4. 2ClH: C, 48,00, H, 5,82, N, 20,36, CI,
25,82. Encon ado: C, 48,32, H, 5,70, N, 20,60.

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