Obtención y caracterización de Tetrafenilboratos de (-). Efedrina e Isómeros

DEPARTAMENTO DE QUIMICA FISICA FACULTAD DE FARMACIA. UNIVERSIDAD DE GRANADA OBTENCION y CARACTERIZACION DE TETRAFENILBORATOS DE (-)EFEDRINA E ISOMEROS M. 1. Gómez Rodríguez, G. Crovetto y J. Thomas RESUMEN Se han preparado nuevos tetrafenilboratos de (-)2-metilamino-l-fenilpro pano-l-ol e isómeros. Todos estos compuestos se han estudiado por infrarrojos, RMN y espec troscopía electrónica, TG y análisis elemental de C, N e H. SUMMARY Some novel tetraphenilborates of( -)2-methylamine-l-phenylpropane-l-ol and isomers has been prepared. AH this compounds, have been studied by infrared, RMN and electronic spectra, TG and elemental analysis of C, N and H. Palabras clave: Tetrafenilboratos; efedrina. Keywords: Tetraphenylborates; ephedrine. INTRODUCCION El tetrafenilborato sódico, conocido también como "reactivo de Wittig", es una sal estable al aire y en disolución acuosa, cuando el pH está compren dido entre 8 y 9 por adición de hidróxido sódico. En medio débilmente ácido precipita los cationes: K+, NH4 +, Rb+, Cs+, Cu+, Ag+, Hg+ Y Th+, así como Ars Pharmaceutica. Tomo XXIX, Núms. 3-4, 1988 222 ARS PHARMACEUTfCA moléculas orgánicas nitrogenadas de carácter básico, lo que le confiere interés analítico, concretamente en la determinación de gran número de sustancias con acción farmacológica. En este orden de cosas se encuentran los estudios reali zados por García y col. (1), que determinan diazepan y medazepan por preci pitación con tetrafenilborato (TFB). Csoti Gasko y col. (2) utilizan electrodos selectivos de iones para la cuantificación de algunos fármacos de tipo amínico mediante valoración con TFBNa. Wang y Guo (3) preparan y aplican un elec trodo selectivo de vitamina Bf utilizando tetrafenilborato. Las características de utilización y regeneración de electrodos selectivos de TFB, han sido estudia das por Shoukry y col. (4). Starobinets y col. (5) determinan papaverina y pilocarpina mediante valo ración potenciométrica con disolución de TFBNa. En el presente trabajo se describe la obtención y caracterización de los tetrafenilboratos de (+ )efedrina e isómeros, constituyendo una continuación de trabajos anteriores (6-10) relativos a la descripción de propiedades fisicoquí micas de tetrafenilboratos de sustancias de interés farmacéutico. PARTE EXPERIMENTAL.- Instrumental y reactivos. Espectrofotómetro Lambda 5 UV -V, Perkin-Elmer; potenciómetro Ra diometer pH-M26; espectrómetro RMN Bruker WP80CW 80 MHz; espectro fotómetro IR Perkin-Elmer modelo 298; medidor de puntos de fusión Electrot hermal Mark 1; equipo para análisis térmico Rigaku, serie Thermoflex, acopia do a un sistema de proceso de datos Rigaku, modelo 9500. Clorhidratos de ( + ); (-); (+)t¡J y (-)t¡J 2-metilamino-l-fenilpropano-l-ol (Sigma). Acido acético, acetato sódico, metanol y tetrafenilborato sódico. En la presente comunicación se hace referencia a los tetrafenilboratos de: (+ )efedrina, (-)efedrina, (+ )t¡Jefedrina y (-)1jJefedrina, con las abreviaturas: TFB( + )Ef, TFB( -)Ef, TFB( + )1jJEf Y TFB( -)1jJEf, respectivamente. Obtención de tetrafenilboratos de 2-metilamino-I -fenilpropano-I-ol. En todos los casos se pesaron 0,5 g de clorhidrato de efedrina, disolvién dolos en 25 mi de tampón AcNa/AcH 0,8 M(pH=4,5); posteriormente se tra taron con una disolución que contenía 1 g de tetrafenilborato sódico en 50 mi del mismo amortiguador. El precipitado que se forma corresponde al tetrafe nilborato de efedrina. Dicho precipitado se aisló por filtración y fue lavado con agua destilada. Las pruebas de caracterización efectuadas al conjunto de sustancias obte nidas fueron: análisis elemental de carbono, nitrógeno e hidrógeno, análisis termogravimétrico, espectros electrónicos de absorción, espectroscopía infra rroja y resonancia magnética nuclear de protón. ARS PHARMACEUTICA 223 La determinación del contenido porcentual de carbono, hidrógeno y nitrógeno proporcionó los siguientes resultados para las diferentes muestras: Sustancia %C %H "IoN Sustancia %C %H %N TFB(+)Ef 81,39 7,43 2,57 TFB(+)1jJEf 83,97 7,70 2,53 81,35 7,47 2,28 83,94 7,78 2,56 TFB(-)Ef 83,85 7,20 2,79 TFB(-)1jJEf 84,18 7,75 2,57 83,71 7,59 2,55 84,15 7,82 2,60 Los datos de análisis termogravimétrico (TG) y térmico diferencial (A ID) se obtuvieron calentando las muestras (5-10 mg) a una velocidad de 4° C/min. Se registraron los espectros infrarrojos correspondientes a los tetrafenilbo ratos de (+ )efedrina, (-)efedrina, (+ )'tpefedrina y (-)'tpefedrina en comprimi dos de bromuro potásico, siguiendo la técnica habitual, fig. 1 Y 2. Asimismo se prepararon disoluciones metanólicas de los tetrafenilboratos de efedrina en concentraciones comprendidas entre 4.10-5 y 4.1� M, midien do la absorbancia a las longitudes de onda correspondientes a los máximos. En la fig. 3 consta el espectro UV del TFB( + )'PEf. Se obtuvieron los espectros RMN de los tetrafenilboratos de ( + )efedrina, (-)efedrina, (+ )'tpefedrina y (-)'tpefedrina. El medio empleado fue dimetilsul fóxido (DMSO). Corno referencia interna se utilizó tetrametilsilano (TMS). Los espectros de TFB( -)Ef Y TFB( -)'tpEf constituyen las figuras 4y 5. T(") 60 20 '. l' . : : . 3000 , '1 ' t.' .• I .. ! -j ' : l .• ¡ i 11, i ¡ 2000 ! 1.1: : ¡,: : • I �_. 1000 Fig. 1. -Espectro IR del TFB( -)Ef. 1-' .; I i . .. ¡I- ,I1 - 1000 224 8 T(%) 60 60 280 7 6 ARS PHARMACEUTICA Fig. 2.- Espectro IR del TFB( -)1jlEf. ). (om) -, , '---- I 5 Fig. 3.- Espectro UV correspondiente a una disolución metanólica de TFB( + )1jlEf. Fig. 4.- Espectro RMN de TFB( -)Ef en DMSO. Fig. 4 , , i 4 3 2 0'-' 1: li l· 1,: '1 '!.: :[. " ;1 :':: 1 .' ( }. ¡.l ji 1, ;1 " J' o � ppm. ARS PHARMACEUTICA 225 Fig. 5 ¡ �v, . . . . d � LJ o b ppm. Fig. 5.- Espectro RMN de T�Hl-)1jIct en UM>U. DISCUSION DE LOS RESULTADOS.- El análisis termogravimétrico proporcionó curvas experimentales de las que puede deducirse la naturaleza anhidra de los tetrafenilboratos derivados de (-)efedrina e isómeros. Los datos correspondientes al análisis elemental de los TFB obtenidos, re señados con anterioridad, ponen de manifiesto la coincidencia con los valores teóricos: C=84,12%; H=7,47% y N=2,89%. Ello permite asignar a los tetra fenilboratos derivados de 2-metilamino-1-fenil propano-1-ol una estequiome tría 1:1 y, por consecuencia, puede estimarse un peso molecular de 485,50. De acuerdo a la metodología descrita, el rendimiento puede estimarse próximo al 90% para los cuatro tetrafenilboratos sintetizados. Los espectros IR de los compuestos muestran las bandas que se exponen a continuación: 3.400 cm-I, vibración de tensión del enlace O-H; 3.000-3.100 cm-I, tensión del enlace =C-H; 1.600, 1.500 cm-I, tensión asimétrica del en lace C=C; 1.440 cm-I, flexión del O-H; 765,705 cm-I, flexión del C-H del benceno monosustituido. La señal que se da a 2.500 cm-I puede atribuirse, de acuerdo con las ob servaciones de Heacock y Marion (11), que estudian clorhidratos de ami nas secundarias, a vibraciones del enlace NH. Estos autores encuentran una serie de absorciones complejas entre 2.800 cm-I y 2.000 cm-I, especialmente mar cadas en compuestos aromáticos, en donde se muestran 3 ó 4 bandas entre 2.780 y 2.600 cm-l. La presencia de la agrupación -CH3 en todos los compuestos se refleja en las señales debidas al enlace C-H: 2.962 cm-I, vibración de tensión asimé trica; 2.872 cm-I, vibración de tensión simétrica; 1.460 cm-I, flexión asimétri- 226 ARS PHARMACEUTlCA ca; 1.379 cm-1, flexión simétrica; 1.141-1.132 cm-1, deformación de balan ceo, solapado con la tensión e-c. Respecto a los espectros electrónicos de absorción correspondientes a los tetrafenilboratos de 2-metilamino-1-fenilpropano-1-01, los datos de absorbancia obtenidos con disoluciones de diferentes concentraciones, se han correlaciona do de acuerdo a la ley de Beer. Las ecuaciones de las rectas resultantes presen tan coeficientes de correlación que, en todos los casos resultaron próximos a la unidad, indicando la buena linealidad existente entre los datos de absorban cia y concentración. A continuación se exponen los valores de absortividad mo lar (a) de los compuestos, calculados a las longitudes de onda de los máximos: sustancia A(nm) a A(nm) a TFB(+)Ef 265,4 2813 273,6 1904 TFB(-)Ef 265,3 2885 273,5 1974 TFB(+)'t\IEf 265,4 2865 273,6 1932 TFB(-)'t\IEf 265,4 2885 273,6 1961 * (a) se ha expresado en I.mol-1.cm-1. De la observación de los espectros UV de los tetrafenilboratos de 2-meti lamino-1-fenilpropano-1-01, se comprueba que los máximos de absorción carac terísticos a las longitudes de onda de 274 y 266 nm son los propios del ión tetrafenilborato, con coeficientes de extinción molar próximos a 1900 y 2800 Lmol-1.cm-1 respectivamente. Esto supone absorciones diez veces superiores a las producidas por disoluciones de clorhidratos de idéntica concentración (a=180 I.mol-1.cm-1) y por tanto, ofrece la posibilidad de cuantificar a las aminas que nos ocupan, previa formación de su tetrafenilborato, en concentra ciones diez veces inferiores a las necesarias para su determinación directa me diante espectroscopía UV. La interpretación de los espectros de resonancia magnética nuclear de pro tón puede efectuarse de acuerdo a los siguientes esquemas: Tetrafenilborato de (-)efedrina. >- R(d) R(C) < 1 l ' \ R(a) !J f --f �3(g) \;.. . __ ..:JI/ QH(e) m+-CH3(f) 1 H(b) [( D'O)], H(a): Multiplete centrado a 7,1 ppm, equivalente a 25 H. H(d): Doblete centrado a 5,0 ppm, equivalente a 1 H. J(dc)=3,5 Hz. H(c): Doble cuadruplete centrado a 3,4 ppm, equivalente a lH. J(cg)=7,0 Hz. J(cd)=3,5 Hz. ARS PHARMACEUTICA H(f): Singlete centrado a 2,6 ppm, equivalente a 3 H. H(g): Doblete centrado a 0,9 ppm, equivalente a 3 H. J(gc)=7 Hz. Estas señales son idénticas en el TFB( + )Ef. Tetrafenilborato de (-)'\j!efedrina. H(h) < >- R(d) �+-CH3(f) [< >1 � R(a) /, f --f -CHJ(g) � H(a) /,'1 '- o __ ...J II <»I(e) H(c) II Ji H(a): Multiplete centrado a 7,1 ppm, equivalente a 25 H. H(d): Doblete centrado a 4,5 ppm, equivalente a 1 H. J(dc)=7,0 Hz. 227 H(c): Doble cuadruplete centrado a 3,2 ppm, equivalente a 1 H. J(cd)=3,5 Hz. J(cg)=7,0 Hz. H(f): Singlete centrado a 2,5 ppm, equivalente a 3H. H(g): Doblete centrado a 0,9 ppm, equivalente a 3H. J(gc)=7,0 Hz. Señales análogas corresponden al TFB( + )1jJEf. BIBLlOGRAFIA . ,(1) García Madrid. H .. Bocie Vildosola. R .. García Madrid, R., J. Pharm. Belg., 40(6), 485-8 (1985). (2) Csoti Gasko, B., Magy. Kem. Lapja, 40(11),495-9 (1985). C.A., 104, 135168f (1986). (3) Wang, Ch., Guo, Y., Yaoxue Tongbao, 2/(3). 143-4 (1986). C.A., 105, 49142y (1986). (4) Shoukry, A., Badawy, S., Issa, Y., Anal. Chem., 59(8), 1078-81 (1987). C.A., 106, 131013m (1987). 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