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TRABAJO DE FIN DE GRADO
INFLUENCIA DEL EJERCICIO
AERÓBICO EN EL DOLOR
NEUROPÁTICO PERIFÉRICO DE
ORIGEN MECÁNICO
Re isión Bibliog á ica
Alumno: Jo ge Ruimon e C espo
Tu o : Gus a o Plaza Manzano
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ÍNDICE
ABREVIATURAS .......................................................................................................................... 4
ABSTRACT ................................................................................................................................... 5
INTRODUCCIÓN .......................................................................................................................... 6
• De inición de Dolo ............................................................................................................ 6
• P o undización en el Dolo Neu opá ico ........................................................................... 6
• Valo ación del Dolo Neu opá ico ..................................................................................... 7
• Epidemiología del Dolo Neu opá ico ............................................................................... 8
• Mecanismos In oluc ados en la Expe iencia de Dolo Neu opá ico ................................. 9
• Eje cicio Físico y Salud ..................................................................................................... 9
• Eje cicio Físico y Dolo ..................................................................................................... 9
• Eje cicio Físico y Dolo Neu opá ico ............................................................................... 10
• Jus i icación .................................................................................................................... 10
METODOLOGÍA ......................................................................................................................... 11
DESARROLLO ........................................................................................................................... 11
• E idencia en Modelos Animales y Mecanismos Responsables ..................................... 11
o Po encial del eje cicio ae óbico en elación a la alodinia mecánica ........................... 12
o Po encial del eje cicio ae óbico en elación a la hipe sensibilidad é mica ................ 14
o Cambios inmunológicos y neu oplás icos en el sis ema ne ioso pe i é ico in oluc ados
en la hipoalgesia inducida po el eje cicio .......................................................................... 15
o Cambios inmunológicos y neu oplás icos en la médula espinal in oluc ados en la
hipoalgesia inducida po el eje cicio ................................................................................... 18
o Cambios en los sis emas descenden es modulado es del dolo en modelos de dolo
neu opá ico e in luencia del eje cicio sob e ellos ................................................................ 21
• E idencia en Modelos Humanos .................................................................................... 22
CONCLUSIONES ....................................................................................................................... 23
ANEXOS ..................................................................................................................................... 29
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ABREVIATURAS
§ AM: Alodinia Mecánica
§ ATP: Adenosín T i os a o
§ BDNF: Fac o Neu o ó ico De i ado del Ce eb o (B ain-De i ed Neu o ophic Fac o )
§ LCC: Ligando de quimiocina de mo i o C-C
§ LCXC: Ligando de quimiocina de mo i o C-X-C
§ DN: Dolo Neu opá ico
§ EA: Eje cicio Ae óbico
§ GABA: Ácido Gamma-Aminobu í ico (Gamma-AminoBu y ic Acid)
§ GAD: Glu ama o Desca boxilasa
§ GC-LNI: G upo Con ol con Lesión Ne iosa Inducida
§ GLT-1: T anspo ado de Glu ama o 1
§ GRD: Ganglio de la Raíz Do sal
§ HDAC1: His ona Deace ilasa 1
§ HIE: Hipoalgesia Inducida po el Eje cicio
§ IASP: Asociación In e nacional pa a el Es udio del Dolo (In e na ional Associa ion o
S udy o Pain)
§ IL: In e leuquina
§ KCC2: Co anspo ado de K-CL 2
§ LANSS: E aluación de Leeds de Sín omas y Signos Neu opá icos (Leeds Assessmen
o Neu opa hic Symp oms and Signs)
§ LC: Locus Coe uleus
§ LRP: p o eínas elacionadas con el ecep o de lipop o eínas de baja densidad
§ NGF: Fac o de c ecimien o ne ioso (Ne e G ow h Fac o )
§ NKCC1: Co anspo ado de Na-K-Cl 1
§ NMDA : Recep o de ácido N-me il-D-aspa a o
§ P2X: Pu ino ecep o 2X
§ PAG: Sus ancia G is Pe iacueduc al (Pe iaqueduc al G ay)
§ RVM: Bulbo Ven omedial Ros al (Ros al Ven omedial Medulla)
§ TNF: Fac o de Nec osis Tumo al (Tumo Nec osis Fac o )
§ T k: Recep o de Ti osina Quinasa
§ SNC: Sis ema Ne ioso Cen al
§ SNP: Sis ema Ne ioso Pe i é ico
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RESUMEN
El dolo neu opá ico es una condición limi an e, causada po múl iples e iologías, que su e
ap oximadamen e el 6-10% de la población gene al, lo que supone un al o cos e socioeconómico.
Se expe imen a as una en e medad o lesión del sis ema soma osenso ial y puede exp esa se
en dis in os eno ipos como la alodinia, el dolo queman e con inuo y el dolo pa oxís ico. Algunas
in es igaciones se cen an en el uso del eje cicio como e apia no in asi a pa a el manejo de
es e sín oma, debido a la e idencia cien í ica sob e su e ec o en o as pa ologías que cu san con
dolo . En e las dis in as modalidades u ilizadas como e apia, el eje cicio ae óbico ha sido
u ilizado en di e sas in es igaciones; sin emba go, la mayo ía de es as in es igaciones en
humanos se cen an en poblaciones de dolo neu opá ico secunda io a la neu opa ía diabé ica e
inducida po quimio e apia. El obje i o de es a e isión bibliog á ica es auna la e idencia en
modelos humanos y animales ace ca del eje cicio ae óbico en el dolo neu opá ico pe i é ico de
o igen mecánico, an o desde una pe spec i a de mecanismos neu o isiológicos como su
in luencia di ec a en la expe iencia de dolo neu opá ico. En modelos animales, el eje cicio
ae óbico ha mos ado educi es os cuad os dolo osos po di e sos mecanismos que in oluc an
a células inmunes como mac ó agos y células gliales. Sin emba go, en humanos, no se ha
alo ado la in luencia del eje cicio ae óbico como a iable p incipal en es a condición conc e a
de dolo neu opá ico pe i é ico.
Palab as Cla e: “dolo neu opá ico”, “dolo ”, “eje cicio ae óbico”, “eje cicio e apéu ico”
ABSTRACT
Neu opa hic pain is a limi ing condi ion caused by mul iple e iologies su e ed by a ound 6-10%
o he gene al popula ion, which implies a high socioeconomic cos . I is expe ienced a e a
disease o inju y o he soma osenso y sys em and can be exp essed in di e en pheno ypes
such as allodynia, con inuous bu ning pain and pa oxysmal pain. Some esea ch ocuses on he
use o exe cise as a non-in asi e he apy o he managemen o his condi ion, due o scien i ic
e idence on i s e ec on o he pain ul condi ions. Among he di e en modali ies used as he apy,
ae obic exe cise has been used in a ious s udies; howe e , mos o his esea ch in humans
ocuses on popula ions o neu opa hic pain seconda y o diabe ic and chemo he apy-induced
neu opa hy. The objec i e o his li e a u e e iew is o combine he e idence in human and animal
models abou ae obic exe cise in pe iphe al neu opa hic pain o mechanical o igin, om a
pe spec i e o neu ophysiological mechanisms and hei di ec in luence on he expe ience o
neu opa hic pain. In animal models, ae obic exe cise has been shown o educe hese pain ul
condi ions by a ious mechanisms in ol ing immune cells such as mac ophages and glial cells.
Howe e , in humans, he in luence o ae obic exe cise has no been assessed as he main
a iable in his pa icula condi ion o pe iphe al neu opa hic pain.
Key Wo ds: “neu opa hic pain”, “pain”, “ae obic exe cise”, “ he apeu ic exe cise”

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INTRODUCCIÓN
• De inición de Dolo
El dolo es uno de los p incipales p oblemas a los que se en en a el isio e apeu a, pues és e
puede se muy discapaci an e y desag adable.
G acias a los a ances en el es udio del dolo y la neu o isiología, la de inición de dolo ue
ac ualizada en el año 2020 po la Asociación In e nacional pa a Es udio del Dolo (In e na ional
Associa ion o S udy o Pain, IASP). De es e modo, se de ine como “una expe iencia senso ial y
emocional desag adable asociada o simila a la asociada con daño isula eal o po encial” 1.
Es a de inición iene en cuen a que el dolo es una expe iencia pe sonal y emocional eme gen e
de p ocesos biopsicosociales, cuya unción puede se adap a i a o desadap a i a. Además,
comp ende la necesidad de espe a la exp esión de dolo po el pacien e aunque és e no se
haya obje i ado.
En é minos gene ales, la IASP clasi ica el dolo en es ipos: dolo nocicep i o (causado po la
ac i ación de nocicep o es), dolo neu opá ico (DN) (causado po una lesión o en e medad del
sis ema soma osenso ial) y dolo nociplás ico (donde se incluyen algunos cuad os de dolo que
no pueden cali ica se como nocicep i o o neu opá ico, como es la ib omialgia) 2.
Es a clasi icación es á basada en los mecanismos biológicos subyacen es pe o no supone un
diagnós ico conc e o. Además, es os dolo es dis in os no son excluyen es, pues exis en di e sos
cuad os clínicos que pueden p esen a ca ac e ís icas mix as.
• P o undización en el Dolo Neu opá ico
A pesa de ene una de inición sencilla, la expe iencia de DN puede se causada po múl iples
p ocesos dis in os, lo que hace muy complicado su es udio y puede condiciona la espues a al
a amien o.
A endiendo a la empo alidad de los sín omas y signos neu opá icos pod íamos clasi ica lo en
agudo (< 3 meses) o c ónico (> 3 meses). Puede clasi ica se ambién en unción de su o igen en
DN cen al (cuando la lesión o en e medad ha enido luga en el sis ema ne ioso cen al (SNC))
o pe i é ico (cuando la lesión o en e medad ha enido luga en el sis ema ne ioso pe i é ico
(SNP)) 3.
Den o de los dolo es neu opá icos pe i é icos pod íamos des aca la neu algia del igémino, la
adiculopa ía dolo osa y polineu opa ías pe i é icas dolo osas (ya sean de o igen me abólico,
in eccioso, óxico, amilia …) y aquellos secunda ios a lesiones di ec as, en e o os. Den o de
los dolo es neu opá icos cen ales pod íamos des aca aquellos asociados a lesiones de la
médula espinal, lesiones ce eb ales, ic us o escle osis múl iple, en e o os 3.
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Uno de los p incipales p oblemas que su ge con es a de inición de DN es la necesidad que
es ablece de obje i a una anomalía en el sis ema soma osenso ial, pues en muchas ocasiones
no es posible ob ene esul ados obje i os a pesa de su p esencia y, po lo an o, en es os casos
no pod á de ini se como un DN “p obable” o “de inido”, an solo como “posible” 4,5. Es po ello
que en la p ác ica clínica habi ual, en ausencia de p uebas obje i as, se es ablece un diagnós ico
clínico a endiendo a las ca ac e ís icas del dolo que p esen a el pacien e.
Po o a pa e el é mino de “sis ema soma osenso ial” no iene una de inición muy especí ica, e
in oluc a ías a e en es nocicep i as y no nocicep i as además de a múl iples sis emas
modulado es del dolo 5.
Den o de la de inición de DN de o igen pe i é ico podemos ag upa una se ie de sín omas cuya
plausibilidad biológica de o igen se sus en a en p ocesos neu opá icos, siendo los más
ep esen a i os la alodinia al oce, dises esias, dolo con inuo (queman e) y dolo pa oxís ico
(eléc ico o punzan e) 4. Los sub ipos de DN que se p esen en ienen impo ancia, pues incluso
pueden condiciona la espues a al a amien o 5.
A menudo se asocia a o os sín omas y signos de ca ac e ís icas neu opá icas, que no pueden
clasi ica se como DN, en e los que des acan las pa es esias, hipoes esias e hipe es esias,
pé dida de ue za y al e ación de e lejos os eo endinosos en e o os. Además, suele
acompaña se de as o nos del sueño, ansiedad y dep esión 4,5 .
Todos es os hallazgos pod án e idencia se as un examen ísico y la anamnesis, pe mi iendo
o ien a el juicio diagnós ico hacia el DN, pe o en ningún caso lo es a án demos ando
• Valo ación del Dolo Neu opá ico
Ac ualmen e exis en una se ie de cues iona ios alidados que pe mi en de ec a el DN de una
mane a iable, sencilla y económica, aunque no 100% ce e a 5. En e odos ellos, los e e en es
son el Sis ema de E aluación de Sín omas y Signos Neu opá icos de Leeds (Leeds Assessmen
o Neu opa hic Symp oms and Signs, LANSS), el Cues iona io de Dolo Neu opá ico, el
Cues iona io de Dolo Neu opá ico en 4 p egun as y el Cues iona io Pain De ec 5. Todos ellos
p esen an una se ie de p egun as que el pacien e debe á esponde . Además, algunos de ellos
p esen an un examen senso ial, que debe á se ejecu ado po el p o esional sani a io. Además,
con amos con cues iona ios de moni o ización clínica del DN en e los que des aca el In en a io
de Sín omas de Dolo Neu opá ico 5.
En e las he amien as no in asi as de de ección del DN se encuen an ambién las p uebas
senso iales cuan i a i as. És as pe mi en encon a dis unciones en el sis ema soma osenso ial
median e la medición de umb ales de de ección de es ímulos (dolo osos y no dolo osos, ya sean
mecánicos, ib a o ios o é micos) y/o de pa áme os dinámicos como la sumación empo al o la
modulación condicionada del dolo 5–7. Es necesa io des aca que un esul ado al e ado en es as
p uebas no es pa ognomónico del DN; sin emba go, pueden se de in e és cuando no se haya
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podido obje i a con un es udio de conducción (que alo a ib as Aβ) una neu opa ía y se
sospeche de una a ec ación de ib as Aδ y C 8.
Aun así, p esen a dos g andes limi aciones:
1. El ele ado cos e de la mayo ía de los ins umen os de medida que se u ilizan di icul a su
uso en la p ác ica clínica habi ual.
2. La g an a iabilidad en los alo es de e e encia medios dependiendo de la aza, sexo y
o os pa áme os.
Es po ello que ac ualmen e se es án in es igando medios asequibles y ba a os que pe mi an
ace ca las p uebas senso iales cuan i a i as a la p ác ica clínica habi ual, habiendo algunas de
ellas mos ado una buena alidez espec o a las p uebas de e e encia 6.
Las p uebas an e io es son las ías de c ibado p incipales en isio e apia, pe o pa a pode
es ablece un diagnós ico de ini i o de DN se necesi an p uebas diagnós icas que obje i en
ealmen e una dis unción ne iosa (aunque és a no siemp e implique dolo ). Las p uebas de
imagen son de u ilidad pa a de ec a una en e medad neu ológica subyacen e pe o no nos an
a pe mi i e alua como al la in eg idad de las ib as ne iosas soma osenso iales. Pa a ello
con amos con o a se ie de p uebas. Las más u ilizadas en clínica son las p uebas de conducción
ne iosa y los po enciales e ocados soma osenso iales, que nos pe mi en e alua la in eg idad
de ib as a e en es no nocicep i as (Aβ), lo que puede se in e esan e pa a diagnos ica una
neu opa ía, pe o no siemp e es án implicadas es as ib as en el DN 7,8. Cuando no lo es án, las
ib as nocicep i as (C y Aδ) se e alúan median e los po enciales e ocados po láse y los
po enciales e ocados po calo de con ac o 7,8. También es posible alo a di ec amen e las ib as
ne iosas in aepidé micas, median e una biopsia de piel, an e una sospecha de neu opa ía de
ib as pequeñas, me abólicas e in lama o ias 8.
• Epidemiología del Dolo Neu opá ico
El es udio epidemiológico del DN ha a anzado no ablemen e g acias a la exis encia de
cues iona ios de de ección como el LANSS o el Pain De ec . Se es ima que su p e alencia se
encuen a al ededo del 6-10% en la población gene al en unción del país (al ededo del 22%
de los dolo es c ónicos) y que p esen a mayo ecuencia en pe sonas mayo es de 50-60 años,
con p edominancia po el sexo emenino, des acando los miemb os in e io es y la espalda como
las zonas co po ales donde más pa ece mani es a se 5,9.
Los dolo es c ónicos suponen un p oblema en múl iples es e as. Son la p incipal causa de
absen ismo labo al y p esen ismo con en e medad (des acando en e ellos el dolo lumba
c ónico), lo que aca ea a su ez un descenso de la calidad de ida y un aumen o de di icul ades
psicosociales. El DN no es di e en e y su p esencia en los abajado es se asocia con al as asas
de absen ismo, dep esión y ansiedad, sínd ome del bu nou y dolo gene alizado 9.
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• Mecanismos In oluc ados en la Expe iencia de Dolo Neu opá ico
Los mecanismos in oluc ados en la génesis del DN no solo a ían en unción de la e iología sino
incluso ambién en unción del pe il senso ial. Dependiendo del sub ipo clínico de DN a ían las
al e aciones neu o isiológicas in oluc adas en la expe iencia de dolo . Po ejemplo, el dolo
a dien e con inuo se elaciona con una ac i idad espon ánea de ib as C y una sensibilización
pe i é ica (aunque o os mecanismos pa ecen es a ambién implicados en algunas neu opa ías).
Mien as an o, el dolo pa oxís ico se elaciona con una ac i idad espon ánea de ib as Aβ y la
alodinia mecánica dinámica con la sensibilización pe i é ica además de, en condiciones de DN,
con una sensibilización en el as a do sal medula que a o ece que ib as Aβ puedan es imula
las ías nocicep i as 7,10.
Es impo an e esal a la al a elación en e el DN y la pe pe uación del dolo . Cuando se p oduce
una lesión ne iosa pe i é ica se dan una se ie de cambios mo o uncionales en ías ascenden es
nocicep i as, en células gliales e inmunes ( an o en SNC como en SNP) y en es uc u as del
sis ema modulado descenden e del dolo , en e las que des acan el bulbo en omedial os al
(Ros al Ven omedial Medulla, RVM) y la sus ancia g is pe iacueduc al (Pe iaqueduc al G ey,
PAG) que, en su conjun o, a o ecen la c oni icación y la acili ación de la expe iencia dolo osa
11,12.
• Eje cicio Físico y Salud
El impac o del eje cicio en la salud es mul isis émico. Se sabe que el músculo, más allá de se
un ejido con ác il, es un ó gano pa ac ino y endoc ino 13. De es a mane a, la señalización
muscula secunda ia a la p ác ica de eje cicio puede se cla e en la mejo a de la salud 14,15.
Cen ándonos en el sis ema ne ioso, las mejo as que o ece el eje cicio ambién son muy
di e sas. El eje cicio ha mos ado se de u ilidad en el manejo de en e medades
neu opsiquiá icas y en e medades neu odegene a i as g acias a su e ec o an iin lama o io,
an ioxidan e, neu ogénico y angiogénico (en e o as causas) 15–17. El po encial del eje cicio en la
egene ación ne iosa as la lesión del SNP es alen ado y es á espaldado po la e idencia
p eclínica. Sin emba go, los esul ados en humanos, aunque son p ome edo es, no es án del
odo cla os 18,19. Además, el eje cicio o ece buenos esul ados en la mejo a sin omá ica y en la
ecupe ación de ue za en neu opa ías pe i é icas como la neu opa ía diabé ica y la inducida po
quimio e apia 19.
• Eje cicio Físico y Dolo
Ac ualmen e se econoce indudablemen e el papel que juega el eje cicio ísico en la educción
del dolo . El eje cicio egula p o oca cambios uncionales en es uc u as del sis ema modulado
descenden e, p oduciendo a su ez una ac i ación de los sis emas endógenos opioide,
se o oné gico y cannabinoide an o en suje os sanos como en condiciones de dolo (incluyendo
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El aumen o de IL-6 en el SNP se a enúa con el eje cicio en cin a odan e inclinada al 8% 39,43,
pe o no sin inclinación 37,43; aunque en el ensayo de Bobinski e al 37 e a de espe a , ya que po
alguna azón desconocida los ni eles de IL-6 no aumen a on en el GC-LNI. Es e mismo au o ,
Bobinski F., e aluó jun o a o os in es igado es la in luencia del EA ( an o p equi ú gico como
pos qui ú gico) sob e los ni eles de ecep o es IL-6 en el ne io 25, mos ando que el EA a enuaba
el aumen o de la exp esión de es os ecep o es inducido po el daño ne ioso.
Las quimiocinas es án implicadas ambién en la espues a inmune y en la gene ación de DN
pos e io a una lesión ne iosa pe i é ica. T as el daño aumen a su libe ación po células de
Schwann pa a gene a una quimioa acción po en e de células inmuni a ias, en e ellas, los
mac ó agos, que ambién se enca gan de libe a las 12,44,45. G ace e al en 2016 28 mos a on
como el EA a enuaba muy signi ica i amen e el aumen o del ligando de quimiocina 2 de mo i o
C-C (LCC2) an o en el GRD como en las ib as axonales p oximales y dis ales a la lesión.
Además, moni o iza on la in luencia del EA sob e quimiocinas sé icas (LCC2, LCC3 y el ligando
de quimiocina 1 de mo i o C-X-C (LCXC1)), e idenciando como aunque el GC-LNI aumen aba
mucho sus ni eles, el EA conseguía que los ni eles de és as se man u iesen simila es a los de
los g upos con ol sin ope a .
Las ías de señalización celula Wn es án implicadas en la pa ogenia del DN. Wn 3a in e ac úa
con ecep o es in acelula es (como las p o eínas 5 (LRP5) y 6 (LRP6) elacionadas con el
ecep o de lipop o eínas de baja densidad) desencadenando una eacción en cascada que
desemboca en la mig ación de la p o eína β-ca enina al núcleo celula ; a o eciendo la
ansc ipción de sus ancias algogénicas (como ci ocinas y el ac o neu o ó ico de i ado del
ce eb o (B ain-De i ed Neu o ophic Fac o , BDNF)) y la plas icidad sináp ica. Además, es á
elacionada con la sensibilización cen al ca ac e ís ica del DN al induci una ac i ación de la
mic oglía en el as a do sal 46.
En 2021 Cho e al 36 es udia on la in luencia del eje cicio sob e la ía de señalización
Wn /βca enina en neu onas del GRD as un aplas amien o c ónico del ne io ciá ico, mos ando
como el EA a enuaba la ac i idad de es a ía a a és de una educción de los ni eles de Wn 3
y los de su ecep o LRP6; hechos que esul a on en una meno anslocación de β-ca enina al
núcleo celula . De es a mane a, aunque es p on o pa a a i ma lo, puede que la HIE es é mediada
po la inhibición de es a ía de señalización.
§ Papel de los mac ó agos y ci ocinas an iin lama o ias
Los mac ó agos son células inmuni a ias que pa icipan en la espues a neu oinmune as una
lesión ne iosa pe i é ica. És os son ac i ados, en pa e, po las p opias neu onas dañadas a
a és de di e sos compues os libe ados (sus ancia P, adenosín i os a o (ATP), LCC2…).
Algunos p oceden de monoci os plasmá icos, mien as que o os de poblaciones esiden es en
el p opio SNP 45.

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És os pueden subdi idi se en base al eno ipo uncional que p esen en en mac ó agos M1 (de
ca ác e p oin lama o io) y mac ó agos M2 (de ca ác e an iin lama o io); siendo la p opo ción
M1/M2 egulada al alza as la lesión ne iosa. Los mac ó agos M1 libe an sus ancias como
ci oquinas (TNFα, IL-1β, IL-6), ac o es neu o ó icos (NGF) y quimiocinas (LCC2, LCXC1);
sensibilizando así las ib as a e en es p ima ias. En con aposición, los mac ó agos M2 a enúan
esa hipe exci abilidad median e la libe ación de sus ancias an iin lama o ias como IL-4, IL-10
o IL-13 45.
La in luencia del EA en los mac ó agos ha sido alo ada po 2 de los ensayos incluidos, con
esul ados algo dispa es. En 2016 G ace e al 28 mos a on que el EA educía el núme o de
mac ó agos espec o al GC-LNI, an o o ales como de M1 y M2 e aluados de o ma sepa ada.
Cu iosamen e, el EA edujo el núme o de mac ó agos o ales p oximal a la lesión, pe o no dis al
a ella. Es os esul ados, sumado al descenso de ci oquinas (an in lama o ias y p oin lama o ias)
que mues a su expe imen o en células monoclonales de la sang e as el EA, sugie en una
hipo eac i idad de mac ó agos en gene al; lo cual pod ía jus i ica la HIE en su es udio a pesa
de educi se los mac ó agos M2. Aun así, es os esul ados di ie en de o os donde el EA a enuó
el descenso de los ni eles de ci oquinas an iin lama o ias IL-4 37, IL-1 a 37 e IL-10 38,43 as la
lesión (en el SNP), lo que sugie e un man enimien o de mac ó agos M2 .
Bobinski e al 37 alo a on en 2018 la in luencia del EA sob e la p opo ción eno ípica de los
mac ó agos en el ne io lesionado. El GC-LNI aumen ó la p opo ción de mac ó agos M1/M2 de
mane a muy no able; sin emba go, el eje cicio man u o es a p opo ción simila a la de los
a ones no ope ados, sugi iendo que el EA a o ece la acción an iin lama o ia de mac ó agos.
Los p opios au o es des acan que los esul ados de ambos es udios puede que di ie an po que
es án midiendo p opo ciones de mac ó agos y no can idad como ealizaba el an e io . Además,
en es e es udio el p og ama de EA e a pos qui ú gico, mien as que en el ensayo an e io e a
p equi ú gico, lo que puede se de e minan e.
En es e mismo ensayo de Bobinski e al e alua on de mane a más de enida la in luencia del
eje cicio sob e los ni eles de IL-4 y su elación con la AM y la exp esión eno ípica de
mac ó agos. Consiguie on mos a como la HIE e a dependien e de la exp esión de IL-4.
Además, e idencia on que IL-4 media el cambio eno ípico de mac ó agos M1 a M2 p o ocado
po el EA.
§ Papel de las neu o o inas
Las neu o o inas son ac o es neu o ó icos implicados en p ocesos de supe i encia y
plas icidad neu onal. En el SNP és as son sec e adas po dis in as amilias celula es como las
p opias neu onas, las células inmuni a ias y las células de Schwann (p incipalmen e en el GRD).
En e ellas podemos des aca el BDNF y el ac o de c ecimien o ne ioso (NGF). És as se unen
al ecep o de neu o o inas p75 (in oluc ado en la ac i ación de ías de señalización con e ec os
algogénicos) y a o os más especí icos de la amilia i osina-quinasa, como son T kA (en el caso
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de NGF), T kB (en el caso de BDNF) y T kC, con los cuales in e ac úan pa a po encia dis in as
ías de señalización; en e ellas, aquellas que a o ecen la sensibilización nocicep i a 12,47.
El NGF aumen a as la lesión ne iosa en las neu onas a e en es p ima ias. És e induce cambios
eno ípicos en las e minales sináp icas (pe i é icas y cen ales) y aumen a la libe ación de
mediado es p onocicep i os como BDNF y sus ancia P. En conjun o, sus e ec os con ibuyen a
la sensibilización de las ías nocicep i as y a la hipe ac i idad ec ópica de ib as a e en es
p ima ias. Además, es á implicado en la o mación de ib as ne iosas cola e ales as la lesión,
lo que puede esul a en una expansión de la alodinia 12,47.
El BDNF, de igual mane a, aumen a as la lesión ne iosa en las neu onas a e en es p ima ias,
p omo ido po la p oducción de NGF y o os mecanismos como la ac i ación de la ía
Wn /βca enina. Después es anspo ado an e óg adamen e en esículas pa a se libe ado en
las e minales pos sináp icas del as a do sal, donde se suma á a la libe ación de BDNF de o as
células cla e pa a sensibiliza la ía nocicep i a, como se discu i á más adelan e 12,46,47.
La in luencia del EA en la exp esión de neu o o inas as la lesión ha sido alo ado po a ios de
los es udios incluidos. La na ación a enúa los aumen os de BDNF y NGF en el ex emo p oximal
del oco lesional 32 y el GRD 32,41; esul ados que han sido eplicados as EA en cin a odan e 31.
Además, el EA educe los aumen os de NGF en la e minales ne iosas 31, lo cual se elacionó
con una inhibición del b o e de ib as ne iosas cola e ales sa enas al e i o io de la ca a la e al
plan a (ine ada en condiciones no males po ib as del ne io ciá ico, dene adas en es e caso
po se un modelo de ansección ne iosa), de acue do con los e ec os an es mencionados del
NGF sob e el b o amien o axonal 12,47.
Cobianchi e al en 2013 30 midie on la in luencia del EA (sumada o no a un p og ama de
elec oes imulación) sob e el ácido ibonucleico mensaje o de BDNF y NGF, mos ando como el
EA e a capaz de inhibi la exp esión génica de es as neu o o inas en el GRD as la lesión.
o Cambios inmunológicos y neu oplás icos en la médula espinal in oluc ados en la
hipoalgesia inducida po el eje cicio
El as a do sal medula es un luga cla e en el p ocesamien o nocicep i o. Dis in os ipos de
neu onas y células gliales in e accionan pa a, en úl ima ins ancia, acili a o inhibi la ansmisión
nocicep i a ascenden e. En modelos de DN ocu en di e sos cambios uncionales en es os
g upos celula es, cuyos esul ados con e gen en una sensibilización cen al a es e ni el 12
§ Papel de las células gliales cen ales
Clásicamen e se pensaba que es as células únicamen e daban sopo e en el SNC, pe o aho a
se sabe que son capaces de in e ac ua en e ellas y con las neu onas, in e iniendo en p ocesos
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como el man enimien o de la homeos asis, la supe i encia neu al y la conducción ne iosa en
el SNC. En e ellas, amos a cen a nos en la mic oglía y los as oci os po su al a elación con
el DN.
La mic oglía es una población esiden e de mac ó agos en SNC. És a se ac i a as la lesión
ne iosa cambiando de con o mación ameboide a hipe ó ica 12,31. En onces, se acumula
al ededo de las neu onas del as a do sal pa a libe a di e sas sus ancias que con ibui án a la
pa ogenia del DN 45; en e ellas BDNF, IL-1β y TNFα 12. La pe sis encia ípica del DN es á
mediada (en pa e) po la mic ogliosis c ónica esul an e de una ac i idad ec ópica cons an e de
ib as a e en es p ima ias 12.
La in luencia del EA en los ni eles y ac i idad mic oglial se ha alo ado en a ios ensayos. El EA
(en cin a odan e 31,37,39 y na ación 41) a enúa el aumen o de la mic oglía espinal secunda ia a la
lesión ne iosa, incluso más al combina se con un p og ama de ul asonido 39. Además, el EA no
solo educe la mic ogliosis sino que ambién p e iene el cambio con o macional de es as células
(de ameboide a hipe ó ica) 31, lo que se aduce en una meno ac i ación mic oglial.
En con aposición a es os esul ados, Kami e al en 2016 34 no encon a on una educción de la
mic oglía espinal o al en el g upo eje ci ado espec o al GC-LNI as la lesión ne iosa. Aun así,
si ue capaz de educi los ni eles de mic oglía posi i a en his ona deace ilasa 1 (HDAC1)
(in oluc ada en la exp esión de sus ancias algogénicas que libe a la mic oglía).
El BDNF libe ado en el as a do sal as la lesión, aunque en pa e p ocede de los GRD, sob e
odo p o iene de la mic oglía espinal 12,47. Su acción sensibilizan e sob e las neu onas a e en es
secunda ias nocicep i as se da po dis in os mecanismos:
- Po una pa e, in e ac úa con los T kB des egulando en las neu onas nocicep i as los
co anspo ado es Na-K-Cl 1 (NKCC1) (que aumen an la concen ación de clo u o
in acelula ) y K-Cl 2 (KCC2) (que disminuyen la concen ación de Cl- in acelula ),
aumen ándolos y disminuyéndolos, espec i amen e. Es o condiciona la unción de las
neu onas inhibido as gabaé gicas (dependien es de la concen ación de Cl- p e ia),
haciendo que incluso puedan ac ua acili ando es as neu onas 12,47. Además, as la lesión
hay una pé dida de neu onas gabaé gicas, un descenso de los ni eles de ácido gamma-
aminobu í ico (GABA) y enzimas in oluc adas en su sín esis de la amilia glu ama o
desca boxilasa (GAD65 y GAD67); lo que en conjun o esul a en una pé dida de inhibición
12,27,33.
- Po o a pa e, aumen a la os o ilación de los ecep o es de ácido N-me il-D-aspa a o
(NMDA ) 47, lo que se añade a un descenso de anspo ado es de glu ama o 1 (GLT-1)
(implicados en su ecap ación al espacio in acelula , p incipalmen e glial) 28; acili ando
ambos hallazgos la ansmisión glu ama é gica en las ías nocicep i as.
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Los as oci os ambién es án implicados en el DN pe i é ico. És os man ienen una comunicación
de e minan e con la mic oglía, libe ando ci ocinas que la ac i an y, de la misma mane a, la
mic oglía libe ando ci ocinas que ac i an a los as oci os. Son capaces de inac i a en cie a
medida los canales KCC2 al aumen a el glu ama o ex acelula , acili a la unción de los NMDA ,
libe a quimiocinas (LCC2, LCXC1,…) y a o ece la sín esis de BDNF po las células
mic ogliales. És e úl imo mecanismo lo hace (además de po el aumen o de ci ocinas
p oin lama o ias) a a és de un aumen o de libe ación de ATP al espacio ex acelula , que se
une a los pu ino ecep o es P2X de la mic oglía espinal (que además es án egulados al alza),
ac i ándola 48.
La in luencia del EA en el núme o de as oci os o ales ha sido menos es udiada. Solo 2 ensayos
de los incluidos lo midie on, mos ando como el EA educe el núme o o al de as oci os as la
lesión 37,41, aunque no aquellos especí icos posi i os en HDAC1 34.
O os ma cado es indi ec os de mic ogliosis y as oci osis se han medido en es os ensayos pa a
e alua la in luencia del eje cicio sob e ellos. El aumen o de ci oquinas p oin lama o ias pa ece
pode a enua se con la p ác ica de EA ( an o de IL-1β25 como de TNFα 25 e IL-6 39), así como el
del ecep o de IL-6 25, aunque en el ensayo de Bobinski e al de 2018 37 el EA no edujo los
ni eles de IL-6 en el as a do sal. De igual mane a, el EA pa ece e e i el descenso de ci oquinas
an iin lama o ias en la médula espinal que p o oca la lesión ne iosa (de IL-4 37, IL-1 a 37 e IL-10
25).
Va ios de los cambios que se p oducen en la unción de la inhibición gabaé gica son p e enidos
po el EA, como son la pé dida de neu onas gabaé gicas 27, de los ni eles de GABA 27 y de sus
anspo ado es de la amilia glu ama o deca boxilasa GAD65 27,33 y GAD67 27). Además, el EA
pa ece pode e e i la pé dida de la unción inhibi o ia de es as in e neu onas al a enua el
descenso de canales KCC2 en el as a do sal y el aumen o de canales NKCC1 en el GRD 31.
Cabe des aca que el EA puede además a enua la ac i ación mic oglial inducida po los
as oci os al amo igua el aumen o de exp esión de canales de la amilia P2X en la médula 28,33
y educi la ansmisión glu ama é gica al a enua el descenso de GLT-1 en el as a do sal 28.
Además, ha demos ado a enua el inc emen o de ac o es de ansc ipción implicados en la
sín esis de sus ancias sensibilizan es y sus ecep o es a ni el medula 28,41.
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o Cambios en los sis emas descenden es modulado es del dolo en modelos de dolo
neu opá ico e in luencia del eje cicio sob e ellos
Los sis emas monoaminé gicos es án implicados en la modulación cen al del dolo . Las
monoaminas son libe adas como neu o ansmiso es desde núcleos del onco ce eb al. En e
ellas, las más es udiadas en modelos de DN son la se o onina y la no ad enalina. Cada uno de
es os sis emas se exp esa po p oyecciones axonales desde núcleos especí icos cen ales, que
a ían en unción de la monoamina. Po ejemplo, el LC des aca como modulado del dolo po
sus p oyecciones no ad ené gicas mien as que la RVM y los núcleos del a e des acan po sus
p oyecciones se o oné gicas. La unción de es as monoaminas como acili ado as o inhibido as
del dolo depende de los ecep o es y las neu onas sob e las que in e ac úen. Po ejemplo, si
es imulan una neu ona inhibido a o inhiben una neu ona nocicep i a su unción se á analgésica,
Figu a 1. Resumen de los mecanismos implicados en la hipoalgesia inducida po el eje cicio
a ni el del ne io pe i é ico y el as a do sal medula en modelos de dolo neu opá ico pe i é ico
de o igen mecánico. Figu a de elabo ación p opia con Bio ende .

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mien as que si es imulan una neu ona nocicep i a o inhiben una in e neu ona inhibido a su
unción se á hipe algésica. En condiciones de DN ocu en una se ie de cambios que a o ecen
la pe pe uación del dolo . Po ejemplo, se acili an las células “ON” y se inhiben las células “OFF”
de la RVM, lo que exci a las ías nocicep i as. De igual mane a, la exp esión de los dis in os
ecep o es cambia an o en el as a do sal como en las es uc u as del onco ence álico, lo que
esul a en una al e ación del sis ema modulado descenden e en el con ol del dolo 11,12,49.
Aún no es á muy cla o de qué mane a especí ica el EA modula el sis ema monoaminé gico
debido a la complejidad de las dis in as ías neu onales implicadas en és e, pe o es os cambios
sí pa ecen es a elacionados con la HIE en modelos de DN 29,35.
En cuan o al sis ema se o oné gico, el EA pa ece po encia lo de mane a gene al as la lesión
ne iosa. En modelos de DN, es capaz de aumen a ecep o es se o oné gicos en es uc u as
onco ence álicas (2A 29,35, y o os como 2C, 3 y 7 35), y en el as a do sal (2A 29); incluso se ha
comp obado que la HIE es dependien e de la acción de 5HT 2A 29 y de la sín esis de se o onina
en gene al 35. Además, el EA aumen a los ni eles de se o onina y educe los de anspo ado es
que la ecap an en el onco ence álico 35.
La implicación del sis ema no ad ené gico en la HIE de modelos de DN pe i é ico pa ece juga
un papel más secunda io. El EA aumen a el núme o de ecep o es ad ené gicos (α1, β2) en el
as a do sal y en algunas es uc u as onco ence álicas 29, sin emba go, la implicación de es os
cambios en la HIE no es á an cla a. La inhibición de ecep o es β2 en LC no pa ece educi la
HIE di ec amen e, aunque sí a enúa la educción de mic ogliolisis inducida po el EA a es e ni el,
lo que secunda iamen e sí puede in lui en el DN 35. La inhibición gene al de ecep o es β2 ha
mos ado inhibi comple amen e la HIE en el ensayo López Ál a ez e al 29, mien as que la
inhibición gene al de la sín esis de no ad enalina no ha educido la HIE en el ensayo de Bobinski
e al 35; po lo que no pueden saca se conclusiones cla as.
La in luencia del EA en o os sis emas descenden es modulado es del dolo ambién se ha
es udiado, como es el caso del sis ema opioide, un ue e inhibido de la nocicepción. Las
endo inas uncionan como neu o ansmiso es de es e sis ema y aumen an al hace EA as la
lesión ne iosa en es uc u as cla e del onco del encé alo. Además, la HIE depende en g an
pa e de la acción de es e sis ema en el SNC, sob e odo en es uc u as supe io es 40.
• E idencia en Modelos Humanos
El es udio de la in luencia del EA en modelos de DN pe i é ico de o igen mecánico es inexis en e.
Va ios ensayos clínicos en es a población han incluido EA, pe o no como a iable p incipal. Po
ejemplo, el ensayo de Mous a a e al de 2015 50 ue ealizado en pacien es con adiculopa ía
lumbosac a y compa a on un “p og ama de es au ación uncional” (que incluía EA en las úl imas
semanas) con es e mismo p og ama sumado a eje cicios pos u ales co ec i os. Sin emba go,
no pueden saca se conclusiones sob e la e ec i idad de es a modalidad de eje cicio po que
ambos g upos la ealiza on y, además, se añadie on nume osas e apias más en ambos g upos.
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En el es udio de To h e al 51 se compa ó un p og ama de EA de 15 a 60 minu os y es i amien os
con un p og ama de educación e apéu ica en una población adul a con DN pe i é ico. Los
esul ados mos a on una educción mayo de dolo en el g upo de EA, lo que sugie e que es e
puede se e ec i o pa a educi el DN pe i é ico en humanos. Sin emba go, la población incluida
no ue especí ica de neu opa ías de o igen mecánico, pues se incluye on odo ipo de neu opa ías
y polineu opa ías pe i é icas (con e iologías muy di e en es) y, po lo an o, no pueden
ex apola se di ec amen e los e ec os del EA.
CONCLUSIONES
El EA ha mos ado se e ec i o pa a educi el DN en modelos animales con neu opa ías
mecánicas inducidas. Se ha comp obado, además, que es as mejo as esul an de la a enuación
de di e sos mecanismos neu o isiológicos que es án al e ados en modelos de DN y que in luyen
en la hipe exci abilidad nocicep i a y el p ocesamien o del dolo ( esumidos en la Figu a 1). Sin
emba go, es os esul ados no pueden se di ec amen e ex apolados a humanos po di e sas
azones. Una de ellas es la necesidad de iempos de ecupe ación mayo es en humanos po la
di e encia en la longi ud de los ne ios pe i é icos. Po o a pa e, no siemp e los esul ados en
a as y/o a ones coinciden con los ob enidos en humanos. Además, es os p o ocolos de EA
empiezan en modelos animales, como ya se ha mencionado, en e los 7 p ime os días as la
in e ención, un iempo de la encia muy co o que en humanos no se plan ea as una ci ugía
ne iosa. Finalmen e, la mayo ía de as o nos neu opá icos pe i é icos que se a an en
isio e apia ienen una e olución de daño p og esi o, no agudo (como es el caso de las lesiones
ne iosas inducidas en es os modelos animales), lo que puede hace que los mecanismos
implicados y la HIE no sea simila .
Los ensayos en humanos mencionados no pe mi en saca conclusiones ace ca del po encial
e apéu ico del EA en modelos de DN pe i é ico de o igen mecánico y, a pesa de que es a
modalidad de eje cicio ha mos ado se e ec i a en o os modelos de DN, los esul ados no
pueden ex apola se po la di e sidad e iológica.
Los esul ados en modelos animales son ealmen e p ome edo es y, además, los mecanismos
implicados en la HIE son múl iples. Todo ello apun a a que los esul ados puedan se simila es
en humanos. Aun así, la inexis encia de ensayos en modelos humanos hace imposible saca
conclusiones cla as. Po ello, se ins a a los in es igado es a e alua la e icacia del EA en la
población e isada en es e abajo.
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