Estudio farmacotécnico de los ésteres grasos de polietilenglicoles. 4. Mezclas cuaternarias vaselina-emulgente-alcohol cetílico-glicerina e “hidrophilic ioatmen”, U.S.P. XV

DEPARTAMENTO DE FARMACIA GALENICA P o . D . JosÉ M.a SUÑÉ ESTUDIO F ARMACOTECNICO DE LOS ESTERES GRASOS DE POLIE TILENGLICOLES. 4. MEZCLAS CUATERNARIAS V ASELINA-EMUL GENTE-ALCOHOL CETILICO-GLICERINA E "HIDROPHILIC OINTMENT", U. S. P. XV. (*) A. PARERA Y J. M.a SUÑÉ 4.-MEZCLAS CUATERNARIAS V ASELINA-EMULGENTE ALCOHOL CETILICO-GLICERINA. 4.1.-INTRODUCCION: JUSTIFICACION DE LAS FORMULAS ELEGIDAS Y PLAN DE TRABAJO. Siguiendo el plan eamien o azado al inicia el abajo y después de es udia las mezclas e na ias Vaselina-emulgen e-alcohol ,ce ílico, se p ocede a la in oducción en la mezcla de p opo ciones a iables de un glicol. El glicol que se elige es la glice ina, p opano iol, po se el único o icinal en España y el que más co ien emen e se u iliza en la ecnología a macéu ica española y ello a pesa de que el modelo o mado como base pa a el abajo, "Hyd ophilic Oin men " de U.S.P. XV, con iene el p opilenglicol. Como en los apa ados an e io es se oma como concen ación ini cial del glicol la exis en e en el mencionado Ungüen o hid o ílico que es el 18 po cien o del excipien e anhid o pa a da luga a la ó mula o excipien e 5, p epa ándose o os dos con la mi ad y cua a pa e. Son los que a con inuación se ansc iben jun o al núm. 3 que ha de se i como é mino de compa a,ción: 5 6 7 Vaselina 55,85 64,85 60,35 Alcohol ce ílico 18,65 18,65 18,65 Emulgen e 7,5 7,5 7,5 Glice ina 18,00 9,OQ 4,5 (*) Véase: A. Pa e a, A s Pha m. XI, 169 (1970). A. Pa e a y J. M.a Suñé, A s Pha m. XI, 475 (1970). A. Pa e a y J. M.a Suñé, A s Pha m. XII, 3 (1971). A. Pa e a y J. M.a Suñé, A s Pha m. 3 73,85 18,65 7.5 446 A. PARERA Y J. M.' SUÑÉ En las cua o ó mulas se man ienen cons an es alcohol ce ílico y emulgen e a iando la p opo ción de glice ina desde su ausencia o al en el 3 a un 4,5 po cien o en el 7, un 9 po cien o en el 6 y un 18 po cien o en el 5, siemp e en de imen o de la can idad o al de aselina. La inco po ación de la glice ina puede in luencia la ex ensibilidad y ase dispe san e no así la capac:dad de inco po ación de agua al no a a se de sus ancia emulgen e. Po ello se es udia án aquellas dos p opiedades y en ez de hace lo de la capacidad de hid a ación an sólo se es udia án las ca ac e ís icas de p epa ación de ó mulas hid a adas con un 50 po cien o de agua que han de se i undamen almen e pa a e ec ua los o os ensayos. En odos los ensayos se u iliza án cama en el apa ado an e io sólo los emulgen es de las i mas Ga e ossé y Lindso . 4.2.-HIDRATACION CON EL 50% DE AGUA. 4.2.1.-In od z.¿cción. De acue do con lo indicadO' an es se p oce.de a la hid a ación con el 50 po cien o de agua de los excipien es 5, 6 y 7 p epa ados con los cinco Emulgen es es e es g asos de polie ilenglicol obje o de es udio, de las dos i mas Ga e ossé y Lindso . 4.2.2.-Resul ados expe imen ales. Los esul ados ob enidos se eúnen a con inuación. indicando en p i me é mino la inco po adón y én segundo el aspec o: Excipien e 5 Lau a o PEG 400 Olea10 PEG 400 Es . PEG 400 Es . PEG 1.540 Es . PEG 4.000 Excipien e 6 Lau a o PEG 400 Q,lea o PEG 400 Es . PEG 400 Es . PEG 1.540 Es . PEG 4.000 Excipien e 7 Lau a o PEG 400 Olea o PEG 400 Es . PEG 400 Es . PEG 1.540 Es . PEG 4.000 Ga e ossé Bie:l. Aspec o excelen e Bie:1. Aspec o excelen e Sólo inco po a 40-45% Bien. Aspec o excelen e Bien. Aspec o excelen e Bien. Aspec o excelen e Bien. Aspec o excelen e Inco po a di ícil 50 % Regula . Aspec o egula Bien. Aspec o bueno Bi·cn. Aspec o excelen e Bi·en. Aspec o excelen e Inco po a di ícil 45 % Regula . Aspec o egula Regula . Aspec o egula Lindso Bien. Aspec o excelen e Bien. Aspec o excelen e Sólo inco po a 33% H20 Bien. Aspec o excelen e Bien. Aspec o excelen e ". Bien. Aspec o excelen e Bien. Aspec o excelen e Sólo inco po a 45 % H20 Bien. Aspec o egula Bien. Aspec o bueno Bien. Aspec o excelen e Bien. Aspec o excelen e Inco po a di ícil 45 % Di ícil. Aspec o egula Bien. Aspec o egula . ARS PHARMACEUTlCA 447 4.2.3.-0bse aciones y conside aciones gene aLes. La inco po ación de la glice ina no apo a modi icaciones sensibles a la capacidad de inco po ación de agua de las ó mulas e na ias Va selina-emulgen e-alcohol ce ílico. En e ec o, 'cuando el emulgen e es el es ea a o de PEG 400, la capacidad de inco po ación de agua sigue sien do escasa ya que muy di ícilmen e alcanza el 50 po cien o y cuando se consigue no lo es de mane a Es able pues o que se comp ueba que a las 24 ho as ha cedido o sepa ado pa e del agua alsamen e inco po ada. Po lo que espec a a las ó mulas p epa adas con los demás emul gen es, odas supe io es a las del es ea a o de PEG 400, con iene con segui en e las que poseen lau a o u olea o de PEG 400 que, en odos los casos inco po an muy bien el 50 po cien o de agua dando luga a excipien es hid a ados c emosos de excelen e aspec o, de los que poseen alguno de los es ea a os de PEG 1.540 ó 4.000; en e ec o, de es as úl i mas sólo la inco po ación es buena y el aspec o excelen e cuando la p opo ción de glice ina es la máxima ensayada (18 po cien o), siendo algo de icien e el aspec o cuando la can idad es meno (9 po cien o) y muy de icien e y la inco ¡:o 2c:ón del agua bas an e di icul osa cuando la p opo ción de glice ina es la in e io ensayada (4,5 po cien o). l."'-La glice ina no apo a modi i'caciones sensibles a la capacidad de inco po ación de agua de las mezclas aselina-es e g aso de polie ilenglicol alcohol ce ílico. 2."-La p esencia de glice ina en p opo ción del 4,5 al 9 po cien o di icul a la hid a ación al 50 po cien o de ó mulas e na ias aselina-emulgen e- alcohol ce ílico cuando el emulgen e es el es ea a o de PEG 1.5,10 o el 4.000. Can idades sup:: io es de gli ce ina (18 po c:en o) es ablecen las condiciones o igina ias, es deci , el compo amien o en su ausencia. 4.3.-ExTENSIBILIDAD DE FORMULAS CUATERNARIAS HIDRATADAS 4.3. l.-In oducción. Los ensayos de ex ensibilidad se e e,c úan sob e las ó mulas cua e na ias hid a adas con el 50 po cien o de agua. Po ello no pueden ea1iza se con los p epa ados con es ea a o de PEG 400 que no pe mi en inco po a aquella can idad. Técnica y p ecauciones especiales han sido las seguidas en odo el abajo y que se desc iben en los apa ados 1.3. y 3.2.1. 4.3.2.-Resul ados expe imen ales. Los esul ados expe imen ales se ag upan a con inuación po exci pien es y i mas p o eedo as de al mane a que en cada cuad o se eú nen los alo es expe imen ales de es ensayos y su media co espon dien e a las ó mulas elabo adas con los cua o emulgen es (ya se h<l 448 A. PARERA Y J. M.' suÑÉ señalado la imposibilidad ma e ial. con el es ea a o de PEG 400) de un i ma p o eedo a pa a un de e minado excipien e. EXTENSIBILIDAD Tempe a u a: 19° Go Hid a ación 50% Excipien e 5 Excipien e 6 Excipien e 7 Ga e ossé Lindso Ga e ossé Lindso Ga e ossé Lindso L. PEG 400 Vid io 288 341 226 222 278 283 50 g 517 586 358 409 531 452 100 g 706 762 471 544 691 630 200 g 916 1.008 600 722 1.055 829 500 g 1.256 1.474 846 1.036 1.440 1.164 O. PEG 400 Vid io 427 452 363 288 439 314 50 g 881 795 751 558 881 593 100 g 1.225 1.056 1.017 746 1.225 738 200 g 1.625 1.327 1.340 953 1.600 1.017 500 g 1.722 1.885 1.309 1.452 E. PEG 400 Vid io sólo sólo no sólo sólo sólo 50 g admi e admi e admi e admi e admi e admi e 100 g el el el el el el 40% de 33% de 50% de 45% de 45% de 45% de 200 g agua H20 H20 H20 H20 H20 500 g E. PEG 1.540 Vid io 205 316 176 260 176 176 50 g 391 600 197 553 201 235 100 g 504 771 231 692 235 293 200 g 698 990 278 975 319 409 500 g 969 1.497 374 1.473 465 608 E. PEG 4.000 Vid io 427 346 341 273 201 197 50 g 738 622 683 615 352 327 100 g 962 795 881 771 471 409 200 g 1.246 1.046 1.184 981 615 510 500 g 1.809 1.474 1.578 1.408 846 890 ARS PHARMACEUTICA 449 4.3.3.-Rep esen aciones g á icas. Los alo es expe imen ales pe mi en el azado de las cu as de ex ensibilidad de las ó mulas ensayadas. Pa a acili a su es udio compa a i o se hacen dos ag upamien os: En el p ime o se eúnen las cu as de ex ensibilidad de las ó mulas 3, 5, 6 Y 7 p epa adas con los cua o emulgen es de cada i ma p o ee do a. Los alo es co espondien es a la ó mula 3 se ansc iben del apa ado an e io co espondien e pa a que si an de é mino compa a i o. En el segundo ag upamien o se eúnen las cu as de ex ensibi ¡idad de las cua o ó mulas p epa adas con cada emulgen e pa a cada una de las dos i mas suminis ado as. FIRMA' GATTEFOSSÉ 2000 I i 'EMP.,'9" G' HIDRATACION , 50'" 2500 2250 2000 1750 '500 EXCIPIENTE 5 ///01 ,./ E3 :: / :: > //!.� : :: ' 500 ( A E , 250 1250 E2 2000 1750 '500 '250 I 25 200 ,co 01 25 200 500 4.3.4.-Conside aciones gene ales. FIRMA; LINDSOR TEMP : 19° G� HIDRATACION : 50·1. :::: 1 EXCIPIENTE 3 :::: ¡ Ex� NTE 5 2000 2000 :� �" :� 11" 250 � 250 I 25 200 500 25 200 500 2500 EXCIP1IENTE 6 2250 T 2000 1750 :� �: : E 3 500 - : 250 I 2250 2000 1750 Una ez más, como en los casos an e io men e conside ados ( ó  mulas bina ias y e na ias) hay que deci [que poco es lo que puede deduci se del es udio compa a i o de las g á icas de ex ensibilidad. 450 A. PARERA Y J. M.a, SUÑÉ FI RMA: (jATT EFOSSE G" HIORATACION so . E�L PEG 400 200 SOO puo,n 11 GO HIORATACION I 50Yo 2S 200 sao 2S '10') 500 2S 200 5 pno en!) pu, en 9 peso cng Compa ando las elabo adas con di e en e emulgen e pa a cada e�cipien e, siemp e con un mismo g ado de hid a ación, se obse a que en gene al el olea o de PEG 400 es el que p opo ciona ó mulas con ma yo ex ensibilidad y el es ea a o de PEG1.540 en que las p opo ciona de mayo consis encia, meno ex ensibilidad aunque es e úl imo de ma ne a menos gene al. Es udiando compa a i amen e la in luencia de la p opo ción de gli ce ina po compa ación de las ó mulas p epa adas con cada uno de los emulgen es, se obse a que la ó mula con mayo p opo ción de gHce ina (18 po cien o) de e mina en gene al, una lógica mayo ex ensibi lidad, in luencia que es menos acusada cuando la p opo ción es meno en 'cuyos casos más bien debe a ibui se al emulgen e las a iaciones que se obse an que a la p opia p opo ción de glice ina. 4.3.5.-Conside aciones inales. El es udio de la ex ensibilidad de ó mulas cua e na ias aselina es e g aso de polie ilenglicol-alcohol ce ílico-glice ina, hid a adas, pe  mi e las sigui en es conside aciones gene ales: 1."-La na u aleza del emulgen e in luye poco en la ex ensibilidad de las ó mulas cua e na ias pudiendo des aca se el ole a o de polie ilenglicol 400 po da luga a ó mulas de mayo ex en sibilidad y el es ea a o de polie ilenglicol 1.540 po da las aun ARS PHARMACEUTICA 451 que con ca ác e menos gene al y acusado, de mayo consis encia. 2."-La p esencia de glice ina sólo in luye signi ka i amen e en el aumen o de ex ensibilidad cuando su p opo ción es ele ada (po lo menos del 18 po cien o en los casos ensayados). 4.4.-FASE DISPERSANTE DE LAS FORMULAS CUATERNARIAS HIDRATADAS 4.4.1.-In oducción. Los esul ados ob enidos al es udia la hid a ación de los excipien es cua e na ios hacían conclui la p ác ica no in luencia de la p esen cia de glice ina po lo que no SOn de espe a cambios signi ica i os al de e mina la ase ex e na o dominan e. Se e ec úa sob e odas las ó mulas cua e na ias hid a adas con el 50 po cien o de agua excep o las que poseen es ea a o de PEG 400 que se ensayan en el máximo capaz de incq po a (siemp e algo in e io a aquel 50 po cien o), y ello de las dos i mas Ga e ossé y Lindso . 4.4.2.-Resul ados expe imen ales. Los esul ados expe imen ales se ansc iben a con inuación jun o a los de la ó mula 3 como é mino 'compa a i o (no posee glice ina): Ga e ossé Lau a o PEG 400 Olea o PEG 400 Es . PEG 400 Es . PEG 1.540 Es . PEG 4.000 Lindso Lau a o PEG 400 Olea o PEG 400 Es . PEG 400 Es . PEG 1.540 Es . PEG 4.000 5 OlA O/A+ + + AIO OlA OlA O+/A+++ O+/A+++ AIO OlA OlA Excipien e 6 7 3 O+/A+++ OlA A+IO+ OlA OlA O+/A+++ AIO A/O A/O+++ AIO AIO O++/A+++ OlA OlA OlA + O+/A O+/A 0+ +/A+ + + 0+ +/A+ + + A+ +10+ + + A+/O+ + + AIO AIO AIO OlA A+/O O+/A+ + + OlA O+/A+ + + OlA 4.4.3. COnside aciones gene ale's. La in oducción de glice ina en las ó mulas e na ias aselina es ea a o de PEG 400-alcohol ce ílico no modi ica el ca ác e acuo-oleoso (AjO) de sus o mas hid a adas. 452 A. PAR ERA Y J. M.a SUÑÉ En las ó mulas elabo adas con los demás emulgen es que se es u dian se comp u�ba un acen uamien o de la endencia a o ma sis emas oleo-acuosos al inco po a agua ya que odas las ó mulas esul an Oj A excep o las que poseen es ea a o de PEG 1.540 de meno con eni do en glice ina. 4.4.4.-Consiae lLCiones inales. El es udio de la ase dominan e de ó mulas cua e na ias aselina es e de polie ilenglicol-alcohol ce ílico-glice ina conduce a las siguien �s conside aciones inales a modo de conclusiones: l.&-La glice ina no modi ica el 'ca ác e acuo-oleoso (AjO) de las ó mulas aselina-es ea a o de polie ilenglicol 400-alcohol ce ílico hid a adas. 2:'-La glice ina acen úa el ca ác e oleo-acuoso (AjO) de las ó mu las aselina-es e g aso de polie ilenglicol-alcohol ce ílico hid a adas cuando se u ilizan los lau a o u olea o de PEG 400 o los es ea a os de PEG 1.540 y 4.000. Den o de ellos la meno en dencia oleo-acuosa co esponde al es ea a o de PEG 1.540. 5.-"HYDROPHILIC OINTMENT", U.S.P. XV, MODIFICADO 5.1.-INTRODUCCION Pa a comple a los ensayos e ec uados con las ó mulas bina ias, e na ias y cua e na ias expues os en los apa ados 3, 4 Y 5, pa ecía con enien e e ec ua las mismas de e minaciones con un excipien e, 8, idén ico en p opo ciones al que ha se ido de base pa a el abajo, es deci , al "Hyd ophilic Oin men " de U.S.P. XV, modi icado po sus i u ción del alcohol es ea ílico po alcohol ce ílico y del p opilenglicol po glice ina, sus i uciones ambas que p ác icamen e no deben modi ica las ca a,c e Ís icas de los p epa a'dos inales y a las que obliga el plan ea mien o del abajo. Asimismo como emulgen e han de u iliza se los cin ,co obje o de es udio suminis ados po Ga e ossé y Lindso . La ó mula conc e a es la siguien e que se pone jun o a las ó mu las 2 y 5 que se i án de é mino compa a i os: Vaselina Alcohol ce ílico Emulgen e Glice ina 5.2.-INCORPORACION DE AGUA 8 37,2 37,3 7,5 18,0 2 55,2 37,3 7,5 5 55,85 . 18,65 7,5 18,00 No se ha e ec uado el ensayo d ' inco po ación de agua po conside a se inú il is os los esul ados ob enidos con los excipien es 2, 3 y 4, ARS PHARMACEUTICA 453 con menos can idad de alcohol 'ce ílico y la p ác ica no modi ica,ción po adición de glice ina demos ada con los excipien es 5, 6 Y 7. Unicamen e se ha p ocedido a su hid a ación con un 50 po cien o de agua pa a p ocede a los ensayos de ex ensibilidad y de e minación de la ase dominan e. No ha sido posible alcanza al g ado con las ó mulas a base de es ea a o de PEG 400. 5.3.-ExTENSIBILIDAD DE LAS FORMULAS HIDRATADAS Siguiendo la écnica e ins ucciones de cos umb e (apa ados 1.3. y 2.3.2.1.) se ha p ocedido a la de e m�na<Ción de la ex ensibilidad y los EXTENSIBILIDAD Excipien e 8 Go Hid a ación: 50% Tempe a u a: 19° Ga e ossé Lindso L. PEG 400 Vid io 19 2 - 184 50 g 217 217 100 g 263 293 200 g 369 357 500 g 517 517 O. PEG 400 Vid io 341 293 50 g 683 497 100 g 935 645 200 g 1.204 855 500 g 1.613 1.184 E. PEG 400 Vid io sólo sólo 50 g admi ió admi ió 100 g el el 200 g 25% de 25% de 500 g H30 H�O E. PEG 1.540 Vid io 176 188 50 g 288 346 100 g 391 .471 200 g 551 660 500 g 804 944 E. PEG 4.000 Vid io 421 346 50 g 804 660 100 g 1.019 812 200 g 1.088 1.114 500 g 1.797 1.554