Modelización y análisis de la espues a inmune an e
in ecciones agudas
Modelling and analysis o he immune esponse o acu e
in ec ions
T abajo de Fin de G ado
Cu so 20202021
Au o
Belén Se ano An ón
Di ec o
Miguel Ángel He e o Ga cía
Doble G ado en Ingenie ía In o má ica y Ma emá icas
Facul ad de Ma emá icas
Uni e sidad Complu ense de Mad id
29 de junio de 2020
Documen o maque ado con TEX
i
S .1.0.
Es e documen o es á p epa ado pa a se imp imido a doble ca a.
Modelización y análisis de la espues a
inmune an e in ecciones agudas
Modelling and analysis o he immune
esponse o acu e in ec ions
T abajo de Fin de G ado en Ma emá icas
Depa amen o de Análisis Ma emá ico y Ma emá ica Aplicada
Au o
Belén Se ano An ón
Di ec o
Miguel Ángel He e o Ga cía
Con oca o ia:
Junio 2020
Doble G ado en Ingenie ía In o má ica y Ma emá icas
Facul ad de Ma emá icas
Uni e sidad Complu ense de Mad id
29 de junio de 2020
A mis pad es y a mi ga o Jimmy

Ag adecimien os
A Miguel Ángel He e o Ga cía, po su iempo, su siemp e buena disposición y po
guia me a lo la go de es e p oyec o.
También quie o ag adece a Clemen e Fe nández A ias, po acompaña nos en nume o-
sas euniones y po sus acla aciones no solo sob e aspec os biológicos, sino ambién sob e
cues iones écnicas de los modelos. Sin duda alguna es as han sido cla es pa a el desa ollo
de es e abajo.
ii
Resumen
Nues o sis ema inmune es esencial pa a nues a supe i encia. Sin él es a íamos ex-
pues os a a aques de bac e ias, i us y pa ási os. Es e sis ema ac úa po odo el cue po e
in oluc a a muchos ipos de células. Su misión p incipal es econoce pa ógenos y comba-
i los, dando luga a un p oceso que llamamos espues a inmune.
En lo que sigue nos cen a emos en la dinámica de la población de un ipo de célula
inmune conc e o: las células T. Es as pa icipan de mane a undamen al en la espues a in-
mune, pues se enca gan de elimina aquellas células del o ganismo que han sido in ec adas.
A día de hoy, los mecanismos biológicos que de e minan cuándo y cuán o se ep oducen
es as células du an e la espues a inmune son conocidos solo de o ma pa cial.
A lo la go de es e documen o, se exponen dos modelos ma emá icos, basados en ecua-
ciones di e enciales, que in en an da una posible explicación a algunos aspec os de la
espues a inmune desde pun os de is a dis in os: uno mic oscópico (a ni el celula ) y
o o mac oscópico (a ni el de oda la población de células). Ve emos que la ac i idad de
las células T depende de su decisión en e di isión o suicidio (apop osis) y es a decisión
puede es udia se po medio de ecuaciones simples, que pe mi en o mula el p oblema de
mane a adecuada pa a su pos e io análisis. Además del ma co eó ico de los modelos, se
incluyen di e sas simulaciones de los mismos. En ellas se pone de manies o su ca ác e
exible, pues pe mi en ep esen a si uaciones inmunológicas dis in as cambiando alo de
sus pa áme os. De es e modo se puede ob ene in o mación ele an e sin necesidad de
nue os expe imen os en un labo a o io. Además, en es e abajo se ha buscado una posible
co elación en e los pa áme os de los modelos (mic oscópico y mac oscópico) p opues os.
En conc e o, y como p ime a ap oximación, se ha implemen ado una ed neu onal que
pe mi e in e i los pa áme os del modelo mac oscópico eniendo como en ada aspec os
ca ac e ís icos de una espues a inmune.
Palab as cla e
modelos ma emá icos, ecuaciones di e enciales, células T, pa ógenos, espues a inmune,
simulaciones numé icas.
ix

Índice de ablas
4.1. Tabla de a iables y pa áme os. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
x ii
Cap´
ı ulo 1
In oducción
El año 2018 ue p oclamado Año In e nacional de la Biología Ma emá ica po dos so-
ciedades cien ícas: la
Eu opean Ma hema ical Socie y
(EMS) y la
Eu opean Socie y o
Ma hema ical and Theo e ical Biology
(ESMTB). Con es a celeb ación se p e endía seña-
la la impo ancia de las aplicaciones de las ma emá icas en la biología y en las ciencias de
la ida y omen a su in e acción
1
. En la ac ualidad, las ciencias de la ida u ilizan cada
ez más apo aciones ma emá icas, que an desde el uso de los sis emas dinámicos y la es-
adís ica, a los modelos de población y de p opagación de en e medades. En es e con ex o,
los modelos cob an un papel ele an e, pues o que son ep esen aciones simplicadas de la
es uc u a y del uncionamien o de un de e minado sis ema o p oceso biológico, u ilizando
el lenguaje ma emá ico pa a exp esa las elaciones en e a iables
2
. El uso adecuado de
modelos pe mi e a anza más allá de lo que la me a in uición sugie e y nos suminis a
in o mación ú il que de o a mane a se ía di ícil ecaba , ya sea po el ele ado cos e econó-
mico de los expe imen os, po el iempo que lle a ealiza los o po la can idad de da os a
examina , en e o as azones. Pe o no solo los expe os se benecian del pode de simpli-
cación de los modelos ma emá icos. Du an e la ac ual c isis sani a ia de la COVID-19, se
han u ilizado modelos ma emá icos pa a p edeci la p opagación del i us y pa a in o ma
a la sociedad del iesgo de es a pandemia
3
.
A lo la go de es e documen o nos cen a emos en el campo de la inmunología. Es in-
e esan e obse a que las células que componen el sis ema inmune no es án eguladas
po un ó gano coo dinado (A ias y He e o, 2016). Es as células se mue en lib emen e
po el o ganismo y lle an una ida independien e. Sin emba go, son capaces de desplega
compo amien os colec i os, como es el caso de la espues a an e agen es in ecciosos. En
es a unción de ensi a, las células T juegan un papel muy impo an e. Cuando se de ec a
una in ección, la población de es e ipo de células c ece a ios ó denes de magni ud en
pocos días y, una ez desapa ecido el agen e in eccioso, los ni eles de población uel en
a es au a se median e el suicidio (apop osis) de g an pa e de la población gene ada. El
mecanismo de decisión en e di isión o apop osis que oman las células T du an e la es-
pues a inmune gua da aún muchos in e ogan es. En los capí ulos que siguen expond emos
dos modelos ma emá icos, basados en ecuaciones di e enciales, que in en an a oja luz
sob e es e enómeno. El p ime o de ellos, que puede e se en el Capí ulo 3, abo da es e
asun o desde un pun o de is a mic oscópico. Es deci , se p opone un algo i mo de decisión
1
h ps://www.icma .es/di ulgacion/Ma e ial_Di ulgacion/mi adas_ma ema icas/06.pd
2
h p://www.blogsanidadanimal.com/2018-el-ano-in e nacional-de-la-biologia-ma ema ica/
3
Modelos ma emá icos sob e la cu a de c ecimien o del COVID-19 en
The Washing on Pos
:
h ps:
//www.washing onpos .com/g aphics/2020/wo ld/co ona-simula o /
1
2
Capí ulo 1.
In oducción
implemen ado po cada célula. Po su pa e, las ecuaciones del segundo modelo, expues o
en el Capí ulo 5, desc iben el compo amien o dinámico de oda la población de células
T, basado en dos ca ac e ís icas p incipales a ibuidas a esa población: la elas icidad y la
ine cia. En ambos casos se ealizan simulaciones numé icas de dichos modelos. Es as simu-
laciones ep esen an dis in as si uaciones que pueden da se du an e una in ección. En e
ellas in e esa dis ingui en e la si uación de in ole ancia al pa ógeno, en cuyo caso las
células inmunes consiguen con ola la in ección y elimina al agen e in eccioso, o la si ua-
ción de ole ancia al pa ógeno, en la que es es e úl imo quien acaba omando el con ol
del o ganismo. También se analiza qué ocu e cuando enemos poblaciones de células T
con dis in as anidades al pa ógeno. La elación en e las p opiedades de ambos modelos
cons i uye un ema in e esan e, que se abo da en el Capí ulo 6. Como e emos, ambos dan
luga a esul ados no solo compa ibles sino complemen a ios.
1.1. Obje i os
Es e T abajo de Fin de G ado se cen a en el es udio de la dinámica de población de
las células T an e una in ección aguda y, más conc e amen e, en el es udio de dos modelos
ma emá icos que p e enden da espues a a los mecanismos que igen es e compo amien o.
Pa a abo da es e p oyec o se de e mina on los siguien es obje i os:
Es udio básico del sis ema inmune, en ocado a conoce el papel que juegan las células
T du an e una
espues a inmune
.
Es udio y comp ensión de los modelos ma emá icos que se de allan en es e documen o
y de su impo ancia en el ámbi o de la biología.
Implemen ación del código necesa io pa a simula dis in os compo amien os de las
células T basados en es os modelos y análisis de dichos compo amien os.
Ob ención de una p ime a ap oximación pa a log a es ablece una co espondencia
en e los pa áme os de los dos modelos es udiados.
1.2. Plan de abajo
Pa a la ealización de es e abajo se es ablecie on dis in os hi os a lo la go del cu so
académico. Los p ime os meses es aban des inados a una e isión p e ia de los concep os
biológicos subyacen es. Los cuales engloban nociones básicas sob e el sis ema inmune y
un es udio más de allado del compo amien o de las células T. Es o cons i uye una pa e
undamen al del abajo, pues los modelos no pueden se comp endidos en su o alidad
si no se mi an desde el p oblema biológico al que in en an da espues a. Una ez se
aanza a la base biológica se podía comenza con el es udio de los modelos. El p ime o
que se es udia ía se ía el modelo mic oscópico expues o en A ias e al. (2014). Se es ableció
la ealización de dis in as simulaciones del modelo, que complemen a ían la eo ía is a.
El segundo modelo, el modelo mac oscópico (A ias e al., 2015), se ía es udiado después,
con el p opósi o de pode elaciona lo con el modelo an e io .
Una ez ambos modelos es u ie an e isados y se hubie an ealizado las simulaciones
co espondien es se ab i ía la posibilidad de in en a es ablece una co espondencia en e
los pa áme os de ambos modelos median e la implemen ación de una ed neu onal. Es o
úl imo pond ía n al con enido de es e T abajo de Fin de G ado.
1.3. Es uc u a del documen o 3
1.3. Es uc u a del documen o
Es e abajo es á di idido en cua o pa es bien di e enciadas, pe o con la misma na-
lidad, el es udio de las células T y su dinámica de población du an e una in ección aguda.
1. En el Capí ulo 2 se cub e el con ex o del documen o. En conc e o, en la Sección 2.1 se
a an unas nociones básicas sob e inmunología, que pe mi en al lec o con inua po
los capí ulos siguien es sin ningún impedimen o e minológico, en cuan o a cues iones
biológicas se ee e. Es a sección p e ende da una isión gene al y muy básica del
sis ema inmune. Comienza con los mecanismos más simples, e e en es al
sis ema
inmune inna o
(Sección 2.1.1), has a las más complejas, e e en es al
sis ema inmune
adap a i o
(Sección 2.1.2). Más en de alle se exponen los aspec os de la espues a
inmune que in oluc an a las células T, como son su ac i ación y ac uación o la
memo ia inmune (Sección 2.1.2.1).
Po su pa e, la Sección 2.2 abo da el papel de los modelos ma emá icos en el campo
de la biología. Conc e amen e en la Sección 2.2.1, nos cen amos en el caso de nues o
es udio, los dis in os modelos ma emá icos o mulados pa a la dinámica de las células
T du an e una in ección aguda.
2. En el Capí ulo 3 se expone el ma co eó ico del modelo mic oscópico p opues o pa a
el p oblema de decisión en e di isión y apóp osis de las células T. En la Sección 3.1
se de allan las hipó esis biológicas sob e las que se sus en a el modelo, que cons i-
uyen hechos con as ados y obse ados en el campo de la biología. El modelo en sí
puede e se en la Sección 3.2, donde se de alla la no ación que segui á el es o del
documen o y las ecuaciones di e enciales de p ime o den que dan luga al algo i mo.
La úl ima sección de es e capí ulo, la Sección 3.3, in oduce una ecuación di e encial
pa a la dinámica de población del pa ógeno y su elación con la can idad de células
T disponibles. La ecuación es ablece la in e acción en e ambas poblaciones.
En el Capí ulo 4 se p esen an las simulaciones co espondien es a un caso simplicado
del modelo an e io (Sección 4.1) y se explican los de alles básicos de la implemen-
ación del mismo (Sección 4.2). Los esul ados de las simulaciones se exponen en la
Sección 4.3. Es as simulaciones co esponden a casos de in ole ancia y ole ancia al
pa ógeno (Secciones 4.3.1 y 4.3.2, espec i amen e), así como el caso de la espues a
inmune con poblaciones de células T con dis in as anidades al pa ógeno (Sección
4.3.3).
3. El modelo mac oscópico se es udia en el Capí ulo 5. Las ecuaciones di e enciales de
segundo g ado de es e modelo igen la dinámica de población de las células T y el
pa ógeno de mane a colec i a, a di e encia del modelo mic oscópico, cuyo algo i mo
es aba denido pa a cada una de las células. Es e modelo es á basado en dos ca-
ac e ís icas del compo amien o de la población de células T du an e una espues a
inmune: la elas icidad y la ine cia (Sección 5.1).
Además de p opone se un modelo eó ico, ambién se ealizan las simulaciones nu-
mé icas co espondien es al modelo en la Seccion 5.2. Es as ecogen los casos de
in ole ancia y ole ancia al pa ógeno (Secciones 5.2.1 y 5.2.2, espec i amen e) y, pa-
a el modelo mac oscópico adimensional, se es udia la ele ancia del alo de sus dos
pa áme os en las egiones de ole ancia e in ole ancia (Sección 5.2.3).
4. A con inuación, una ez es udiados los modelos p opues os en los Capí ulos 3 y 5, y
as la compa ación de sus esul ados, se busca una co espondencia de pa áme os

4
Capí ulo 1.
In oducción
en e ambos modelos en el Capí ulo 6. Pa a ello se implemen a una ed neu onal
capaz de ealiza la unción in e sa al código e e en e a las simulaciones del modelo
mac oscópico. Es deci , dados los esul ados de una simulación, p edeci el alo de
los pa áme os necesa ios pa a ob ene ese mismo esul ado. La cons ucción del
conjun o de da os y la implemen ación de la ed puede e se en la Sección 6.1. Los
esul ados ob enidos y un ejemplo de ejecución, usando como en ada los esul ados
de una simulación del modelo mic oscópico, pueden e se en la Sección 6.2.
Po úl imo, el Capí ulo 7 o ece una b e e conclusión sob e el abajo ealizado. A n
de complemen a el p oyec o, se ha incluido el código p incipal de las simulaciones de los
modelos ( an o las del Capí ulo 4 como las del 5) en el Apéndice A.
Cap´
ı ulo 2
Es ado de la Cues ión
En es e capí ulo e isa emos los aspec os necesa ios pa a la comp ensión de los modelos
que se exponen en los capí ulos que siguen. La Sección 2.1 b inda unas nociones básicas
sob e inmunología, en las que se a a b e emen e el es udio de los mecanismos y agen es
del sis ema inmune humano necesa ios pa a la espues a an e una in ección, des acando el
papel de las células T. Es a sección cons i uye una pa e undamen al del abajo, pues
los modelos que se p esen an a con inuación deben se en endidos a a és del p oblema
inmunológico que in en an explica . Po su pa e, la Sección 2.2 habla sob e los modelos
ma emá icos en el campo de la biología y, más conc e amen e, sob e algunos de los que
han abo dado el p oblema de decisión en e di isión o apop osis de las células T du an e
una in ección aguda.
2.1. Cues iones básicas de inmunología
An es de comenza es con enien e in oduci una se ie de deniciones y explicaciones
básicas e e en es al sis ema inmune humano. De es a mane a, los concep os y modelos
que se expond án más adelan e se án en endidos en su con ex o y sin ningún impedimen o
e minológico.
En la Sección 1 de In oducción ya decíamos que en el sis ema inmune es posible
obse a compo amien os colec i os que son consecuencia de las decisiones indi iduales
que oman sus células. Es e sis ema es á compues o po di e sos agen es que abajan
de o ma coo dinada pa a da una espues a ecaz y p opo cional al a aque ecibido. Es e
úl imo adje i o es muy impo an e: necesi amos que la ac uación de nues o sis ema inmune
no sea insucien e, lo que pod ía aca ea alguna inmunodeciencia, ni ampoco excesi a,
que es lo que ocu e, po ejemplo, con las ale gias: el sis ema inmune eacciona de mane a
exage ada a cie os
an ígenos
que son, en la mayo ía de casos, ino ensi os. O o de los
equisi os que debe ene un buen sis ema inmune es la capacidad pa a disc imina a quién
hay que a aca y a quien no, e i ando que las células del p opio o ganismo sean blanco de
su acción. Es o úl imo es lo que sucede en el caso de las en e medades au oinmunes, que
pueden llega a se as o nos muy g a es.
Desc ibi emos b e emen e a con inuación los mecanismos de los que dispone el sis ema
inmune y cómo los u iliza. Ha emos un eco ido desde lo más básico, comenzando po
el
sis ema inmmune inna o
, has a concep os más a anzados e e en es al
sis ema inmune
adap a i o
. Dedica emos buena pa e de es a sección a en ende qué son las células T
y cuál es su papel en el desa ollo de una espues a an e una in ección aguda. Como
5
6
Capí ulo 2.
Es ado de la Cues ión
Figu a 2.1: Fagoci osis.
e emos, es e ipo de células inmunes juega un papel p imo dial y, además, se án las
g andes p o agonis as de es e T abajo de Fin de G ado (A ias e al., 2014).
2.1.1. El sis ema inmune inna o
Comencemos po lo más simple: las ba e as ísicas. La piel y la mucosa de nues o
sis ema espi a o io, diges i o y ep oduc i o in en an que i us, bac e ias, hongos o pa-
ási os no en en en nues o o ganismo. Es la p ime a de ensa que enemos y es bas an e
e ec i a en muchos casos, pe o ¾qué pasa si es os agen es log an a a esa es a ba e a?
Aquí en a en juego lo que se denomina
sis ema inmune inna o
que, desde el pun o
de is a e olu i o, es el más an iguo de los sis emas inmunes de los se es i os. De hecho,
muchos mecanismos de es e sis ema inmune inna o apa ecie on hace más de
500
millones de
años (Sompay ac, 2016). A pesa de que dispone de mecanismos mucho más sencillos que
el
adap a i o
, el papel que iene es undamen al, pues pe mi e da una p ime a espues a
ápida an e una in ección.
En e las a mas de las que dispone encon amos p o eínas, agoci os y células NK (
Na-
u al Kille
), que son un ipo de lin oci o p oducido en la médula ósea y que se dis ibuye
po la piel, el in es ino, el hígado, los pulmones y el ú e o, en e o os ejidos (Tabo da e
al., 2014). Pe o nos cen a emos en uno de sus componen es más ele an es: los
mac ó agos
.
Su nomb e compues o po dos palab as g iegas:
mac o
, que signica g ande y
ago
, que
signica come , lo dice odo. En e ec o, los
mac ó agos
son células que se comen in aso es
median e un p oceso llamado
agoci osis
, que ilus a la Figu a 2.1. Du an e la ba alla con
las bac e ias, los
mac ó agos
p oducen y sec e an unas p o eínas llamadas ci oquinas, que
acili an la comunicación en e células del sis ema inmune y que cob a án un papel muy
ele an e en los capí ulos que siguen. Pod íamos deci que los
mac ó agos
además de a aca
a los in aso es, pueden juga el papel de cen inelas, que cuando en al enemigo mandan
señales (ci oquinas) pa a eclu a a más de enso es. A con inuación, e emos o os ipos
de células, en es e caso e e en es al
sis ema inmune adap a i o
.
2.1. Cues iones básicas de inmunología 7
Figu a 2.2: Mac ó ago econociendo una bac e ia g acias a la acción
an icue po-an ígeno
.
2.1.2. El sis ema inmune adap a i o
Cuando el sis ema inna o no sucien e pa a de ene el a aque de un pa ógeno, lo que
ocu e po ejemplo si un i us log a e adi a los mac ó agos de gua dia o pene a en
células humanas pa a ep oduci se en ellas, en a en acción el llamado
sis ema adap a i o
,
que es á p esen e en humanos y e eb ados, pe o no en la o alidad de los se es i os.
Pa a explica su uncionamien o necesi amos hace uso de los concep os de
an ígeno
y
an icue po
. Los
an icue pos
son p o eínas especícas que el cue po humano es capaz de
p oduci y que pueden adhe i se a o as sus ancias, ex e nas o in e nas, llamadas
an ígenos
.
La misión p incipal de los
an icue pos
es iden ica a los
an ígenos
gene ados po un agen e
pa ógeno, ma cándolos así pa a su eliminación. Las células enca gadas de la p oducción de
an icue pos
son las células B. Es as son un ipo de lin oci o p oducido en la médula que,
g acias a sus ecep o es de memb ana, son capaces de iden ica de e minados complejos
an icue po/an ígeno pa a pode elimina así a es os úl imos. Cuando las células B nacen no
es án especializadas en la ab icación de un
an icue po
conc e o. Una ez que madu an, su
ADN se ecombina especializando así a la célula. Una ez que la célula B se encuen a con
su
an ígeno
desencadenan e, es a p oduce muchas células g andes conocidas como
células
plasmá icas
. Cada
célula plasmá ica
es esencialmen e una áb ica pa a p oduci
an icue pos
.
Es deci , g acias a la p esencia de
an icue pos
, o as células, como los ya conocidos
mac ó agos
, son capaces de iden ica a los elemen os que hay que des ui cuando aún
se encuen an en el medio ex acelula como mues a la Figu a 2.2. Pe o... ¾qué ocu e
cuando un i us ya ha en ado en una célula de nues o cue po? Los
an icue pos
no pueden
alcanza lo y el i us puede dedica se a eplica se cuan o quie a. En es e momen o llega el
u no de las p o agonis as de es e abajo, las células T.
2.1.2.1. Las células T
Al igual que las células B, las células T se p oducen en la médula y ambas son muy
simila es en cuan o a su apa iencia, de hecho, con un mic oscopio o dina io, un inmunólogo
no se ía capaz de di e encia las (Sompay ac, 2016). La supe cie de las células T ambién
cons a de unas moléculas que pe mi en la in e acción con los
an ígenos
llamados ecep o es
(TCR,
T Cell Recep o s
). Es os ecep o es pe mi en a es as células ob ene in o mación de
su en o no y oma decisiones en base a esa in o mación. Po ejemplo, cuando los ecep o es
de una célula T enlazan con un
an ígeno
compa ible, las células p oli e an pa a da luga a
o as con la misma especicidad, es deci , que enlacen con el mismo
an ígeno
. Es a decisión
de ep oducción, que discu i emos con más de alle en los capí ulos que siguen, es especíca
y len a, a da al ededo de una semana en comple a se (Sompay ac, 2016), lo que con as a
14
Capí ulo 3.
Algo i mo de decisión de las células T du an e la espues a inmune.
Modelo mic oscópico
Figu a 3.1: Rep esen ación del ciclo celula .
de cada célula. En el Capí ulo 5 se p opone un modelo mac oscópico, cuyas ecuaciones igen
compo amien o de oda la población de células T, sin ene en cuen a el modo en que cada
una de ellas oma sus decisiones. Compa a emos nalmen e ambos modelos, mac o y mic o,
y e emos que ambos p opo cionan esul ados compa ibles. En pa icula , ambos pe mi en
explica la apa ición de un e aso ca ac e ís ico en la con acción clonal, sin ecu i pa a
ello a la in e ención de ningún cen o ex e no de con ol.
3.1. Hipó esis biológicas
En lo que sigue explica emos con de alle las es hipó esis biológicas en las que se basa
nues o modelo. Cabe eco da que es as se basan en hechos con as ados y obse ados en
biología.
3.1.1. La compe ición en e dos moléculas inhibido as de e mina la de-
cisión y la du ación de la ida de una célula T
La di isión celula , así como, el p og ama de apop osis es án bloqueados al comienzo de
la o mación de las células T. Como ya a anzábamos en la in oducción de es e capí ulo,
dos moléculas inhibido as, Re inoblas oma (Rb) y lin oma de célula B-2 (Bcl-2), an a
ene un papel cla e no solo en la decisión en e apop osis o di isión de las células T, sino
ambién en la de e minación del momen o en el que deben hace lo. Po una pa e, Rb
ena el inicio del ciclo celula . Pa a desac i a es a unción y que la célula pueda di idi se,
es necesa io que un núme o sucien e de es as moléculas sea os o ilado
1
. Po o a pa e,
las p o eínas Bcl-2 bloquean el camino hacia la mue e celula du an e in ecciones agudas,
median e la con ención de la acción de o as p o eínas como
Bax
o
Bim
.
En nues o modelo conside amos que la célula pasa el
pun o de es icción
2
( e Figu a
3.1) si la concen ación de Bcl-2 o de Rb de su en o no cae po debajo de cie o lími e.
Es o es, cuando el núme o de moléculas de Rb ac i as disminuye has a un alo c í ico,
la célula abandona
G1
pa a inicia la di isión celula y, cuando la can idad de moléculas
1
Fos o ilación: adición de un g upo os a o a cualquie o a molécula.
2
El pun o de es icción es el pun o en e las ases
G1
y
S
, donde pasamos del c ecimien o celula a la
di isión (o apop osis).

3.2. Modelo mic oscópico 15
de Bcl-2 alcanza un umb al, la célula abandona
G1
pa a pone en ma cha los mecanismos
que lle an a la mue e celula . La a iación empo al de las concen aciones de Rb y Bcl-2
pe mi e explica la a iabilidad obse ada en la du ación de la ase
G1
de las células y,
consecuen emen e, en la du ación de sus idas.
3.1.2. Los ecep o es de memb ana egulan las dinámicas de Rb y Bcl-2
La uc uación en la can idad de Rb y Bcl-2 depende de unas p o eínas llamadas ci-
oquinas, que ya ue on mencionadas en la Sección 2.1. Es as pueden induci an o la
os o ilación de Rb, en cuyo caso se denominan ci oquinas de p oli e ación, como ene
un e ec o posi i o o nega i o en cuan o a la can idad de Bcl-2 se ee e, en ese caso nos
e e i emos a ellas como ci oquinas de supe i encia o mue e, espec i amen e.
La acción que las ci oquinas lle an a cabo se p oduce g acias sus in e acciones con
ecep o es de memb ana especícos. De es a mane a, el e ec o que pe cibe una célula T
depende, no solo de la can idad de ci oquinas del ambien e, sino ambién del núme o de
ecep o es de memb ana de la célula. Si, po ejemplo, enemos una concen ación muy al a
de cie a ci oquina, pod íamos asumi que el e ec o que es a a a ene en una célula T
end á de e minado po la can idad de ecep o es de memb ana especícos pa a ella que
posea la célula en cues ión. También sabemos que el núme o de ecep o es de memb ana de
una célula a ía a lo la go de su ida, haciendo así que células adyacen es que compa an
un en o no simila (en el que la concen ación de ci oquinas sea la misma, po ejemplo)
p esen en compo amien os dis in os si exp esan di e en es ecep o es de memb ana.
3.1.3. La p ime a di isión de las células T naï e as su ac i ación es
asimé ica.
Pos ulamos que an o los eno ipos de las células T e ec o as como los de las células T
con memo ia se de e minan du an e la
sinapsis inmune
. Es o es, una célula T en es ado
naï e
puede di e encia se en una célula T e ec o a o en una célula T de memo ia. Po
su pa e, as es a p ime a di isión, las células T e ec o as y de memo ia, se di iden de
mane a simé ica, es deci , las células hijas he eda án el ipo de la mad e, y ambos ipos
se compo an de o ma simila du an e la espues a inmune.
3.2. Modelo mic oscópico
Basándonos en las hipó esis an e io men e o muladas p oponemos a con inuación una
se ie de ecuaciones, con a iables con inuas y disc e as, que da án o ma al algo i mo de
decisión de nues o es udio. Como ya habíamos a anzado, se a a de un modelo simple,
en el que los sis emas de ecuaciones di e enciales de p ime o den p opues os ienen solu-
ción explíci a. Sin emba go, es es a simplicidad la que hace de él un modelo an po en e,
pues, como e emos en el capí ulo siguien e, ob end emos esul ados que no solo se ajus-
an a los hechos obse ados, sino que ponen de manies o compo amien os poblacionales
di ícilmen e obse ables en el labo a o io.
An es de exp esa en é minos ma emá icos las condiciones del modelo, es ablece emos
la no ación a segui y ha emos algunas acla aciones p e ias:
Deno a emos po
c( )
y
a( )
la can idad de Rb y Bcl-2 ac i a en iempo
, espec i-
amen e.
16
Capí ulo 3.
Algo i mo de decisión de las células T du an e la espues a inmune.
Modelo mic oscópico
Es ablecemos, sin pé dida de gene alidad, que los lími es que de e minan la decisión
en e di isión o apop osis ( e hipó esis 3.1.1) es a án en
c( )=0
y
a( )=0
,
espec i amen e. De acue do a es a hipó esis denimos:
•
Decisión
: Fase que pa e desde el nacimien o de la célula has a que una de las
moléculas inhibido as alcanza el umb al es ablecido.
•
Ciclo
: Fase que se ex iende desde la
pun o de es icción
has a la di isión celula .
•
Apop osis
: Tiempo de ida de la célula que comp ende desde la desac i ación
de Bcl-2 y la nalización del p og ama de mue e celula ACAD (
Ac i a ed T
Cell Au onomous Dea h
).
•
Di isión
: Es ado nal después de que la célula haya en ado en la ase de ciclo.
•
Mue e
: Es ado nal después de habe se comple ado la ase de apop osis.
Ri
se á el ecep o de la i-ésima ci oquina y
i( )
se á la can idad de ese ecep o en
iempo
.
T
es el núme o de señales TCR/an ígeno pe cibidas po la célula T co espondien e.
Los pa áme os
µT c
y
µT a
deno an la asa de cambio de las moléculas inhibido as
po cada señal del TCR. A su ez los pa áme os
µic
y
µia
ep esen an las asas de
cambio de las moléculas inhibido as po cada señal
Ri
.
λT j
es la asa de cambio del ecep o
Rj
po cada señal del TCR. Po su pa e
λij
es la asa de cambio del ecep o
Rj
po cada señal
Ri
.
k
es el núme o de ecep o es de memb ana.
Así las cosas, ya es amos en condiciones de p esen a las ecuaciones del modelo. Como
ya hemos is o en la Sección 3.1, la dinámica de los inhibido es es á con olada po las
señales que ecibe la célula de sus ecep o es de memb ana du an e la ase de decisión.
Además, es e núme o de señales depende del núme o de ecep o es de la célula. De acue do
con es as obse aciones, p oponemos las siguien es ecuaciones:
(˙c( ) = µT c T( ) + Pk
j=1 µjc j( )
˙a( ) = µT a T( ) + Pk
j=1 µja j( )
(3.1)
Con el Sis ema 3.1 ponemos de manies o que las concen aciones de Rb y Bcl-2, ep e-
sen adas po
c( )
y
a( )
, espec i amen e, dependen del núme o de señales TCR/an ígeno
(
T
) y, del núme o de ecep o es de memb ana que posea la célula en cues ión (
i
).
Asumimos que los ecep o es de memb ana in oluc ados en el algo i mo de decisión de
las células T son independien es y ienen e ec os adi i os. Según la Hipó esis 3.1.2, asumi-
mos que las células son capaces de con a  el núme o de señales que llegan. De acue do
con es as elaciones lineales ob enemos un modelo obus o, pues o que congu aciones si-
mila es de ecep o es de memb ana p o oca án decisiones celula es simila es. Teniendo en
cuen a lo an e io p oponemos la siguien e ecuación pa a los ecep o es de memb ana:
˙ i( ) = λT i T( ) + Pk
j=1 λji j( )
pa a
i= 1, ..., k
(3.2)
3.3. Dinámica del pa ógeno du an e la espues a inmune 17
3.2.1. Aspec os écnicos del modelo
En es a b e e sección p esen amos algunos aspec os écnicos del algo i mo p opues o,
en e los que se incluyen las condiciones que ma ca an en cambio de ase de una célula T,
es deci , la condición que p opicia á el paso de la ase de
decisión
a
ciclo
, po ejemplo, o
los pa áme os asignados a las células hijas al nace .
Las condiciones
a( )≥0
,
c( )≥0
y
i( )≥0
, pa a
i= 1, ..., k
denen el domino de
las Ecuaciones 3.1 y 3.2 du an e la ase de decisión.
Cualquie ecep o con alo nega i o
i( )<0
es
ese eado
a
0
sin cambia la ase
de decisión en la que es á la célula.
Po su pa e, las condiciones
a( ) = 0
,
c( ) = 0
desencadenan el inicio de la ase
de apop osis y ciclo, espec i amen e. Es as ases son excluyen es y no se pueden
e e i median e es imulación po ci oquinas. Además, ienen longi ud cons an e
que deno a emos po
apo
y
cycle
, espec i amen e.
Si la célula p og esa en la ase de ciclo los alo es de
a( )
y
c( )
deben se einiciados
pa a que las células hijas puedan comenza la ase de decisión o a ez.
Una ez que la célula e mina la ase de apop osis es e i ada de la población.
Los pa áme os
λji
,
µic
,
µia
,
µT c
,
µT a
,
c(0)
y
a(0)
se conside an pa áme os es uc-
u ales, es deci , se ee en a p ocesos biológicos que pe manecen cons an es du an e
la simulación. Po su pa e, los pa áme os e e en es a la composición de ecep o es
de memb ana pa a una célula conc e a
i0
dependen de la his o ia de encuen os con
el an ígeno que ha enido su mad e y di e i án en e las células hijas cuando es a se
di ida ( e emos cómo en la sección siguien e).
3.3. Dinámica del pa ógeno du an e la espues a inmune
En es a sección se p opone una ecuación que modela la in e acción del pa ógeno con
las células T. Debemos eco da que la dinámica de un pa ógeno depende en g an can idad
de las ca ac e ís icas de es e. Sin emba go, en es a sección da emos unas ecuaciones muy
gene ales a n de que puedan se aplicadas a la mayo can idad posible de si uaciones. En
conc e o, la dinámica del pa ógeno iene dada po :
˙y( ) = αy( )−βn( )y( )
(3.3)
Donde
y( )
y
n( )
deno an el núme o de células del pa ógeno y el núme o de células T,
espec i amen e. Los pa áme os
α
y
β
son posi i os y dependen del an ígeno:
α
ep esen a
la asa de p oli e ación del pa ógeno, mien as que
β
co esponde a la asa de eliminación
del mismo a causa de las células T.
De acue do con es e modelo, la Ecuación 3.3 sugie e que el pa ógeno aumen a su po-
blación has a que el núme o de células T alcanza cie o alo c í ico, ob enido al anula el
segundo miemb o de dicha ecuación. En ese momen o
˙y( )
se hace nega i a y, en conse-
cuencia,
y( )
comienza a dec ece . A su ez, en ausencia de células T, el el pa ógeno c ece
de mane a exponencial. Asumi emos que las señales cap adas po el TCR de una célula
T son p opo cionales al núme o de encuen os que enga con el an ígeno. Si llamamos al
núme o de señales TCR de una célula
x
en iempo
,
x
T( )
, enemos:
x
T( ) = γρx
ny( )
(3.4)
18
Capí ulo 3.
Algo i mo de decisión de las células T du an e la espues a inmune.
Modelo mic oscópico
Donde
γ
es un pa áme o que depende del an ígeno y deno a la p obabilidad de que
haya una ac i ación del TCR debido a un encuen o con el an ígeno. Po o o lado,
ρx
n
ep esen a la can idad de an ígeno que es á disponible pa a una célula T,
x
, en po cen aje.
Luego:
n
X
x=1
ρx
n≤1
(3.5)
Según la Hipó esis 3.1.3, las células T que ya se han di e enciado se di iden de mane a
simé ica y epa en sus ecep o es de memb ana en e sus dos células hijas. De es a mane-
a, la expe iencia con el an ígeno p opia de cada célula puede se ansmi ida a la siguien e
gene ación. Las ecuaciones que de e minan el núme o de ecep o es de memb ana iniciales
pa a las células hijas son:
 1
i0=δx
i x
i
2
i0= (1 −δx
i) x
i
(3.6)
Donde
δx
i
ep esen a el a io de ecep o es de memb ana de ipo
Ri
en e las células
hijas,
x
i
deno a el núme o de ecep o es
Ri
en la célula T
x
en el momen o de la di isión
celula y, po úl imo,
1
i0
y
2
i0
deno an los alo es iniciales de ecep o
Ri
en las células
hijas
1
y
2
, espec i amen e.
Una ez desc i os los concep os ma emá icos que ep esen an las hipó esis biológicas
que sus en an es e modelo, es amos en condiciones de es udia las soluciones de las ecua-
ciones co espondien es y de in e p e a , en é minos biológicos, los esul ados ob enidos.
En el capí ulo siguien e p esen a emos simulaciones numé icas de es e mismo modelo en
un caso simplicado, en el que se supone que el núme o de ecep o es de memb ana es dos
(
k= 2
). En ese capí ulo se discu i án di e en es si uaciones: ole ancia e in ole ancia al
pa ógeno o espues a inmune en el caso de poblaciones de células T con dis in as anida-
des al pa ógeno. Todas es as si uaciones han sido ep oducidas a pa i del mismo modelo,
con el simple cambio del alo de sus pa áme os, poniendo de manies o la capacidad del
mismo pa a ep oduci con acilidad si uaciones di e sas.
Cap´
ı ulo 4
Simulaciones del modelo mic oscópico
A lo la go de es e capí ulo se expone en de alle cómo se han ealizado las simulaciones
del modelo desc i o en la Sección 3.2. En es e caso, se han ealizado algunas simplicaciones
pa a acili a an o la exposición como la implemen ación ( e Sección 4.1). En la Sección
4.2 se exponen algunas pun ualizaciones básicas sob e la implemen ación de los algo i mos
u ilizados pa a las simulaciones de la Sección 4.3. En e es as explicaciones se incluyen
un pseudocódigo y acla aciones sob e aspec os conc e os del mismo. La e sión comple a
del código p incipal de es e capí ulo, ealizado en Ma lab, puede e se en el Apéndice A.
Como ya se ha comen ado en el capí ulo an e io , es posible ajus a los pa áme os del
modelo de mane a que se pongan de manies o dis in os compo amien os poblacionales.
Conc e amen e se p esen an si uaciones de in ole ancia al pa ógeno (Sección 4.3.1), en
las que las células T e adican la población de pa ógeno, acabando así con la in ección,
si uaciones de ole ancia (Sección 4.3.2), co espondien es al caso en el que las células T
no consiguen con ola la in ección y el agen e que la p oduce se hace con el con ol del
o ganismo, y se discu e ambién qué ocu e cuando poblaciones de células T con dis in a
anidad a un pa ógeno se en en an a él (Sección 4.3.3).
4.1. Modelo simplicado
Pa a las simulaciones hemos op ado po una e sión simplicada del modelo p opues o
en la Sección 3.2, de al mane a que el núme o de pa áme os sea sucien e pa a no
pe de la esencia del a gumen o, pe o no muy ele ado pa a e i a dis ae al lec o con
no ación engo osa. Siguiendo con la no ación de la Sección 3.2, asumi emos
k= 2
. Es
deci , suponemos que hay dos ipos de ecep o es en la memb ana de las células T:
p
(de
p oli e ación) y
d
(de mue e) que con olan la e olución de los inhibido es de ciclo (Rb)
y apop osis (Bcl-2), espec i amen e.
Dis ingui emos dos ipos de células T: las e ec o as, que son las que comba en ac i a-
men e al pa ógeno, y las de memo ia, que gua dan in o mación sob e el agen e in eccioso
con la nalidad de da una espues a inmune más ápida en caso de eapa ición de es e
agen e. Cada ipo de células cons i uye una población dis in a, pues las ecuaciones que
de e minan su compo amien o son di e en es. Pa a las células T e ec o as asumimos que
los ecep o es de p oli e ación (
p
) se exp esan a pa i de las señales que eciben g acias a
su TCR y que, simul áneamen e, au o egulan su exp esión induciendo la p oducción de
19

20
Capí ulo 4.
Simulaciones del modelo mic oscópico
ecep o es ipo mue e
1
(
d
). Así las cosas, las ecuaciones 3.1 y 3.2 pueden esc ibi se como:



























˙c( ) = −µpcp( )
˙a( ) = −µdad( )
˙p( ) = λT p T( )−λppp( )
˙
d( ) = λpdp( )
c(0) = c0
a(0) = a0
p(0) = p0
d(0) = d0
(4.1)
Pa a el caso de las células T de memo ia hay que ene en cuen a que es e ipo de
células no mue e du an e la
con acción clonal
, es po ello que las ecuaciones que egulan
es a población die en lige amen e de las is as en el Sis ema 4.1. La dinámica de las
células T de memo ia iene dada po el mismo Sis ema 4.1, en el que se ha enido en
cuen a que
d= 0
, pues o que nos cen amos solamen e en el inhibido del ciclo celula y
no en el de mue e. De es a mane a, las ecuaciones que igen el algo i mo de decisión pa a
células T de memo ia iene dado po :











˙c( ) = −µpcp( )
˙p( ) = λT p T( )−λppp( )
c(0) = c0
p(0) = p0
(4.2)
Con es os es sis emas de ecuaciones (Sis emas 3.3, 4.1 y 4.2) queda denido el ma co
eó ico del modelo. Sin emba go, an es de pode simula numé icamen e es as ecuaciones
debemos elegi los alo es conc e os que oma án los pa áme os. Es a no es una a ea
sencilla, pues o que nadie sabe cuán o pueden ale es os coecien es en la ealidad. La
elección de los pa áme os que hemos hecho pa a la p ime a simulación (Sección 4.3.1)
se ecoge en la Tabla 4.1. En base a es a elección y a las a ian es que se exponen a
lo la go de esa sección, ob enemos unos esul ados que nos pe mi en iden ica dis in os
ipos de espues a inmune, sin necesidad de in oca ningún mecanismo dis in o a las hi-
pó esis de alladas en la Sección 3.1. A con inuación, se p esen an algunos de alles de la
implemen ación.
4.2. De alles de implemen ación y pseudocódigo
Con ánimo de acla a algunos aspec os écnicos, se especican, paso po paso, las
ins ucciones seguidas pa a la ealización de las simulaciones. El Algo i mo 1 con iene
un pseudocódigo muy sencillo con los de alles cla es y p ác icamen e independien es del
lenguaje de p og amación que se u ilice. El código comple o, ealizado en Ma lab, puede
e se en el Apéndice A.
La cla e p incipal de la implemen ación es cómo se gua da la población de células
disponibles en cada momen o. Es a in o mación se ecoge en una ma iz, donde se especica
el ipo de la célula (e ec o a, de memo ia, si es á en ase de ciclo, apop osis o decisión)
2
,
1
Es o no se p oduce en sen ido con a io, los ecep o es ipo
d
no ac i an ecep o es de ipo
p
.
2
Cada una de es as ases cons i uye un ipo dis in o. Po ejemplo, una célula T e ec o a puede se de
ipo
1
si es á en ase de decisión,
3
si es á en ase de di isión o
4
si es á en ase de apop osis.
4.2. De alles de implemen ación y pseudocódigo 21
cycle = 0,15
Du ación de la ase de ciclo.
apo = 0,2
Du ación de la ase de apop osis.
nex = 0,3
Du ación del paso en la simulación.
a0= 0,3
Can idad inicial de Bcl-2 pa a células T
e ec o as.
Va iables
c0= 0,08
Can idad inicial de Rb pa a células T e ec-
o as.
cmem
0= 0,04
Can idad inicial de Rb pa a células T de
memo ia.
Nini = 25
Núme o inicial de células T naï e.
Yini = 5
Núme o inicial de moléculas del pa ógeno.
p, d= 0
Núme o inicial de ecep o es de memb ana
p
y
d
.
Pa ógeno
α= 6
Tasa de p oli e ación.
β= 0,04
Tasa de mue e po lin oci o.
λpd = 0,05
Tasa de cambio del ecep o
Rd
po cada
señal
Rp
.
λT p = 6 ∗10−5
Tasa de cambio del ecep o
Rp
po cada
señal del TCR.
Células T
e ec o as
λpp = 0,5∗10−4
Tasa de cambio del ecep o
Rp
po cada
señal
Rp
.
µpc = 15
Tasa de cambio de Rb po cada señal del
TCR.
µda = 10
Tasa de cambio de Bcl-2 po cada señal del
TCR.
λmem
T p = 10−5
Igual que
λT p
, pa a células T de memo ia.
Células T
de memo ia
λmem
pp = 2 ∗10−2
Igual que
λpp
, pa a células T de memo ia.
µmem
pc = 13
Igual que
µpc
, pa a células T de memo ia.
Tabla 4.1: Tabla de a iables y pa áme os.
la can idad de Rb y Bcl-2 disponible, el núme o de ecep o es de memb ana que iene y
el iempo que le queda pa a naliza la ase co espondien e. Como se a a de un modelo
mic oscópico, en el que cada célula oma su decisión de mane a independien e, el hilo
conduc o de la implemen ación se basa en eco e la ma iz de células y ejecu a la
decisión omada po la célula que se es é a ando. Cada ez que se eco e la población
de células T asumimos que pasa un iempo
nex
que ac ualiza el iempo ac ual de la
simulación al nal de la i e ación y que pe mi e de e mina cuándo una célula ha acabado
la ase de di isión o apop osis. Una ez es ablecidas las es uc u as necesa ias pa a gua da
la in o mación, eamos las ins ucciones conc e as del modelo.
1. Comenzamos la simulación en un iempo inicial
= 0
y acabamos en un iempo nal
T inal
congu able.
2. Pa a cada iempo
, se calcula la can idad de pa ógeno disponible,
Y
.
3. En unción de
Y
, y pa a cada célula T de la población, se calcula la can idad de
pa ógeno que es á a su alcance y se esuel e el sis ema de ecuaciones co espondien e
22
Capí ulo 4.
Simulaciones del modelo mic oscópico
pa a conoce la can idad de Rb (
c
) y Bcl-2 (
a
) ac i a en ese ins an e. En unción de
es o se desencadena la di isión celula , si
c= 0
, o el suicidio de la célula, si
a= 0
.
En o o caso la célula segui á en ase de decisión y ol e á a calcula
a
y
c
en la
siguien e i e ación en base a la can idad ob enida en la ac ual.
4. Cuando una célula se di ide, se gene an dos células hijas con los pa áme os co-
espondien es a sus ecep o es ( e Sis ema 3.6). Reco demos que la can idad de
ecep o es de la célula mad e se di ide en e las dos hijas. Así mismo, se es au an
los pa áme os iniciales de las células hijas pa a que puedan comenza su ase de
decisión
. Se sigue en el paso 6.
5. Si po el con a io la célula come e suicidio, se elimina á de la población.
6. Se con empla la siguien e célula de la población y se uel e a 3.
7. Se ac ualiza el iempo pa a la siguien e i e ación y se uel e a 1.
Algo i hm 1
Algo i mo de la decisión. Células T.
1:
Inicialización de pa áme os según 4.1
2:
= 0; .
se á el iempo po el que amos simulando
3:
while
< T inal
do
4:
Y=Yini ∗e ∗(α−N∗β);.
Calculamos Y con la solución explíci a de 3.3
5:
o
nCell;nCell + +; N
do
.
Pa a cada célula T de la población
6:
T=ρ∗Y;.
Ecuación 3.4
7:
i
e ec o a(nCell)
hen
.
Si es una célula T e ec o a
8:
Se esuel e 4.1
9:
i
a≤0
hen
10:
La célula
nCell
se elimina de la población
11:
else i
c≤0
hen
12:
La célula
nCell
se di ide
13:
Las condiciones iniciales de las células hijas ienen de e minadas po
a0, c0
y 3.6
14:
else i
memo ia(nCell)
hen
.
Si es una célula T de memo ia
15:
Se esuel e 4.2
16:
i
c≤0
hen
17:
La célula
nCell
se di ide siguiendo el mismo p ocedimien o que la di i-
sión de una célula T e ec o a.
18:
= + nex ;
19:
Se ac ualiza el núme o de células de la población.
En es e pseudocódigo se ha de allado cuáles son las ecuaciones in oluc adas en cada
paso. A con inuación, exponemos algunas pa icula idades que no han sido explíci amen e
expues as: hemos omi ido que cuando las condiciones son
a > 0
y
c > 0
, en el caso de las
células T e ec o as y
c > 0
, en el caso de las células T de memo ia, la célula pe manece
en la ase de decisión, pe o ac ualiza sus condiciones pa a la siguien e i e ación según los
esul ados que ha ob enido en la i e ación ac ual. También hay que ene en cuen a que la
di isión celula y el p oceso de apop osis no se lle an a cabo de mane a inmedia a, conlle an
un iempo
cycle
y
apo
, espec i amen e, po lo que el núme o o al de células en la población
debe ac ualiza se una ez que es os p ocesos hayan nalizado y no ins an áneamen e, como
pueden suge i las líneas
10
,
12
y
17
del pseudocódigo. O o aspec o que hemos supues o
4.3. Resul ados y análisis 23
es que el pa áme o
γ
que apa ecía en la Ecuación 3.4 es
γ= 1
. Es deci , suponemos que
odo encuen o del TCR de la célula T con el an ígeno a a desencadena una ac i ación.
El pa áme o
ρ
debe se calculado de al mane a que odas las células T engan las mismas
posibilidades a la ho a de in e acciona con el pa ógeno. En la implemen ación eal se usó
un ec o de núme os alea o ios en e
0
y
1
no malizado espec o del núme o o al de células
T. Buena pa e de la no ación usada en el Algo i mo 1 ya ha sido in oducida a lo la go
de es e abajo, pe o ol emos a insis i en que
Y
ep esen a el núme o de moléculas del
pa ógeno, mien as que
N
ep esen a la can idad o al de células T, incluyendo las e ec o as
y las de memo ia. Sin emba go, en la implemen ación eal, en la línea
4
del pseudocódigo, el
N
u ilizado es solamen e el núme o o al de células T e ec o as, sin con a las de memo ia
3
.
4.3. Resul ados y análisis
En es a sección expond emos los esul ados de las simulaciones ealizadas. Comenza e-
mos discu iendo dos si uaciones básicas que se pueden da en una in ección: que las células
inmunes log en elimina la in ección o que, po el con a io, sea el agen e in eccioso el que
acabe omando el con ol de nues o o ganismo, y acaba emos mos ando el esul ado de
di e sas simulaciones cuando la anidad po el pa ógeno de las células T a a iando.
4.3.1. In ole ancia al pa ógeno
Se en iende como si uación de in ole ancia al pa ógeno aquella en la que las células
T son capaces de con ola la in ección y elimina po comple o al agen e in eccioso. La
simulación co espondien e a es e caso puede e se en la Figu a 4.1a. En la gu a se puede
obse a que el pa ógeno, ep esen ado con una línea oja, c ece ápidamen e, debido a la
elección de una asa de c ecimien o,
α
, ele ada. Una ez que las células T son conscien es de
la ápida p oli e ación de un agen e no deseado, su núme o comienza a c ece . Es o se debe
a que
p
se inc emen a (
T( )
es más g ande pues o que hay más pa ógeno), p o ocando
que
c( )
alcance ápidamen e el umb al
c( ) = 0
y desencadenando la di isión celula .
Sin emba go, como ya habíamos comen ado an e io men e, es o se p oduce con cie o
e aso as la apa ición del pa ógeno. Lo que es amos desc ibiendo es la conocida
expansión
clonal
. Es e c ecimien o de células T p o oca que el é mino que acompaña a
β
en la
Ecuación 3.3 comience a se más g ande que el acompañado po
α
en es a misma ecuación,
causando así que la de i ada de
y
se haga nega i a y, po an o, el núme o de células del
pa ógeno comience a dec ece . Debemos menciona que el núme o de células T necesa ias
pa a elimina al pa ógeno iene egulado po el pa áme o
β
(siemp e que el es o de
pa áme os pe manezcan inal e ados), si es e ue a más g ande, es deci , si las células T
ue an más dañinas con el pa ógeno, el núme o de células T necesa ias pa a con ola
la in ección se ía meno (y ice e sa). Debido a que los ecep o es de p oli e ación,
p
,
au o egulan los ecep o es de mue e,
d
, se obse a cómo, as el aumen o en el núme o
de células T, le sigue la
con acción clonal
, es au ando así los ni eles de población.
P es emos a ención aho a al compo amien o de las células T de memo ia: po la sec-
ción an e io , ya sabíamos que las células T e ec o as y las de memo ia iban a cons i ui
poblaciones dis in as, pues o que las ecuaciones que igen sus dinámicas son dis in as. La
p incipal di e encia es que las células T de memo ia no se suicidan una ez el pa ógeno ha
3
Es o se ha hecho así po que el p oceso que siguen las células T de memo ia es más complejo que lo que
se ecoge en el modelo. Es as células al cabo de un iempo se desac i an y pa a que engan un e ec o sob e
el pa ógeno deben ol e a ac i a se. Pa a in en a hace el modelo lo más sencillo posible se ha op ado
po hace que las únicas células que comba en al pa ógeno sean las T e ec o as.
30
Capí ulo 5.
Modelo mac oscópico pa a la dinámica de población de las células T
du an e la espues a inmune.
(a) Simulación: caso de ole ancia al pa ógeno en el
modelo mac oscópico. Pa áme os:
α= 0,05
,
β= 0,1
,
k= 0,25
,
λ= 0,15
,
Pm= 0
.
(b) Simulación: caso de ole ancia al pa ógeno en el
modelo mac oscópico adimensional. Pa áme os:
α∗=
1,1
,
β∗= 0,01
,
P∗
m= 0
.
(c) Simulación: caso de ole ancia al pa ógeno con e-
caída en la in ección en el modelo mac oscópico. Pa-
áme os:
α= 0,4
,
β= 0,008
,
k= 0,25
,
λ= 0,2
,
Pm= 0
.
Figu a 5.2: Simulaciones del modelo mac oscópico. Casos de ole ancia al pa ógeno
5.2.2. Tole ancia al pa ógeno
Veamos aho a al caso análogo a la Sección 4.3.2, donde imos cómo un pa ógeno con
una asa de ep oducción pequeña conseguía za a se de las células T. En la Figu a 5.2a,
se ha simulado el Sis ema 5.1 con una asa de ep oducción,
α
, pequeña espec o a la
asa de eliminación del pa ógeno,
β
. Al comienzo, las células T se ep oducen ápidamen e
pa a con ola la in ección, haciendo que la población de pa ógeno apenas pueda c ece .
Sin emba go, cuando empieza la
con acción clonal
se obse a que el pa ógeno consigue
escapa del a aque de las células T, cuya población desapa ece. Es o se p oduce po que
la ue za que eje ce el pa ógeno no es sucien e pa a con a es a la ue za elás ica de
las células T, p o ocando que la población de células T desapa ezca i emediablemen e.
Un compo amien o análogo puede e se en la Figu a 5.2b. En es e caso se ha simulado
el Sis ema 5.2 con una asa de ep oducción,
α∗
, ele ada espec o a la asa de eliminación
del pa ógeno,
β∗
, al con a io que en el caso an e io . A pesa de ello, enemos ambién
un compo amien o de ole ancia, lo que sugie e que se necesi a un alo mayo de es os

5.2. Simulaciones del modelo mac oscópico 31
pa áme os pa a sali de la egión de ole ancia ( e Sección 5.2.3).
Po su pa e, en la Figu a 5.2c se puede obse a un compo amien o de ole ancia en
el que ha enido luga una ecaída de la in ección. T as la p ime a
expansión clonal
de las
células T, le sigue la
con acción clonal
, sin emba go, en es e caso, la asa de ep oducción
del pa ógeno,
α
, y el núme o de células del pa ógeno aún exis en es son sucien es pa a
con a es a la ue za elás ica de las células T,
k
, p o ocando así que uel a a aumen a
la población de es as úl imas, epi iendo el p oceso. Al con a io que en la ocasión an e io
y debido a que el núme o de células del pa ógeno es meno , puede e se que el mecanismo
de
con acción clonal
e mina, eliminando a odas las células T y pe mi iendo el lib e
c ecimien o del pa ógeno, que c ece de mane a exponencial.
5.2.3. Regiones de ole ancia e in ole ancia
Es in e esan e analiza la elación que exis e en e el alo de los pa áme os del modelo
y las egiones de in ole ancia y ole ancia. Es e asun o se ha abo dado pa a el modelo
mac oscópico adimensional ( e Sis ema 5.2). Pa a ello se ha implemen ado un p og ama
que eco e los alo es de
α∗
y
β∗
en e
0,1
y
2,5
con un paso de
0,1
1
, y, pa a cada
alo , simula el Sis ema 5.2. Una ez hecha la simulación se obse a el núme o de células
T y de pa ógeno pa a ob ene el esul ado de ole ancia, en caso de que las células T no
consiguen acaba con el pa ógeno o in ole ancia en caso con a io. La Figu a 5.3 ecoge
el esul ado de odas es as simulaciones, a ojando da os impo an es: si dejamos uno de
los dos pa áme os jos, es posible cambia de una egión a o a con an solo modica
el o o pa áme o. De hecho, de acue do con es e modelo, pa ógenos (y umo es) pueden
escapa de la acción de las células T po dos mé odos: educiendo el e ec o de las células T,
el pa áme o
β∗
, o educiendo su asa de p oli e ación, el pa áme o
α∗
, (A ias y He e o,
2016). Una consecuencia que se puede ex ae de es o es que mecanismos como la eb e,
que inc emen a la asa de p oli e ación del pa ógeno, o la inamación, que aumen a la
acción de las células T, a o ecen que el pa ógeno sea encido.
Figu a 5.3: Simulación del modelo mac oscópico adimensional. Va iación de los pa áme os
α∗
y
β∗
pa a da luga a egiones de ole ancia e in ole ancia al pa ógeno.
1
Con paso nos e e imos al alo del inc emen o del pa áme o en cada i e ación.
Cap´
ı ulo 6
Co espondencia de pa áme os en e los
modelos mic oscópico y mac oscópico
En los Capí ulos 3 y 5 se es ablece el ma co eó ico de dos modelos ma emá icos que
dan una posible explicación del mecanismo que ige la dinámica de población de las células
T du an e una in ección aguda. Como se puede e en las simulaciones co espondien es de
es os modelos ( e Capí ulo 4 y Sección 5.2) ambos pueden ep oduci compo amien os
simila es, como son el de ole ancia e in ole ancia al pa ógeno. Sin emba go, ambos modelos
son no ablemen e dis in os po dos azones:
1. El pun o de is a desde el cual se abo da el algo i mo de decisión de las células T
es dis in o. Mien as que el modelo mic oscópico desc ibe el algo i mo de compo a-
mien o de cada célula de mane a indi idual, el mac oscópico p opone unas ecuaciones
que gobie nan sob e oda la población de células.
2. Las ecuaciones di e enciales que con o man el modelo mic oscópico son de p ime o -
den y su signicado, desde el pun o de is a biológico, es á bien denido. En conc e o,
los pa áme os de es e modelo, ales como el núme o de ecep o es de memb ana de
la célula (
i
) o la asa de cambio de es os ecep o es (
λxy
) ( e Tabla 4.1), ep e-
sen an concep os biológicos cla os. Po su pa e, el modelo mac oscópico u iliza un
sis ema de ecuaciones de segundo g ado, basado en las dinámicas new onianas y en
dos p opiedades de la población: la elas icidad y la ine cia. Los pa áme os
k
y
λ
ep esen an es as dos úl imas p opiedades en las ecuaciones, espec i amen e. Sin
emba go, desde el pun o de is a biológico, el alo de es os pa áme os iene un sig-
nicado me amen e enomenológico y su jus icación expe imen al es una cues ión
abie a.
A pesa de que el núme o de pa áme os del modelo mac oscópico es conside ablemen-
e meno , la elección de los pa áme os
k
y
λ
es más compleja que la de los pa áme os
del modelo mic oscópico po la azón
2
. Así las cosas, lo ideal se ía pode es ablece una
co espondencia en e los pa áme os de ambos modelos. De es a mane a se pod ían es-
ablece los alo es de los pa áme os del modelo mic oscópico, que ienen un signicado
biológico cla o, e in e i el alo de los pa áme os del modelo mac oscópico o ice e sa.
A lo la go de es e capí ulo se de alla cómo se ha abo dado un aspec o conc e o de es e
p oblema median e el uso de écnicas de in eligencia a icial (Sección 6.1) y se in e p e an
los esul ados ob enidos (Sección 6.2).
33
34
Capí ulo 6.
Co espondencia de pa áme os en e los modelos mic oscópico y
mac oscópico
6.1. Conjun o de da os y en enamien o de la ed neu onal
Como una p ime a ap oximación a es a cues ión de co espondencia de pa áme os, se
p opone la implemen ación de una ed neu onal, cuyo p opósi o es p edeci el alo de los
pa áme os que se le deben asigna al modelo mac oscópico eniendo como en ada aspec os
ca ac e ís icos de una simulación. En o os é minos, se pod ía deci que se busca hace la
unción in e sa del modelo. Una ez hecho lo an e io , podemos hace una simulación con
unos pa áme os conc e os del modelo mic oscópico, ex ae los pun os cla e de la misma,
y ob ene el alo de los pa áme os del modelo mac oscópico que se debe ían usa pa a
log a un esul ado simila .
An es de pode implemen a la ed es necesa io de e mina con qué da os se a a
abaja . Más conc e amen e se deben es ablece las en adas y las salidas que end á la
ed. En nues o caso, nos limi a emos al es udio del siguien e caso pa icula .
Las simulaciones que se ealizan pa a ob ene los da os pe inen es se co esponden
con si uaciones de in ole ancia al pa ógeno.
La ed neu onal cons a de diez da os de en ada y cua o de salida. Los seis p ime-
os da os de en ada se co esponden con seis pun os de in e és de cada simulación.
Es os pun os son: el máximo núme o de células de pa ógeno alcanzado, el máximo
núme o de células T alcanzado, el iempo en el que se ob u ie on ambos y el iempo
en el que desapa ecie on ambas poblaciones (en la Figu a 6.3a pueden e se des aca-
dos los pun os mencionados), que denomina emos como
max_P
,
max_T
,
_max_P
,
_max_T
,
_min_P
,
_min_T
, espec i amen e. Los cua o es an es da os de en-
ada son los pa áme os
α
,
β
,
k
y
λ
del modelo mac oscópico con los cuales se han
ob enido los seis alo es an e io es. Po úl imo, los cua o pa áme os de salida de
la ed se co esponden con los alo es de los pa áme os
α
,
β
,
k
y
λ
p edichos po la
misma.
El ango de alo es pa a
α
,
β
,
k
y
λ
se es ableció con ayuda del modelo mac oscópico
adimensional ( e Figu a 5.3), pa a ajus a nos lo más posible a una si uación de
in ole ancia, y de al mane a que el núme o de simulaciones esul an es no ue a
demasiado ele ado, pe o pe mi iendo sucien e a iabilidad en los da os pa a aba ca
el mayo núme o posible de si uaciones. En conc e o, se es ablecie on los siguien es
angos:
•α∈[0,75; 7]
•β∈[0,1; 5]
•k, λ ∈[0,1; 2]
Con es os angos y a un paso
1
de
0,5
se ob ienen unas
2080
simulaciones ap oxima-
damen e, de las cuales
1587
ue on casos de in ole ancia. Los alo es co espondien es
a los pun os de in e és de la simulación y sus pa áme os se ecogen en el a chi o
da a_neu al_ne wo k_cs
po las y en el mismo o den que han sido mencionados
(
max_P
,
max_T
,
_max_P
,
_max_T
,
_min_P
,
_min_T
,
α
,
β
,
k
y
λ
). Es e
documen o da luga al conjun o de da os de la ed.
1
Con paso nos e e imos al alo del inc emen o del pa áme o en cada i e ación.
6.2. Resul ados ob enidos po la ed neu onal 35
(a) Esquema de una ed neu onal con cua o capas
densas. (b) Esquema de un nodo de una ed neu onal.
Figu a 6.1: Rep esen ación esquemá ica de una ed neu onal.
6.1.1. Aspec os écnicos de la ed
Una ed neu onal es á compues a po un conjun o de neu onas in e conec adas en e
sí median e enlaces. Cada neu ona oma como en adas las salidas de las neu onas de
las capas an eceso as, cada una de esas en adas se mul iplica po un peso, se ag egan
los esul ados pa ciales
2
y median e una unción de ac i ación se calcula la salida.
Es a salida es a su ez es en ada de la neu ona a la que p ecede. En la Figu a 6.1a
se ilus a la es uc u a de una ed con dos capas ocul as (
hidden laye
), una capa de
en ada (
inpu laye
) y o a de salida (
ou pu laye
). Todas ellas son capas densas,
es deci , es án o almen e conec adas. En la Figu a 6.1b podemos e el esquema de
cada neu ona o nodo.
En nues o caso, la ed cuen a con cinco capas densas y ac i aciones
ReLu
3
(Es o
es impo an e en la úl ima capa, pues o que los pa áme os no pueden oma a-
lo es nega i os). Como es habi ual pa a el en enamien o de una ed neu onal, el
70 %
del conjun o de los da os, omado de o ma alea o ia, se u ilizó pa a el en e-
namien o y el
30 %
es an e pa a
es ea
la ed
4
. La implemen ación de la ed es á
ealizada en Py hon y el código co espondien e puede e se en el a chi o
edNeu o-
nal_modeloMac o.py
.
6.2. Resul ados ob enidos po la ed neu onal
En es a sección se exponen los esul ados ob enidos as el en enamien o de la ed.
Además, e emos un ejemplo eal de la in e encia de pa áme os dada po la ed as
es ablece como en ada una simulación del modelo mic oscópico.
Comencemos deniendo los concep os de
epoch
,
loss
y
accu acy
pa a una ed neu onal.
Se en iende po
epoch
cada pasada comple a po odo el conjun o de da os de en enamien-
o. Las edes neu onales, cuando en enan, hacen a ias pasadas po los da os y, en cada
una de ellas, in en an minimiza una unción de e o . El concep o de
loss
es á asociado a
2
Se suman las en adas mul iplicadas po sus pesos asociados.
3
ReLu(x) = max(0, x)
4
En ena una ed neu onal consis e en ajus a cada uno de los pesos de las en adas de odas las
neu onas que o man pa e de la ed neu onal, pa a que las espues as de la capa de salida se ajus en lo
más posible a los da os que conocemos.
Tes ea
una ed neu onal consis e en obse a cómo se compo a
la ed cuando los da os que iene como en ada son dis in os a los da os de en ada ecibidos du an e el
en enamien o. En es a ase los pesos de la ed son los hallados as el en enamien o.

36
Capí ulo 6.
Co espondencia de pa áme os en e los modelos mic oscópico y
mac oscópico
(a) Valo es de
loss
calculados pa a la ed neu onal du-
an e el en enamien o. (b) Valo es de
accu acy
calculados pa a la ed neu onal
du an e el en enamien o.
Figu a 6.2: Rep esen ación g áca de los alo es de
loss
y
accu acy
pa a cada
epoch
du an e
el en enamien o de la ed.
es o úl imo, pues es e es el alo que in en amos minimiza . Cuan o más pequeño es, más
p ecisas son las p edicciones de la ed. En nues o caso, el alo de
loss
se co esponde con
el e o cuad á ico medio. Po su pa e, el alo de
accu acy
es una mé ica u ilizada pa a
medi el endimien o del algo i mo. Es e alo se calcula una ez la ed se ha en enado y
han jado odos sus pa áme os. El alo de
accu acy
mide cómo de p eciso es el modelo
compa ado con los da os eales. Po ejemplo, supongamos que enemos
1000
mues as y
nues o modelo es capaz de clasica bien
990
de ellas en onces, el alo de
accu acy
es del
99 %
.
En la Figu a 6.2 podemos e las g ácas co espondien es a los alo es de
loss
y
accu acy
du an e el en enamien o de la ed. Como se puede obse a en la Figu a 6.2a,
el alo de
loss
consigue es abiliza se al mínimo en el conjun o de p ueba una ez pasada
la i e ación
230
( e Figu a 6.2a). Po su pa e, el alo de
accu acy
( e Figu a 6.2b)
con inúa inc emen ándose pa a el conjun o de en enamien o has a p ác icamen e la úl ima
i e ación, lo que indica que el modelo no es á sob een enando, a pesa de que en el conjun o
de p ueba se es abilice una ez pasada la i e ación
100
ap oximadamen e. Es os esul ados
sugie en que el núme o de
epoch
u ilizados pa a en ena la ed es el óp imo.
En el a chi o
esul ados. x
se pueden e algunos de los esul ados ob enidos po la
ed, co espondien es a dis in os alo es de
accu acy
5
.
6.2.1. Ejemplo de ejecución de la ed
En el caso que nos ocupa aho a, de alla emos un ejemplo conc e o ob enido a pa i de
los da os de una simulación del modelo mic oscópico, cumpliendo así con el p opósi o de
es a ed. En la Figu a 6.3a podemos e el esul ado de la simulación del modelo mic oscó-
pico, con los seis pun os de in e és des acados. Conc e amen e el alo de esos pa áme os
es:
max_P
= 74,4
,
max_T
= 88
,
_max_P
= 3,15
,
_max_T
= 4,8
,
_min_P
= 3,9
y
_min_T
= 6,3
. Una ez la ed es aba en enada se in oduje on es os alo es como en-
ada pa a ob ene la p edicción de los alo es de los pa áme os del modelo mac oscópico.
5
El esul ado de cada de las dis in as simulaciones se ep esen a po las con el siguien e o ma o: [los
seis pun os de in e és gene ados as una simulación del modelo mac oscópico]
=>
[el alo p edicho po
la ed pa a los pa áme os
α
,
β
,
k
y
λ
] (expec ed [el alo eal de dichos pa áme os]).
6.2. Resul ados ob enidos po la ed neu onal 37
(a) Simulación: caso de in ole ancia al pa ógeno
en el modelo mic oscópico. Pa áme os y a iables:
_
cycle = 0,05
,
_
apo = 0,1
,
_
nex = 0,15
,
α= 6,4
,
β= 0,22
,
λpd = 0,05
,
λT p = 6 ∗10−5
,
λpp = 0,5∗10−4
,
µpc = 8
,
µda = 15
.
(b) Simulación: caso de in ole ancia al pa ógeno en el
modelo mac oscópico. Pa áme os:
α= 3,5
,
β= 0,29
,
k= 0,3
,
λ= 0,9
,
Pm= 0
.
Figu a 6.3: Ejemplo con simulaciones del modelo mic oscópico y mac oscópico con los
alo es de los pa áme os p edichos po la ed neu onal. Casos de in ole ancia al pa ógeno.
El esul ado ob enido ue:
α= 3,5
,
β= 0,29
,
k= 0,3
y
λ= 0,9
. En la Figu a 6.3b puede
e se la simulación del modelo mac oscópico co espondien e a esos pa áme os. Si compa-
amos ambas gu as obse amos a simple is a que ambas p esen an dos si uaciones muy
simila es, si bien es cie o que los alo es die en lige amen e. En pa icula , la simulación
del modelo mac oscópico iene en pun os de in e és los siguien es alo es:
max_P
= 68,94
,
max_T
= 98,82
,
_max_P
= 1,27
,
_max_T
= 4
,
_min_P
= 2,45
y
_min_T
= 6,87
.
Si con as amos es os alo es con los ob enidos con el modelo mic oscópico emos que el
alo
max_P
es meno en el modelo mic oscópico pe o que los iempos asociados a es e
(
_max_P
y
_min_P
) ambién lo son. Es o nos dice que, a pesa de que los alo es no
han sido exac os, la o ma de la g áca sí se p ese a. Si p es amos a ención a los alo es
e e en es a las células T, emos que el pa ón ha cambiado, pues se alcanza un núme o
mayo de células T en el modelo mac oscópico y, sin emba go, es e alo se alcanza an es
que en el modelo mic oscópico. Es o nos indica que los pa áme os de elas icidad e ine cia
no se han ajus ado comple amen e, lo que hace que obse emos ese pequeño des ase.
Cap´
ı ulo 7
Conclusiones y T abajo Fu u o
Los es udios ecogidos en es e documen o mues an la u ilidad de los mé odos ma e-
má icos pa a p opone modelos que no solo se limi en a ep oduci hechos obse ados, sino
que sean capaces de suge i explicaciones de los mismos y pe mi an o mula p edicciones
que puedan se e icadas, o desca adas, expe imen almen e.
Los modelos p opues os en los Capí ulos 3 y 5 se p esen an como posibles explicacio-
nes a un mecanismo biológico de g an in e és y conocido solo pa cialmen e, como es la
dinámica de población de las células T du an e una in ección aguda. Ambos modelos es án
bien undamen ados, pues sus hipó esis es án basadas en e idencias biológicas. G acias a
es os modelos somos capaces de ep oduci y p edeci el compo amien o de las células T
du an e una in ección aguda en dis in as si uaciones median e la a iación del alo de sus
pa áme os, sin necesidad de cos osos expe imen os y desde dos pun os de is a di e en es,
el mic oscópico y el mac oscópico. Po o o lado, ambos son modelos abie os a la inclusión
de nue o conocimien o biológico.
Del modelo mic oscópico des acamos su con aposición a la hipó esis de que el desa-
ollo de la ida de una célula T iene de e minado po la
es imulación an génica
ecibida
du an e su ac i ación. De es a mane a, las células gene adas en la
expansión clonal
en-
d ían un con ol muy limi ado sob e su elección en e di isión o apop osis. Sin emba go,
el modelo p opues o expone que los encuen os de una célula T con el
an ígeno
son ans-
mi idos a las células hijas po medio de ecep o es de memb ana, que se epa en du an e
la di isión celula . Es o pe mi e a las nue as células in eg a es e conocimien o con su
p opia expe iencia con el
an ígeno
, posibili ando que células que compa en un mismo an-
ces o omen decisiones dis in as. Con ello, se pone de manies o que la he e ogeneidad
de decisiones obse ada du an e una
espues a inmune
puede se explicada median e un
algo i mo de e minis a e independien emen e ejecu ado po las células T. La espues a que
dan las células T es especíca pa a un
an ígeno
, pe o no pa a un pa ógeno
1
. Es o explica el
hecho de que los mecanismos de econocimien o de pa ógenos no se de allen en el modelo,
do ando al mismo de capacidad de adap ación a dis in as es a egias de in ección (A ias
e al., 2014).
Po su pa e, el modelo mac oscópico obse a la dinámica de población de las células T
(
expansión y con acción clonal
) de mane a colec i a. Pa a ello modeliza su compo amien-
o median e ecuaciones di e enciales de segundo o den, sus en adas po dos p opiedades
poblacionales: la elas icidad y la ine cia. Es e modelo a oja esul ados in e esan es. En
1
Un
an ígeno
especíco puede es a p esen e en di e sos pa ógenos, que pueden se muy he e ogéneos
en é minos de asas de c ecimien o o mecanismos de escape an e la
espues a inmune
.
39
46
Chap e 9.
Conclusions and Fu u e Wo k
p oposal is compa ible wi h he seemingly pa adoxical ac ha slow g ow h is he s a egy
ollowed by some umou cells o i uses such as hepa i is C (C aw o d y Whe y, 2010;
Tomo e al., 2013) o e ade immune su eillance.
Ano he ques ion ha we conside pa icula ly ele an is aised in Chap e 6. In his
chap e , we sough o es ablish a co espondence be ween he pa ame e s o he wo mod-
els seen in he p e ious chap e s, since bo h show compa ible popula ion beha iou . The
mic oscopic model is cha ac e ized by ep esen ing explici biological cha ac e is ics o he
cells by means o s uc u al pa ame e s, whose alues emain xed du ing he simula ion.
Howe e , he meaning o he pa ame e s o he mac oscopic model, e e ing o he cha -
ac e is ics o ine ia and elas ici y o he T cell popula ion, lacks a clea biological o igin.
Ne e heless, one o he ad an ages o his model is i s educed numbe o pa ame e s.
The e o e, nding a pa ame e co espondence be ween he wo models would be e y use-
ul, o example, o de e mine he pa ame e s o he mic oscopic model ha co espond
o a ce ain
immune esponse
. In his way, he esponse could be simula ed using he
mac oscopic model, whose pa ame e s a e easie o adjus and subsequen ly es ablish he
co esponding pa ame e s in he mic oscopic model, which a e easily in e p e ed. A  s
app oxima ion o he esolu ion o his complex ques ion is de ailed in Chap e 6. The
esul s ob ained by he neu al ne wo k a e p omising, bu s ill insucien o deduce a
comple e co espondence be ween bo h models. We hope o deepen his s udy in he nea
u u e.

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Ap´
endice A
Código de las simulaciones
En es e apéndice se expone el código u ilizado pa a las simulaciones de los dos modelos
is os en es e abajo, el mic oscópico y el mac oscópico, co espondien es al Capí ulo 4 y
Capí ulo 5, espec i amen e. El código, ealizado en Ma lab, sigue la misma no ación que
se es ablece en los capí ulos co espondien es.
A.1. Código e e en e al Capí ulo 4
En es a sección se expone el código p incipal de las simulaciones is as en el Capí ulo 4.
El código que sigue co esponde a la Figu a 4.1a donde puede e se el caso de in ole ancia
al
pa ógeno
. Pa a la simulación del caso de ole ancia, que apa ece en la Figu a 4.1b, el
código es exac amen e el mismo aunque a ía el alo de los pa áme os, como ya se expuso
en la co espondien e gu a.
Pa a el caso de las gu as co espondien es a a ias poblaciones de células T (Figu a
4.2a - Figu a 4.2c) la idea que subyace es simila , simplemen e se añadie on los co espon-
dien es pa áme os y es uc u as pa a gua da la acción de cada una de las poblaciones de
células T.
Las unciones
sys_4_1_sol
y
sys_4_2_sol
dan el esul ado de la solución explíci a
de los sis emas 4.1 y 4.2, espec i amen e, e aluada en los pa áme os que se pasan a la
unción. La es uc u a
_cell_ma ix
es una ma iz que almacena en cada la una célula
de la población y cuyas columnas gua dan los pa áme os co espondien es a esa célula (su
ipo, condiciones iniciales, núme o de ecep o es y el iempo que le queda pa a comple a
la ase de ciclo o apop osis, en caso de que se encuen e en alguna de ellas).
1
%This code is desgined o simula e sys em 4.1. In ole ance case.
2
%By Belen Se ano An on
3
%C ea ed 25/02/2020
4
%Las Modied 31/03/2020
5
6
%Va iable deni ion
7
_cycle
= 0.15; %Time lap be ween he es ic ion poin and cell di ision
8
_apo
= 0.20; %Time lap be ween he deac i a ion o Bcl
−
2 and cell dea h
9
_nex
= 0.3; %Time s ep in his simula ion
10
11
%Pa ame e s: Pa hogen
12
alpha
= 6; %Pa hogen p oli e a ion a e
13
be a = 0.04; %Pa hogen dea h a e
14
49
50
Apéndice A.
Código de las simulaciones
15
%Pa ame e s: Eec o T cells
16
lambda_pd
= 0.05; %Change a e in memb ane ecep o Rd, due o Rp signals
17
lambda_ aup
= 6
∗
10^(
−
5); %Change a e in memb ane ecep o Rd, due o TCR signals
18
lambda_pp
= 0.5
∗
10^(
−
4); %Change a e in memb ane ecep o Rp, due o Rp signals
19
mu_pc
= 15; %Change a e in inhibi o molecule Rb, due o ecep o Rc
20
mu_da
= 10; %Change a e in inhibi o molecule Bcl
−
2, due o ecep o Rc
21
22
%Pa ame e s: Memo y T cells
23
lambda_pd_mem
= 0; %Change in memb ane ecep o Rd, due o Rp signals
24
lambda_ aup_mem
= 10^(
−
5); %Change a e in memb ane ecep o Rd, due o TCR
signals
25
lambda_pp_mem
= 2
∗
10^(
−
2); %Change a e in memb ane ecep o Rp, due o Rp signals
26
mu_pc_mem
= 13; %Change a e in inhibi o molecule Rb, due o ecep o Rc
27
28
%Dene he nal ime we will simula e o
29
T_nal
= 25;
30
31
%Dene he ini ial numbe o pa icles
32
N_ini
= 25; %N will ep esen T cells
33
Y_ini
= 5; %Y will ep esen pa hogen
34
35
%Dene how long he eco ding ec o s should be
36
num_ ec_s eps
= ound(
T_nal
/
_nex
);
37
38
%Ini ialise he index which will ell us whe e o w i e he cu en alues
39
ec_ind
=1;
40
41
%Dene he maximum numbe o cells
42
num_max_cells
=10^7;
43
44
%Ins an ia e a ec o which will hold he ime a ying alues o T cells
45
%and pa hogen
46
ec_ ec o _N_e
=
−
ones
(1,
num_ ec_s eps
); %Fo eec o T cells
47
ec_ ec o _N_mem
=
−
ones
(1,
num_ ec_s eps
); %Fo memo y T cells
48
ec_ ec o _Y
=
−
ones
(1,
num_ ec_s eps
); %Fo he pa hogen
49
50
%W i e he ini ial condision o hese ec o s
51
ec_ ec o _N_e
(
ec_ind
) =
N_ini
;%Asyme ic di ision o na e T cells
52
ec_ ec o _N_mem
(
ec_ind
) =
N_ini
;%Asyme ic di ision o na e T cells
53
ec_ ec o _Y
(
ec_ind
) =
Y_ini
;
54
55
%Ins an ia e a ec o which will hold he cells
56
_cell_ma ix
=ze os(
num_max_cells
,6);
57
58
%W i e he ini ial condision o his ec o
59
a0
= 0.3;
60
c0
= 0.08;
61
c0_mem
= 0.04;
62
63
_cell_ma ix
(1:2:2
∗
N_ini
,1)=1; % ype 1: Eec o T cell
64
_cell_ma ix
(1:2:2
∗
N_ini
,2)=
a0
;
65
_cell_ma ix
(1:2:2
∗
N_ini
,3)=
c0
;
66
67
_cell_ma ix
(2:2:2
∗
N_ini
,1)=2; % ype 2: Memo y T cell
68
_cell_ma ix
(2:2:2
∗
N_ini
,3)=
c0_mem
;
69
A.1. Código e e en e al Capí ulo 4 51
70
71
%Ini ialise a ec o which will hold he imes when eac ions occu
72
ime_ ec
=ze os(1,
num_ ec_s eps
);
73
74
%Ini ialise he numbe o pa icles o his epea
75
N_e
=
N_ini
;
76
N_mem
=
N_ini
;
77
N
=
N_e
+
N_mem
;
78
Y
=
Y_ini
;
79
80
%Ini ialise index o _cell_ma ix
81
ec_ind_ cell_ma ix
=
N
+1;
82
83
%Dene he ini ial ime o be ze o
84
=0;
85
86
%Gone is ue i he pa hogen is dead and alse o he wise
87
gone
= 0;
88
89
while
<
T_nal
90
91
%Inc ease he eco ding index
92
ec_ind
=
ec_ind
+1;
93
94
i (
gone
==0)
95
%Calcula e Y
96
Y
=
Y_ini
∗
exp(
∗
(
alpha
−
N_e
∗
be a));
97
Y
=max(
Y
,0);
98
i (
Y
< 10^(
−
6)) %condi ion ha s a es when he pa hogen is de ea ed
99
Y
= 0;
100
gone
= 1;
101
end
102
end
103
104
%Fa e decision o each T cell
105
%Ini ialise indexes
106
nCell
=1;
107
ind_N
= 1;
108
109
while
nCell
<
ec_ind_ cell_ma ix
110
_ and
= and(
N
,1)/
N
;% ec o o N andom numbe s
111
112
i (
_cell_ma ix
(
nCell
,1) == 1 ||
_cell_ma ix
(
nCell
,1) == 2)
113
ho
=
_ and
(
ind_N
);
114
_ au
=
ho
∗
Y
;
115
ind_N
=
ind_N
+ 1;
116
end
117
118
%Kille T cell
119
i (
_cell_ma ix
(
nCell
,1) == 1 ||
_cell_ma ix
(
nCell
,1) == 3)
120
i (
_cell_ma ix
(
nCell
,6) > 0)
121
%In di ision phase
122
_cell_ma ix
(
nCell
,6) = max(
_cell_ma ix
(
nCell
,6)
−
_nex
,0);
123
124
%Di ision phase comple ed
125
i (
_cell_ma ix
(
nCell
,6) == 0 &&
_cell_ma ix
(
nCell
,1) == 3)

52
Apéndice A.
Código de las simulaciones
126
N_e
=
N_e
+ 1;
127
_cell_ma ix
(
nCell
,1) = 1;
128
end
129
else
130
%Ini ial condi ions
131
p0_sys
=
_cell_ma ix
(
nCell
,4);
132
d0_sys
=
_cell_ma ix
(
nCell
,5);
133
c0_sys
=
_cell_ma ix
(
nCell
,3);
134
a0_sys
=
_cell_ma ix
(
nCell
,2);
135
136
%Explici solu ions o sys em 4.1
137
[
c
,
a
,
p
,
d
] =
sys_4_1_sol
(
,
lambda_ aup
,
lambda_pp
,
_ au
,
p0_sys
,
lambda_pd
,
d0_sys
,
mu_pc
,
c0_sys
,
mu_da
,
a0_sys
);
138
139
%Desision s a e
140
i (
a
> 0 &&
c
> 0)
141
d
=max(
d
,0);
142
p
=max(
p
,0);
143
_cell_ma ix
(
nCell
,4) =
p
;
144
_cell_ma ix
(
nCell
,5) =
d
;
145
_cell_ma ix
(
nCell
,3) =
c
;
146
_cell_ma ix
(
nCell
,2) =
a
;
147
else
148
i (
a
<= 0) %Ini ia e apop osis
149
_cell_ma ix
(
nCell
,6) =
_apo
;
150
_cell_ma ix
(
nCell
,1) = 4;
151
152
elsei (
c
<= 0) %Ini ia e di ision
153
%Memb ane ecep o s a e di ided be ween 2 daugh e
154
%cells
155
del a_P_child_1
= 0.4+(0.6
−
0.4)
∗
and();
156
del a_P_child_2
= 1
−
del a_P_child_1
;
157
del a_D_child_1
= 0.4+(0.6
−
0.4)
∗
and();
158
del a_D_child_2
= 1
−
del a_D_child_1
;
159
160
_p_child_1
=
del a_P_child_1
∗
p
;
161
_p_child_2
=
del a_P_child_2
∗
p
;
162
163
_d_child_1
=
del a_D_child_1
∗
d
;
164
_d_child_2
=
del a_D_child_2
∗
d
;
165
166
%Ac ualiza ion o daugh e cells
167
_cell_ma ix
(
nCell
,4) =
_p_child_1
;
168
_cell_ma ix
(
nCell
,5) =
_d_child_1
;
169
_cell_ma ix
(
nCell
,6) =
_cycle
;
170
171
_cell_ma ix
(
nCell
,3) =
c0
;
172
_cell_ma ix
(
nCell
,2) =
a0
;
173
174
% ype 3
−
> new eec o cell ha has no
175
%comple ed di ision phase
176
_cell_ma ix
(
ec_ind_ cell_ma ix
,1) = 3;
177
_cell_ma ix
(
ec_ind_ cell_ma ix
,4) =
_p_child_2
;
178
_cell_ma ix
(
ec_ind_ cell_ma ix
,5) =
_d_child_2
;
179
_cell_ma ix
(
ec_ind_ cell_ma ix
,6) =
_cycle
;
180
A.1. Código e e en e al Capí ulo 4 53
181
_cell_ma ix
(
ec_ind_ cell_ma ix
,3) =
c0
;
182
_cell_ma ix
(
ec_ind_ cell_ma ix
,2) =
a0
;
183
184
%Inc ease index o he nex new cell
185
ec_ind_ cell_ma ix
=
ec_ind_ cell_ma ix
+ 1;
186
end
187
end
188
end
189
%Nex cell in popula ion
190
nCell
=
nCell
+ 1;
191
192
%Memo y T cell
193
elsei (
_cell_ma ix
(
nCell
,1) == 2 ||
_cell_ma ix
(
nCell
,1) == 5)
194
i (
_cell_ma ix
(
nCell
,6) > 0)
195
%In di ision phase
196
_cell_ma ix
(
nCell
,6) = max(
_cell_ma ix
(
nCell
,6)
−
_nex
,0);
197
198
%Di ision phase comple ed
199
i (
_cell_ma ix
(
nCell
,6)==0 &&
_cell_ma ix
(
nCell
,1) == 5)
200
N_mem
=
N_mem
+1;
201
_cell_ma ix
(
nCell
,1) =2;
202
end
203
else
204
%Ini ial condi ions
205
c0_solsys
=
_cell_ma ix
(
nCell
,3);
206
p0_solsys
=
_cell_ma ix
(
nCell
,4);
207
208
%Explici solu ions o sys em 4.2
209
[
c
,
p
] =
sys_4_2_sol
(
,
mu_pc_mem
,
p0_solsys
,
lambda_ aup_mem
,
lambda_pp_mem
,
_ au
,
c0_solsys
);
210
211
%Di ision phase
212
i (
c
<= 0)
213
del a_P_child_1
= 0.4+(0.6
−
0.4)
∗
and();
214
del a_P_child_2
= 1
−
del a_P_child_1
;
215
216
_p_child_1
=
del a_P_child_1
∗
p
;
217
_p_child_2
=
del a_P_child_2
∗
p
;
218
219
_cell_ma ix
(
nCell
,4)=
_p_child_1
;
220
_cell_ma ix
(
nCell
,6)=
_cycle
;
221
222
_cell_ma ix
(
nCell
,3) =
c0_mem
;
223
224
_cell_ma ix
(
ec_ind_ cell_ma ix
,1)=5;
225
_cell_ma ix
(
ec_ind_ cell_ma ix
,4)=
_p_child_2
;
226
_cell_ma ix
(
ec_ind_ cell_ma ix
,6)=
_cycle
;
227
228
_cell_ma ix
(
ec_ind_ cell_ma ix
,3)=
c0_mem
;
229
230
ec_ind_ cell_ma ix
=
ec_ind_ cell_ma ix
+ 1;
231
else
232
_cell_ma ix
(
nCell
,4)=
p
;
233
_cell_ma ix
(
nCell
,3)=
c
;
234
235
end
54
Apéndice A.
Código de las simulaciones
236
end
237
238
nCell
=
nCell
+1;
239
240
241
elsei (
_cell_ma ix
(
nCell
,1) == 4) %Eec o T cell is dead
242
243
i (
_cell_ma ix
(
nCell
,6) > 0)
244
_cell_ma ix
(
nCell
,6) = max(
_cell_ma ix
(
nCell
,6)
−
_nex
,0);
245
i (
_cell_ma ix
(
nCell
,6)==0)
246
N_e
=
N_e
−
1;
247
end
248
end
249
nCell
=
nCell
+1;
250
else
251
b eak;
252
end
253
254
end
255
256
%Upda e he ime
257
=
+
_nex
;
258
259
%Reco d he ime and he numbe s o molecules
260
ime_ ec
(
ec_ind
) =
;
261
N
=
N_e
+
N_mem
;
262
ec_ ec o _N_e
(
ec_ind
) =
N_e
;
263
ec_ ec o _N_mem
(
ec_ind
) =
N_mem
;
264
ec_ ec o _Y
(
ec_ind
) =
Y
;
265
end
266
267
%Plo esul s
268
1
=gu e;
269
270
gu e(
1
)
271
[
hA1
]=plo (
ime_ ec
,
ec_ ec o _N_e
/max(
ec_ ec o _N_e
),'b','LineWid h', 1);
272
273
hold
on
274
[
hA2
]=plo (
ime_ ec
,
ec_ ec o _Y
/max(
ec_ ec o _Y
),' ','LineWid h', 1);
275
276
hold
on
277
[
hA3
]=plo (
ime_ ec
,
ec_ ec o _N_mem
/max(
ec_ ec o _N_e
),'g','LineWid h',
1);
278
279
se (gca,'YTickLabel',[]);
280
se (gca,'XTickLabel',[]);
281
282
legend([
hA1
,
hA3
,
hA2
],'Celulas T e ec o as','Celulas T de memo ia','Pa ogeno');
283
xlabel('Tiempo'); ylabel('Nme o de clulas');
A.2. Código e e en e al Capí ulo 5
En es a sección e emos el código co espondien e al modelo mac oscópico. En es a
ocasión no disponíamos de un sis ema de ecuaciones di e enciales con solución explíci a, po
A.2. Código e e en e al Capí ulo 5 55
lo que implemen amos las simulaciones numé icas median e el uso de la unción
ode_45
1
de Ma lab. A con inuación podemos e el código e e en e a la Figu a 5.1, en el que se
modela el Sis ema 5.1.
Pa a simula la Figu a 5.2b, co espondien e al caso de ole ancia, se omó el Sis ema
5.2, el código sigue la misma es uc u a aunque las ecuaciones que emos en las líneas 24 y
25 su en una lige a modicación: los pa áme os
k
y
λ
desapa ecen y se sus i uyen
a
(
α
)
y
b
(
β
) po los co espondien es
a
_
s a
(
α∗
) y
b
_
s a
(
β∗
) del Sis ema 5.2.
1
%This code is desgined o simula e sys em 5.1.
2
%By Belen Se ano An on
3
%C ea ed 03/03/2020
4
%Las Modied 31/03/2020
5
6
syms _cell
(
)
p
(
)
7
8
%Cons an s
9
a
= 1.5;
10
b
= 0.1;
11
12
k
= 0.4;
13
lambda
= 0.5;
14
15
0
= 0;
16
= 10;
17
d _cell
=di(
_cell
,
);
18
19
%Ini ial Condi ions
20
c1
= 3; %P(0)
21
c2
= 0; %T(0)
22
c3
= 0; %T'(0)
23
y0
= [
c1 c2 c3
];
24
eq1
=di(
_cell
,
,2) ==
−
k
∗
_cell
+
lambda
∗
p
;
25
eq2
=di(
p
,
) ==
a
∗
p
−
b
∗
_cell
∗
p
;
26
27
a s
= [
_cell
(
);
p
(
)];
28
[
V
,
S
] =
odeToVec o Field
([
eq1
,
eq2
]);
29
30
M
=
ma labFunc ion
(
V
,' a s', {' ','Y'});
31
in e al
= [
0
]; %Time in e al
32
%Impose a nonnega i i y cons ain
33
op ion2
=
odese
('NonNega i e',2); %T >= 0
34
35
36
37
ySol
=ode45(
M
,
in e al
,
y0
,
op ion2
);
38
Values
=linspace(
in e al
(1),
in e al
(2),1000);
39
yValues
=
de al
(
ySol
,
Values
,1);
40
41
%Plo esul s
42
gu e
43
[
hA2
]=plo (
Values
,
yValues
/max(
yValues
),' ','LineWid h', 1); %Pa hogen
44
45
hold
on
46
yValues
=
de al
(
ySol
,
Values
,2);
1
h ps://www.ma hwo ks.com/help/ma lab/ e /ode45.h ml