Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur
Beurteilung von Blutungsmustern
Eine Hilfe für
Zulassung und Verschreibung
auf der Basis einer empirischen Analyse
von Diplom-Mathematiker
Christoph Gerlinger
von der Fakultät VIII - Wirtschaft und Management
der Technischen Universität Berlin
zur Erlangung des akademischen Grades
Doktor der Gesundheitswissenschaften
- Dr. P.H. -
genehmigte Dissertation
Gutachter: Prof. Dr. M Harvey Brenner
Gutacher: PD Dr. Jens Wessel
Tag der wissenschaftlichen Aussprache: 19. Dezember 2005
Berlin, 2005
D 83
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
2
Danksagung
Mein Dank gilt Herrn Prof. Dr. M. Harvey Brenner und Herrn PD Dr. Jens Wessel für
die Betreuung dieser Arbeit. Danken möchte ich Herrn Dr. Jürgen Dinger für die
Unterstützung meines Vorhabens und die Erlaubnis, die Blutungskalender für diese
Arbeit nutzen zu dürfen. Mein besonderer Dank gilt Herrn Dr. Jan Endrikat für die
Anregung zu dieser Arbeit und für die regen Diskussionen über medizinische Fragen.
Meiner Familie danke ich recht herzlich für ihre geduldige Unterstützung.
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Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung ..........................................................................................................................9
1.1 Historie..........................................................................................................................9
1.2 Das Blutungsmuster als Bestandteil der individuellen Lebensqualität..............10
1.3 Natürliches Blutungsverhalten prämenopausaler Frauen...................................11
1.4 Natürliches Blutungsverhalten peri- und postmenopausaler Frauen................12
1.5 Relevanz des Blutungsmusters für die arzneimittelrechtliche Zulassung neuer
Präparate.....................................................................................................................13
2 Ziel und Methodik..........................................................................................................15
2.1 Bisherige Ansätze zur Analyse und Bewertung von Blutungsmustern.............15
2.2 Ziel dieser Arbeit........................................................................................................16
2.3 Herangehensweise....................................................................................................16
2.3.1 Literaturrecherche .............................................................................................17
2.3.2 Statistische Datenanalyse................................................................................18
2.3.3 Entwicklung der Leitlinie zur Beurteilung von Blutungsmustern................19
3 Literaturrecherche .........................................................................................................20
3.1 Methodik......................................................................................................................20
3.1.1 Datenbankauswahl............................................................................................20
3.1.2 PubMed Datenbankabfrage.............................................................................21
3.1.3 Expertenbefragung............................................................................................24
3.1.4 Literaturrecherche in interner Datenbank eines pharmazeutischen
Herstellers...........................................................................................................25
3.2 Ergebnisse der Literaturrecherche .........................................................................26
3.3 Auswertung der Literatur ..........................................................................................37
3.3.1 Blutungsstärke ...................................................................................................37
3.3.1.1WHO Definition..............................................................................................37
3.3.1.2Schering AG...................................................................................................38
3.3.1.3NV Organon...................................................................................................39
3.3.1.4Ortho-McNeil Pharmaceuticals Inc.............................................................40
3.3.1.5Sonstige Definitionen....................................................................................40
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3.3.2 Blutungshäufigkeit.............................................................................................41
3.3.3 Blutungsmuster..................................................................................................43
3.3.3.1Zyklus basierte Blutungsmuster-Methoden...............................................44
3.3.3.2Episoden basierte Blutungsmuster-Methoden..........................................49
3.4 Zusammenfassung der Literaturrecherche ...........................................................58
4 Empirische Untersuchung von Blutungsmustern.....................................................59
4.1 Datenbeschreibung ...................................................................................................59
4.1.1 Fehlende Werte .................................................................................................62
4.2 Wahl des statistischen Verfahrens .........................................................................66
4.3 Clusteranalyse ...........................................................................................................67
4.3.1 Überblick über Clusterverfahren.....................................................................67
4.3.2 Abstandsbegriff..................................................................................................69
4.3.3 Hierarchisch agglomerative Verfahren zur Clusteranalyse ........................75
4.3.3.1Single linkage Methode................................................................................77
4.3.3.2Complete linkage Methode..........................................................................77
4.3.3.3Average linkage Methode............................................................................78
4.3.3.4Methode von Ward........................................................................................78
4.3.4 Dendrogramm ....................................................................................................79
4.3.5 Wahl der Anzahl der Cluster............................................................................81
4.3.6 Software..............................................................................................................83
4.4 Anwendung auf Blutungskalender..........................................................................83
4.4.1 Abstandsdefinition zweier Blutungskalender ................................................85
4.4.2 Ergebnisse der Clusteranalyse .......................................................................89
4.4.2.1Ergebnisse der Methode von Ward............................................................91
4.4.2.1.1 Anzahl der Cluster.................................................................................92
4.4.2.1.2 Lösung mit drei Clustern.......................................................................97
4.4.2.1.3 Lösung mit vier Clustern.......................................................................98
4.4.2.1.4 Lösung mit sechs Clustern.................................................................100
4.4.2.1.5 Lösung mit zwölf Clustern..................................................................101
4.4.2.2Ergebnisse der anderen Cluster Methoden............................................105
4.4.2.2.1 Single Linkage......................................................................................105
4.4.2.2.2 Complete Linkage................................................................................106
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4.4.2.2.3 Average Linkage..................................................................................108
4.5 Inhaltliche Interpretation der Ergebnisse.............................................................110
4.5.1 Lösung mit drei Clustern.................................................................................111
4.5.2 Lösung mit vier Clustern.................................................................................114
4.5.3 Lösung mit sechs Clustern.............................................................................116
4.5.4 Lösung mit zwölf Clustern..............................................................................119
4.5.5 Vergleich der Lösungen..................................................................................123
4.6 Zusammenfassung der empirischen Untersuchung ..........................................124
5 Vergleich der Ergebnisse der Literaturrecherche und der empirischen Analyse
........................................................................................................................................129
5.1 Methodik des Vergleichs ........................................................................................129
5.2 Ergebnis des Vergleichs.........................................................................................129
5.2.1 WHO Klassifikation..........................................................................................129
5.3 Entwicklung der neuen Methode zur Analyse der Zykluskontrolle..................135
5.3.1 Ausgangsmethode...........................................................................................135
5.3.2 Erster Grenzfall der Ausgangsmethode.......................................................136
5.3.3 Zweiter Grenzfall der Ausgangsmethode....................................................137
5.3.4 Dritter Grenzfall der Ausgangsmethode ......................................................138
5.3.5 Neue Methode zur Analyse der Zykluskontrolle.........................................139
6 Klinische Relevanz und Beitrag zu Public Health..................................................144
6.1 Klinische Relevanz..................................................................................................144
6.2 Beitrag zu Public Health.........................................................................................146
7 Leitlinien zur Verschreibung und Zulassung ...........................................................149
7.1 Einleitung ..................................................................................................................149
7.2 Erhebung des Blutungsmusters............................................................................150
7.3 Leitlinie zur Verschreibung.....................................................................................151
7.3.1 Darstellung des Blutungsmusters für Einzelfälle........................................151
7.3.2 Bewertung des Blutungsmusters für Einzelfälle .........................................153
7.3.3 Empfehlung zur Präparatauswahl und zur Dosistitration anhand des
Blutungsmusters..............................................................................................154
7.4 Leitlinie zur Zulassung ............................................................................................155
7.4.1 Darstellung des Blutungsmusters.................................................................155
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7.5 Bewertung des Blutungsmusters im Rahmen der Arzneimittelzulassung......161
8 Zusammenfassung und Ausblick..............................................................................163
9 Abkürzungen................................................................................................................173
10 Literatur.........................................................................................................................175
Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Anzahl der Treffer in PubMed......................................................................23
Tabelle 2: Ergebnisse der Literaturrecherche..............................................................30
Tabelle 3: Blutungsmusterindices nach WHO.............................................................55
Tabelle 4: Klinisch relevante Blutungsmuster nach WHO.........................................57
Tabelle 5: Anzahl und Gesamtlänge der verfügbaren Blutungskalender nach
Indikation.........................................................................................................62
Tabelle 6: Anzahl der verfügbaren Blutungskalender nach Länge und Indikation 63
Tabelle 7: Kontingenztabelle der Übereinstimmung von p binären Merkmalen.....72
Tabelle 8: gebräuchliche hierarchisch agglomerative Clusterverfahren..................77
Tabelle 9: Anzahl Blutungskalender mit identischem Blutungsmuster....................90
Tabelle 10: Anzahl der Elemente pro Cluster - Lösung mit drei Clustern.................98
Tabelle 11: Anzahl der Elemente pro Cluster nach Indikation - Lösung mit drei
Clustern...........................................................................................................99
Tabelle 12: Anzahl der Elemente pro Cluster - Lösung mit vier Clustern................100
Tabelle 13: Anzahl der Elemente pro Cluster nach Indikation - Lösung mit vier
Clustern.........................................................................................................100
Tabelle 14: Anzahl der Elemente pro Cluster - Lösung mit sechs Clustern............101
Tabelle 15: Anzahl der Elemente pro Cluster nach Indikation - Lösung mit sechs
Clustern.........................................................................................................102
Tabelle 16: Anzahl der Elemente pro Cluster - Lösung mit zwölf Clustern................104
Tabelle 17: Anzahl der Elemente pro Cluster nach Indikation - Lösung mit zwölf
Clustern.........................................................................................................105
Tabelle 18: Anzahl der Elemente pro Cluster - Complete-Linkage-Algorithmus....109
Tabelle 19: Anzahl der Elemente pro Cluster - Average-Linkage-Algorithmus ......111
Tabelle 20: Klassifikation der Blutungskalender gemäß WHO .................................131
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Tabelle 21: Klassifikation der Blutungskalender gemäß WHO nach Indikationen.132
Tabelle 22 Klassifikation der Blutungskalender gemäß WHO nach Clustern -
kontinuierlich verabreichte Präparate .......................................................133
Tabelle 23: Klassifikation der Blutungskalender gemäß WHO nach Clustern -
zyklisch verabreichte Präparate.................................................................135
Tabelle 24: Blutungsmusterindices für alle Hormon-Präparate ................................158
Tabelle 25: Blutungsmusterindices für alle zyklisch verabreichte Präparate..........160
Tabelle 26 Hypothesen und Tests für Zykluskontrollstudien....................................161
Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1: PubMed Datenbankabfrage.....................................................................23
Abbildung 2: Beispiel eines Blutungskalenders zur klinischen Prüfung ..................42
Abbildung 3: Beispiel Blutungskalender Individuum ...................................................42
Abbildung 4: Beispiel Blutungssegment........................................................................51
Abbildung 6: Beispiel für ein Dendrogramm.................................................................80
Abbildung 7: Beispiel neue Blutungsepisode...............................................................86
Abbildung 8: Beispiel verlängerte Blutungsepisode....................................................87
Abbildung 9: Beispiel verletzte Dreiecksungleichung bei Gewichtung ....................88
Abbildung 10: Dendrogramm der Clusteranalyse nach Ward.....................................92
Abbildung 11: Semipartielles Bestimmtheitsmaß über der Anzahl der Cluster........93
Abbildung 12: Pseudo-t-Statistik über der Anzahl der Cluster....................................94
Abbildung 13: Kubisches Cluster-Kriterium über der Anzahl der Cluster..................95
Abbildung 14: Pseudo-F-Statistik über der Anzahl der Cluster...................................96
Abbildung 15: Dendrogramm der Clusteranalyse - Single-Linkage-Algorithmus ...106
Abbildung 16: Dendrogramm der Clusteranalyse - Complete-Linkage-Algorithmus
....................................................................................................................107
Abbildung 17: Dendrogramm der Clusteranalyse - Average-Linkage-Algorithmus
....................................................................................................................109
Abbildung 18: Mittlere Blutungsintensität über die Zeit - drei Cluster ......................113
Abbildung 19: Mittlere Blutungsintensität über die Zeit - vier Cluster.......................115
Abbildung 20: Mittlere Blutungsintensität über die Zeit - sechs Cluster...................117
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Abbildung 21: Mittlere Blutungsintensität über die Zeit - zwölf Cluster....................119
Abbildung 22: Mittlere Blutungsintensität über die Zeit - zwölf Cluster - 7 HRT
dominierte Cluster...................................................................................120
Abbildung 23: Mittlere Blutungsintensität über die Zeit - zwölf Cluster- 4 OC
dominierte Cluster...................................................................................121
Abbildung 24: Mittlere Blutungsintensität über die Zeit - zwölf Cluster- 1 nicht
dominierter Cluster..................................................................................122
Abbildung 25: Mittlere Blutungsintensität über die Zeit - 4 kontinuierlich verabreichte
Präparate..................................................................................................126
Abbildung 26: Mittlere Blutungsintensität über die Zeit - zyklisch verabreichte
Präparate..................................................................................................127
Abbildung 27: Beispiel mehrerer Blutungsepisoden im Einnahme freien Intervall.136
Abbildung 28: vorfristige Entzugsepisode.....................................................................138
Abbildung 29: verspätete Entzugsepisode bei verkürzter einnahmefreier Zeit......139
Abbildung 30: Extrem lange Blutungsepisode.............................................................142
Abbildung 31: Graphische Darstellung des Blutungsmusters von Einzelfällen
(Blutung schwarz und Spotting gestreift dargestellt).........................152
Abbildung 32: Graphische Darstellung des Blutungsmusters von Einzelfällen
(Blutung und Spotting zusammengefasst)..........................................153
Abbildung 33: Graphische Darstellung der mittleren Blutungsintensität für eine
Kohorte von OC Einnehmerinnen.........................................................156
Abbildung 34: Dendrogramm der Clusteranalyse nach Ward mit optimaler Anzahl
der Cluster................................................................................................166
Abbildung 35: Mittlere Blutungsintensität über die Zeit - 4 kontinuierlich verabreichte
Präparate..................................................................................................167
Abbildung 36: Mittlere Blutungsintensität über die Zeit - zyklisch verabreichte
Präparate..................................................................................................168
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1 Einleitung
1.1 Historie
Die Forschung nach einem zuverlässigen hormonalen Empfängnisverhütungsmittel
begann in den zwanziger Jahren des vorigen Jahrhunderts mit Tierversuchen durch
Ludwig Haberlandt. Er wies nach, dass nichtträchtige Tiere unfruchtbar werden,
wenn ihnen Eierstöcke trächtiger Tiere eingepflanzt werden (1). Haberlandt schloss
1928 mit dem pharmazeutischen Hersteller Gideon Richter in Budapest einen
Vertrag über die Herstellung eines hormonalen Empfängnisverhütungsmittels ab.
1930 wurde das Warenzeichen „Infecundin“ registriert. Das Verhütungsmittel wurde
anscheinend getestet, diese Forschung führte aber zu keinem vermarkteten Produkt.
Diese sowie spätere Versuche von Gregory Pincus und Kollegen gingen davon aus ,
dass ein - aus heutiger Sicht sehr hoch dosiertes - Gestagen als Monosubstanz zu
verwenden sei. Die gewünschte Ovulationshemmung wurde mit 300 mg Progesteron
zwar erreicht, es kam jedoch zu erheblichen Nebenwirkungen in Form von
unerwünschten Zwischenblutungen. Die Idee, ein Gestagen als Monosubstanz zu
verwenden, wurde daraufhin verworfen. Zu Beginn der zweiten Hälfte des vorigen
Jahrhunderts veranlasste Margret Sanger, die bereits 1916 die erste „Birth Control
Clinic“ in Brooklyn, New York, gegründet hatte, Gregory Pincus zur Entwicklung
eines Präparats für die hormonelle Kontrazeption auf der Basis der Kombination
eines Gestagens mit einem Östrogen.
Gregory Pincus testete dazu die Kombination des Gestagens Norethynodrel in der
Dosierung von 9,85 mg mit dem Östrogen Mestranol in der Dosierung von 150 µg.
Die klinische Prüfung wurde im Jahre 1956 in San Juan, der Hauptstadt der
Karibikinsel Puerto Rico, an 100 Frauen und einer Kontrollgruppe von 125 Frauen
durchgeführt (2). Unter dem Handelsnamen „Enovid“ der Firma G. D. Searle&Co.
wurde das von Pincus getestete Kombinationspräparat 1957 in den USA zugelassen.
Die Indikation war jedoch Behebung von Menstruationsbeschwerden. Enovid wurde
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– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
10
1960 zusätzlich mit der Indikation Empfängnisverhütung zugelassen und war damit
das weltweit erste hormonale Kontrazeptivum.
Die Schering AG brachte 1961 mit „Anovlar“ die erste „Antibabypille“ auf den
europäischen Markt. Anovlar enthielt mit 4 mg Norethisteronacetat und 50 µg
Ethinylestradiol bereits eine deutlich geringere Menge an Hormonen als Enovid (3).
Seit dieser Zeit werden neue Hormonpräparate zur Empfängnisverhütung im
wesentlichen mit dem Ziel der weiteren Senkung der Dosierung entwickelt, um so die
Nebenwirkungsraten kontinuierlich senken zu können. Dies ist insbesondere vor dem
Hintergrund der breiten öffentlichen Debatte über die Nebenwirkungen der „Pille“ von
Bedeutung.
Allerdings geht dieser Trend zu immer niedrigerer dosierten Präparaten durch die
Senkung der Östrogendosis in der Regel mit einer Verschlechterung des
Blutungsmusters einher, obwohl die kontrazeptive Wirksamkeit gewährleistet bleibt.
Die Antibabypille auf dem europäischen Markt mit dem derzeit niedrigsten
Östrogengehalt ist Mirelle® mit 15 µg Ethinylestradiol als Östrogen- und 60µg
Gestoden als Gestagenkomponente. Auf dem nordamerikanischen Markt werden
gegenwärtig nur orale Kontrazeptiva ab 20 µg Ethinylestradiol, wie zum Beispiel
Levlite®, vertrieben.
1.2 Das Blutungsmuster als Bestandteil der individuellen
Lebensqualität
Das Blutungsmuster ist ein wichtiges Kriterium für die Beurteilung sowohl von
hormonalen Empfängnisverhütungsmitteln als auch von Präparaten zur
Hormonersatztherapie während und nach den Wechseljahren, da die Einnahme
eines solchen Präparates stets auch das Blutungsmuster beeinflusst (4). Die
Einnahme eines sexualhormonhaltigen Präparates kann das natürliche
Blutungsmuster verändern, da das Blutungsverhalten nicht mehr durch die
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
11
endogenen zyklischen Hormonspiegelschwankungen, sondern durch die exogene
Hormoneinnahme bestimmt wird.
Unregelmäßige oder nicht vorhersehbare Blutungen schränken die Lebensqualität
der Frau ein, da sie im täglichen Leben hinderlich sein können. In manchen Kulturen
gehen die Einschränkungen des täglichen Lebens sogar soweit, dass sich Frauen
während der Menstruationsblutung dem Verbot der Essenszubereitung oder des
Geschlechtsverkehrs zu unterwerfen haben.
Die regelmäßige Blutung während der Einnahme eines hormonalen Präparates zur
Empfängnisverhütung gilt als Zeichen, nicht schwanger zu sein. Blutungsprobleme
sind einer der wichtigsten Gründe für die Entscheidung der Frau, ein Präparat zu
wechseln, eine andere Form der Verhütung zu wählen oder eine
Hormonersatztherapie ganz abzubrechen. Im letzteren Falle kann der Verzicht auf
die Osteoporoseprophylaxe zu einer erheblichen Erhöhung des Risikos führen,
Knochenbrüche insbesondere der Wirbel und der Hüftknochen zu erleiden.
1.3 Natürliches Blutungsverhalten geschlechtsreifer Frauen
Das normale Blutungsverhalten geschlechtsreifer Frauen, die keine hormonhaltigen
Präparate einnehmen, besteht in der Regel aus einer Blutungsepisode, der
Menstruationsblutung, die regelmäßig etwa alle vier Wochen auftritt. Dabei zeigen
sich jedoch sehr deutliche Unterschiede sowohl zwischen verschiedenen Frauen als
auch im Zeitverlauf für die einzelne Frau. Belsey und Pinol (5) analysierten das
Blutungsmuster von 1109 gesunden, geschlechtsreifen Frauen im Alter von 15 bis 49
Jahren, die keine Form der Empfängnisverhütung durch hormonale Kontrazeptiva
oder Intrauterinspiralen anwandten. Die Frauen wurden im Durchschnitt 5,75 Jahre
lang beobachtet. Belsey und Pinol fanden heraus, dass für 15-jährige Frauen der
Median der Zykluslänge 32 Tage beträgt. Mit zunehmendem Lebensalter fällt der
Median der Zykluslänge bis auf 27 Tage für 41-jährige Frauen. Nach dem 41.
Lebensjahr steigt der Median der Zykluslänge wieder auf 29 Tage für 49-jährige
Frauen an.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
12
Die empirische Verteilung der Zykluslänge über das Lebensalter ist durch zwei
markante Beobachtungen geprägt. Zum einen ist die Streuung der Werte zwischen
den Frauen relativ gering. Der Interquartilsabstand der Zykluslänge beträgt im Alter
von 21 bis 41 Jahren nur 3-4 Tage. Dies bedeutet, dass 50 % der Frauen eine
Zykluslänge zwischen 27 und 30 Tagen haben, während je 25 % der Frauen eine
Zykluslänge von unter 27 bzw. von über 30 Tagen haben. Im Alter von 15 bis 20 und
zwischen 42 und 49 Jahren ist die Variabilität gegenüber dem Zeitraum dazwischen
erhöht. Die zweite markante Beobachtung ist, dass es in allen Altersgruppen Frauen
gibt, die einen im Vergleich zur Mehrheit der Frauen deutlich verlängerten Zyklus
haben. In fast allen Altersgruppen zeigen 5 % der Frauen eine Zykluslänge von über
35 Tagen.
Die weitverbreitete Meinung, dass die natürliche Menstruationsblutung der Frau von
den Mondphasen beeinflusst würde, entbehrt folglich einer verlässlichen empirischen
Grundlage, zumal auch die durchschnittliche Zykluslänge weiblicher Schimpansen je
nach Lebensalter bei 34 bis 40 Tagen liegt (6).
1.4 Natürliches Blutungsverhalten peri- und postmenopausaler
Frauen
Das natürliche Blutungsverhalten geschlechtsreifer Frauen unterscheidet sich sehr
deutlich vom natürlichen Blutungsverhalten peri- und postmenopausaler Frauen. Die
Menopause ist ja gerade als die letzte spontane im Leben einer Frau auftretende
Monatblutung definiert. Demzufolge tritt nach der Menopause keine natürliche
Blutung mehr auf. Das Datum des Eintritts der Menopause kann daher nur
retrospektiv bestimmt werden. Als Perimenopause wird der Zeitraum von einem Jahr
vor der Menopause bis einem Jahr nach der Menopause bezeichnet.
Der Zeitraum vor der Menopause ist durch eine Zunahme der anovulatorischen
Zyklen, d.h. Zyklen ohne Eisprung, gekennzeichnet. Der Grund für die
anovulatorischen Zyklen liegt in der beginnenden Ovarialinsuffizienz und dem
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
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relativen Östrogenüberschuss. Die Blutungen werden unregelmäßiger, es können
Poly- und Oligomenorrhöen auftreten. Leider gibt es keine vergleichbare empirische
Untersuchung des natürlichen Blutungsverhaltens perimenopausaler Frauen, wie sie
Belsey und Pinol (5) für geschlechtsreife Frauen durchgeführt haben.
1.5 Relevanz des Blutungsmusters für die arzneimittelrechtliche
Zulassung neuer Präparate
Für die arzneimittelrechtliche Zulassung neuer Präparate zur Empfängnisverhütung
wird vom Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) der europäischen
Arzneimittelagentur (EMEA) zusätzlich zum Nachweis der Sicherheit
(Nebenwirkungsprofil) und der Wirksamkeit (Ovulationshemmung bzw.
Schwangerschaftsverhütung) die Analyse des Blutungsmusters verlangt. Während
die Anforderungen and die Nachweise für Sicherheit und Wirksamkeit (vgl. Gerlinger
et al. 7) genau spezifiziert sind, sind die Anforderungen der europäischen
Arzneimittelagentur an die Erhebung, die Auswertung und die Darstellung des
Blutungsmusters jedoch recht vage. Obwohl sich das Blutungsmuster verschiedener
Ovulationshemmer zum Teil deutlich unterscheidet, wird in der EMEA Leitlinie zu den
Zulassungsvoraussetzungen (8) lediglich gefordert, dass das Blutungsmuster in einer
klinischen Studie mit einem aktiven Vergleichspräparat erhoben werden muss.
Die diesbezüglichen Anforderungen der EMEA für die Zulassung von Präparaten zur
Behandlung von Klimakteriumsbeschwerden sind nicht wesentlich präziser (9):
„Bleeding data should include breakthrough bleeding or spotting, incidence of
amenorrheic cycles and percentage of women with withdrawal bleeding where
appropriate.“ Zusätzlich wird lediglich verlangt, dass die klinische Prüfung gegen ein
aktives Vergleichspräparat durchgeführt wird, und dass die Behandlungsdauer
mindestens ein Jahr sein sollte.
Auch für die arzneimittelrechtliche Zulassung von Therapeutika, die das
Blutungsverhalten nachhaltig beeinflussen, werden von den einzelnen nationalen
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
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Zulassungsbehörden der Mitgliedsstaaten der Europäischen Union Untersuchungen
des Blutungsmusters verlangt. Die einzelstaatliche Regelung kommt dadurch
zustande, dass es für Präparate - wie zum Beispiel zur Behandlung von
Endometriose - derzeit keine harmonisierte Anforderung der europäischen
Arzneimittelagentur gibt.
Die Bewertungskriterien, die von den Behörden der einzelnen Mitgliedsländer der
Europäischen Union zur Beurteilung der von derartigen Therapeutika induzierten
Blutungsmuster angewandt werden, sind auch hier recht unterschiedlich. Dies führt
zu einem erheblichen Aufwand für den pharmazeutischen Unternehmer, da im
Rahmen des europäischen Zulassungsverfahrens gemäß der „mutual recognition
procedure“ die Anforderungen aller 27 beteiligten Länder1 gleichzeitig erfüllt sein
müssen.
Neben den Arzneimittelbehörden in der Europäischen Union bewerten natürlich die
Arzneimittelbehörden anderer Länder, wie zum Beispiel die amerikanische Food and
Drug Administration (FDA) oder das japanische Ministerium für Gesundheit, Arbeit
und Wohlstand (MHLW), das Blutungsmuster im Rahmen der jeweiligen nationalen
Zulassungsverfahren. Doch auch von diesen Behörden sind bisher keine Leitlinien
zur Analyse und Bewertung von Blutungsmustern veröffentlicht worden.
1 Dies sind die 25 Mitglieder der Europäischen Union (Belgien, Dänemark, Deutschland, Estland,
Finnland, Frankreich, Griechenland, Irland, Italien, Lettland, Litauen, Luxemburg, Malta, Die
Niederlande, Österreich, Polen, Portugal, Schweden, Slowakei, Slowenien, Spanien, Tschechische
Republik, Ungarn, Vereinigtes Königreich und Zypern) sowie Island und Norwegen.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
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2 Ziel und Methodik
2.1 Bisherige Ansätze zur Analyse und Bewertung von
Blutungsmustern
Es gibt eine fast 20 Jahre alte Empfehlung der Weltgesundheitsorganisation (WHO)
für die Analyse von Blutungsdaten (10). Diese Empfehlung wurde entwickelt, um sehr
verschiedene empfängnisverhütende Methoden wie zum Beispiel Intrauterinspiralen,
orale Kontrazeptiva, Implantate oder Dreimonatsspritzen mit dem unbeeinflussten
Blutungsmuster geschlechtsreifer Frauen vergleichen zu können.
Der von der europäischen Arzneimittelagentur und anderen nationalen
Arzneimittelbehörden geforderte direkte Vergleich zweier vergleichbarer oraler
Kontrazeptiva bzw. Hormonersatzpräparate ist mit dieser von der WHO empfohlenen
Methode jedoch nur sehr bedingt möglich. Dies liegt insbesondere daran, dass durch
die Anwendung eines oralen Kontrazeptivums bzw. eines sequentiellen
Hormonersatzpräparates ein stabiler, regelmäßiger Zyklus von 28 Tagen erreicht
werden soll, während die Menstruationszyklen von Frauen ohne Hormoneinnahme
von variabler Länge sind.
Für die Analyse der Zykluskontrolle zweier Hormonpräparate ist es zudem
erforderlich, die auftretenden Blutungsepisoden in Zwischenblutungs- und
Entzugsblutungsepisoden zu klassifizieren. Diese Unterscheidung fehlt jedoch in der
WHO-Empfehlung, vermutlich, weil sie für Präparate zur Langzeitanwendung nicht
relevant ist.
Da es an einer einheitlichen Empfehlung für die Analyse von Blutungsmustern im
Rahmen des Zulassungsverfahrens für Präparate zur hormonalen Kontrazeption und
zur Hormonersatztherapie mangelt, werden derzeit Blutungsmuster je nach
pharmazeutischem Unternehmen unterschiedlich definiert. Die Daten verschiedener
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Unternehmen sind daher sowohl für die Zulassungsbehörde als auch für die
Öffentlichkeit nur sehr bedingt vergleichbar.
2.2 Ziel dieser Arbeit
Ziel dieser Arbeit ist es, eine allgemeine methodische Leitlinie zur Beurteilung von
Blutungsmustern zu entwickeln. Diese methodische Leitlinie soll einerseits den
Vergleich zwischen den Auswertungen des Blutungsmusters verschiedenerer
pharmazeutischer Hersteller im Rahmen der arzneimittelrechtlichen Zulassung neuer
Präparate ermöglichen. Sie soll andererseits jedoch auch eine Hilfe bei der
individuellen Verschreibung von hormonalen Kontrazeptiva und
Hormonersatzpräparaten sein, da eine subjektiv optimierte Blutungskontrolle
entscheidend zur Akzeptanz eines Präparates bei der individuellen Anwenderin
beiträgt.
Unter einer optimalen Blutungskontrolle für ein sequenzielles Präparat versteht man
im Allgemeinen das Ausbleiben von unerwünschten Zwischenblutungen und eine
vorhersagbare, regelmäßige Entzugsblutung von kurzer Dauer und mäßiger
Intensität. Für kontinuierlich verabreichte Präparate versteht man unter einer
optimalen Blutungskontrolle das Ausbleiben von unerwünschten Zwischenblutungen.
Durch eine optimierte Blutungskontrolle kann einerseits die Gefahr einer
Eisenmangelanämie verringert und andererseits die individuelle Lebensqualität der
Anwenderin erhöht werden.
2.3 Herangehensweise
Die Leitlinie zur Datenerhebung, Analyse und Bewertung von Blutungsmustern
wurde im wesentlichen in zwei Schritten erstellt. Zum einen wurde eine
systematische Literaturrecherche durchgeführt um die derzeit verwendeten
Methoden der pharmazeutischen Unternehmer und der von pharmazeutischen
Herstellern unabhängigen Wissenschaftler zu erfassen und zu bewerten.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
17
Zum anderen wurde eine empirische Untersuchung von insgesamt 4612
auswertbaren Blutungskalendern, die in klinischen Prüfungen von mehreren
hormonhaltigen Präparaten in verschiedenen Indikationen geführt worden waren,
durchgeführt. Ziel der empirischen Untersuchung war es, in den Blutungskalendern
vorhandene Muster durch statistische Methoden zu erkennen und die so gefundenen
Muster anschließend zu systematisieren und zu beschreiben.
Hervorzuheben ist die Tatsache, dass die beiden in der vorliegenden Arbeit
verwandten Erkenntnisquellen zur Formulierung der Leitlinie zur Beurteilung von
Blutungsmustern an zwei diametral entgegengesetzten Ausgangspunkten beginnen.
Bei der systematischen Literaturauswertung wird publiziertes Wissen möglichst
vollständig erfasst, während die empirische Analyse ein Clusterverfahren zur
automatischen Klassifikation ohne jegliches Vorwissen verwendet.
Die Ergebnisse der Literaturrecherche und der empirischen Untersuchung wurden
zur Aufstellung der Leitlinie zur Beurteilung von Blutungsmustern zusammengefasst
und an Beispielen illustriert.
2.3.1 Literaturrecherche
Durch eine Literaturrecherche wurden die Definitionen für die Erfassung, Auswertung
und Beurteilung des Blutungsmusters ermittelt, die von den auf dem Gebiet
Fertilitätskontrolle und Hormontherapie forschenden pharmazeutischen Herstellern
verwendet werden. Selbstverständlich wurden darüber hinaus auch die Methoden
der von pharmazeutischen Herstellern unabhängigen Wissenschaftler gleichwertig
berücksichtigt. Diese Literaturrecherche wurde in der öffentlich zugänglichen
Datenbank medizinischer Literatur PubMed (11) durchgeführt. Zusätzlich zu der
öffentlichen Quelle wurde in der internen Literaturdatenbank eines pharmazeutischen
Herstellers, in der die gesamte interne und externe Literatur zu den Präparaten
dieses pharmazeutischen Herstellers erfasst ist, recherchiert.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
18
In Ergänzung der elektronischen Literaturrecherche wurde durch eine Befragung
medizinischer Experten die für das Thema relevante Literatur ermittelt und mit den
Resultaten der Literaturrecherchen in den Datenbanken verglichen. Die in der
Literatur beschriebenen Erhebungs-, Auswertungs- und Bewertungsmethoden von
Blutungsmustern wurden anschließend gegenübergestellt und zusammengefasst.
2.3.2 Statistische Datenanalyse
Neben der systematischen Auswertung der Literatur wurde eine sehr große Anzahl
von Blutungskalendern empirisch ausgewertet. Für die vorliegende Arbeit konnten
die Datenbanken eines auf den Indikationsgebieten der hormonellen Kontrazeption
und der Hormonersatztherapie weltweit führenden pharmazeutischen Herstellers
verwendet werden. Die untersuchten Datenbanken umfassen insgesamt 5602
Blutungskalender, die zum Teil über mehrere Jahre geführt wurden. Von den 5602
Blutungskalendern konnten 4612 in die empirische Auswertung einbezogen werden.
Die empirisch analysierten Blutungskalender sind in Abschnitt 3.3.2 näher
beschrieben. Sie wurden im Rahmen von klinischen Prüfungen zur Zulassung von
unterschiedlichen Präparaten zur hormonellen Fertilitätskontrolle, zur
Hormonersatztherapie sowie zur Behandlung der Endometriose erhoben.
Alle klinischen Prüfungen, in denen die in der vorliegenden Arbeit analysierten
Blutungskalender erhoben wurden, wurden gemäß den Prinzipien der Deklaration
von Helsinki (12) sowie den gesetzlichen Vorschriften des jeweiligen Prüflandes
durchgeführt. Darüber hinaus wurden die „Good Clinical Practices“ (GCP) (13) in der
jeweils gültigen Fassung beachtet und das Votum der jeweils lokal zuständigen
Ethikkommission vor Beginn der klinischen Prüfung eingeholt. Darüber hinaus
wurden für alle klinischen Studien und für die vorliegende Untersuchung sowohl die
deutschen als auch die in den jeweiligen Prüfländern gültigen
Datenschutzbestimmungen eingehalten.
Insgesamt 4612 der Blutungskalender in den zur Verfügung stehenden Datenbanken
wurden mindestens drei Monate lang geführt. Die Daten aus diesen
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
19
Blutungstagebüchern wurden mit multivariaten statistischen Methoden empirisch
untersucht. Ziel dieser Analyse war es herauszufinden, wie sich die derzeitigen
Verfahren zur Klassifikation und Beurteilung des Blutungsmusters durch empirische
statistische Methoden verbessern lassen.
2.3.3 Entwicklung der methodologischen Leitlinien
zur Beurteilung von Blutungsmustern
Ausgehend von den Ergebnissen der Literaturrecherche und der statistischen
Datenanalyse wurde eine methodologische Leitlinie für die Erfassung, Auswertung
und Beurteilung von Blutungsmustern im Rahmen des Zulassungsverfahrens für
Präparate zur hormonalen Kontrazeption und zur Hormonersatztherapie entwickelt.
Dazu gehören auch Vorschläge für die zukünftige Erhebung einzelner
Blutungsvorgänge mit Hilfe von optimierten Blutungskalendern. Zusätzlich wurde
eine methodologische Leitlinie zur Berücksichtigung des Blutungsmusters bei der
individuellen Verschreibung erarbeitet.
Auf der Basis der Einträge im Blutungskalender wurden klinisch relevante Indizes für
die Komponenten des Blutungsmusters wie zum Beispiel die Entzugs- oder
Zwischenblutung definiert. Diese Indizes wurden sowohl tabellarisch als auch
graphisch detailliert beschrieben.
Für den Vergleich von Präparaten hinsichtlich des durch sie induzierten
Blutungsmusters wurden geeignete statistische Tests vorgeschlagen. Es wurde
sowohl der Fall der klassischen Überlegenheitshypothese (Nullhypothese: Das zu
prüfende Präparat ist schlechter oder gleich dem Referenzpräparat) als auch der
Nichtunterlegenheitshypothese ((Nullhypothese: Das zu prüfende Präparat ist
wesentlich schlechter als das Referenzpräparat, sogenannte „non-inferiority“)
behandelt.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
20
3 Literaturrecherche
3.1 Methodik
Für die systematische Recherche der Literatur zum Thema Darstellung und
Bewertung von Blutungsmustern wurden drei verschiedene Ansätze verfolgt. Es
wurde sowohl eine öffentlich zugängliche medizinische Literaturdatenbank als auch
eine interne Präparate- und Literaturdatenbank eines auf dem Gebiet der
Empfängnisverhütung und Hormonersatztherapie führenden pharmazeutischen
Herstellers durchsucht. Zusätzlich wurden zwei ausgewiesene klinische Experten auf
dem Gebiet der hormonellen Kontrazeption sowie der peri- und postmenopausalen
Hormonersatztherapie für Frauen nach relevanter Literatur befragt.
3.1.1 Datenbankauswahl
Für die Literaturrecherche wurde die Datenbank PubMed ausgewählt. PubMed ist
eine Datenbank medizinischer Literatur, die von der US-amerikanischen National
Library of Medicine betrieben wird. Die amerikanische National Library of Medicine ist
Teil des National Instituts of Health (NIH). Die Datenbank ist über das Internet (11)
allgemein und kostenlos zugänglich.
Neben PubMed gibt es noch eine Vielzahl anderer Datenbanken mit medizinischer
Literatur. Die PubMed Datenbank enthält jedoch die Artikel sämtlicher wesentlicher
biomedizinischer Zeitschriften. Die ausschließliche Verwendung der PubMed
Datenbank ist dadurch gerechtfertigt, dass weder die Abfrage der internen
Literaturdatenbank eines führenden pharmazeutischen Herstellers (vgl. Abschnitt
3.1.4) noch die Befragung von medizinischen Experten (vgl. Abschnitt 3.1.3)
Literaturhinweise ergab, die über die Ergebnisse der PubMed Datenbank
hinausgingen.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
21
3.1.2 PubMed Datenbankabfrage
Im vierten Quartal 2002 wurden als erster Schritt sukzessive Datenbankabfragen in
PubMed durchgeführt.
Zunächst wurde mit den beiden Stichworten „cycle“ und „control“ gesucht. Die beiden
Stichwörter mussten dabei nur mindestens je einmal in einem beliebigen Feld der
Datenbank für einen Artikel vorhanden sein, um einen Treffer zu erzeugen. Diese
Datenbankabfrage ergab 25.555 Treffer. Als nächster Schritt wurde gefordert, dass
die beiden Stichworte in geordneter Reihenfolge auftreten. Der Suchbegriff „cycle
control“ verringerte die Anzahl der Treffer auf 1.938.
Eine weitere Suche wurde mit den beiden Stichworten „bleeding“ und „pattern“
durchgeführt. Wie in der Suche mit den Stichworten „cycle“ und „control“ mussten die
beiden Stichwörter dabei nur mindestens je einmal in einem beliebigen Feld der
Datenbank für einen Artikel vorhanden sein, um einen Treffer zu erzeugen. Diese
Datenbankabfrage ergab 2.486 Treffer. Als nächsten Schritt wurde gefordert, dass
jeweils die beiden Stichworte in geordneter Reihenfolge auftreten. Diese
Einschränkung verringerte die Anzahl der Treffer auf 223 für den Suchbegriff
„bleeding pattern“.
Da nicht auszuschließen ist, dass für eine Arbeit beide Suchbegriffe zu einem Treffer
führen, wurden die beiden Suchbegriffe durch den booleschen „oder“ Operator (14)
verknüpft. Dadurch werden alle Arbeiten, in denen mindestens einer der beiden
Suchbegriffe „cycle control“ und/oder „bleeding pattern“ vorkommt, gefunden. Die
Kombination der beiden Suchbegriffe ergab insgesamt noch 2.149 Treffer. Eine
Verknüpfung der beiden Suchbegriffe durch den booleschen „und“ Operator, der
verlangt, dass jeder der beiden Suchbegriffe vorkommen muss, erwies sich als zu
restriktiv da nur zwölf Arbeiten dieses Kriterium erfüllten.
Eine erste stichprobenartige Sichtung der durch die Suchabfrage „cycle control“ oder
„bleeding pattern“ erhaltenen 2.149 Treffer ergab, dass sich unter den Treffern viele
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
22
Arbeiten befanden, bei denen das Stichwort „cycle control“ in einem deutlich anderen
Kontext als dem hier untersuchten gebraucht wurde, wie zum Beispiel in (15) in dem
von der Kontrolle von Zellzyklen die Rede ist.
Die Literatursuche wurde daher durch die Verwendung von einschränkenden
Nebenbedingungen weiter verfeinert. Die Einschränkung auf Artikel, die Frauen
betrafen („human“ und „female“), verringerte die Anzahl der Treffer bereits auf 585.
Abschließend wurde die Suche noch auf Artikel, die klinische Prüfungen betrafen, die
nach 1995 erschienen und die in den Sprachen Englisch, Deutsch oder Französisch
abgefasst waren, eingeschränkt.
Tabelle 1: Anzahl der Treffer in PubMed
Suchkriterium Anzahl Treffer
„cycle“ und „control“ 25.555
„cycle control“ 1.938
„bleeding“ und „pattern“ 2.486
„bleeding pattern“ 223
„cycle control“ oder „bleeding pattern“ 2.149
(„cycle control“ oder „bleeding pattern“) und human und female 585
finales Suchkriterium (vgl. Abbildung 1) 87
Die zeitliche Begrenzung (nach 1995) wurde in Anlehnung an die Gegebenheiten der
Datenbasis des pharmazeutischen Herstellers, d.h. der Blutungskalender, die im
weiteren empirisch untersucht wurden, gewählt. Bei diesem pharmazeutischen
Hersteller wurden die Blutungskalender erst ab Mitte der neunziger Jahre vollständig
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
23
in elektronische Datenbanken eingegeben. Blutungsmusterdarstellungen früherer
Jahre basierten auf bereits aggregiert erfassten Daten und können demzufolge mit
den heutigen Methoden nicht verglichen werden.
Die Auswahl der Sprachen ist primär durch die Kenntnisse des Autors begründet. Es
ist jedoch unbestritten, dass die relevante mathematische und medizinische
Fachliteratur seit längerem in englischer Sprache publiziert wird. Auch die
Expertenbefragung ergab keine Arbeiten in anderen als den gesuchten Sprachen.
Daher wird davon ausgegangen, dass alle wesentlichen Konzepte der Literatur
erfasst trotz der sprachlichen Einschränkung gefunden wurden.
Da sich der Inhalt der PubMed Datenbank ständig um neu erschienene Arbeiten
erweitert und neu erschienene Arbeiten erst mit einer gewissen Zeitverzögerung in
PubMed gelistet werden, wurden die Suche auf vor 2002 erschienene Artikel
eingeschränkt. Nur so konnten reproduzierbare Resultate der Datenbankabfragen
gewonnen werden. Die letztlich verwendete Datenbankabfrage in PubMed ist in
Abbildung 1 dargestellt.
(((((("cycle control"[All Fields] OR
"bleeding pattern"[All Fields]) AND
Clinical Trial[ptyp]) AND
(English[Lang] OR
French[Lang] OR
German[Lang])) AND
"human"[MeSH Terms]) AND
"female"[MeSH Terms]) AND
("1996/01/01"[PDat] : "2001/12/31"[PDat]))
Abbildung 1: PubMed Datenbankabfrage
Diese Datenbankabfrage ergab im vierten Quartal 2002 insgesamt 86
Literaturstellen, die anschließend gesichtet und klassifiziert wurden. Im ersten
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
24
Quartal 2003 ergab diese Datenbankabfrage 87 Literaturstellen. Die nachträglich
gefundene Arbeit (59) wurde in die Auswertung noch mit einbezogen.
3.1.3 Expertenbefragung
Um die Vollständigkeit der Ergebnisse der oben beschriebenen Datenbankabfrage in
PubMed beurteilen zu können, wurde zusätzlich noch eine Befragung von klinischen
Experten durchgeführt. Dazu wurden zwei dem Autor persönlich bekannte Experten,
die sich seit längerem bei einem pharmazeutischen Hersteller mit klinischen
Prüfungen des Blutungsmusters beschäftigen, nach für sie relevanter Literatur
befragt. Der erste Experte ist als Gynäkologe auf dem Gebiet der Entwicklung von
neuen Medikamenten zur oralen Empfängnisverhütung, die zweite auf dem Gebiet
der Hormonersatztherapie für Frauen mit Klimakteriumsbeschwerden tätig.
Die befragten Experten nannten als die für sie relevante Literatur zur Methodik der
Analyse und Bewertung von Blutungsmustern einerseits eine Auswahl aus den
wissenschaftlichen Publikationen von Mitarbeiten des pharmazeutischen Herstellers,
für den die beiden Experten tätig sind. Andererseits wurden die wegweisenden
Arbeiten der WHO Task Force (10) als wesentliche Literatur genannt.
Darüber hinaus erbrachte die Befragung der Experten über die in der
Literaturrecherche in PubMed gefundenen Artikel hinaus eine Vielzahl von
Tagungsbänden, Produktbroschüren diverser pharmazeutischer Hersteller und
sonstiger sogenannter „grauer“ Literatur. Bei der Sichtung des Materials ergaben sich
jedoch keine neuen Erkenntnisse. Dies lag daran, dass zwar durchaus Angaben zum
Blutungsmuster von Präparaten angegeben wurde, die genaue Beschreibung der
Methodologie aber in der Regel in den „grauen“ Literaturstellen nicht angegeben war.
Zudem wurden in den Produktbroschüren in aller Regel nur die Ergebnisse bereits
publizierter Studien verkürzt wiedergegeben.
Die von den medizinischen Experten genannten wissenschaftlichen Publikationen
von Mitarbeiten des pharmazeutischen Herstellers waren jedoch bereits sämtlich
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
25
auch in der biomedizinischen Datenbank PubMed gefunden worden. Die
Expertenbefragung führte folglich zu keiner substanziellen Erweiterung der
Literaturbasis für die vorliegende Arbeit. Es kann daher davon ausgegangen werden,
dass die relevanten wissenschaftlichen Publikationen durch die PubMed
Datenbankabfrage vollständig erfasst worden sind.
3.1.4 Literaturrecherche in interner Datenbank des
pharmazeutischen Herstellers
Zur weiteren Kontrolle der in PubMed durchgeführten Literaturrecherche wurde die
interne Datenbank des pharmazeutischen Herstellers über die Literatur zu den
eigenen Produkten abgefragt. Hierbei wurde nur Literatur zu Präparaten, die für die
Fragestellung dieser Arbeit von Relevanz sind, einbezogen. Es wurden sämtliche
Präparate zur hormonellen Verhütung bei Frauen, zur Behandlung von Endometriose
und zur Hormonersatztherapie bei Frauen in die Datenbankabfrage aufgenommen.
Diese interne Datenbank enthält für die erfassten Präparate deutlich mehr Zitate als
PubMed. Bei der inhaltlichen Prüfung der Treffer der Suchabfrage stellte es sich
jedoch heraus, dass der Unterschied in der umfangreicheren Definition der in die
Datenbank aufzunehmenden Literatur besteht. So enthält die Datenbank des
pharmazeutischen Herstellers neben zitierfähiger Literatur aus peer-reviewed
Zeitschriften wie sie in PubMed enthalten sind, auch Abstracts von auf medizinischen
Kongressen gehaltenen Vorträgen sowie unveröffentlichte interne
Forschungsberichte.
Die Fundstellen aus der Datenbank des pharmazeutischen Herstellers erbrachten
keine zusätzlichen, für die Fragestellung dieser Arbeit verwertbaren Artikel, da die
zitierfähige Literatur aus den frauenheilkundlichen peer-reviewed Zeitschriften bereits
vollständig in PubMed gefunden wurde. Die darüber hinaus gefundenen Abstracts
der auf medizinischen Kongressen gehaltenen Vorträge konnten zu dieser
Untersuchung jedoch nichts beitragen, da schon auf Grund ihrer Kürze die
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
26
Einzelheiten der Auswertung des Blutungsmusters nicht dargestellt wurden. Die
internen Forschungsberichte waren entweder für die Fragestellung dieser Arbeit
irrelevant oder sie betrafen klinische Prüfungen, deren die Auswertung des
Blutungsmusters betreffende Methodologie bereits in peer-reviewed Zeitschriften
publiziert worden war.
3.2 Ergebnisse der Literaturrecherche
Die Ergebnisse der Literaturrecherche sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Einzelne
in der Literaturrecherche gefundene Arbeiten konnten jedoch nicht für die
Klassifikation der Methoden zur Analyse und Bewertung von Blutungsmusterns
verwendet werden. Dabei handelt es sich meistens um Arbeiten, die zwar die
gesuchten Stichwörter enthalten, aber zur Beantwortung der Fragestellung dieser
Arbeit nichts beitragen konnten, da die Stichwörter in einem anderen Kontext
verwendet wurden. So untersuchten zum Beispiel Zhou und Xiao (25) Blutungen
nach Einsetzen eines Intrauterinpessars zur postkoitalen Verhütung. Derartige
Treffer der Literaturrecherche sind in Tabelle 2 mit
• NR entweder nicht relevant für die Fragestellung oder
Blutungsmustermethodologie nicht ausreichend in der Arbeit beschrieben.
kenntlich gemacht worden. Darüber hinaus gab es zwei Arbeiten, von denen dem
Autor trotz aller Bemühungen zur Literaturbeschaffung nur der Abstract zur
Verfügung stand. Diese Arbeiten konnten folglich nicht in die genaue Untersuchung
mit einbezogen werden, sie sind in Tabelle 2 mit
• NV Blutungsmustermethodologie nicht verfügbar
bezeichnet worden.
Für die Klassifikation der Literaturstellen nach Indikation des untersuchten
Präparates und nach der verwendeten Methode zur Analyse und Bewertung des
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
27
Blutungsmusters der Literaturstellen wird das folgende Klassifikationsschema
verwendet:
Die Indikation der in der betreffenden Arbeit untersuchten Präparate ist in die
Kategorien
• HRT Hormonersatztherapie
• IC injizierbares Kontrazeptivum oder Implantatkontrazeptivum mit
Langzeitwirkung
• IUD Intrauterinpessar
• OC orales Kontrazeptivum
• TC transdermales Kontrazeptivum
• VR Vaginalring zur Kontrazeption
eingeteilt. Die verschiedenen in der Literatur beschriebenen Methoden, das vaginale
Blutungsmuster zu erheben und darzustellen, werden vom Autor zu den Kategorien
• EVRA Methodik der EVRA2 Entwicklung
• Organon Methodik der Entwicklungsprojekte der Firma NV Organon
• Kalendermethode
• SAG alte Methodik der Schering AG
• WHO WHO Methodik
2 EVRA ist ein transdermales Kontrazeptivum.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
28
• Modifizierte WHO Methodik
zusammengefasst. Diese Kategorien werden im folgenden noch näher erläutert
werden.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
29
Tabelle 2: Ergebnisse der Literaturrecherche
Autoren Klassifikation
van de Weijer PH, Scholten PC, van der Mooren MJ,
Barentsen R, Kenemans P (16)
HRT, WHO
Graser T, Koytchev R, Muller A, Oettel M (17) HRT, SAG
Wren BG, McFarland K, Edwards L, O'Shea P, Sufi S,
Gross B, Eden JA (18)
HRT, NR
Massai MR, Diaz S, Quinteros E, Reyes MV, Herreros
C, Zepeda A, Croxatto HB, Moo-Young AJ (19)
OC, WHO
Petta CA, Hays M, Brache V, Massai R, Hua Y,
Alvarez-Sanchez F, Salvatierra A, d'Arcangues C,
Cook LA, Bahamondes L (20)
NR
al-Azzawi F, Wahab M, Thompson J, Pornel B,
Hirvonen E, Ylikorkala O, van der Mooren MJ, Dillon
J, Magaril C (21)
HRT, WHO
Bruhat M, Rudolf K, Vaheri R, Kainulainen P,
Timonen U, Viitanen A (22)
HRT, WHO
Smallwood GH, Meador ML, Lenihan JP, Shangold
GA, Fisher AC, Creasy GW (23)
TC, EVRA
Endrikat J, Cronin M, Gerlinger C, Ruebig A, Schmidt
W, Dusterberg B (24)
OC, SAG
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
30
Autoren Klassifikation
Zhou L, Xiao B (25) NR
Endrikat J, Cronin M, Gerlinger C, Ruebig A, Schmidt
W, Dusterberg B (26)
OC, SAG
Fruzzetti F, Genazzani AR, Ricci C, De Negri F, Bersi
C, Carmassi F (27)
OC, Kalendermethode
Hampton RM, Short M, Bieber E, Bouchard C, Ayotte
N, Shangold G, Fisher AC, Creasy GW (28)
OC, Kalendermethode
Endrikat J, Hite R, Bannemerschult R, Gerlinger C,
Schmidt W (29)
OC, SAG
Jaisamrarn U, Reinprayoon D, Virutamasen P (30) OC, NA
Ryan N, Rosner A (31) HRT, NR
Vree ML, Schmidt J (32) OC, Organon
Audet MC, Moreau M, Koltun WD, Waldbaum AS,
Shangold G, Fisher AC, Creasy GW (33)
TC, EVRA
Petta CA, Hays M, Brache V, Massai R, Hua Y,
Alvarez-Sanchez F, Croxatto H, d'Arcangues C, Cook
LA, Bahamondes L (34)
NR
Garceau RJ, Wajszczuk CJ, Kaunitz AM (35) IC, modifizierte WHO
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
31
Autoren Klassifikation
Bassol S, Alvarado A, Celis C, Cravioto MC, Peralta
O, Montano R, Novelli J, Albornoz H, Kesseru E,
Soares A, Petracco A, Isaia B, Mendes J,
Bahamondes L, de Melo NR, Reyes-Marquez R,
Albrecht G (36)
OC, SAG
Boulay JL, Perruchoud AP, Reuter J, Bolliger C,
Herrmann R, Rochlitz C (37)
NR
Zichella L, Sbrignadello C, Tomassini A, Di Lieto A,
Montoneri C, Zarbo G, Mancone M, Pietrobattista P,
Bertoli G, Perrone G (38)
OC, Kalendermethode
Foidart JM, Wuttke W, Bouw GM, Gerlinger C,
Heithecker R (39)
OC, SAG
Bassol S, Cravioto MC, D
urand M, Bailon R, Carranza
S, Fugarolas J, Gaona R, Parada LM, Celis C,
Santoyo S, Garza-Flores J, Vazquez L, Lopez C,
Gurucharri C, Novelli J, Carneiro de Oliveira H,
Mendez J, de Andrade ME, de Mello NR, de Melo K,
Chada E, Yassle ME, Castaneda A, Gomez P,
Arboleda C, Trujillo L, Bucheli R, Hidalgo I, Olavide R,
Parejarios J, Succar J, Reyes-Marquez R, Albrecht G
(40)
IC, WHO
Kaunitz AM (41) OC, Kalendermethode
Ferguson H, Vree ML, Wilpshaar J, Eskes TK (42) OC, Organon
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
32
Autoren Klassifikation
Huber J, Foidart JM, Wuttke W, Merki-Feld GS, The
HS, Gerlinger C, Schellschmidt I, Heithecker R (43)
OC, SAG
Bruni V, Croxatto H, De La Cruz J, Dhont M, Durlot F,
Fernandes MT, Andrade RP, Weisberg E, Rhoa M
(44)
OC, keine Details
Brouard R, Bossmar T, Fournie-Lloret D, Chassard D,
Akerlund M (45)
NR
Letterie GS (46) NR
Limpaphayom KK, Bunyavejchevin S (47) NV
Heikkinen JE, Vaheri RT, Ahomaki SM, Kainulainen
PM, Viitanen AT, Timonen UM (48)
HRT, WHO
Endrikat J, Dusterberg B, Ruebig A, Gerlinger C,
Strowitzki T (49)
OC, SAG
Rosenberg MJ, Meyers A, Roy V (50) OC, sonstige Methode3
Burch D, Bieshuevel E, Smith S, Fox H (51) HRT, Kalendermethode
Saure A, Planellas J, Poulsen HK, Jaszczak P (52) HRT
Belaisch J, Nappi C, Affinito P, De Gezelle H, Botelho
M, Oliveira HM, Martinez-Oliveira J, Gonzaga F (53)
NA
3 verwendet einen Blutungsindex von 0 bis 100.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
33
Autoren Klassifikation
Kaunitz AM, Garceau RJ, Cromie MA (54) OC, WHO
Reisman H, Martin D, Gast MJ (55) OC, WHO und
Kalendermethode
Archer DF, Maheux R, DelConte A, O'Brien FB (56) OC, Kalendermethode
Zheng SR, Zheng HM, Qian SZ, Sang GW, Kaper RF
(57)
IC, WHO
Bjarnason K, Cerin A, Lindgren R, Weber T (58) HRT, modifizierte WHO
Weisberg E, Fraser IS, Mishell DR Jr, Lacarra M,
Darney P, Jackanicz TM. (59)
VC, Kalendermethode
Ronnerdag M, Odlind V (60) IUD, WHO
Zheng SR, Zheng HM, Qian SZ, Sang GW, Kaper RF
(61)
IC, WHO
Chavez A, DelConte A (62) OC, modifizierte WHO
Yang TS, Tsan SH, Chen CR, Chang SP, Yuan CC
(63)
NV
DelConte A, Loffer F, Grubb GS (64) OC, modified WHO
Affandi B, Korver T, Geurts TB, Coelingh Bennink HJ
(65)
IC, WHO
Sulak P, Lippman J, Siu C, Massaro J, Godwin A (66)
OC, Kalendermethode
da Silva MO, Costa MM (67) IUD, NR
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
34
Autoren Klassifikation
van de Weijer PH, Barentsen R, de Vries M,
Kenemans P (68)
HRT, WHO
Swahn ML, Bygdeman M, Chen JK, Gemzell-
Danielsson K, Song S, Yang QY, Yang PJ, Qian ML,
Chang WF (69)
OC, modifizierte WHO
Serfaty D, Vree ML (70) OC, Organon
Collaborative Study Group on the Desogestrel-
containing Progestogen-only Pill (71)
OC, WHO, modifizierte
WHO
Rowan JP (72) OC, Kalendermethode
Cano A, Tarin JJ, Duenas JL (73) HRT, sonstige Methode4
Pal L, Lapensee L, Toth TL, Isaacson KB (74) NR
Stanworth SJ, Bolton MJ, Hay CR, Shiach CR (75) NR
Halbe HW, de Melo NR, Bahamondes L, Petracco A,
Lemgruber M, de Andrade RP, da Cunha DC,
Guazelli CA, Baracat EC (76)
OC, Organon
Vercellini P, Perino A, Consonni R, Oldani S,
Parazzini F, Crosignani PG (77)
NR, sonstige Methode5
4 verwendet relative Häufigkeit der Frauen mit Spotting pro Monat, Anzahl Tage mit Spotting pro
Monat.
5 Bildlicher Score.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
35
Autoren Klassifikation
Martinez GH, Castaneda A, Correa JE (78) IC, WHO
Chen JH, Wu SC, Shao WQ, Zou MH, Hu J, Cong L,
Miao L, Wang C, Dong J, Gao J, Xiao BL (79)
IUD, VR, WHO
Carranza-Lira S, Martinez-Chequer JC, Santa Rita
MT, Ortiz de la Pena A, Perez Y, Fernandez RL (80)
HRT, NR
Croxatto HB, Kovacs L, Massai R, Resch BA,
Fuentealba B, Salvatierra AM, Croxatto HD, Zalanyi
S, Viski S, Krenacs L (81)
OC, modifizierte WHO
Comparato MR, Yabur JA, Bajares M (82) OC, modifizierte WHO
Nand SL, Webster MA, Baber R, O'Connor V (83) HRT, sonstige Methode6
Schipper I, Hop WC, Fauser BC (84) NR
Graser T, Rossner P, Schubert K, Muller A, Bonisch
U, Oettel M (85)
HRT, modifizierte WHO
Lubbert H, Nauert C (86) HRT, sonstige Methode6
Bannemerschult R, Hanker JP, Wunsch C, Fox P,
Albring M, Brill K (87)
OC, Kalendermethode
Bergqvist A, Jacobson J, Harris S (88) NR
Endrikat J, Muller U, Dusterberg B (89) OC, SAG
6 Anzahl der Tage mit Blutung gezählt.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
36
Autoren Klassifikation
Csemiczky G, Dieben T, Coeling Bennink HJ,
Landgren BM (90)
OC, Kalendermethode
AinMelk Y (91) HRT, Kalendermethode
Kalogirou D, Antoniou G, Karakitsos P, Kalogirou O,
Antoniou D, Giannikos L (92)
HRT, NR
Boonkasemsanti W, Reinprayoon D, Pruksananonda
K, Niruttisard S, Triratanachat S, Leepipatpaiboon S,
Wannakrairot P (93)
IC, WHO
Pansini F, De Paoli D, Albertazzi P, Bonaccorsi G,
Campobasso C, Zanotti L, Pisati R, Giulini NA (94)
HRT, Kalendermethode
Saure A, Hirvonen E, Milsom I, Christensen A,
Damber MG (95)
HRT, Kalendermethode
Boerrigter PJ, van de Weijer PH, Baak JP, Fox H,
Haspels AA, Kenemans P (96)
HRT, Kalendermethode
Rice C, Killick S, Hickling D, Coelingh Bennink H (97) OC, WHO
Mayagoitia SB, Hernandez-Morales C, Macias AM,
Vega RR (98)
OC, NR
Messinis IE, Lolis D, Zikopoulos K, Milingos S, Kollios
G, Seferiadis K, Templeton AA (99)
NR
Dusterberg B, Ellman H, Muller U, Rowe E, Muhe B
(100)
OC, SAG
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
37
Autoren Klassifikation
Rosenberg MJ, Waugh MS, Stevens CM (101) OC, modifizierte WHO
Kunz J, Jaeger A (102) OC, NR
3.3 Auswertung der Literatur
3.3.1 Blutungsstärke
Die in der Literatur beschriebenen Methoden zur Darstellung und Auswertung des
Blutungsmusters lassen sich zunächst nach der unterschiedlichen Erhebung der
Blutungsstärke unterscheiden.
3.3.1.1 WHO
Die Weltgesundheitsorganisation WHO (10) empfiehlt die Blutungsstärke in den
Kategorien
• „spotting“
• „bleeding“
sowie
• „no bleeding or spotting“
zu erheben. Hierbei ist „spotting“ definiert als ein blutiger vaginaler Ausfluss, der
jedoch keine Verwendung von Schutzmaßnahmen, wie Monatsbinden oder
Tampons, erforderlich macht. Die Kategorie „bleeding“ ist hingegen definiert als ein
blutiger vaginaler Ausfluss, der eine Verwendung von Schutzmaßnahmen
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
38
erforderlich macht. Tritt kein vaginaler Ausfluss auf, so wird dieses Ereignis als „no
bleeding or spotting“ bezeichnet.
Bei der Definition der Blutungsstärke gemäß den WHO-Empfehlungen kommt es
nicht darauf an, ob ein Monatsschutz, d.h. eine Binde oder ein Tampon, auch
tatsächlich verwendet wurde. Maßgeblich für die Kategorisierung der Blutungsstärke
ist lediglich, ob ein solcher Schutz – nach Ansicht der betroffenen Frau – erforderlich
gewesen wäre.
3.3.1.2 Schering AG
Die Pharmafirma Schering AG verwendete noch bis Ende 1998 je nach klinischem
Projekt verschiedene Begriffe für die Blutungsstärke, obwohl sich die Definitionen der
Begriffe nur unwesentlich unterschieden. Das Konzept war, die Blutungsstärke nicht
wie bei der Definition der Weltgesundheitsorganisation über die Verwendung von
sanitären Produkten, sondern in Relation zu einer normalen, d.h. von einem
Hormonpräparat unbeeinflussten, Regelblutung der Frau zu definieren. So wurden
beispielsweise die Kategorien
• „keine Blutung“
• „weniger als normale Menses“
• „normale Menses“
• „mehr als normale Menses“
verwendet. Häufig wird die Blutungsstärke auch in die Kategorien
• „keine Blutung“
• „spotting“
• „leichte Blutung“
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
39
• „normale Blutung“
• „schwere Blutung“
erhoben. Für die anschließende biometrische Auswertung werden die Kategorien
„leichte Blutung“, „normale Blutung“ und „schwere Blutung“ jedoch zur Kategorie
„Blutung“ zusammengefasst. Der Grund für diese Zusammenfassung liegt darin,
dass die Abgrenzung zwischen „spotting“ und den Blutungskategorien unabhängig
davon ist, was die einzelne Frau als eine „normale Blutung“ ansieht. Dies hatte zur
Folge, dass im zweiten Falle letztendlich die von der Weltgesundheitsorganisation
empfohlene Definition der Blutungsstärke effektiv angewandt werden konnte.
3.3.1.3 NV Organon
In der Literatur finden sich noch weitere Definitionen der Blutungsstärke. So definiert
die niederländische Pharmafirma NV Organon in den von ihr durchgeführten
klinischen Prüfungen von Kontrazeptiva die Kategorien „spotting“ und „bleeding“ in
Anlehnung an die Definitionen der Weltgesundheitsorganisation. Dabei wird jedoch
die Grenze zwischen den beiden Kategorien „spotting“ und „bleeding“ anders als bei
der WHO definiert.
Gemäß der von NV Organon verwandten Definition gilt ein blutiger vaginaler
Ausfluss, der die Verwendung von maximal einer Schutzmaßnahme, wie einer
Monatsbinde oder eines Tampons, erforderlich macht, noch als „spotting“. Die
Kategorie „bleeding“ ist demzufolge als ein blutiger vaginaler Ausfluss, der die
Verwendung von mindestens zwei Monatsbinden bzw. Tampons erforderlich macht,
definiert.
Im Vergleich zur Definition der Blutungsstärke nach WHO führt die von NV Organon
verwandte Definition zu weniger „bleeding“ und dafür mehr „spotting“.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
40
3.3.1.4 Ortho-McNeil Pharmaceuticals Inc.
Die amerikanische Pharmafirma Ortho-McNeil Pharmaceuticals Inc. verwendete für
die klinische Entwicklung ihres transdermalen kontrazeptiven Pflasters EVRA
dieselbe Modifikation der WHO Definition der Blutungsstärke wie NV Organon: Ein
Tag, an dem die Anwenderin genau ein Produkt für die Monatshygiene benötigte,
wird bei Ortho-McNeil Pharmaceuticals noch als Tag mit „spotting“ gewertet,
während die WHO den Tag als Tag mit „bleeding“ werten würde. Die übrigen
Definitionen der Blutungsstärke von Ortho-McNeil Pharmaceuticals entsprechen der
WHO-Empfehlung.
3.3.1.5 Sonstige Definitionen
Neben den beiden oben beschriebenen weit verbreiteten Ansätzen, die
Blutungsstärke entweder über die Art und Menge der verwendeten Binden und
Tampons oder relativ zu einer normalen Menses zu beschreiben, gibt es auch
Ansätze (Vercellini et al. 77), die Blutungsstärke genauer über einen bildlichen Score
(103) zu erfassen oder das Volumen des vaginalen Ausflusses in Millilitern zu
erfassen (104).
Diese, nur scheinbar genaueren, Methoden zur Erhebung der Blutungsstärke haben
sich jedoch in der Praxis nicht durchsetzen können. Sie werden nur vereinzelt
eingesetzt. Der Grund hierfür liegt sicherlich zum einen darin, dass die tägliche
Erhebung eines bildlichen Scores oder die Messung des Blutverlustes in Milliliter
wesentlich aufwendiger ist, als die Erhebung einer Variablen auf einer dreistufigen
Likert-Skala. Zum anderen dürfte der zusätzliche Erkenntnisgewinn klinisch nicht
relevant sein, da das subjektive Empfinden der Anwenderin sicherlich eine
wesentlichere Rolle bei der Bewertung ihrer individuellen Blutungsstärke spielt als die
geblutete Mentruationsblutmenge in Millilitern. Die Bewertung ihrer individuellen
Blutungsstärke ist natürlich auch abhängig von der Physis der Frau, was für die eine
Frau wenig ist, kann für eine andere viel sein.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
41
Die Erhebung der Blutungsstärke relativ zur normalen Menstruationsblutung ist bei
klinischen Prüfungen von Präparaten zur Hormonersatztherapie postmenopausaler
Frauen jedoch kritisch zu sehen. Dies liegt daran, dass die behandelten
postmenopausalen Frauen zum Teil schon seit Jahren keine vaginale Blutung mehr
hatten. Es kann also nicht unbedingt davon ausgegangen werden, dass die in die
klinische Prüfung aufgenommen postmenopausalen Frauen noch über einen validen
Referenzpunkt verfügen, um die Frage nach ihrer individuellen Blutungsstärke
beantworten zu können. In diesem Fall sind die Definitionen der Blutungsstärke, die
sich an der Art des benötigten Monatsschutzes orientieren, eindeutig zu bevorzugen.
3.3.2 Blutungshäufigkeit
Die Blutungshäufigkeit wird üblicherweise mit einem Blutungskalender erhoben.
Unter einem Blutungskalender versteht man eine Tabelle in Form eines Kalenders, in
den die Blutungsereignisse für jeden Tag eingetragen werden. Das menschliche
Erinnerungsvermögen für derartige Ereignisse ist in der Regel schlecht. Deshalb hat
es sich in der Praxis bewährt, die Einträge in die Blutungskalender täglich
vorzunehmen, anstatt beispielsweise am Ende eines jeden Zyklus die
Blutungsereignisse retrospektiv einzutragen.
Für klinische Prüfungen von Arzneimitteln zur hormonellen Kontrazeption oder zur
Hormonersatztherapie werden heutzutage in der Regel Blutungskalender eingesetzt,
welche für jeden Monat eine Seite verwenden (vgl. Abbildung 2). Früher wurden auch
Blutungskalender verwendet, die an Stelle eines Kalendermonats einen vierwöchigen
Zyklus, bestehend aus 21 Tagen Pilleneinnahme gefolgt von 7 einnahmefreien
Tagen, abgebildet wurde.
Es stellte sich jedoch heraus, dass Blutungskalender, die einen vollen Monat
abbilden, weit weniger anfällig für fehlerhafte Einträge der Pillennutzerin sind, als
Blutungskalender die nur einen 28-tägigen Zyklus abbilden. So sind insbesondere
Verwechslungen des Datums beim Übergang von einem Zyklus zum nächsten bei
einem Blutungskalender mit einer monatlichen Darstellung ausgeschlossen.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
42
Abbildung 2: Beispiel eines Blutungskalenders zur klinischen Prüfung (105)
Für die jeweilige Anwenderin ist ein über mehrere Monate reichender
Blutungskalender, wie er beispielsweise von der Kaisers Betriebskrankenkasse im
Internet zur Verfügung gestellt wird (vgl. Abbildung 3), übersichtlicher.
Abbildung 3: Beispiel Blutungskalender Individuum (106)
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
43
In klinischen Prüfungen wird jedoch ein Blutungskalender über einen Monat pro Seite
einem Blutungskalender mit mehreren Monaten pro Seite vorgezogen. In diesen
Kalender werden nicht nur die Intensität der Blutungen, sondern auch die tägliche
Pilleneinnahme eingetragen. Ferner wird es dadurch möglich, einzelne Monate des
Blutungskalenders schon vor dem Ende der Studie einzusammeln und in die
Studiendatenbank einzugeben. Durch dieses Vorgehen lässt sich die nötige Zeit
zwischen dem Ende der Behandlung der letzten Studienteilnehmerin und dem
Vorliegen des Studienberichts deutlich verringern. Dies kann im Endeffekt zu einer
schnelleren klinischen Entwicklung und dadurch zu einer früheren Zulassung des
geprüften Präparates durch die Arzneimittelbehörden führen.
3.3.3 Blutungsmuster
Das meist zyklische Blutungsverhalten geschlechtsreifer Frauen wird in der Literatur
unter dem übergreifenden Begriff „Blutungsmuster“ zusammengefasst. Der Begriff
wurde aber auch auf das Blutungsverhalten von Frauen nach der Menopause oder
von Frauen unter der Einnahme von sexualhormonhaltigen Kontrazeptiva
ausgedehnt.
Bei der bisherigen Entwicklung von sexualhormonhaltigen Präparaten, die das
Blutungsverhalten der Anwenderinnen nachhaltig beeinflussen, wurde bisher stets
darauf Wert gelegt, dass das Blutungsmuster unter der Einnahme möglichst dem
natürlichen Blutungsmuster geschlechtsreifer Frauen weitgehend entspricht. Erst im
Jahre 2003 wurde mit dem Kontrazeptivum Seasonale® der amerikanischen
Pharmafirma Barr Laboratories Inc. die weltweit erste Zulassung eines oralen
Kontrazeptivums, das einen auf 84 Tage verlängerten Zyklus erreichen soll, erteilt.
Die in der Literatur beschriebenen Methoden zur Erfassung und Beschreibung des
Blutungsmusters lassen sich in zwei Klassen, in die Episoden-basierten und in die
Zyklus-basierten Methoden, einteilen. Bei den Episoden-basierten Methoden werden
zunächst zusammenhängende Tage mit Blutungen zu Blutungsepisoden
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
44
zusammengefasst. Die Blutungsepisoden werden dann für die Analyse des
Blutungsmusters als Einheiten betrachtet.
Demgegenüber stehen die Zyklus-basierten Methoden. Hier werden Tage mit
Blutungen in bestimmten Zeiträumen des Zyklus, wie zum Beispiel den sieben Tagen
ohne Hormoneinnahme beim klassischen Pillenregime (bestehend aus 21 Tagen mit
Pilleneinnahme gefolgt von 7 Tagen ohne Pilleneinnahme) zusammengefasst. In
diesem Fall spielt es keine Rolle, ob die gezählten Blutungen an
aufeinanderfolgenden Tagen stattfanden, oder ob sie singuläre Ereignisse waren.
3.3.3.1 Zyklus-basierte Blutungsmuster-Methoden
Die Zyklus-basierten Blutungsmuster-Methoden wurden überwiegend bei der
Beschreibung des Blutungsverhaltens unter der Einnahme von Präparaten zur
hormonellen Kontrazeption verwendet. Der Einnahmezyklus, der für die allermeisten
hormonellen Kontrazeptiva gilt, besteht aus 21 Tagen mit Pilleneinnahme, gefolgt
von sieben Tagen ohne Pilleneinnahme. Insgesamt ergibt sich damit ein
Einnahmezyklus von 28 Tagen, d.h. von genau vier Wochen. Auch für sehr niedrig
dosierte neuere Präparate wie zum Beispiel Meliane (26), für die eine verlängerte
Einnahmeperiode von 23 Tagen gewählt wurde, wurde die vierwöchige Dauer des
gesamten Pillenzyklus beibehalten. Dies geschah, indem ein Einnahmeschema von
23 Tagen mit Wirkstoffeinnahme gefolgt von 5 Tagen ohne Wirkstoffeinnahme
gewählt wurde. Um die Compliance bei einem derartigen ungewöhnlichen
Einnahmemuster zu erhöhen, wurden der Packung vier wirkstofffreie, d.h.
sogenannte Placebopillen, hinzugefügt. Damit ist eine tägliche Einnahme des
Präparates ohne Unterbrechungen möglich. In den USA ist dieses Einnahmeschema
auch für klassische Pillen mit 21-tägiger Wirkstoffgabe üblich (107), d.h. 21
wirkstoffhaltige Pillen gefolgt von 7 Placebopillen.
Die Idee der Zyklus-basierten Blutungsmuster-Methoden besteht darin, den
vierwöchigen Pilleneinnahmezyklus in feste vordefinierte Abschnitte zu unterteilen.
Die Tage mit Blutungen bzw. Spotting, die innerhalb dieser Abschnitte auftreten,
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
45
werden dann jeweils getrennt betrachtet. Dieses Vorgehen ermöglicht eine einfache
Unterscheidung der erwünschten Hormonentzugsblutungen von den unerwünschten
Zwischenblutungen.
Exemplarisch sei hier die Vorgehensweise der Schering AG bei der klinischen
Entwicklung des dropirenonhaltigen monophasischen Kontrazeptivums Yasmin® in
der Mitte der Neunziger Jahre des letzten Jahrhunderts detailliert dargestellt (39, 43).
Alle beobachteten Pillenzyklen mit Ausnahme des ersten Pillenzyklus wurden in drei
Abschnitte eingeteilt:
• Abschnitt 1: Tag 1 bis 3 des Pillenzyklus
• Abschnitt 2: Tag 4 bis 21 des Pillenzyklus
• Abschnitt 3: Tag 22 bis 28 des Pillenzyklus
Der erste Pillenzyklus wurde in leicht geänderte Abschnitte eingeteilt. Dieses
Vorgehen war notwendig, da bei Frauen, die mit der hormonellen Kontrazeption
beginnen, im ersten Zyklus der Übergang vom natürlichen Menstruationszyklus auf
den durch die Hormoneinnahme gesteuerten Pillenzyklus stattfindet. Laut
Patienteninformation war der erste Tag der Pilleneinnahme der erste Tag der
Menstruationsblutung. Idealtypischerweise erfolgt die Hormonentzugsblutung
unmittelbar nach dem Beenden des 21-tägigen Einnahmeintervalls zu Beginn der
einwöchigen pillenfreien Zeit. Dies hatte jedoch zur Folge, dass bei der Umstellung
der normalerweise vierwöchige Zeitraum zwischen zwei aufeinanderfolgenden
Monatsblutungen auf etwa drei Wochen verkürzt wurde. Die Einteilung der
Abschnitte für den ersten Zyklus war wie folgt:
• Abschnitt 1: Tag 1 bis 7 des Pillenzyklus
• Abschnitt 2: Tag 8 bis 21 des Pillenzyklus
• Abschnitt 3: Tag 22 bis 28 des Pillenzyklus
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
46
Im Vergleich zur Einteilung der Abschnitte für die nachfolgenden Pillenzyklen wurde
der erste Abschnitt von drei auf sieben Tage verlängert und der zweite Abschnitt
wurde entsprechend von 18 auf 14 Tage verkürzt. Der dritte Abschnitt blieb mit
sieben Tagen unverändert, er entspricht also in allen Zyklen der pilleneinnahmefreien
Periode.
Für die Analyse des Blutungsmusters wurden zunächst die Blutungstage, die in dem
jeweiligen Abschnitt auftraten, summiert und direkt in den Berichtsbogen, engl. case
record form (CRF), eingetragen. Diese Aggregation der Blutungstage erfolgte
getrennt nach den erhobenen Blutungsstärkekategorien. Ein nicht zu
unterschätzender Vorteil der Zyklus-basierten Methode ist, dass nur bereits
aggregierte Daten, nämlich die Anzahl der Blutungstage pro Blutungsstärkekategorie
und pro Zyklusabschnitt, in die Datenbank eingegeben werden müssen. Im
Gegensatz dazu erfordern Episoden-basierten Blutungsmuster-Methoden eine
vollständige Eingabe der Blutungskalender in die Datenbank.
Im Rahmen der Beschreibung des Blutungsmusters werden bei den Zyklus-basierten
Methoden die Blutungstage in den einzelnen Abschnitten des Zyklus entweder als
Entzugsblutung oder als Zwischenblutung definiert. Im beschriebenen Falle der
Yasmin®-Entwicklung wurden alle Blutungstage im Abschnitt 2 als
Zwischenblutungstage definiert. Dagegen wurden Blutungstage im Abschnitt 3 des
Zyklus und Blutungstage im Abschnitt 1 des Folgezyklus als Entzugsblutung
gewertet. Der erste Abschnitt des ersten Zyklus wurde getrennt behandelt. Da für
Frauen, die mit der hormonellen Kontrazeption beginnen, der erste Einnahmetag der
erste Blutungstag einer Menstruationsblutung sein sollte, wurden Blutungen im
ersten Abschnitt des ersten Zyklus nicht als Zwischenblutung gewertet.
Die quantitative Beschreibung der Anzahl der Blutungstage erfolgte getrennt nach
Zwischenblutungen und Entzugsblutungen mit Hilfe der beschreibenden Statistik.
Neben der Anzahl der vorhandenen Blutungsinformationen wurden das arithmetische
Mittel, die Standardabweichung, das Minimum, das Maximum, der Median, sowie das
25%- und das 75%-Perzentil der Anzahl der Blutungstage pro
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
47
Blutungsstärkekategorie (z.B. „weniger als normale Blutung“, „normale Blutung“,
„mehr als normale Blutung“) angegeben. Zudem wurden alle Blutungstage
unabhängig von ihrer jeweiligen Blutungsstärke addiert und ebenfalls mit
beschreibender Statistik dargestellt. Hierbei wurden dieselben statistischen
Kenngrößen wie für die nach Blutungsstärke differenzierte Betrachtung verwendet.
Die Betrachtung des Blutungsmusters für hormonale Kontrazeptiva ist jedoch nicht
auf die Anzahl der Blutungstage der Entzugsblutung und der Zwischenblutungen
beschränkt. Vielmehr richtet sich das Hauptaugenmerk auf die dichotomisierten
Zielgrößen des unerwünschten Auftretens einer oder mehrerer Zwischenblutungen in
einem Zyklus sowie des Ausbleibens der erwünschten Entzugsblutung in einem
Zyklus.
Daneben wurde eine globale Zielgröße zusätzlich zu diesen innerhalb des jeweiligen
Zyklus aggregierten Zielgrößen definiert. Hierbei handelt es sich um das Auftreten
einer oder mehrerer Zwischenblutungen in einem oder mehreren der Zyklen während
der gesamten Studiendauer. Der erste Zyklus blieb hierbei unberücksichtigt, da es im
ersten Zyklus durch die Umstellung vom natürlichen Menstruationszyklus zum
hormoninduzierten Pillenzyklus zu relativ häufigen Zwischenblutungen kommt. D.h.
es wurden die Zyklen zwei bis sechs im Falle einer halbjährigen Studie bzw. die
Zyklen zwei bis dreizehn im Falle einer ganzjährigen Studie betrachtet. Diese globale
dichotome Zielgröße des Auftretens von Zwischenblutungen in der Studie wurde für
die Blutungsmusterbewertung als Hauptzielgröße definiert. Die dichotomisierten
Zielgrößen wurden ebenfalls mit beschreibender Statistik analysiert. Hierbei wurden
die statistischen Kenngrößen der absoluten und relativen Häufigkeiten verwendet. In
vielen Arbeiten wird das Ausbleiben einer Entzugsblutung in einem Zyklus bereits als
Amenorrhö bezeichnet, obwohl die Weltgesundheitsorganisation Amenorrhö als das
Ausbleiben jedweder vaginaler Blutung für einen Zeitraum von 90 Tagen definiert.
Die Zyklus-basierten Blutungsmuster-Methoden der verschiedenen
pharmazeutischen Unternehmer unterscheiden sich im Wesentlichen in der
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
48
unterschiedlichen Definition der Abschnitte, in die der Pilleneinnahmezyklus unterteilt
wird. Eine gängige Unterteilung ist auch das Einnahmeschema selbst:
• Abschnitt 1: Tag 1 bis 21 des Pillenzyklus
• Abschnitt 2: Tag 22 bis 28 des Pillenzyklus
Eine Anpassung der Definitionen der Abschnitte ist auch dann erforderlich, wenn das
Einnahmeschema der Präparate modifiziert wird. So wurden beispielsweise von dem
pharmazeutischen Unternehmen Schering AG für die klinische Prüfung des 23 Tage-
Regimes von Meliane (26) die Definitionen
• Abschnitt 1: Tag 1 bis 7 des Pillenzyklus
• Abschnitt 2: Tag 8 bis 23 des Pillenzyklus
• Abschnitt 3: Tag 24 bis 28 des Pillenzyklus
für den ersten Zyklus und
• Abschnitt 1: Tag 1 bis 5 des Pillenzyklus
• Abschnitt 2: Tag 6 bis 23 des Pillenzyklus
• Abschnitt 3: Tag 24 bis 28 des Pillenzyklus
für die auf den ersten Zyklus folgenden Zyklen angewandt.
Bei der klinischen Entwicklung des hormonhaltigen Pflasters Ortho-Evra® zur
Kontrazeption wurde eine kombinierte Zyklus- und Episoden-basierte
Blutungsmuster-Methodologie angewandt. Alle Blutungstage im Abschnitt Tag 1 bis
21 wurden als Zwischenblutung betrachtet, es sei denn, die Blutung war mit einer
Entzugsblutung im Abschnitt von Tag 22 bis 28 zusammenhängend.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
49
3.3.3.2 Episoden-basierte Blutungsmuster-Methoden
Die Episoden-basierten Blutungsmuster-Methoden gehen auf die bahnbrechende
Publikation von Rodriguez et al. (108) aus dem Jahr 1976 zurück. Anstatt wie bei den
Zyklus-basierten Methoden die Anzahl der Blutungstage in einem bestimmten
Kalenderabschnitt als Untersuchungsgröße zu betrachten, werden die einzelnen
Blutungstage zunächst zu Blutungsepisoden zusammengefasst. Die
Blutungsepisoden werden dann als Untersuchungsgröße angesehen. Ein weiterer
Unterschied zu den Zyklus-basierten Methoden ist die Definition der
Untersuchungseinheit. Bei den Zyklus-basierten Methoden ist der Pilleneinnahme-
bzw. der Menstruationszyklus die Untersuchungseinheit, während bei den Episoden-
basierten Blutungsmuster-Methoden die Frau die Untersuchungseinheit darstellt.
Letzteres ist aus methodologischen Gründen natürlich eindeutig vorzuziehen, da in
diesem Falle alle Frauen gleich gewichtet werden und die Gewichtung nicht von der
Anzahl der Zyklen abhängt.
Rodriguez et al. verwandten den Begriff „bleeding episode“ jedoch in anderer Weise
als dies heute allgemein üblich ist. Sie definierten eine Folge von
zusammenhängenden Tagen, an denen vaginale Blutungen auftraten, als „bleeding
run“ und die sich daran anschließende Folge von zusammenhängenden
blutungsfreien Tagen als „non-bleeding interval“. Ein „bleeding run“ und das sich
unmittelbar anschließende „non-bleeding interval“ wurden zusammen als „bleeding
episode“ bezeichnet. Auf der Grundlage dieser Blutungsepisoden wurden von
Rodriguez et al. Blutungsmusterindices definiert.
Um eine longitudinale Darstellung des Blutungsmusters zu ermöglichen, wurden die
Blutungsmusterindices für definierte Zeitabschnitte, sogenannte Referenzperioden,
berechnet. Die Länge einer Referenzperiode kann an sich willkürlich gewählt werden,
sie sollte aber die natürliche Periodizität der Menstruationsblutung von ungefähr vier
Wochen nicht unterschreiten. Eine zu lange Referenzperiode hingegen bedingt eine
zu starke Verdichtung der Daten über die Zeit. Rodriguez et al. (108) schlugen in
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
50
ihrer Publikation eine Referenzperiodenlänge von 90 Tagen vor, da diese Wahl für
die übliche Länge von Blutungsmusterstudien, die zwischen 6 Monaten und ein bis
zwei Jahre beträgt, geeignet ist.
Die von Rodriguez et al. (108) geprägten Begriffe und Methoden wurden von der
Weltgesundheitsorganisation aufgegriffen und modifiziert(10, 5). Da die ursprüngliche
Nomenklatur von Rodriguez et al. heute nicht mehr verwendet wird, wurde in dieser
Arbeit auf eine ausführliche Darstellung der überholten Begrifflichkeiten verzichtet.
Definition Blutungsepisode
In einem Blutungskalender werden zusammenhängende Tage, an denen eine
vaginale Blutung stattfand, zu einer Blutungsepisode (engl. „bleeding episode“)
zusammengefasst. Hierbei ist zu beachten, dass einzelne Tage ohne Blutung eine
Blutungsepisode nicht beenden. Eine Blutungsepisode ist folglich eine Folge von
einem oder mehreren Tagen, an denen geblutet wurde, die auf beiden Seiten von
jeweils mindestens zwei blutungsfreien Tagen begrenzt wird. Das blutungsfreie
Intervall (engl. „bleeding-free interval“) ist dementsprechend eine Folge von
mindestens zwei Tagen, an denen keine vaginale Blutung auftrat. Eine
Blutungsepisode und das sich unmittelbar an sie anschließende blutungsfreie
Intervall werden zu einem Blutungssegment (engl. „bleeding segment“)
zusammengefasst.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
51
1.1. 2.1. 3.1. 4.1. 5.1. 6.1. 7.1. 8.1. 9.1. 10.1.
11.1.
12.1.
13.1.
14.1.
Blutungsepisode blutungsfreies Intervall
Blutungssegment
Am besten lassen sich diese Definitionen an einem Beispiel wie in Abbildung 4
erläutern.
Abbildung 4: Beispiel Blutungssegment
Die Abbildung 4 zeigt einen zweiwöchigen Ausschnitt aus einem Blutungskalender
vom 1. bis zum 14. Januar. Für den 3., 4., 5. und 7. Januar sind Blutungen
eingetragen, ebenso für den 13. und 14. Januar. Da der 1. und der 2. Januar
blutungsfrei waren, begann die erste Blutungsepisode am 3. Januar. Sie endete am
7. Januar, da der einzelne blutungsfreie Tag am 6. Januar die Blutungsepisode laut
Definition nicht beendet. Dies geschieht erst am 8. Januar, da sowohl der 8. als auch
der 9. Januar blutungsfrei waren.
Das sich an diese Blutungsepisode anschließende blutungsfreie Intervall dauerte
vom 8. bis zum 12. Januar. Mit dem ersten Blutungstag nach mindestens zwei
blutungsfreien Tagen begann am 13. Januar eine weitere Blutungsepisode. Das
erste Blutungssegment dauerte vom 3. bis zum 12. Januar. Die Länge des
Blutungssegments entspricht also der Dauer vom Beginn einer Blutungsepisode bis
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
52
zum Beginn der nächsten Blutungsepisode. Die Blutungsstärke wurde der
Einfachheit halber bei diesem Beispiel nicht berücksichtigt.
Diese Blutungsereignisse werden den zu analysierenden Referenzperioden
zugeordnet. Unter Referenzperioden versteht man aufeinander folgende
Zeitabschnitte gleicher Länge, in welche die Studiendauer unterteilt wird. Durch die
Einteilung der Studiendauer in die Referenzperioden lassen sich Änderungen des
Blutungsverhaltens im Zeitverlauf darstellen. Üblicherweise wird eine
Referenzperiode von 90 Tagen gewählt. Diese Länge entspricht in etwa einem
Vierteljahr.
Eine Besonderheit gibt es bei der Zuweisung der Blutungsereignisse zu den
einzelnen Referenzperioden zu beachten. Es kann vorkommen, dass ein
Blutungsereignis in einer Referenzperiode beginnt, aber erst in der darauffolgenden
Referenzperiode endet. In diesem Falle wird das betreffende Blutungsereignis nur
derjenigen Referenzperiode, in der es beginnt, zugeordnet, um Doppelzählungen zu
vermeiden.
Ausgehend von den obigen Definitionen der Blutungsereignisse „Blutungsepisode“,
„blutungsfreies Intervall“ und „Blutungssegment“ werden nun für jede untersuchte
Frau und für jede der Referenzperioden die Blutungsmusterindices definiert, die in
Tabelle 3 dargestellt sind.
Hierbei ist zu beachten, dass selbst bei vollständiger Datenerhebung die von der
WHO definierten Blutungsmusterindices nicht in jedem Falle berechnet werden
können. Die Spannweite, d.h. die Differenz zwischen Maximum und Minimum, kann
nur berechnet werden, wenn mindestens zwei der betreffenden Blutungsereignisse,
wie zum Beispiel die Blutungsepisode, in der Referenzperiode begonnen haben. Die
Berechnung der übrigen Indices, mit Ausnahme der Anzahl der Blutungsereignisse,
erfordert den Beginn von mindestens einem Blutungsereignis in der nächsten
Referenzperiode.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
53
Bei der Untersuchung des Blutungsmusters von normal menstruierenden Frauen tritt
das Problem der eben beschriebenen mangelnden Berechenbarkeit einzelner
Blutungsmusterindices kaum auf, da ja in etwa drei Blutungsepisoden pro Quartal
erwartet werden. Es tritt jedoch gehäuft auf bei der Untersuchung von unbehandelten
Frauen während der Wechseljahre und von Frauen, die kontinuierlich kombinierte
Hormonersatzpräparate einnehmen, da die Anzahl der Blutungsereignisses in diesen
Populationen generell zurückgehen. Die Ursache dafür liegt im Falle der
unbehandelten Frauen während der Wechseljahre an den gehäuft auftretenden
spontanen Blutungungsunregelmäßigkeiten und im Falle der Frauen, die
kontinuierlich kombinierte Hormonersatzpräparate einnehmen, an den potentiell
erheblichen Blutungungsunregelmäßigkeiten in den ersten Monaten nach
Einnahmebegin.
In diesen beiden Populationen ist das mehrmonatige Ausbleiben einer Blutung weder
ein seltenes noch ein unerwünschtes Ereignis. Dies stellt den Untersucher vor die
Wahl, entweder sich auf die Auswertung der Anzahl der Blutungsepisoden zu
beschränken, oder die ursprünglich gewählte Länge der Referenzperiode zu
erhöhen.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
54
Tabelle 3: Blutungsmusterindices nach WHO
Blutungsmusterindices pro Subjekt und Referenzperiode
• Anzahl der Blutungsepisoden
• Anzahl der Blutungstage
• arithmetisches Mittel der Länge der Blutungsepisoden
• Minimum der Länge der Blutungsepisoden
• Maximum der Länge der Blutungsepisoden
• Spannweite der Länge der Blutungsepisoden
• arithmetisches Mittel der Länge der blutungsfreien Intervalle
• Minimum der Länge der blutungsfreien Intervalle
• Maximum der Länge der blutungsfreien Intervalle
• Spannweite der Länge der blutungsfreien Intervalle
• arithmetisches Mittel der Länge der Blutungssegmente
• Minimum der Länge der Blutungssegmente
• Maximum der Länge der Blutungssegmente
• Spannweite der Länge der Blutungssegmente
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
55
Die für die einzelne Frau und die einzelnen Referenzperioden abgeleiteten
Blutungsmusterindices werden dann mittels deskriptiver Statistik, d.h. Anzahl der
nicht fehlenden Werte, arithmetischer Mittelwert, Standardabweichung, Minimum,
erstes Quartil, Median, drittes Quartil und Maximum ausgewertet. Je nach
Fragestellung können aber auch andere deskriptive Statistiken verwendet werden.
Darüber hinaus definiert die WHO auf der Grundlage der in Tabelle 3 beschriebenen
Blutungsmusterindices sogenannte „klinisch relevante“ Blutungsmuster. Diese sind in
Tabelle 4 beschrieben. Hierbei ist zu beachten, dass diese Definitionen nur für eine
Referenzperiodenlänge von 90 Tagen sinnvoll sind, da die Anzahl von
Blutungsereignissen in einer Referenzperiode natürlich von der Länge der
Referenzperiode abhängt.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
56
Tabelle 4: Klinisch relevante Blutungsmuster nach WHO
klinisch relevante Blutungsmuster nach WHO
(für 90-tägige Referenzperioden)
1. Amenorrhö • kleine Blutung während der gesamten
Referenzperiode
2. seltene Blutung • weniger als drei Blutungsepisoden während
der Referenzperiode
3. häufige Blutung • mehr als fünf Blutungsepisoden während der
Referenzperiode
4. unregelmäßige Blutung • zwischen drei und fünf Blutungsepisoden
während der Referenzperiode
• weniger als drei blutungsfreie Intervalle mit
einer Länge von jeweils mindestens 14 Tagen
während der Referenzperiode
5. verlängerte Blutung • mindestens eine Blutungsepisode mit einer
Länge von mindestens 14 Tagen während der
Referenzperiode
6. „normales“ Blutungsmuster • keines der klinisch relevanten Blutungsmuster
1. bis 5.
Die in Tabelle 4 beschriebene Klassifikation klinisch relevanter Blutungsmuster der
WHO ermöglicht leider keine eindeutige Klassifikation der Blutungsmuster, da die
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
57
Definition der Kategorie „5. verlängerte Blutung“ gleichzeitig mit einer der Definitionen
der Kategorien „2. seltene Blutung“, „3. häufige Blutung“ oder „4. unregelmäßige
Blutung“ erfüllt sein kann. Die übrigen Kategorien der WHO Klassifikation schließen
sich jedoch gegenseitig aus, so wie dies von einem korrekten Klassifikationsschema
erwartet werden kann.
Die Referenzperiodenmethode von Rodriguez et al. (108) und die darauf aufbauende
WHO Klassifikation (10) wurden ursprünglich entwickelt, um das Blutungsmuster von
Frauen, die empfängnisverhütende Mittel einnehmen, mit dem Blutungsmuster von
nicht verhütenden geschlechtsreifen Frauen vergleichen zu können. Sie eignen sich
insbesondere zur Darstellung des Blutungsmusters von hormonellen
Langzeitpräparaten wie Spiralen, Implantaten, Intrauterinsystemen oder
Dreimonatsdepotpräparaten.
Die Referenzperiodenmethode eignet sich jedoch weniger gut zur Beurteilung der
Zykluskontrolle sequenzieller hormonaler Kontrazeptiva und von sequenziellen
Hormonersatzpräparaten, durch die ein bestimmtes Blutungsmuster durch eine
regelmäßige Hormongabe, gefolgt von regelmäßigem Hormonentzug, induziert
werden soll.
Zur Analyse der Blutungsmuster bei zyklischen Hormonanwendungen wurden
ursprünglich die Zyklus-basierten Methoden entwickelt (vgl. Abschnitt 3.3.3.1). Diese
eignen sich jedoch nicht für Langzeitpräparate, die keinen Zyklus vorgeben. Darüber
hinaus haben die Zyklus-basierten Methoden den Nachteil, dass sie keine Rücksicht
auf zusammenhängende Blutungsepisoden nehmen können. So kann es
vorkommen, dass eine einzelne Blutungsepisode bei der Anwendung einer Zyklus-
basierten Methode gleichzeitig als Zwischenblutung als auch als Entzugsblutung
gezählt wird. Dieser Fall tritt immer dann auf, wenn sich die Blutungsepisode über
mehr als einen der festen Kalenderabschnitte erstreckt.
Eine neue Methode, die Episoden-basierten und die Zyklus-basierten Methoden zu
kombinieren, ist im Abschnitt 5.3 beschrieben.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
58
3.4 Zusammenfassung der Literaturrecherche
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Zyklus-basierte Blutungsmuster-
Methode den Vorteil der einfachen Definitionen und der im Vergleich zu den
Episoden-basierten Blutungsmuster-Methoden unkomplizierteren Datenerfassung
hat. Der wesentliche Nachteil der Zyklus-basierten Blutungsmuster-Methoden liegt
hingegen darin, dass nicht unterschieden wird, wie häufig unerwünschte Blutungs-
ereignisse auftreten. Insbesondere im Falle von Durchbruchblutungen, d.h. von
Zwischenblutungen, welche die Verwendung eines sanitären Produktes unbedingt
erfordern, kommt es schon darauf an, ob es sich um ein Ereignis von dreitägiger
Dauer handelt oder ob es sich um drei verschiedene Ereignisse handelt. Diese
Unterscheidung wird nur bei den Episoden-basierten Methoden getroffen. Ein
weiterer Nachteil der Zyklus-basierten Methoden ist die Tatsache, dass die Definition
der Grenzen der einzelnen Abschnitte eines Zyklus nicht einer gewissen Willkür
entbehrt. Insbesondere wird bei den Zyklus-basierten Blutungsmuster-Methoden eine
Blutung, die vom letzten Tag eines Abschnitts bis zum ersten Tag des folgenden
Abschnitts andauert, sowohl als Zwischenblutung als auch als Entzugsblutung
gezählt werden, obwohl es sich eigentlich nur um eine einzige Blutungsepisode
handelt.
Die Zyklus-basierten Blutungsmuster-Methoden lassen sich grundsätzlich auch auf
die Analyse des Blutungsmusters von sequenziellen Präparaten zur Hormonersatz-
therapie, bei denen die Gestagenkomponente einem dem natürlichen 28-Tage
Menstruationsblutungszyklus folgt, anwenden. Sie sind jedoch für die hauptsächlich
verschriebenen kontinuierlich kombinierten Hormonersatzpräparate, die täglich die
gleiche Menge sowohl an Östrogen als auch an Gestagen enthalten, nicht geeignet,
da diese Präparate keinen zyklischen Hormonentzug beinhalten. Demzufolge wären
sämtliche Blutungsereignisse als unerwünschte Zwischenblutungen zu werten.
Letzteres trifft auch z.B. auf Gestagenmonopräparate zur Behandlung der
Endometriose zu, die ohne Unterbrechung in gleicher Stärke täglich verabreicht
werden.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
59
4 Empirische Untersuchung von Blutungsmustern
Parallel zur Auswertung der medizinischen und biometrischen Fachliteratur zum
Thema Blutungsmuster wurde eine empirische Untersuchung von Blutungska-
lendern, die aus klinischen Studien mit Hormonpräparaten stammten, durchgeführt.
Die gesamte Datenbasis mit Blutungskalendern eines auf den Gebieten der
hormonellen Kontrazeption und Hormonersatztherapie weltweit führenden
pharmazeutischen Herstellers wurde für diese Untersuchung verwendet. Die
Datenbasis umfasst die Blutungskalender von insgesamt mehr als fünftausend
Frauen.
4.1 Datenbeschreibung
Die für diese Arbeit verwendeten Blutungskalenderdaten stammen alle aus klinischen
Prüfungen, die für die arzneimittelrechtliche Zulassung sexualhormonhaltiger
Präparate durchgeführt wurden.
Alle Daten, die im Rahmen der klinischen Studien erhoben wurden, sind in eine
elektronische Studiendatenbank eingelesen worden. Das bedeutet, dass alle
Blutungsdaten von zwei verschiedenen Datentypisten unabhängig voneinander
eingegeben wurden. Diese beiden Eingaben wurden anschließend von einem
Programm miteinander verglichen, um somit Einlesefehler der Datentypisten nahezu
auszuschließen. Darüber hinaus wurden die Einträge im Blutungskalender mit den
übrigen Daten der Studienteilnehmerin zusammen auf ihre Plausibilität geprüft. Falls
bei der Plausibilitätsprüfung Unstimmigkeiten der Daten erkannt werden, löst der für
die Studie verantwortliche Datenmanager diese auf. Dabei wird wie folgt vorge-
gangen: Bei einfachen Tippfehlern legt der verantwortliche Datenmanager den
korrekten Wert fest, indem er den korrekten Wert aus den Berichtsbögen manuell in
die Datenbank einträgt. Im Falle von nicht plausiblen Daten wird beim Prüfarzt unter
Verwendung eines Datenkorrekturbogens nachgefragt und der korrigierte Wert wird,
nach erneuter Plausibilitätsprüfung, vom Datenmanager in die Datenbank eingestellt.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
60
Um die Erarbeitung der studienübergreifenden Dokumente eines Zulassungsantrags
für ein neues Medikament zu ermöglichen, werden die Studiendatenbanken der
einzelnen im Zulassungsantrag enthaltenen klinischen Prüfungen in eine Projekt-
datenbank integriert. Zum Teil wird statt mehrerer Projektdatenbanken eine
Substanzdatenbank erstellt. Diese enthält dann alle Studien mit der Prüfsubstanz
unabhängig von der jeweiligen Indikation des Zulassungsantrags. Die Zusammen-
fassung mehrerer Projektdatenbanken in eine Substanzdatenbank ist insbesondere
dann von Vorteil, wenn einzelne Studien eines Entwicklungsprojektes für die
Zulassungsanträge mehrerer Indikationen verwendet werden können. Dies trifft zum
Beispiel auf Studien zur Pharmakokinetik der Substanz oder auf Studien der
Sicherheit der Substanz in Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu.
Für diese Arbeit wurden Daten aus vier verschiedenen Datenbanken des
pharmazeutischen Herstellers, der die Daten zur Verfügung stellte, ausgelesen.
Hierbei handelt es sich um zwei Projektdatenbanken sowie zwei Substanzdaten-
banken. Jede der beiden Projektdatenbanken enthielt jeweils die Daten der
klinischen Prüfungen eines Präparates zur hormonellen Kontrazeption. Die erste
Substanzdatenbank enthielt alle Studien eines synthetischen Gestagens in den
Indikationen Fertilitätskontrolle und Hormonersatztherapie. Die zweite Substanz-
datenbank enthielt alle Studien eines anderen synthetischen Gestagens in den
Indikationen Fertilitätskontrolle, Endometriose und Hormonersatztherapie.
Tabelle 5 gibt einen Überblick, über die Anzahl der Frauen, deren Blutungskalender
in den genannten Datenbanken verfügbar sind und in welcher Indikation die
klinischen Prüfungen, in denen sie geführt wurden, durchgeführt wurden. Die
überwiegende Mehrzahl dieser Blutungskalender wurde für mehr als drei Monate
geführt (vgl. Tabelle 6).
Mehrere Projektdatenbanken von älteren Projekten des pharmazeutischen
Herstellers konnten leider nicht in diese Untersuchung mit einbezogen werden. Der
Grund dafür ist, dass die Blutungskalender früher auf Grund von Beschränkungen
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
61
von Speicherplatz und Rechnerleistung nur in bereits zusammengefasster Form in
die Studiendatenbanken eingegeben wurden (vgl. Abschnitt 3.3.1.2).
Tabelle 5: Anzahl und Gesamtlänge der verfügbaren Blutungskalender
nach Indikation
Indikation Anzahl der
Blutungskalender Gesamtlänge aller Blutungs-
kalender in Jahren
Endometriose 321 120.3
Hormonersatztherapie 3246 2389.8
Hormonale Kontrazeption 2035 917.1
Summe 5602 3427.2
Die Datenbasis der vorliegenden Untersuchung umfasst somit alle bis Ende 2003 bei
dem pharmazeutischen Hersteller verfügbaren Blutungskalender, für die tägliche
Eintragungen in den Datenbanken vorliegen.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
62
Tabelle 6: Anzahl der verfügbaren Blutungskalender nach Länge und
Indikation
Länge der Blutungskalender in Tagen
1-90 91-180 181-360 >360 alle
Indikation
n % n % n % n % n
Endometriose 88
27.4
210
65.4
23
7.2
0
0.0
321
Hormonersatz-
therapie 454
14.0
369
11.4
1601
49.3
822
25.3
3246
hormonelle
Kontrazeption 241
11.8
939
46.1
855
42.0
0
0.0
2035
Summe 783
14.0
1518
27.1
2479
44.3
822
14.7
5602
4.1.1 Fehlende Werte
Bei vielen empirischen Untersuchungen tritt das Problem fehlender Werte auf. In
klinischen Prüfungen geführte Blutungskalender bilden darin leider keine Ausnahme.
Da fehlende Werte je nach ihrer Ursache zu einer Verzerrung des Auswertungs-
ergebnisses führen können, ist eine genaue Untersuchung der möglichen
Auswirkungen fehlender Werte in empirischen Studien geboten.
Für die Untersuchung von Blutungskalendern ist das Problem der fehlenden Werte
jedoch nicht von großer Bedeutung, da die Zuverlässigkeit der
Studienteilnehmerinnen insbesondere in Studien von oralen Kontrazeptiva als sehr
gut zu bezeichnen ist.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
63
Man unterscheidet in Abhängigkeit des statistischen Modells bei der Generierung
fehlender Werte drei Arten:
• „completely missing at random“: Die geplante Beobachtung eines Wertes w fehlt
rein zufällig. Die dichotome Zufallsvariable X mit den Ausprägungen „Wert w
wurde beobachtet“ und Ausprägungen „Wert w wurde nicht beobachtet“ ist
statistisch unabhängig sowohl von w als auch von allen anderen im Rahmen der
Untersuchung erhobenen Variablen.
Beispiel: Ein Blutungskalender, der beispielsweise auf dem Postwege verloren
geht, würde als „completely missing at random“ gelten.
• „missing at random“: Die geplante Beobachtung eines Wertes w fehlt zufällig. Die
dichotome Zufallsvariable X mit den Ausprägungen „Wert w wurde beobachtet“
und Ausprägungen „Wert w wurde nicht beobachtet“ ist statistisch unabhängig
von w, sie kann aber von anderen im Rahmen der Untersuchung erhobenen
Variablen abhängen, mit Ausnahme der Beobachtungen, die zu einem späteren
Zeitpunkt als die Beobachtung von w erhoben wurden.
Beispiel: Studentinnen ohne Kinder ziehen öfter um als Angestellte mit Kindern,
daher würden durch einen vorzeitigen Studienabbruch wegen Umzugs bedingte
fehlende Werte in einem Blutungskalender als „missing at random“ gelten.
• „not missing at random“: Die geplante Beobachtung eines Wertes w fehlt nicht
zufällig. Die dichotome Zufallsvariable X mit den Ausprägungen „Wert w wurde
beobachtet“ und Ausprägungen „Wert w wurde nicht beobachtet“ ist statistisch
abhängig von w.
Beispiel: Typischerweise tritt diese Art fehlender Werte in klinischen Prüfungen
auf, wenn ein Patient zu krank ist, um den fehlenden Wert beobachten zu
können. Bei Blutungskalendern von klinischen Studien im Rahmen der
Hormonersatztherapie, der Behandlung der Endometriose oder der hormonellen
Empfängnisverhütung ist ein derartiger Fall aber höchst unwahrscheinlich.
Streng genommen müsste man auch den Fall, dass Frauen nur Blutungen in
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
64
ihren Blutungskalender eintragen und an Tagen ohne Blutung keine Einträge
vornehmen, unter die Kategorie „not missing at random“ einordnen. In der
praktischen Durchführung der Studien wird aber ein derartiges Eintrageverhalten
vom Prüfarzt bei der gemeinsamen Durchsicht des Blutungskalenders mit der
Studienteilnehmerin sicher erkannt. Die fehlenden Einträge werden daraufhin
ergänzt, so dass letztlich in diesem Falle die Beobachtungen vollständig in der
Datenbank erfasst werden können.
Das größte Problem bei der Berücksichtung fehlender Werte in einer empirischen
Untersuchung ist das informative Fehlen „not missing at random“. Wie oben
ausgeführt, tritt dieses Problem jedoch bei den in dieser Arbeit untersuchten
Blutungskalendern, wenn überhaupt, dann höchstens in einem für die Fragestellung
dieser Arbeit vernachlässigbaren Anteil auf.
Das Problem fehlender Werte in den Blutungskalendern wurde dadurch gelöst, dass
einzelne fehlende Werte in den Blutungskalendern ersetzt wurden. In der Praxis
werden zwei Ersetzungsalgorithmen für fehlende Werte häufig angewandt. Zum
einen ist dies der sogenannte „Last Value Carried Foreward“ (LOCF) Algorithmus,
bei dem ein fehlender Wert durch den letzten beobachteten Wert ersetzt wird. Zum
anderen ist dies der „worst case“ Ansatz, bei dem ein fehlender Wert durch den
ungünstigsten Wert ersetzt wird.
Beide Standardverfahren sind für die Ersetzung fehlender Werte in
Blutungskalendern jedoch unbefriedigend. Beim LOCF Algorithmus würde eine
Lücke im Kalender zur Nichtblutung, wenn am letzten Tag vor der Lücke nicht
geblutet worden war, und dies selbst dann, wenn die erste Eintragung nach der
Lücke eine Blutung ist. Beim „worst case“ Algorithmus würde jede Lücke, unabhängig
von ihrem Kontext, als Blutung gezählt.
Daher wird für diese Arbeit ein modifizierter „worst case“ Ersetzungsalgorithmus
verwendet. Eine Lücke in den Beobachtungen im Blutungskalender wird durch das
Maximum der Blutungsstärken am Tag unmittelbar vor sowie am Tag unmittelbar
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
65
nach der Lücke ersetzt. Hierbei wurde die Ersetzung auf Lücken von bis zu sieben
Tagen begrenzt, um einen zu großen Einfluss des Ersetzungsalgorithmus für
fehlende Werte auf das Ergebnis zu vermeiden. Blutungskalender, die trotz dieser
Ersetzungsregel noch fehlende Werte aufwiesen, wurden aus der Auswertung
ausgeschlossen. In aller Regel betraf dies die Blutungskalender von Frauen, welche
ihre Studieneilnahme vorzeitig abgebrochen hatten. Kurze Blutungskalender wegen
vorzeitigem Studienabbruch bedeuten für diese Untersuchung jedoch keinen
Erkenntnisgewinn, da es sich hier um ein nicht informatives Fehlen der
Blutungsdaten handelt.
Es kann daher davon ausgegangen werden, dass fehlende Eintragungen in den
untersuchten Blutungskalendern nicht zu einer notablen Verzerrung der Ergebnisse
dieser empirischen Untersuchung führen können.
4.1.2 Beschränkung der Datenbasis
Für die empirische Untersuchung der Blutungskalender stellte sich die Frage nach
der Beschränkung der Datenbasis. Einerseits sollten möglichst viele
Blutungskalender in die empirische Auswertung mit einbezogen werden, andererseits
müssen die zu untersuchenden Blutungskalender auch über eine gewisse
Mindestlänge verfügen. Wie aus Tabelle 6 ersichtlich ist, waren die Längen der
Blutungskalender im vorliegenden Datenbestand sehr heterogen. Der Hauptgrund für
die unterschiedliche Länge der Blutungskalender ist durch das Studiendesign
bedingt, da die in den Datenbanken erfassten Studien von unterschiedlicher Dauer
waren. Darüber hinaus führte auch die vorzeitige Beendigung der Studie durch
Studienteilnehmerinnen zu verkürzten Blutungskalendern.
Es wurden daher nur Blutungskalender in die empirische Analyse einbezogen, die
eine Mindestlänge von 90 Tagen aufwiesen. Die 90 Tage wurden in Anlehnung an
die Definitionen der WHO (10) gewählt. Durch diese Definition konnten über 85% der
Blutungskalender einbezogen werden. Für Blutungskalender, die länger als 90 Tage
geführt worden waren, wurden nur die ersten 90 Tage in Betracht gezogen. Diese
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
66
Einschränkung war für die vorliegende Arbeit unerheblich, da sich das
Blutungsverhalten unter der Einnahme von Hormonpräparaten nach dem zweiten
Monat nicht mehr wesentlich ändert.
4.2 Wahl des statistischen Verfahrens
Bei den Einträgen in einen Blutungskalender handelt es sich im Prinzip um Daten in
Form einer diskreten Zeitreihe. Für jedes Subjekt i und zu jedem Zeitpunkt t wird eine
Blutungsstärke Xi,t beobachtet. Für Zeitreihen mit Wiederholungen gibt es aber noch
keine statistischen Verfahren, die auch in den gängigen Softwarepaketen zur
statistischen Datenanalyse wie SAS (109), SPSS (110), oder S-Plus (111)
implementiert sind.
Daher konnte sich die vorliegende Arbeit nur auf die klassischen Methoden der
statistischen Analyse multivariater Daten stützen. Eine gute Übersicht dieser
Methoden findet sich zum Beispiel in den Monographien von Anderson (112) oder
Dillon und Goldstein (113).
Da das Ziel der vorliegenden Arbeit die Unterscheidung von verschiedenen Blutungs-
mustern ist, kommen von den klassischen Verfahren nur die Diskriminanzanalyse
und die Clusteranalyse in Betracht. Beide Verfahren zerlegen eine Menge von
Beobachtungen in disjunkte Teilmengen.
Eine Diskriminanzanalyse setzt jedoch voraus, dass die Grundgesamtheit der zu
klassifizierenden Objekte in eine vorab bekannte Anzahl von echten Teilmengen
zerlegt wird. Die Diskriminanzanalyse setzt weiter voraus, dass eine Teststichprobe
mit Objekten, von denen die Zugekörigkeit zu den Teilmengen bereits bekannt ist,
exisitiert, anhand derer die verbleibenden Objekte klassifiziert werden. Beide dieser
Vorraussetzungen sind jedoch für das Blutungsmusterproblem nicht gegeben. Weder
sind die verschiedenen Blutungsmuster a priori bekannt, noch existiert eine
Lernstichprobe mit bereits bestimmten Blutungsmustern zugeordneten Blutungs-
kalendern.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
67
Die Blutungskalenderdaten wurden daher mit Hilfe der Clusteranalyse empirisch
untersucht. Die Methode der Clusteranalyse wurde für die vorliegende Arbeit
ausgewählt, weil sie gerade kein Vorwissen über das Blutungsmuster verlangt. Das
in den Blutungskalendern vermutete Blutungsmuster soll durch „unsupervised pattern
recognition“, um den Sprachgebrauch der Literatur zur künstlichen Intelligenz (114)
zu verwenden, durch die Clusteranalyse erkannt werden.
4.3 Clusteranalyse
Die Clusteranalyse gehört zu den wichtigsten Methoden der multivariaten Daten-
analyse und Mustererkennung für numerische Daten. Das Ziel der Clusteranalyse ist
es, eine Grundgesamtheit von Objekten, die durch mehrere Variablen (Merkmale)
beschrieben werden, in Teilmengen (sogenannte Cluster oder Klassen) zu zerlegen.
Informationen zu möglichen Beziehungen der einzelnen Variablen (Merkmale)
untereinander sind für die Clusteranalyse nicht nötig, d.h. eine spezifische Kenntnis
des Datenraumes ist nicht explizit nötig.
Ziel der Clusteranalyse ist es, dass die Objekte, die zu demselben Cluster gehören,
möglichst ähnlich (interne Homogenität) sein sollen, während die Objekte, die
verschiedenen Clustern angehören, dagegen möglichst unterschiedlich (externe
Heterogenität) sein sollen. Die gebildeten Cluster ermöglichen dann eine Typolo-
gisierung der zu untersuchenden Objekte in „natürliche“ Gruppen, bei denen jedes
Objekt den anderen Objekten seiner Gruppe ähnlicher ist, als den Objekten, die
anderen Gruppen zugeordnet wurden. Diese Gruppen sind bei der Clusteranalyse
nicht von vorneherein festgelegt, sie werden vielmehr als Muster im zu unter-
suchenden Datenraum erkannt.
4.3.1 Überblick über Clusterverfahren
Unter dem Begriff der Clusteranalyse werden unterschiedliche statistische Verfahren
zusammengefasst. Grundsätzlich lassen sich die Methoden zur Clusteranalyse
zunächst in disjunktive und nicht disjunktive Verfahren unterscheiden. Bei einer
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
68
disjunktiven Methode wird gefordert, dass sich die gebildeten Cluster nicht
überschneiden. Jede Untersuchungseinheit wird folglich genau einem Cluster
zugeordnet. Im Gegensatz dazu können die Untersuchungseinheiten bei einer nicht
disjunktiven Methode auch mehreren Clustern gleichzeitig angehören. Zu den nicht
disjunktiven Methoden gehören auch die probabilistischen Clusterverfahren, bei
denen die Zugehörigkeit eines Objektes zu einem Cluster durch eine Wahrschein-
lichkeit beschrieben wird. Im Rahmen dieser Arbeit wurden nur disjunktive Cluster-
verfahren angewandt, da in der klinischen Forschung Ambivalenzen möglichst
vermieden werden. Zudem erfüllt ein nicht disjunktives Verfahren die Anforderung
nach externer Heterogenität der Cluster in geringerem Maße als ein disjunktives
Verfahren.
Eine weitere wichtige Unterscheidung der Methoden zur Clusteranalyse besteht
zwischen sogenannten hierarchischen und partitionierenden Verfahren. Bei den
hierarchischen Verfahren wird schrittweise eine Folge von Einteilungen der
Grundgesamtheit in k Cluster vorgenommen, wobei k zwischen 1 und der Anzahl n
der Objekte im Datensatz liegt. Bei hierarchischen Verfahren werden einmal
gebildete Cluster nicht mehr verändert. Sie werden lediglich im nächsten Schritt des
hierarchischen Algorithmus ggf. bei agglomerativen Verfahren mit einem anderen
Cluster fusioniert bzw. bei divisiven Verfahren in zwei Cluster unterteilt. Es ergibt sich
also eine Folge von Einteilungen der Grundgesamtheit in 2, 3, 4, ..., n Cluster.
Abschließend kann der Untersucher die ihm a priori unbekannte optimale Anzahl an
Clustern festzulegen.
Dagegen werden bei partitionierenden Verfahren die Untersuchungseinheiten in eine
vom Untersucher fest vorgegebene Anzahl k von Clustern eingeteilt. Für die in dieser
Arbeit vorgesehene empirische Untersuchung der Blutungskalender kommen jedoch
nur hierarchische Verfahren in Betracht, da die Anzahl der für die Fragestellung
relevanten verschiedenen Blutungsmuster a priori unbekannt ist.
Die hierarchischen Verfahren zur Clusteranalyse lassen sich wiederum in agglome-
rative und in divisive Clusterverfahren unterscheiden. Bei einem hierarchisch
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
69
agglomerativen Verfahren wird im ersten Schritt jede Untersuchungseinheit als ein
einelementiger Cluster aufgefasst. In jedem sukzessiven Gruppierungsschritt werden
die beiden Cluster mit dem geringsten Abstand zueinander jeweils zu einem neuen
Cluster zusammengefasst. So einsteht eine Folge von Einteilungen in Cluster bis im
letzten Schritt alle Untersuchungseinheiten zu einem einzigen Cluster zusammen-
gefasst worden sind, der wiederum genau die Grundgesamtheit bildet. Dagegen wird
bei einem hierarchisch divisiven Clusterverfahren mit einem einzigen Cluster, der
Grundgesamtheit, begonnen. In jedem der sukzessiven Schritte des hierarchisch
divisiven Clusterverfahrens wird dann einer der bestehenden Cluster in zwei kleinere
Cluster zerlegt. Im Gegensatz zu agglomerativen Verfahren sind divisive Verfahren
jedoch algorithmisch sehr aufwendig (vgl. 113 Abschnitt 5.3.1.2). Dies liegt daran,
das ein Cluster mit n Elementen auf insgesamt
1
2
1
−
−n Arten in zwei Cluster zerlegt
werden kann und der Algorithmus unter allen diesen Möglichkeiten die optimale
Zerlegung finden soll. Aus den genannten Gründen kommen daher für diese Arbeit
nur hierarchisch agglomerativen Verfahren in Frage.
Überblicksarbeiten zu den verschiedenen weiteren Methoden der Clusteranalyse, die
hier nicht behandelt werden, sind zum Beispiel Everitt, Landau und Leese (115)
sowie Bacher (116).
4.3.2 Abstandsbegriff
Das Kernstück jeder Clusteranalyse ist, neben der Auswahl des Clusteralgorithmus,
die Definition der Ähnlichkeit der einzelnen Objekte, die in Cluster eingeteilt werden
sollen. Wie zu erwarten, gibt es in der Literatur eine Fülle von Vorschlägen, die
Ähnlichkeit zweier Objekte zu definieren. Dabei ist zu beachten, dass die Wahl der
Ähnlichkeitsdefinition natürlich nicht willkürlich sein kann. Vielmehr muss die
Definition der Ähnlichkeit zweier Objekte substanzwissenschaftlich interpretierbar
sein.
Für binäre Daten wird die Ähnlichkeit in der Regel auf einer Skale von 0 bis 1
angegeben. Eine Ähnlichkeit von 0 bedeutet hier, dass sich zwei Objekte in allen
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
70
binären Merkmalen unterscheiden, während eine Ähnlichkeit von 1 bedeutet, dass
die beiden Objekte in allen Merkmalen übereinstimmen, d.h. dass sie gleich sind.
Bei der Definition der Ähnlichkeit ist zu unterscheiden, ob die Abwesenheit eines
bestimmten Merkmals in beiden Objekten zur Information über die Ähnlichkeit der
beiden Objekte beträgt oder nicht. Everitt, Landau und Leese (115, Seite 36) nennen
als Beispiel die Taxonomie von Tierarten, bei denen das übereinstimmende Fehlen
von Flügeln bei zwei Tierarten noch keine Aussage über die Ähnlichkeit der beiden
Tierarten erlaubt. Im Gegensatz dazu trägt das gemeinsame Fehlen einer Blutung
bei der Betrachtung der Ähnlichkeit zweier Blutungskalender durchaus zur
Information bei.
Werden die Übereinstimmungen und die Nichtübereinstimmungen der p binären
Merkmale von zwei Objekten in einer Kontingenztabelle der Form von Tabelle 7
dargestellt, so lässt sich die Ähnlichkeit zweier Objekte anhand der Einträge in der
Kontingenztabelle einfach beschreiben.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
71
Tabelle 7: Kontingenztabelle der Übereinstimmung von p binären
Merkmalen
Objekt j
Merkmal vorhanden nicht
vorhanden
Summe
vorhanden a b a+b
Objekt i
nicht
vorhanden
c d c+d
Summe a+c b+d a+b+c+d=p
Wenn die Abwesenheit eines bestimmten Merkmals in beiden Objekten zur
Information über die Ähnlichkeit der beiden Objekte nicht beträgt, so wird häufig der
Jaccard’sche Koeffizient
c
b
a
a
sij
+
+
=
als Maß für die Ähnlichkeit der beiden Objekte i und j verwendet. Die Anzahl der
Merkmale, die für die beiden Objekte i und j gleichzeitig nicht vorhanden sind, geht
nicht in die Berechnung des Jaccard’schen Koeffizienten ein.
Wenn hingegen die Abwesenheit eines bestimmten Merkmals in beiden Objekten zur
Information über die Ähnlichkeit der beiden Objekte beträgt, so wird häufig der
einfache Übereinstimmungskoeffizient
d
c
b
a
da
sij
+
+
+
+
=
als Maß für die Ähnlichkeit der beiden Objekte i und j verwendet. Der einfache
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
72
Übereinstimmungskoeffizient gibt die relative Häufigkeit der Übereinstimmung der
Merkmalsausprägungen der beiden Objekte i und j an.
Für nominale Merkmale mit mehr als zwei Ausprägungen schlagen Everitt, Landau
und Leese (115, Seite 38 bis 39) zunächst deren Zerlegung in mehrere binäre
Merkmale vor. Die Autoren schreiben jedoch selbst, dass dies eine unbefriedigende
Lösung sei. Sie schlagen anschließend vor, für nominale Merkmale den einfachen
Übereinstimmungskoeffizienten zu verwenden, indem die relative Häufigkeit der
Übereinstimmung der nominalen Merkmale zwischen den beiden Objekten als Maß
für deren Ähnlichkeit gewählt wird. Dieses Vorgehen ist jedoch für ordinal skalierte
Daten unbefriedigend, da die inhärente Ordnung der Merkmalsausprägungen nicht
bei der Erfassung der Ähnlichkeit zweier Objekte berücksichtigt wird. Im Falle der
ordinal skalierten Blutungsstärken kann durchaus davon ausgegangen werden, dass
die Ähnlichkeit von „keine Blutung“ und „Spotting“ echt größer ist als die Ähnlichkeit
von „keine Blutung“ und „Blutung“.
Bacher (116, Seite 213ff) schlägt für ordinal skalierte Merkmale die Verwendung von
Abstandsmaßen, die für metrisch skalierte Merkmale definiert sind, vor, da diese
auch eine „ordinale Interpretation“ haben. Abstandsmaße für metrisch skalierte
Merkmale werden im folgenden erläutert. Dazu ist es jedoch zuerst notwenig, vom
Begriff der Ähnlichkeit zweier Objekte auf den Begriff der Verschiedenheit, d.h. des
Abstandes zweier Objekte, überzuleiten.
An Stelle einer Definition der Ähnlichkeit zweier Objekte kann auch eine Definition
des Abstands zweier Objekte voneinander für die Clusteranalyse verwendet werden.
In der Regel lässt sich eine Definition der Ähnlichkeit auch in eine äquivalente
Definition des Abstands transformieren. So lassen sich beispielsweise der
Jaccard’schen Koeffizient und der einfache Übereinstimmungskoeffizient durch die
Definition
ijij sd−=1
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
73
in einen Abstand überführen. Dieser Abstand ist wie die Ähnlichkeit auf das Intervall
[
]
1 ;0 normiert.
Die Software (vgl. Abschnitt 4.3.6), die für die vorliegende Arbeit verwendet wurde,
erfordert die Eingabe des Abstandes der Objekte. Daher wird im folgenden nur auf
die Beschreibung von Abständen und nicht weiter auf die Beschreibung von
Ähnlichkeiten eingegangen.
Der Abstand zweier Objekte wird üblicherweise mit Hilfe eines Abstandsmaßes
beschrieben. An ein Abstandsmaß d(x,y) für zwei Elemente x und y aus einer
Grundgesamtheit M werden die folgenden Anforderungen gestellt:
1.
(
)
Mxxxd
∈
∀
=
0,
2.
(
)
yxMyMxyxd
≠
∈
∀
∈
∀
>
,,0,
3.
(
)
(
)
MyMxxydyxd
∈
∀
∈
∀
=
,,,
4.
(
)
(
)
(
)
MzMyMxzxdzydyxd
∈
∀
∈
∀
∈
∀
≥
+
,,,,,
Die ersten beiden Bedingungen sagen aus, dass der Abstand zwischen zwei
Objekten stets nicht negativ ist und dass der Abstand eines Objekts zu sich selbst
gleich null ist. Die dritte Bedingung verlangt die Symmetrie des Abstands. Die vierte
Bedingung ist die Dreiecksungleichung, die besagt, dass der direkte Weg (d.h.
Abstand) zwischen zwei Punkten im Datenraum nie länger als ein Umweg über einen
beliebigen dritten Punkt ist.
Für metrisch skalierte Merkmale gibt es in der Literatur ebenso wie für die nominal
skalierten Merkmale eine Fülle von Vorschlägen zur Abstandsdefinition. Die meisten
dieser Vorschläge sind Spezialformen der verallgemeinerten Minkowski-Metrik. Die
verallgemeinerte Minkowski-Metrik mit den Parametern r und q definiert den Abstand
zweier Punkte x und y im p-dimensionalen Raum durch
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
74
( )
q
p
i
r
iiqryxyxd
1
1
,),(
−= ∑
=
wobei xi die i-te Koordinate von x und yi die i-te Koordinate von y bezeichnet. Wird r
gleich q gesetzt, so ergibt sich die eigentliche Minkowski-Metrik,
r
p
i
r
iiryxyxd
1
1
),(
−= ∑
=
die in der mathematischen Literatur auch unter dem Begriff Lr-Norm bekannt ist.
Hierbei muss zusätzlich noch gelten, dass r ≥ 1 ist, damit die vorgenannten
Anforderungen für ein Abstandsmaß erfüllt sind.
Um eine Minkowski-Metrik als Definition des Abstands zweier Objekte für eine
Clusteranalyse anwenden zu können, muss der Wert des Parameters r festgelegt
werden. Der Parameter r gibt an, wie stark kleine Unterschiede in vielen Merkmalen
im Verhältnis zu großen Unterschieden in wenigen Merkmalen gewichtet werden
sollen. Bei einem kleinen Wert von r werden kleine Unterschiede in vielen Merkmalen
deutlich stärker gewichtet als bei einem großen Wert von r. Im Gegensatz dazu
werden große Unterschiede in wenigen Merkmalen bei einem kleinen Wert von r
weniger stark gewichtet als bei einem großen Wert von r.
In der Regel werden jedoch für die Clusteranalyse die Definitionen r = 1 oder r = 2
verwendet. Mit der Festlegung auf r = 1 ergibt sich die L1-Norm,
∑
=
−= p
i
ii yxyxd
1
1),(
die auch mit dem Namen City-Block-Metrik bezeichnet wird. Der Abstand der beiden
Objekte x und y ist hier durch die Summe der Beträge der Abstände der einzelnen
Koordinaten xi und yi definiert. Dadurch werden die absoluten Abweichungen aller
Merkmale der Objekte x und y gleich gewichtet.
Wird als Parameter der Minkowski-Metrik r = 2 verwendet, so ergibt sich der
euklidische Abstand
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
75
( )
∑∑ ==
−=
−= p
iii
p
iii yxyxyxd
1
2
2
1
1
2
2),(
der beiden Objekte x und y, der auch als L2-Norm bezeichnet wird. Der euklidische
Abstand stimmt mit der üblichen geometrischen Entfernung im Raum überein. Er ist
auch die Grundlage der Methode der kleinsten Quadrate, wie sie beispielsweise in
der Statistik für die Schätzung einer Regressionsgerade angewandt wird.
Von allen Abstandsdefinitionen wird der euklidische Abstand lt. Everitt, Landau und
Leese (115, Seite 40) für die Clusteranalyse am meisten verwendet. Die für diese
Arbeit getroffene Wahl der Abstandsdefinition für Blutungskalender wird im Abschnitt
4.4.1 näher erläutert werden.
4.3.3 Hierarchisch agglomerative Verfahren zur
Clusteranalyse
Unter der Vielzahl der inzwischen veröffentlichten hierarchisch agglomerativen
Verfahren zur Clusteranalyse bezeichnen Everitt, Landau und Leese (115, Seite 62)
sechs Verfahren als Standardverfahren. Im einzelnen nennen sie single linkage,
complete linkage, average linkage, centroid linkage, median linkage sowie das
Verfahren von Ward.
Demgegenüber nennen Dillon und Goldstein (113, Abschnitt 5.3.1.1) nur single
linkage, complete linkage, Average-Linkage-sowie das Verfahren von Ward als
wesentliche Verfahren zur hierarchischen Clusteranalyse. Diese gebräuchlichen
Verfahren zur hierarchischen agglomerativen Clusteranalyse sind in Tabelle 8
zusammengefasst und werden anschließend näher erläutert.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
76
Tabelle 8: gebräuchliche hierarchisch agglomerative Clusterverfahren
Methode Abstandsdefinition zwischen Clustern
single linkage kleinster paarweiser Abstand zwischen einem Element des einen
und einem Element des anderen Clusters
complete linkage größter paarweiser Abstand zwischen einem Element des einen
und einem Element des anderen Clusters
average linkage durchschnittlicher paarweiser Abstand zwischen einem Element
des einen und einem Element des anderen Clusters
Ward Zunahme der Quadratsummen zwischen den Clustern über alle
Merkmale summiert
Für die Auswahl einer Methode zur hierarchischen agglomerativen Clusteranalyse
gibt es kein uniformes Optimalitätskriterium. Je nach Art der in den Daten
enthaltenen Cluster erzeugen die verschiedenen Methoden verschieden gute
Ergebnisse. So ergibt beispielsweise die Methode von Ward nach einer
Simulationsstudie von Hands und Everitt (117) gute Ergebnisse, wenn die in den
Daten vorhandenen Cluster ungefähr die gleiche Anzahl von Elementen besitzen,
und nicht so gute Ergebnisse, wenn die Anzahl von Elementen in den einzelnen
Clustern grob unterschiedlich ist.
Everitt, Landau und Leese (115, Seite 67) schließen ihren Vergleich der
verschiedenen Methoden mit der Bemerkung, dass die Single-Linkage-Methode in
praktischen Anwendungen oftmals wegen ihrer Neigung zur Verkettung keine
brauchbaren Ergebnisse liefert. Dagegen würde die Methode von Ward in der Praxis
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
77
gut funktionieren, selbst wenn die eigentlich von ihr geforderte geometrische
Interpretation nicht gewährleistet sei.
Der methodische Ansatz der vorliegenden Arbeit ist es, mehrere der genannten
Clusterverfahren zur empirischen Erkennung von Blutungsmustern anzuwenden, um
anschließend deren Ergebnisse auf substanzwissenschaftliche Interpretierbarkeit zu
untersuchen.
4.3.3.1 Single-Linkage-Methode
Die Single-Linkage-Methode verwendet als Definition des Abstandes zweier Cluster
den kleinsten paarweisen Abstand zwischen einem Element des einen und einem
Element des anderen Clusters. Dies bedeutet, dass der Abstand zweier Cluster
i
Cund j
C durch
{
}
jiji CyCxyxdCCd∈∈=undmit),(min),(
definiert wird. Daher wird diese Methode auch die Methode des nächsten Nachbarn
(nearest-neighbour method) genannt. Die Single-Linkage-Methode wurde zuerst von
Florek et al. (118) und Sneath (119) beschrieben.
In der Anwendung führt das Single-Linkage-Verfahren oft zu einer sogenannten
„Verkettung“ (engl. „chaining“). Insbesondere in großen Datensätzen, wie sie in der
vorliegenden Arbeit untersucht werden, bedeutet dies, dass dieses Verfahren dazu
tendiert, sukzessive einen einzigen großen Cluster zu bilden.
4.3.3.2 Complete-Linkage-Methode
Die Complete-Linkage-Methode geht auf Sørensen (120) zurück. Im Gegensatz zur
Single-Linkage-Methode wird der Abstand zweier Cluster i
Cund j
C bei der
Complete-Linkage-Methode nicht durch den kleinsten Abstand, sondern durch den
größten Abstand zwischen einem Element des ersten Clusters und einem Element
des zweiten Clusters definiert:
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
78
{
}
jiji CyCxyxdCCd∈∈=undmit),(max),(
Die Complete-Linkage-Methode wird auch als auch die Methode des fernsten
Nachbarn (furthest-neighbour method) bezeichnet. Die Complete-Linkage-Methode
tendiert dazu, kompakte Cluster mit ähnlichem Durchmesser zu finden. Laut Bacher
(116, Seite 146) neigt die Complete-Linkage-Methode jedoch dazu, viele kleine
Cluster zu bilden.
4.3.3.3 Average-Linkage-Methode
Bei der Average-Linkage-Methode wird der arithmetische Mittelwert aller Abstände
zwischen je einem Element des ersten Clusters und je einem Element des zweiten
Clusters als Maß für den Abstand zweier Cluster verwendet:
ji
ji
ji CyCx
CC
yxd
CCd∈∈
⋅
=
∑
undmit
),(
),(
wobei M die Mächtigkeit der Menge M bezeichnet. Die Average-Linkage-Methode
wurde zuerst von Sokal und Michener (121) beschrieben, sie stellt einen Kompromiss
zwischen der Methode des nächsten und der Methode des fernsten Nachbarn dar.
Die Average-Linkage-Methode gilt als relativ robust (115, Seite 62).
4.3.3.4 Methode von Ward
Die Methode von Ward (122) basiert auf dem Ansatz der kleinsten Quadrate. Es
werden in jedem Schritt die beiden Cluster zusammengefasst, die den Anstieg der
innerhalb-der-Cluster Quadratsumme (within cluster sum of squares)
∑
=
=g
mm
EE
1
minimiert. Die einzelne der innerhalb-der-Cluster Quadratsumme ist durch
( )
∑∑
= =
−= m
n
l
p
k
km
klmm xxE
1 1
2
,
,,
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
79
definiert, wobei
m
n
lklm
kmn
x
x
m
∑
=
=1,,
,
den arithmetischen Mittelwert des k-ten Merkmals des m-ten Clusters bezeichnet.
Hierbei steht klm
x,, für den Wert des k-ten Merkmals des m-ten Clusters für die l-te
Untersuchungseinheit. Die Anzahl der Cluster wird in den Formeln mit p, die Anzahl
der Elemente im m-ten Cluster wird mit m
nbezeichnet.
Die Methode von Ward tendiert dazu, Cluster von gleicher Größe zu finden. Sie gilt
jedoch als anfällig für einzelne Ausreißer (115, Seite 62). Dafür ist die Methode von
Ward relativ robust gegenüber der Wahl eines falschen Abstandsmaßes (116, Seite
150), was für die empirische Untersuchung der Blutungskalender von nicht
unerheblicher Bedeutung ist, da, wie später ausgeführt werden wird, es kein
kanonisches Abstandsmaß für Blutungskalender gibt.
Die wesentlichen Methoden für das agglomerativ hierarchische Vorgehen sind die
Single-Linkage-Methode, die Complete-Linkage-Methode, die Average-Linkage-
Methode, sowie die Minimum-Varianz-Methode von Ward.
4.3.4 Dendrogramm
Die Ergebnisse einer hierarchischen Clusteranalyse lassen sich für
hochdimensionale Daten am besten in einem sogenannten Dendrogramm
beschreiben. Dabei wird die hierarchische Baumstruktur der vom Clusterverfahren
erzeugten Partitionen der Grundgesamtheit graphisch dargestellt (vgl. 113 Seite 168,
115 Seite 70ff).
Die Objekte in der Grundgesamtheit stellen die Blätter des Baumgraphen dar. Die
Knoten stellen die jeweils gebildeten Cluster dar und die Wurzel des Baumgraphen
besteht aus dem obersten Cluster, der alle Objekte der Grundgesamtheit umfasst.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
80
Der Abstand zwischen den auf dem jeweiligen Niveau fusionierten Clustern wird als
Länge der Kante dargestellt.
Ein anschauliches Beispiel eines Dendrogramms ist in Abbildung 5 dargestellt.
Abbildung 5: Beispiel für ein Dendrogramm
adaptiert aus (123, Seite 3552) mit Schnitt bei 4 Clustern (senkrechte Linie)
Aus dem Dendrogramm lässt sich direkt entnehmen, in welcher Reihenfolge die
Beobachtungen in der in Abbildung 5 dargestellten Clusteranalyse zu Clustern
zusammengefasst werden.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
81
Das Dendrogramm kann auch zur heuristischen Bestimmung der Anzahl der in den
Daten vorhandenen Cluster verwendet werden (115 Seite 77ff und Seite 103).
Typischerweise wird ein Sprung in den sukzessiven Abständen, zu denen die
einzelnen Cluster fusioniert werden, als Indikator für den besten Schnitt (engl. „best
cut“) eines Dendrogramms verwendet. Im Beispiel des Dendrogramms in Abbildung
5 könnte der beste Schnitt bei vier Clustern gezogen werden. Die Wahl der Anzahl
der Cluster sollte aber zusätzlich auch von substanzwissenschaftlichen
Überlegungen begleitet werden, da es für die Analyse eines Dendrogramms keine
uniform optimale Methode gibt.
Abschließend sei noch darauf hingewiesen, dass die Darstellung der Ergebnisse
einer hierarchischen Clusteranalyse in einem Dendrogramm nicht eindeutig ist.
Durch Permutationen der einzelnen Objekte lassen sich für eine Darstellung mit n
Objekten insgesamt 2n-1 verschiedene Dendrogramme erzeugen. Üblicherweise wird
jedoch eine überschneidungsfreie Darstellung gewählt.
4.3.5 Wahl der Anzahl der Cluster
Wenn, wie in der vorliegenden Arbeit, die Anzahl der in den untersuchten Daten
vorhandenen Cluster a priori unbekannt ist, lassen sich verschiedene statistische
Kenngrößen zur Bestimmung der optimalen Anzahl der Cluster heranziehen. Im
einzelnen sind dies das semi-partielle Bestimmtheitsmaß, das kubische Cluster-
Kriterium, die pseudo-F- und die pseudo-t2-Statistik.
Für jeden Fusionsschritt gibt das semi-partielle Bestimmtheitsmaß sp-R2 an, welcher
Anteil an der durch die Clustereinteilung erklärten Varianz durch die anstehende
Fusion der beiden Cluster verloren geht. Wenn in einem Schritt die Cluster a und b
zum Cluster c fusioniert werden, so berechnet sich das semi-partielle
Bestimmtheitsmaß sp-R2 durch
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
82
(
)
(
)
(
)
( )
∑∑
∑∑∑∑∑∑
= =
= == == =
−
−−−−−
=− n
l
p
k
k
kl
n
l
p
k
kb
klb
n
l
p
k
ka
kla
n
l
p
k
kc
klc
xx
xxxxxx
Rsp
bac
1 1
2
,
1 1
2
,
,,
1 1
2
,
,,
1 1
2
,
,,
2
Das kubische Cluster-Kriterium wurde von Sarle (124) auf der Basis von
heuristischen Simulationsstudien eingeführt. Werte des kubischen Cluster-Kriteriums
von über 3 deuten meist auf eine gute Anzahl von Clustern hin. Da sich das kubische
Cluster-Kriterium für das in dieser Arbeit untersuchte Problem als ungeeignet erwies,
wird bezüglich seiner genauen Definition auf (124, Seite 8) verwiesen.
Die pseudo-F-Statistik beschreibt den Quotienten der Abweichungsquadratsumme
zwischen den Clustern geteilt durch die Abweichungsquadrate innerhalb der Cluster.
Für eine Einteilung der Grundgesamtheit in G Cluster berechnet sich die pseudo-F-
Statistik durch
( ) ( )
( )
Gn
xx
G
xxxx
Fpseudo
Gg
n
l
p
k
kg
klg
n
l
p
kGg
n
l
p
k
kg
klg
k
kl
g
g
−
−
−
−−−
=∑ ∑∑
∑∑ ∑ ∑∑
∈= =
= = ∈= =
1 1
2
,
,,
1 1 1 1
2
,
,,
2
,
1
Es muss jedoch betont werden, dass die pseudo-F-Statistik keinesfalls einer F-
Verteilung folgt. Ein großer Wert der pseudo-F-Statistik deutet oft auf eine gute
Anzahl von Clustern hin.
Die pseudo-t2-Statistik gibt für die Fusion zweier Cluster a und b zum Cluster c die
Zunahme der Abweichungsquadratsumme durch die Fusion dividiert durch die
Abweichungsquadratsumme in den Clustern a und b an.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
83
(
)
(
)
(
)
( ) ( )
2
1 1
2
,
,,
1 1
2
,
,,
1 1
2
,
,,
1 1
2
,
,,
1 1
2
,
,,
2
−+
−+−
−−−−−
=∑∑∑∑
∑∑∑∑∑∑
= == =
= == == =
ba
n
l
p
k
kb
klb
n
l
p
k
ka
kla
n
l
p
k
kb
klb
n
l
p
k
ka
kla
n
l
p
k
kc
klc
nn
xxxx
xxxxxx
tpseudo ba
bac
Wie im Falle der pseudo-F-Statistik muss explizit darauf hingewiesen werden, dass
die pseudo-t2-Statistik nicht t2 verteilt ist. Eine gute Anzahl von Clustern wird durch
die Anzahl der Cluster unmittelbar vor einem deutlichen Anstieg der pseudo-t2-
Statistik gefunden (vgl. 123 Seite 839f).
4.3.6 Software
Die Clusteranalysen wurden mit dem statistischen Softwarepaket SAS®, das von der
Firma SAS Institute Inc. aus Cary, North Carolina, USA, (www.sas.com)
herausgegeben wird, durchgeführt.
Es wurde die Version 8.e der SAS Module SAS/Base (125, 126, 127, 128),
SAS/GRAPH (129) und SAS/STAT (123) verwendet. Die eigentliche Clusteranalyse
wurde mit der SAS Prozedur PROC CLUSTER berechnet. PROC CLUSTER ist in
Kapitel 23 von (123) beschrieben. Die Dendrogramme wurden mit der SAS Prozedur
PROC TREE berechnet und graphisch dargestellt. PROC TREE ist in Kapitel 66 von
(123) beschrieben.
Das SAS Programmpaket lief unter dem Betriebssystem Windows XP, Version 5.1
(130) auf einem Omnibook 6100 des Herstellers Hewlett-Packard Company
(www.hp.com) aus Wilmington, Delaware, USA.
4.4 Anwendung auf Blutungskalender
Für die empirische Untersuchung der Blutungskalenderdaten wurden als
Untersuchungsobjekte die einzelnen Blutungskalender definiert. Dies bedeutet, dass
die einzelnen Frauen anhand ihres Blutungsverhaltens in die einzelnen Cluster
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
84
eingeordnet werden. Die statistische Untersuchungseinheit ist also die Frau und nicht
der einzelne Zyklus. Die Merkmale der Untersuchungsobjekte, anhand derer die
Clusteranalyse erfolgt, sind die im Blutungskalender eingetragenen Blutungsstärken
der einzelnen Blutungskalendertage.
Alle der in der verwendeten SAS Software implementierten Algorithmen zur
Clusteranalyse gehen von vollständigen Daten, d.h. von Beobachtungen ohne
fehlende Werte, aus. Daher wurden einzelne fehlende Werte in den
Blutungskalendern nach dem im Abschnitt 4.1.1 beschriebenen Verfahren in den
Blutungskalendern ergänzt. Da die Blutungskalender in den untersuchten
Datenbanken über unterschiedliche lange Zeiträume zwischen einem und 448 Tagen
geführt wurden, war es erforderlich, die Länge der untersuchten Blutungskalender zu
vereinheitlichen. Eine Ergänzung vieler fehlender Werte nach dem letzten Eintrag in
einem kurzen Blutungskalender ist inhaltlich wenig sinnvoll. Daher wurden nur
Blutungskalender, die über einen gewissen Mindestzeitraum geführt wurden, in die
Auswertung mit einbezogen. Dabei sollte einerseits der Mindestzeitraum lang genug
sein, um substanzwissenschaftlich sinnvolle Aussagen zu ermöglichen. Der
Mindestzeitraum sollte andererseits aber auch nicht zu lang gewählt werden, damit
möglichst viele der vorliegenden Blutungskalender in die Auswertung mit einbezogen
werden können.
Für die vorliegende Arbeit wurde ein Mindestzeitraum von 90 Tagen festgelegt. Der
Mindestzeitraum entspricht damit der Länge einer Referenzperiode gemäß den
Definitionen der Weltgesundheitsorganisation WHO (10). Es kann daher davon
ausgegangen werden, dass der Mindestzeitraum lang genug ist, um aussagefähige
Ergebnisse zu erhalten. Der gewählte Mindestzeitraum von 90 Tagen ist jedoch nicht
zu lang gewählt worden. Die Daten der überwiegenden Mehrheit von 86% der
Frauen, für die Blutungskalender in den ausgewerteten Datenbanken vorlagen,
konnten in die empirische Analyse mit einbezogen werden.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
85
4.4.1 Abstandsdefinition zweier Blutungskalender
Die Anwendung der Clusteranalyse zur automatischen Klassifikation der
Blutungsmuster setzt die Definition eines geeigneten Abstandes zwischen zwei
Blutungskalendern voraus. Ein kanonisches Abstandsmaß, wie den euklidischen
Abstand zweier Punkte im n-dimensionalen Raum, gibt es für Blutungskalender a
priori nicht. Es muss daher ein geeignetes Abstandsmaß für Blutungskalender
gefunden werden, mittels dessen sich substanzwissenschaftlich sinnvolle Ergebnisse
ergeben.
Bei den einzelnen Merkmalen des Blutungskalenders, den an den jeweiligen Tagen
beobachteten Blutungsstärken, handelt es sich genaugenommen um ordinal skalierte
Größen. Die Blutungsstärke wurde in den drei Kategorien „keine Blutung“, „Spotting“
und „Blutung“ eingeteilt. Die inhärente Ordnung dieser Kategorien der gemessenen
Blutungsstärke wird durch die Kodierung in die Scores „0 = keine Blutung“,
„1 = Spotting“ und „2 = Blutung“ abgebildet.
Hierbei ist zu beachten, dass die Scores a priori zwar eine Reihenfolge, aber nicht
notwendigerweise auch einen Abstand beschreiben. Um die Scores 0 bis 2 als
Abstand verwenden zu können, müsste unterstellt werden, dass der Unterschied
zwischen „keine Blutung“ und „Spotting“ genau so groß wäre wie der Unterschied
zwischen „Spotting“ und „Blutung“. Eine Folge dieser Annahme wäre, dass die
beiden Unterschiede zwischen „keine Blutung“ und „Spotting“ bzw. zwischen
„Spotting“ und „Blutung“ genau halb so groß wären wie der Unterschied zwischen
„keine Blutung“ und „Blutung“.
Man könnte zwar durch eine andere Wahl der Scores, wie zum Beispiel „0 = keine
Blutung“, „2/3 = Spotting“ und „1 = Blutung“, die notwendige Forderung der
Gleichabständigkeit der einzelnen Blutungsstärkekategorien umgehen, müsste aber
wiederum unterstellen, dass die gewählten Scores den Abstand der Blutungsstärken
tatsächlich beschreiben.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
86
Das Problem des Abstandes der einzelnen Blutungsstärkekategorien ließe sich
jedoch umgehen, indem man die Blutungsstärken „Spotting“ und „Blutung“ zu einer
Kategorie zusammenfasst. Es werden dann nur noch die Kategorien „0 = keine
Blutung“ und 1 = Spotting und/oder Blutung“ unterschieden. Der numerische
Unterschied der Scores spielt jetzt keine Rolle mehr, da die Blutungsstärke jetzt de
facto als dichotom angesehen wird. Die Dichotomisierung der Blutungsstärke ist
jedoch mit einem Informationsverlust verbunden, da „Spotting“ und „Blutung“ nicht
mehr unterschieden werden können. Dem entgegen steht die Tatsache, dass so gut
wie alle in der Literaturrecherche gefundenen Methoden zur Analyse des
Blutungsmusters sehr wohl eine Unterscheidung von „Spotting“ und „Blutung“
vornehmen. Daraus lässt sich schließen, dass eine Dichotomisierung der
Blutungsstärke substanzwissenschaftlich gesehen eine unzulässige Vereinfachung
des Problems wäre. Daher wurde dieser Ansatz nicht weiter verfolgt.
Die in Abschnitt 4.3.2 beschriebenen Abstandsdefinitionen haben alle den Nachteil,
dass es für diese Abstandsmaße keinen Unterschied macht, an welchen Tagen ein
Unterschied zwischen zwei Blutungskalendern auftritt. So wird jede Abweichung an
einem einzelnen Tag mit dem Abstand 1 bewertet, unabhängig davon, ob die
Abweichung eine neue Blutungsepisode erzeugt (vgl. Kalender 2 in Abbildung 6)
oder nur eine bestehende Blutungsepisode verlängert (vgl. Kalender 3 in Abbildung
7).
Abbildung 6: Beispiel neue Blutungsepisode
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Kalender 1
Kalender 2
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
87
Abbildung 7: Beispiel verlängerte Blutungsepisode
Es liegt jedoch nahe, die in Abbildung 6 und Abbildung 7 exemplarisch dargestellten
Blutungsmuster nicht mit dem gleichen Abstand zu bewerten. Die Abweichung
zwischen Kalender 1 und Kalender 3 in Abbildung 7, die eine neue Blutungsepisode
darstellt, wäre demzufolge geringer zu gewichten ist als die Abweichung zwischen
Kalender 1 und Kalender 2 in Abbildung 6, die lediglich die Verlängerung einer
bereits bestehenden Blutungsepisode bedeutet.
Eine Gewichtung der Abweichungen könnte zum Beispiel dadurch geschehen, dass
Abweichungen, die eine bestehende Blutungsepisode verlängern, nur mit einem
Faktor von 1/2 bewertet werden, während Abweichungen, die verschiedene
Blutungsepisoden darstellen, mit einem Faktor von 1 bewertet werden.
Diese intuitive Definition erfüllt jedoch die Dreiecksungleichung nicht, wie anhand des
Beispiels in Abbildung 8 gezeigt wird. Dabei ist es unerheblich, ob wie in der
Beispielsrechnung der euklidische Abstand mit den oben definierten Faktoren
gewichtet wird, oder ob eine gewichtete City Block Metrik verwendet wird.
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Kalender 1
Kalender 3
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
88
Abbildung 8: Beispiel verletzte Dreiecksungleichung bei Gewichtung
Der gewichtete Abstand zwischen Kalender 1 und Kalender 3 in Abbildung 8 beträgt
449,26 ≈, während der gewichtete Abstand zwischen Kalender 1 und Kalender 2
12/2= und der gewichtete Abstand zwischen Kalender 2 und Kalender 3
414,12/4≈beträgt. Der direkte gewichtete Abstand zwischen Kalender 1 und
Kalender 3
(
)
2,1KalenderKalenderd wäre also größer als die Summe der
gewichteten Abstände zwischen Kalender 1 und Kalender 2 sowie zwischen
Kalender 2 und Kalender 3
(
)
3,1KalenderKalenderd +
(
)
2,3KalenderKalenderd was
einen Widerspruch zur Dreiecksungleichung bedeutet. Aus diesem Grunde wurde auf
eine wie immer geartete Gewichtung der Abstände der Blutungskalender in der
vorliegenden Arbeit verzichtet.
Da die Methode von Ward relativ robust gegenüber der Wahl eines Abstandsmaßes
ist (116, Seite 150), ist es für die empirische Untersuchung der Blutungskalender
auch nicht von erheblicher Bedeutung, welches Abstandsmaß verwendet wird.
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Kalender 1
Kalender 2
Kalender 3
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
89
4.4.2 Ergebnisse der Clusteranalyse
Insgesamt konnten die Blutungskalender von 4612 Frauen in die Auswertung mit
einbezogen werden. Einziges Kriterium für die Aufnahme eines Blutungskalenders in
die Auswertung war, dass die Einträge der Blutungsstärke im Blutungskalender in der
ersten 90-tägigen Referenzperiode vollständig sein mussten. Hierbei wurden
einzelne fehlende Werte nach dem im Abschnitt 4.1.1 beschriebenen Verfahren
ersetzt.
Bei der explorativen Datenanalyse des Datensatzes der Blutungskalender fällt ein
besonderer Cluster auf. Etwa ein Viertel der Frauen (n=1288) im untersuchten
Datensatz besitzt das gleiche Blutungsmuster (vgl. Tabelle 9). Dagegen haben etwa
drei Viertel der Frauen (n=3172) ein Blutungsmuster, das sich vom Blutungsmuster
aller anderen Frauen in der vorliegenden Stichprobe unterscheidet.
Tabelle 9: Anzahl Blutungskalender mit identischem Blutungsmuster
Anzahl Blutungskalender mit
identischem Blutungsmuster
Anzahl der verschiedenen
Blutungsmuster
1 3172
2 39
3 11
4 5
5 3
6 1
1288 1
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
90
Bei dem besonderen Cluster der 1288 Frauen mit dem gleichen Blutungsmuster
handelt es sich um das Blutungsmuster der Amenorrhö, d.h. es trat keine einzige
Blutung im gesamten Untersuchungszeitraum von 90 Tagen auf. Obwohl der Begriff
„Amenorrhö“ auch im Sinne einer Krankheitsbezeichnung (ICD-10 Klassifikation
„N91“) verwendet wird, ist Amenorrhö hier nicht im pathologischen Sinne zu
verstehen. Gut die Hälfte der verfügbaren Blutungskalender stammt aus klinischen
Studien zur Hormonersatztherapie bei peri- und postmenopausalen Frauen (vgl.
Tabelle 5). Das Ausbleiben von vaginalen Blutungsereignissen ist jedoch in dieser
Indikation, insbesondere für die Untergruppe der postmenopausalen Frauen, keine
Krankheit. Ganz im Gegensatz dazu ist die weitest mögliche Blutungsfreiheit eines
der wesentlichen Zielkriterien für die Entwicklung von kontinuierlich kombinierten
Präparaten zur Hormonersatztherapie.
Das nach der vollständigen Amenorrhö nächst häufige Blutungsmuster wurde
hingegen nur genau sechs mal beobachtet. Es bestand aus vier
zusammenhängenden Blutungstagen an den Tagen 1 bis 4 gefolgt von 86
blutungsfreien Tagen. Die weiteren Blutungsmuster traten noch weniger gehäuft auf.
Wie bereits erwähnt, hatten 3172 (68,78 %) der Frauen ein Blutungsmuster, das in
der untersuchten Datenbasis einmalig war.
Durch die große Anzahl von 1288 Frauen mit exakt dem gleichen Blutungsmuster tritt
bei der Anwendung der Clusteralgorithmen das Problem der Bindungen auf. Eine
Bindung tritt immer dann auf, wenn es in einem Schritt des Clusteralgorithmus mehr
als zwei Cluster gibt, die das Minimum aller Abstände zwischen zwei Clustern
annehmen. Die Wahl, welche beiden Cluster aus der Menge aller möglichen Paare
von Clustern mit dem minimalen Abstand untereinander zum einem neuen Cluster
zusammengefasst werden, ist im Falle des Auftretens von Bindungen willkürlich. Der
Clusteralgorithmus kann folglich nicht mehr auf jedem Schritt eindeutige Ergebnisse
liefern.
Für die praktische Anwendung der Clusteranalyse ist das Auftreten von Bindungen
jedoch solange unerheblich, wie Bindungen nur in frühen Stadien der hierarchischen
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
91
Bildung von Clustern auftreten. Dies ist einleuchtend, da es für die in dieser Arbeit
untersuchte Fragestellung völlig belanglos ist, in welcher der 1288! ≈ 1,42697⋅103448
Möglichkeiten die 1288 gleichen Blutungskalender zu einem „Amenorrhö“ Cluster
zusammengefasst werden.
Für die numerische Berechnung der Cluster beim Auftreten von Bindungen wurde
das in der verwendeten Software SAS implementierte Verfahren (vgl. 123, Seite
865f) verwendet. Im Folgenden werden die Ergebnisse der einzelnen verwendeten
Algorithmen zur Clusteranalyse berichtet.
4.4.2.1 Ergebnisse der Methode von Ward
Die Clusteranalyse wurde zunächst mit der Methode von Ward durchgeführt.
Anschließend wurden zusätzlich die Single-Linkage-Methode, die Average-Linkage-
Methode sowie die Complete-Linkage-Methode angewandt, um das mit der Methode
von Ward erhaltene Ergebnis auf Robustheit hinsichtlich der Wahl des Verfahrens
zur Clusteranalyse zu untersuchen.
Das Verfahren von Ward liefert eine Einteilung der Daten in klar unterschiedene
Cluster, wie sich anhand des Dendrogramms der Clusteranalyse nach Ward (vgl.
Abbildung 9) zeigt.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
92
Nota bene: Die scheinbare Lücke im Dendrogramm stellt die 1288 identischen
Blutungskalender dar (vgl. Tabelle 9).
Abbildung 9: Dendrogramm der Clusteranalyse nach Ward
4.4.2.1.1 Anzahl der Cluster
Zur Beurteilung der Frage, in wie viele Cluster der vorliegende Datensatz eingeteilt
werden sollte, wurden das semi-partielle Bestimmtheitsmaß, das kubische Cluster
Kriterium, die pseudo F- und die pseudo t-Statistik herangezogen (vgl. Abschnitt
4.3.5).
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
93
Nota: Die Anzahl der Cluster wurde nur bis 30 dargestellt.
Abbildung 10: Semipartielles Bestimmtheitsmaß über der Anzahl der Cluster
Die Graphik des semipartiellen Bestimmtheitsmaßes über die Anzahl der Cluster
(Abbildung 10) zeigt einen streng monotonen Anstieg des semipartiellen
Bestimmtheitsmaßes mit abnehmender Anzahl von Clustern. Der starke Anstieg des
semipartiellen Bestimmtheitsmaßes bei weniger als drei Clustern, suggeriert eine
Lösung mit drei Clustern. Die Lösung mit drei Clustern wird auch durch das
Dendrogramm (Abbildung 9) nahe gelegt. Darüber hinaus ergibt sich jedoch kein
Hinweis auf eine weitere spezielle Anzahl von Clustern durch das semipartielle
Bestimmtheitsmaß.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
94
Nota: Die Anzahl der Cluster wurde nur bis 30 dargestellt.
Abbildung 11: Pseudo-t-Statistik über der Anzahl der Cluster
Die Graphik der pseudo t2-Statistik über die Anzahl der Cluster (Abbildung 11) zeigt
deutliche lokale Maxima bei einem, fünf und elf Clustern. Da für die gesuchte Anzahl
der Cluster der Wert unmittelbar vor dem starken Anstieg der pseudo-t2-Statistik
maßgeblich ist (vgl. 4.3.5), deutet das Kriterium der pseudo-t2-Statistik auf Lösungen
mit drei oder vier Clustern, sechs Clustern sowie mit zwölf Clustern hin.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
95
Der Vollständigkeit halber muss noch erwähnt werden, dass die pseudo-t2-Statistik
für hohe Anzahlen von Clustern weitere lokale Maxima besitzt. Die Anzahl der
Cluster ist jedoch so hoch, dass sie für die substanzwissenschaftliche, d.h. klinische,
Betrachtung als wenig sinnvoll erscheint. Ziel dieser Arbeit ist es ja gerade, die
immens große Anzahl der möglichen Blutungsmuster, wenn möglich, auf eine
inhaltlich interpretierbare Anzahl von Clustern empirisch zusammenzufassen.
Nota: Die Anzahl der Cluster wurde nur bis 30 dargestellt.
Abbildung 12: Kubisches Cluster-Kriterium über der Anzahl der Cluster
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
96
Das kubische Cluster-Kriterium in Abbildung 12 gibt keinen klaren Hinweis auf die
Anzahl der in den Daten enthaltenen Cluster. Zwischen einem und acht Clustern ist
das kubische Cluster-Kriterium kleiner als zwei. Für größere Cluster-Anzahlen steigt
es streng monoton an. Die Inkremente sind annähernd gleich, nur zwischen sieben
und acht Clustern, zwischen 13 und 14 Clustern sowie zwischen 22 und 23 Clustern
sind die Inkremente im Vergleich leicht höher.
Nota: Die Anzahl der Cluster wurde nur bis 30 dargestellt.
Abbildung 13: Pseudo-F-Statistik über der Anzahl der Cluster
Die Graphik der pseudo-F-Statistik über der Anzahl der Cluster (Abbildung 13) ergibt
wie schon das kubische Cluster Kriterium keinen klaren Hinweis auf eine bestimmte
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
97
Anzahl von Clustern in den untersuchten Blutungsmustern. Die pseudo F-Statistik
fällt anscheinend exponentiell mit steigender Anzahl der Cluster.
Zusammenfassend ist festzustellen, dass sich die Frage nach der Anzahl der in den
untersuchten Blutungskalendern enthaltenen „wahren“ Cluster mit den zur Verfügung
stehenden statistischen Kriterien nicht abschließend beantworten lässt. Vielmehr ist
es erforderlich, diese Frage einer substanzwissenschaftlichen Betrachtung zu
unterziehen.
Die mit den oben erläuterten statistischen Kriterien gefundenen möglichen Anzahlen
von Clustern dienen hierbei als Ausgangpunkt für die weitergehende
substanzwissenschaftliche Betrachtung. Im einzelnen sind dies die Lösungen mit
drei, vier, sechs und mit zwölf Clustern, die im Folgenden näher untersucht werden
sollen.
4.4.2.1.2 Lösung mit drei Clustern
Bei der Lösung mit drei Clustern ergeben sich Cluster, die 53,6, 35,1 und 11,3
Prozent der Beobachtungen umfassen (vgl. Tabelle 10). In zwei Clustern überwiegen
die HRT-Fälle mit jeweils über 86 Prozent der Beobachtungen im jeweiligen Cluster.
Der dritte Cluster enthält mit 97,5 Prozent seiner Beobachtungen fast ausschließlich
Blutungsmuster aus OC Studien (vgl. Tabelle 11).
Tabelle 10: Anzahl der Elemente pro Cluster - Lösung mit drei Clustern
Clusternummer Anzahl der Elemente Prozent der Beobachtungen
1 2470 53,56
2 521 11,30
3 1621 35,15
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
98
Tabelle 11: Anzahl der Elemente pro Cluster nach Indikation - Lösung mit
drei Clustern
Indikation
Endometriose HRT OC
Clusternummer
N % N % N %
1 182 7,37 2129 86,19 159 6,44
2 20 3,84 452 86,76 49 9,40
3 24 1,48 16 0,99 1581 97,53
Die inhaltliche Interpretation der Cluster folgt im Abschnitt 4.5.1.
4.4.2.1.3 Lösung mit vier Clustern
Bei der Lösung mit vier Clustern entstehen Cluster mit 53,6, 26,8, 11,3 und 8,4
Prozent der Beobachtungen (vgl. Tabelle 12). Zwei Cluster enthalten jeweils zu über
86 Prozent ihrer Beobachtungen Blutungsmuster aus HRT Studien. Ein Cluster
enthält mit 99,0 Prozent seiner Beobachtungen fast ausschließlich OC
Blutungsmuster. Der vierte Cluster enthält mit 92,7 Prozent seiner Beobachtungen im
wesentlichen OC Blutungsmuster (vgl. Tabelle 13).
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
99
Tabelle 12: Anzahl der Elemente pro Cluster - Lösung mit vier Clustern
Clusternummer Anzahl der Elemente Prozent der Beobachtungen
1 2470 53,56
2 521 11,30
3 1235 26,78
4 386 8,37
Tabelle 13: Anzahl der Elemente pro Cluster nach Indikation - Lösung mit
vier Clustern
Indikation
Endometriose HRT OC Clusternummer
N % N % N %
1 182 7,37 2129 86,19 159 6,44
2 20 3,84 452 86,76 49 9,40
3 5 0,40 7 0,57 1223 99,03
4 19 4,92 9 2,33 358 92,75
Die inhaltliche Interpretation der Cluster folgt im Abschnitt 4.5.2.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
100
4.4.2.1.4 Lösung mit sechs Clustern
Bei einer Lösung mit sechs Clustern reichen die Größen der einzelnen Cluster von
1,5 bis 40,8 Prozent der Beobachtungen (vgl. Tabelle 14). Drei der sechs Cluster
bestehen überwiegend aus Blutungskalendern aus HRT Studien mit Anteilen von
84,2, 97,5 und 100 Prozent der Beobachtungen im jeweiligen Cluster. Zwei der
sechs Cluster enthalten überwiegend Blutungskalender aus OC Studien. Ihre Anteile
an der Gesamtzahl der Elemente im jeweiligen Cluster waren 92,7 und 99,0 Prozent.
Ein Cluster (Nummer 2) lässt sich keiner Indikation zuordnen, er enthält zu 29,7
Prozent Blutungsmuster aus Studien der Endometriose, zu 50,2 Prozent
Blutungsmuster aus HRT Studien und zu 20,2 Prozent Blutungsmuster aus OC
Studien (vgl. Tabelle 15).
Tabelle 14: Anzahl der Elemente pro Cluster - Lösung mit sechs Clustern
Clusternummer Anzahl der Elemente Prozent der Beobachtungen
1 1880 40,76
2 590 12,79
3 450 9,76
4 1235 26,78
5 71 1,54
6 386 8,37
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
101
Tabelle 15: Anzahl der Elemente pro Cluster nach Indikation - Lösung mit
sechs Clustern
Indikation
Endometriose HRT OC
Clusternummer
N % N % N %
1 7 0,37 1833 97,50 40 2,13
2 175 29,66 296 50,17 119 20,17
3 20 4,44 381 84,67 49 10,89
4 5 0,40 7 0,57 1223 99,03
5 0 - 71 100,00 0 -
6 19 4,92 9 2,33 358 92,75
Die inhaltliche Interpretation der Cluster folgt im Abschnitt 4.5.3.
4.4.2.1.5 Lösung mit zwölf Clustern
Die Lösung mit zwölf Clustern führt im Vergleich zur Lösung mit sechs Clustern nicht
zur Bildung von Clustern mit sehr geringem Umfang. Die Anzahl der Elemente pro
Cluster reicht von 1,5 bis 36,7 Prozent der Beobachtungen (vgl. Tabelle 16). Der
größte Cluster mit 1701 Elementen, d.h. 36,9 Prozent der Beobachtungen, umfasst
dabei die 1288 identischen Blutungskalender (vgl. Tabelle 9).
Bei der Betrachtung der Cluster nach Indikationen in Tabelle 17 zeigt sich, dass elf
der zwölf Cluster überwiegend Blutungskalender aus einer der drei untersuchten
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
102
Indikationen enthalten. Sieben Cluster (Nummern 1, 2, 4, 5, und 8 bis 10) enthalten
hauptsächlich Blutungskalender von Frauen, die Hormonersatzpräparate
eingenommen haben. Ihre Anteile am Umfang dieser Cluster reichen von 75,1
Prozent der Beobachtungen in Cluster 5 bis 100 Prozent der Beobachtungen in
Cluster 10. Bis auf Cluster Nummer 5 enthalten alle HRT-dominierten Cluster zu
mehr als 86 Prozent Beobachtungen aus Studien von Hormonersatzpräparaten.
Vier Cluster (Nummern 6, 7, 11 und 12) beschreiben fast ausschließlich
Blutungsmuster von Frauen, die orale Kontrazeptiva einnehmen. Die Anteile am
Umfang dieser Cluster reichen von 92,7 Prozent der Beobachtungen in Cluster 12 bis
99,2 Prozent der Beobachtungen in Cluster 6.
Cluster Nummer 3 enthält zu 48,4 Prozent Blutungskalender aus Studien zur
Endometriose, zu 33,9 Prozent Blutungskalender aus Studien von oralen
Kontrazeptiva und zu 17,7 Prozent Blutungskalender aus Studien von
Hormonersatzpräparaten.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
103
Tabelle 16: Anzahl der Elemente pro Cluster - Lösung mit zwölf Clustern
Clusternummer Anzahl der Elemente Prozent der Beobachtungen
1 1701 36,88
2 280 6,07
3 310 6,72
4 179 3,88
5 241 5,23
6 526 11,41
7 511 11,08
8 116 2,52
9 93 2,02
10 71 1,54
11 198 4,29
12 386 8,37
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
104
Tabelle 17: Anzahl der Elemente pro Cluster nach Indikation - Lösung mit
zwölf Clustern
Indikation
Endometriose HRT OC
Clusternummer
N % N % N %
1 6 0,35 1679 98,71 16 0,94
2 25 8,93 241 86,07 14 5,00
3 150 48,39 55 17,74 105 33,87
4 1 0,56 154 86,03 24 13,41
5 17 7,05 181 75,10 43 17,84
6 0 - 5 0,95 521 99,05
7 2 0,39 2 0,39 507 99,22
8 1 0,86 113 97,41 2 1,72
9 2 2,15 87 93,55 4 4,30
10 0 - 71 100,00 0 -
11 3 1,52 0 - 195 98,48
12 19 4,92 9 2,33 358 92,75
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
105
Die inhaltliche Interpretation der Cluster folgt im Abschnitt 4.5.4.
4.4.2.2 Ergebnisse der anderen Cluster Methoden
Die drei anderen verwandten Methoden führten alle zu keiner Einteilung der
vorliegenden Blutungskalender in substanzwissenschaftlich interpretierbare Cluster.
4.4.2.2.1 Single Linkage
Der Single-Linkage-Algorithmus fasst wie erwartet zunächst die 1288 identischen
Blutungsmuster zum ersten Cluster zusammen. Danach kommt es jedoch zu dem als
„Chaining“ bekannten Effekt, dass beim single linkage Verfahren ein einziger großer
Cluster schrittweise die weiteren Datenpunkte absorbiert, ohne dass es zur
Ausbildung von mehreren größeren Clustern kommt (vgl. Abbildung 14).
Dies hat beim untersuchten Datensatz zur Folge, dass beispielsweise die letzten 25
Cluster aus einem Cluster mit 4588 Elementen und 24 Clustern mit je einem einzigen
Element bestehen. Die letzen zehn Cluster bestehen aus einem Cluster mit 4602
Elementen, einem Clustern mit zwei Elementen sowie acht Clustern mit je einem
Element.
Da der Single-Linkage-Algorithmus den untersuchten Datensatz im Wesentlichen in
nur einen einzigen Cluster unterteilt, sind die Resultate dieses Verfahrens
ungeeignet, zur Fragestellung dieser Arbeit beizutragen. Auf eine Tabelle der Cluster
wird daher verzichtet.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
106
Nota bene: Die scheinbare Lücke im Dendrogramm stellt die 1288 identischen
Blutungskalender dar (vgl. Tabelle 9).
Abbildung 14: Dendrogramm der Clusteranalyse - Single-Linkage-Algorithmus
4.4.2.2.2 Complete Linkage
Der Complete-Linkage-Algorithmus fasst wie erwartet zunächst die gleichen
Beobachtungen zu Clustern zusammen. Ähnlich wie beim Single-Linkage-
Algorithmus wird der Datensatz jedoch im Wesentlichen zu einem einzigen Cluster
zusammengefasst (vgl. Abbildung 15 und Tabelle 18).
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
107
Nota bene: Die scheinbare Lücke im Dendrogramm stellt die 1288 identischen
Blutungskalender dar (vgl. Tabelle 9).
Abbildung 15 Dendrogramm der Clusteranalyse - Complete-Linkage-
Algorithmus
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
108
Tabelle 18: Anzahl der Elemente pro Cluster - Complete-Linkage-
Algorithmus
Clusternummer Anzahl der Elemente Prozent der Beobachtungen
1
3944
85.52
2
181
3.92
3
105
2.28
4
125
2.71
5
93
2.02
6
32
0.69
7
47
1.02
8
46
1.00
9
30
0.65
10
9
0.20
4.4.2.2.3 Average Linkage
Auch der Average-Linkage-Algorithmus erzeugt nur einen einzigen großen Cluster
und war somit zur Unterteilung der verschiedenen Blutungsmuster ebenfalls
ungeeignet (vgl. Abbildung 16 und Tabelle 19).
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
109
Nota bene: Die scheinbare Lücke im Dendrogramm stellt die 1288 identischen
Blutungskalender dar (vgl. Tabelle 9).
Abbildung 16: Dendrogramm der Clusteranalyse - Average-Linkage-
Algorithmus
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
110
Tabelle 19: Anzahl der Elemente pro Cluster - Average-Linkage-Algorithmus
Clusternummer Anzahl der Elemente Prozent der Beobachtungen
1
4525
98.11
2
40
0.87
3
18
0.39
4
18
0.39
5
6
0.13
6
1
0.02
7
1
0.02
8
1
0.02
9
1
0.02
10
1
0.02
4.5 Inhaltliche Interpretation der Ergebnisse
Von den vier untersuchten Methoden zur Clusteranalyse lassen sich drei Methoden
schon anhand ihrer Dendrogramme als nicht substanzwissenschaftlich interpretierbar
aussortieren.
Dies sind die Single-Linkage-Methode (vgl. Abbildung 14), die Complete-Linkage-
Methode (vgl. Abbildung 15 und Tabelle 18) sowie die Average-Linkage-Methode
(vgl. Abbildung 16 und Tabelle 19). Alle drei genannten Verfahren führen zur Bildung
eines einzigen großen Clusters, das fast alle Blutungsmuster enthält. Es ist
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
111
offensichtlich, dass sich, wie zum Beispiel bei der Average-Linkage-Methode, mit
einer Klassifizierung der Blutungsmuster in ein Cluster mit mehr als 98 Prozent der
Beobachtungen und in weitere Cluster mit unter 1 Prozent der Beobachtungen,
wenig zur Fragestellung dieser Arbeit beitragen lässt. Daher wird im Folgenden nur
noch auf die Ergebnisse der Methode von Ward eingegangen.
Die Methode von Ward unterteilt die untersuchten Blutungskalender in mehrere
Cluster ähnlicher Größe, wobei bei dieser Aussage der größte Cluster ausgenommen
werden muss. Dies liegt daran, dass es in dem vorliegenden Datensatz 1288
identische Blutungskalender gibt (vgl. Tabelle 9), in denen keine einzige Blutung
vorkommt. Diese Blutungsmuster alleine repräsentiert bereits 27,9 Prozent der 4612
in die Untersuchung einbezogenen Blutungskalender, so dass unabhängig von der
Anzahl der betrachteten Cluster ein Cluster auf jeden Fall mindestens 27,9 Prozent
der Beobachtungen umfassen muss.
4.5.1 Lösung mit drei Clustern
Die Lösung mit drei Clustern zeigt eine sehr deutlich Trennung der Blutungskalender
(vgl. Die Länge des ersten Zyklus in Cluster 3 ist deutlich kürzer als die der
darauffolgenden Zyklen. Dies liegt jedoch daran, dass in den vorliegenden Studien
von oralen Kontrazeptiva der erste Tag der Pilleneinnahme gemäß Prüfplan am
ersten Tag einer Menstruationsblutung erfolgen sollte. Der Hormonentzug durch die
Pilleneinnahmepause, der im Allgemeinen die Abbruchblutung auslöst, ist im ersten
Zyklus daher bereits nach 21 Tagen, was zu einer verkürzten Dauer des ersten
Pillenzyklus führt.
) in zwei HRT und einen OC dominierten Cluster. Cluster Nummer 1 und Nummer 2
enthalten jeweils zu mehr als 86 Prozent der Beobachtungen Blutungskalender aus
Studien eines HRT-Präparates, während Cluster 3 zu über 97 Prozent der
Beobachtungen Blutungskalender von Frauen, die ein orales Kontrazeptivum
einnehmen, enthält (vgl. Tabelle 11).
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
112
Cluster Nummer 1 beschreibt ein Blutungsmuster, in dem fast nicht geblutet wird und
bei dem keine Periodizität erkennbar ist. Dieses Blutungsmuster entspricht dem
typischen erwünschten Blutungsmuster unter der Einnahme von kontinuierlichen
Präparaten zur Hormonersatztherapie. Bei diesen Präparaten soll es ja wie bei
unbehandelten Frauen nach der Menopause zu keinen Blutungen kommen.
Der Cluster Nummer 2 zeigt dagegen ein unbefriedigendes Blutungsmuster von
Frauen, die überwiegend ein HRT-Präparat einnehmen. Bei diesem Blutungsmuster
kommt es weder zur Amenorrhö noch zu einem zyklischen Blutungsverlauf.
Der letzte der drei Cluster zeigt ein zyklisches Blutungsmuster mit einer Periodizität
von 28 Tagen ab dem zweiten Zyklus. Die 28 Tage entsprechen genau dem
Einnahmeschema von klassischen oralen Kontrazeptiva, bei denen 21 Tage lang
täglich Hormone genommen werden, denen anschließend eine 7-tägige
Einnahmepause (bzw. eine Placeboeinnahme) folgt.
Die Länge des ersten Zyklus in Cluster 3 ist deutlich kürzer als die der
darauffolgenden Zyklen. Dies liegt jedoch daran, dass in den vorliegenden Studien
von oralen Kontrazeptiva der erste Tag der Pilleneinnahme gemäß Prüfplan am
ersten Tag einer Menstruationsblutung erfolgen sollte. Der Hormonentzug durch die
Pilleneinnahmepause, der im Allgemeinen die Abbruchblutung auslöst, ist im ersten
Zyklus daher bereits nach 21 Tagen, was zu einer verkürzten Dauer des ersten
Pillenzyklus führt.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
113
Abbildung 17: Mittlere Blutungsintensität über die Zeit - drei Cluster
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Lösung mit drei Clustern
substanzwissenschaftlich gesehen viel zu grob ist. Es werden lediglich zwei
Blutungsmuster, die vorwiegend unter der Einnahme von Präparaten zur
Hormonersatztherapie auftreten, und ein Blutungsmuster, das fast ausschließlich
unter der Einnahme von oralen Kontrazeptiva vorkommt, unterschieden. Eine
derartige Unterscheidung ist aber für die Beurteilung von Präparaten, die das
Blutungsverhalten beeinflussen, wenig hilfreich, da hier im Wesentlichen nur die
verschiedenen Einnahmeregime, kontinuierlich bei HRT und sequenziell bei OCs,
unterschieden werden.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
114
4.5.2 Lösung mit vier Clustern
Die Lösung mit vier Clustern (vgl. Abbildung 18) unterscheidet sich von der Lösung
mit drei Clustern dadurch, dass nicht nur ein Cluster mit überwiegend OC
Blutungskalendern gebildet wird. Es entstehen bei dieser Lösung zwei Cluster, die
mit jeweils über 86 Prozent der Beobachtungen überwiegend Blutungskalender aus
Studien zur Hormonersatztherapie enthalten, und zwei Cluster, die mit jeweils über
92 Prozent der Beobachtungen überwiegend Blutungskalender aus Studien zur
hormonellen Empfängnisverhütung enthalten (vgl. Tabelle 13).
Wie im Falle der Lösung mit drei Clustern beschreibt Cluster Nummer 1 ein
Blutungsmuster, in dem fast nicht geblutet wird und bei dem keine Periodizität
erkennbar ist. Dieses Blutungsmuster entspricht dem typischen erwünschten
Blutungsmuster unter der Einnahme von kontinuierlichen Präparaten zur
Hormonersatztherapie. Der Cluster Nummer 2 zeigt dagegen ein unbefriedigendes
Blutungsmuster von Frauen, die überwiegend ein HRT-Präparat einnehmen. Bei
diesem Blutungsmuster kommt es weder zur Amenorrhö noch zu einem zyklischen
Blutungsverlauf.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
115
Abbildung 18: Mittlere Blutungsintensität über die Zeit - vier Cluster
Cluster Nummer 3 zeigt ein sehr deutlich zyklisches Blutungsmuster mit
ausgeprägten Spitzen in den Pilleneinnahmefreien Zeiten. In diesem Cluster wurden
die Blutungskalender zusammengefasst, die ein für sequenzielle Hormonpräparate
erwünschtes Blutungsmuster zeigen. Insbesondere ist die mittlere Blutungsintensität
während der Intervalle mit Pilleneinnahme sehr gering.
Im Gegensatz dazu zeigt der Cluster Nummer 4 ein eher unerwünschtes
Blutungsmuster für ein sequenziell eingenommenes Hormonpräparat. Es kommt
zwar wie in Cluster Nummer 3 zu einem ausgeprägten zyklischen Blutungsverhalten,
jedoch steigt die mittlere Blutungsintensität schon bald nach Beginn eines
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
116
Pillenzyklus steil an. Dies bedeutet, dass ein nicht unerheblicher Teil der Frauen in
diesem Cluster unerwünschte Zwischenblutungen hat.
Die Lösung der Clusteranalyse mit vier Clustern ermöglicht eine erste
substanzwissenschaftlich akzeptable Einteilung der Blutungsmuster. Es werden
zyklische (Cluster Nummer 3 und Cluster Nummer 4) und nichtzyklische (Cluster
Nummer 1 und Cluster Nummer 2) Blutungsmuster klar unterschieden. Zusätzlich
werden innerhalb der beiden zyklischen Blutungsmuster das erwünschte
Blutungsmuster ohne Zwischenblutungen (Cluster Nummer 3) vom unerwünschten
Blutungsmuster mit Zwischenblutungen (Cluster Nummer 4) aufgezeigt und deutlich
voneinander getrennt.
Für die Fragestellung dieser Arbeit ist eine Einteilung der Blutungsmuster in die vier
Kategorien „zyklisch, gute Blutungskontrolle“, „zyklisch, schlechte Blutungskontrolle“,
„kontinuierlich, gute Blutungskontrolle“ und „kontinuierlich, schlechte
Blutungskontrolle“ natürlich zu grob, um damit das Blutungsverhalten unter der
Einnahme einzelner Präparate sinnvoll vergleichen zu können. Dies liegt daran, dass
kleine, aber für die Anwenderin dennoch bedeutsame, Unterschiede zwischen
Präparaten durch eine zu grobe Einteilung der Blutungsmusterkategorien nicht richtig
erkannt werden können.
4.5.3 Lösung mit sechs Clustern
Die Lösung mit sechs Clustern (vgl. Abbildung 19) enthält mit Cluster Nummer 4 und
Cluster Nummer 6 zwei Cluster mit einem zyklischen Blutungsmuster, die den
Clustern Nummer 3 und 4 aus der Lösung mit vier Clustern entsprechen.
Die beiden Cluster mit einem sequenziellen Blutungsmuster aus der Lösung mit vier
Clustern (Cluster Nummer 1 und Cluster Nummer 2 in Abbildung 18) erscheinen bei
der Lösung mit sechs Clustern nicht mehr. Statt dessen ergeben sich drei Cluster,
die sich überwiegend aus Blutungskalendern aus Studien von Präparaten zur
Hormonersatztherapie zusammensetzen (Cluster Nummer 1, Cluster Nummer 3 und
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
117
Cluster Nummer 5) und ein Cluster (Cluster Nummer 2), das sich zu 50,2 Prozent der
Beobachtungen aus Blutungskalendern unter der Einnahme von HRT-Präparaten,
29,7 Prozent aus Blutungskalendern unter der Einnahme von Präparaten zur
Behandlung von Endometriose und zu 20,2 Prozent aus Blutungskalendern unter der
Einnahme von oralen Kontrazeptiva zusammensetzt (vgl. Tabelle 15). Da das
Einnahmeschema für Präparate zur sequenziellen Hormonersatztherapie und für
Präparate zur Behandlung der Endometriose gleich ist, kann Cluster Nummer 2
jedoch durchaus zusammen mit den drei Clustern, die sich überwiegend aus
Blutungskalendern unter der Einnahme von HRT-Präparaten zusammensetzen,
behandelt werden.
Abbildung 19: Mittlere Blutungsintensität über die Zeit - sechs Cluster
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
118
Die vier Cluster lassen sich in einen Cluster, der ein erwünschtes Blutungsmuster für
kontinuierliche Präparate (Cluster Nummer 1) und drei Cluster (Cluster Nummer 2,
Cluster Nummer 3 und Cluster Nummer 5), die ein für ein solches Präparat
unerwünschte Blutungsmuster zeigen, einteilen. Hierbei zeigt Cluster Nummer 3 ein
besseres Blutungsverhalten als Cluster Nummer 5, aber beiden Clustern ist gemein,
dass die mittlere Blutungsintensität nach den ersten drei Wochen sehr deutlich
ansteigt und sich dann auf hohem Niveau einpendelt.
Dem hingegen zeigt Cluster Nummer 2 ein deutlich anderes Blutungsmuster. Die
mittlere Blutungsintensität ist zu Beginn der Behandlung erhöht, sinkt dann rasch ab,
um nach etwa vierwöchiger Behandlung einen deutlichen Peak zu haben. Danach
klingt die mittlere Blutungsintensität ab und erreicht zum Ende des
Beobachtungszeitraumes von 90 Tagen das Niveau des Clusters Nummer 1. Ein
Grund für ein derartiges Blutungsmuster liegt sicherlich im Anteil von 29,7 Prozent
Blutungskalendern unter der Einnahme von Präparaten zur Behandlung von
Endometriose. Die Patientinnen mit Endometriose sind noch im geschlechtsreifen
Alter und ihr natürliches zyklisches Blutungsmuster wird durch die kontinuierliche
Einnahme von Hormonpräparaten unterdrückt. Es ist daher nicht weiter
verwunderlich, dass es bei diese Patientinnen zu dem beobachteten Peak nach etwa
einem Monat nach dem Beginn der Behandlung kommt.
Ein derartiges Blutungsmuster ist zwar im Prinzip unerwünscht, es ist jedoch deutlich
besser als die Blutungsmuster in Cluster Nummer 3 und Cluster Nummer 5, da die
unerwünschten Blutungen unter der Einnahme eines sequenziellen Präparates nur
vorrübergehender Natur sind.
Für die Fragestellung dieser Arbeit sind die vier verschiedenen Blutungsmuster unter
der Einnahme von sequenziellen Präparaten bereits ausreichend. Für die zwei
Blutungsmuster unter der Einnahme von zyklischen Präparaten zur
Geburtenkontrolle kann dies jedoch nicht unbedingt gesagt werden.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
119
4.5.4 Lösung mit zwölf Clustern
Als weitere Lösung der Clusteranalyse wurde in Abschnitt 4.4.2.1 die Lösung mit
zwölf Clustern erkannt. Diese Lösung ist in Abbildung 20 dargestellt und zeigt
deutlich zyklische und nicht zyklische Blutungsmuster.
Abbildung 20: Mittlere Blutungsintensität über die Zeit - zwölf Cluster
Sieben dieser zwölf Cluster (Cluster Nummer 1, Cluster Nummer 2, Cluster Nummer
4, Cluster Nummer 5, Cluster Nummer 8, Cluster Nummer 9 und Cluster Nummer 10)
enthalten, bis auf eine Ausnahme mit 75,1 Prozent der Beobachtungen, zu mehr als
86 Prozent Beobachtungen aus Studien von Hormonersatzpräparaten (vgl. Tabelle
17). Cluster Nummer 10 enthält sogar ausschließlich Beobachtungen von Frauen, die
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
120
ein Hormonersatzpräparat eingenommen haben. Diese sieben Cluster sind in
Abbildung 21 der Übersichtlichkeit halber nochmals einzeln dargestellt.
Abbildung 21: Mittlere Blutungsintensität über die Zeit - zwölf Cluster - 7 HRT
dominierte Cluster
Von diesen sieben Clustern zeigt Cluster Nummer 1 das Blutungsmuster, das für
Präparate zur kontinuierlichen Hormonersatztherapie erwünscht ist, während die
anderen Cluster alle unerwünschte Blutungsmuster in verschiedenen Ausprägungen
zeigen.
Von den verbleibenden fünf Clustern zeigen vier Cluster (Cluster Nummer 6, Cluster
Nummer 7, Cluster Nummer 11 und Cluster Nummer 12) fast ausschließlich
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
121
Blutungsmuster von Frauen, die orale Kontrazeptiva einnehmen (vgl. Tabelle 17). Die
Anteile der OC Nutzerinnen am Umfang dieser Cluster reichen von 92,7 bis 99,2
Prozent der Beobachtungen. Diese vier Cluster sind in Abbildung 22 der
Übersichtlichkeit halber nochmals einzeln dargestellt.
Abbildung 22: Mittlere Blutungsintensität über die Zeit - zwölf Cluster- 4 OC
dominierte Cluster
Von den vier Clustern, die Blutungsmuster unter der Einnahme von oralen
Kontrazeptiva zeigen, sind drei Cluster (Cluster Nummer 6, Cluster Nummer 7 und
Cluster Nummer 11) sich relativ ähnlich und zeigen ein erwünschtes Blutungsmuster.
Der einzige nennenswerte Unterschied zwischen diesen drei Clustern zeit sich
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
122
zwischen Tag 8 und Tag 21 im ersten Pilleneinnahmezyklus. Cluster Nummer 12
zeigt das aus der Lösung mit sechs Clustern bereits bekannte unerwünschte
Blutungsmuster.
Abbildung 23: Mittlere Blutungsintensität über die Zeit - zwölf Cluster- 1 nicht
dominierter Cluster
Der letzte Cluster (Cluster Nummer 3) enthält zu 48,4 Prozent Blutungskalender aus
Studien zur Endometriose, zu 33,9 Prozent Blutungskalender aus Studien von oralen
Kontrazeptiva und zu 17,7 Prozent Blutungskalender aus Studien von
Hormonersatzpräparaten (vgl. Tabelle 17) und ist in Abbildung 23 nochmals
dargestellt. Das Blutungsmuster dieses Clusters zeigt die abklingende mittlere
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
123
Blutungsintensität unter der Einnahme eines kontinuierlichen Hormonpräparates
auch bei geschlechtsreifen Frauen.
4.5.5 Vergleich der Lösungen
Mit Hilfe empirischer Methoden wurden die Lösungen der Clusteranalyse mit drei,
vier, sechs und zwölf Clustern als möglicherweise substanzwissenschaftlich
interpretierbare Blutungsmuster erkannt.
Es zeigte sich schnell, dass die Lösungen mit drei und vier Clustern zu grob sind, um
eine für den Vergleich von Hormonpräparaten hinsichtlich des von ihnen induzierten
Blutungsverhaltens sinnvolle Unterteilung von Blutungsmustern zu ermöglichen. Die
Lösung mit drei Clustern fasst fast alle Blutungskalender aus Studien von
kontinuierlich verabreichten oralen Kontrazeptiva zu einem einzigen Cluster
zusammen. Eine Unterscheidung von Blutungsmustern unter der Gabe oraler
Kontrazeptiva war somit nicht möglich. Bei der Lösung mit vier Clustern konnten zwar
bereits zwei Blutungsmuster unter der Gabe oraler Kontrazeptiva unterschieden
werden, eine Unterscheidung bezüglich von Präparaten zur Behandlung der
Endometriose war jedoch bei nur vier Clustern noch nicht möglich.
Die erste Lösung, die dies für die kontinuierlich verabreichten Präparate zur
Hormonersatztherapie und zur Behandlung der Endometriose leistet, ist die Lösung
mit sechs Clustern, von denen vier Blutungsmuster von vorwiegend Frauen, die
kontinuierlich verabreichte Präparate einnehmen, darstellen. Allerdings werden die
Blutungskalender der Frauen, die zyklisch verabreichte Präparate zur hormonellen
Geburtenkontrolle einnehmen, nur in zwei Blutungsmuster zerlegt, was auf den
ersten Blick als eventuell zu grob erscheint.
Die Lösung mit zwölf Clustern bringt jedoch keine substanzwissenschaftlich bessere
Interpretierbarkeit im Vergleich zur Lösung mit sechs Clustern. Für die kontinuierlich
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
124
verabreichten Präparate zur Therapie der Endometriose und zur HRT werden bei der
Lösung mit zwölf Clustern sieben anstelle der vier Cluster der Lösung mit sechs
Clustern gebildet. Mit Ausnahme des Clusters, der das erwünschte Blutungsmuster
zeigt, lassen sich die Cluster jedoch deutlich schlechter inhaltlich interpretieren, als
die entsprechenden Cluster der Lösung mit sechs Clustern.
Für die zyklisch verabreichten Präparate zur oralen Kontrazeption führt die Lösung
mit zwölf Clustern ebenfalls zu keiner wesentlichen Verbesserung der
substanzwissenschaftlichen Interpretierbarkeit. Drei der vier Cluster, die
Blutungsmuster überwiegend dieser Indikation beschreiben, sind nahezu gleich. Sie
unterscheiden sich lediglich geringfügig im Blutungsverhalten während des ersten
Zyklus.
Daraus ergibt sich, dass die sinvollste Darstellung die Version mit sechs Clustern ist.
4.6 Zusammenfassung der empirischen Untersuchung
Von den insgesamt 5602 zur Verfügung stehenden Blutungskalendern konnten 4612
(82,3%) in die empirische Untersuchung aufgenommen werden. Es wurden alle
Blutungskalender ausgewertet, die mindestens 90 Tage lang geführt wurden und die
keine unüberbrückbaren Lücken (vgl. Abschnitt 4.1.1) hatten.
Es wurden Clusteranalysen mit den Methoden single linkage, complete linkage,
average linkage sowie mit dem Verfahren von Ward durchgeführt (vgl. Abschnitt
4.3.3). Hierbei zeigte es sich, dass von diesen Verfahren zur Clusteranalyse nur die
Methode von Ward für die empirische Analyse der Blutungskalender geeignet war
(vgl. Abschnitt 4.4.2). Als Abstandsmaß wurde der Euklidische Abstand verwendet
(vgl. Abschnitt 4.4.1), da das Verfahren Ward robust gegenüber der Wahl des
Abstandsmaßes ist.
Zur Bestimmung der optimalen Anzahl der Cluster wurden das semi-partielle
Bestimmtheitsmaß, das kubische Cluster-Kriterium, die pseudo-F- und die pseudo-t-
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
125
Statistik herangezogen (vgl. Abschnitt 4.3.5). Als mögliche Lösungen der
Clusteranalyse wurden die Lösungen mit drei, vier, sechs und zwölf Clustern als
möglicherweise substanzwissenschaftlich interpretierbare Blutungsmuster erkannt
(vgl. Abschnitt 4.4.2.1.1).
Beim Vergleich der verschiedenen Lösungen der Clusteranalyse (vgl. Abschnitt
4.5.5) stellte sich heraus, dass die Lösung mit sechs Clustern die
substanzwissenschaftlich am besten interpretierbare Lösung war. Bei dieser Lösung
wurden vier Blutungsmuster für kontinuierlich verabreichte Hormonpräparate und
zwei Blutungsmuster für zyklisch verabreichte Hormonpräparate unterschieden.
Zur besseren Unterscheidung sind die sechs Blutungsmuster der Lösung mit sechs
Clustern aus Abbildung 19 im folgenden getrennt für kontinuierlich und für
sequenziell verabreichte Präparate dargestellt.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
126
Abbildung 24: Mittlere Blutungsintensität über die Zeit - 4 kontinuierlich
verabreichte Präparate
Das erwünschte Blutungsmuster wird in Abbildung 24 durch Cluster Nummer 1
dargestellt. Dieses Blutungsmuster entspricht dem natürlichen Blutungsmuster
postmenopausaler Frauen, bei dem de facto eine Amenorrhö auf tritt. Dies bedeutet,
dass während der ganzen betrachteten 90 Tage keine vaginale Blutung stattfindet.
Das durch Cluster Nummer 2 dargestellte Blutungsmuster kann als akzeptabel für
kontinuierliche Hormonpräparate bezeichnet werden. Die mittlere Blutungsintensität
ist zu Beginn der Behandlung erhöht, sinkt dann rasch ab um nach etwa
vierwöchiger Behandlung einen deutlichen Peak zu haben. Danach klingt die mittlere
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
127
Blutungsintensität ab und erreicht zum Ende des Beobachtungszeitraumes von 90
Tagen das Niveau des Clusters Nummer 1. Dieses Blutungsmuster beschreibt sehr
gut die Umstellung des Blutungsverhaltens von Frauen, die vor Beginn der
kontinuierlichen Behandlung mit Hormonen ein natürliches zyklisches
Blutungsverhalten zeigen.
Die Cluster Nummer 3 und Cluster Nummer 5 zeigen unerwünschte Blutungsmuster,
da es hier zu einem deutlichen Anstieg der Blutungen nach 20 bis 30 Tagen
Behandlung kommt.
Abbildung 25: Mittlere Blutungsintensität über die Zeit - zyklisch verabreichte
Präparate
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
128
Die beiden zyklischen Blutungsmuster in Abbildung 25 lassen sich in ein
erwünschtes und ein unerwünschtes Blutungsmuster einteilen. Das durch Cluster
Nummer 4 dargestellte Blutungsmuster zeigt das erwünschte Blutungsmuster mit
deutlichen Abbruchblutungen nach dem Hormonentzug in jedem Zyklus ohne
wesentliche Zwischenblutungen. Im Gegensatz dazu zeigt Cluster Nummer 6 ein
unerwünschtes zyklisches Blutungsmuster mit vermehrten Zwischenblutungen.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
129
5 Vergleich der Ergebnisse der Literaturrecherche und der
empirischen Analyse
Nach Abschluss der Literaturauswertung in Abschnitt 3.4 und der empirischen
Analyse der Blutungsmuster in Abschnitt 4.6 stellt sich die Frage, inwieweit die
Ergebnisse dieser beiden Methoden zur Erkenntnisgewinnung übereinstimmen und
inwiefern sie sich ggf. unterscheiden.
5.1 Methodik des Vergleichs
Um die Ergebnisse der empirischen Analyse der Blutungsmuster mit denen der
Literaturauswertung vergleichen zu können, wurden in der Literatur gefundene
Methoden auf die selben Blutungskalender angewandt, auf denen auch die
empirische Analyse beruhte. Somit lassen sich die Klassifizierungen der Literatur
unmittelbar mit der empirisch gefundenen Clusterstruktur der Blutungskalender
vergleichen.
Der Vergleich beschränkt sich auf die Erkenntnisse zum Blutungsmuster, da ein
Vergleich der verschiedenen Definitionen der Blutungsstärke aus Mangel an
empirischen Daten nicht möglich war. Da die verschiedenen Definitionen der
Blutungsstärke in der Literatur ähnlich sind, ist dieser Mangel an Daten für die
vorliegende Arbeit nur von unerheblicher Bedeutung.
5.2 Ergebnis des Vergleichs
5.2.1 WHO Klassifikation
Die Klassifikation der klinisch relevanten Blutungsmuster gemäß den Empfehlungen
der Weltgesundheitsorganisation (vgl. Tabelle 4) wurde auf den in dieser Arbeit
untersuchten Datensatz angewandt. Dabei ergab sich die folgende Verteilung der lt.
WHO klinisch relevanten Blutungsmuster:
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
130
Tabelle 20: Klassifikation der Blutungskalender gemäß WHO
Klassifikation in klinisch relevante
Blutungsmuster nach WHO n %
Amenorrhö 1288
27,93
häufige Blutungen 158
3,43
normale Blutungen 1034
22,42
seltene Blutungen 828
17,95
unregelmäßige Blutungen 742
16,09
verlängerte Blutungen 562
12,19
Summe 4612
100,00
Die theoretisch mögliche Doppelklassifikation eines Blutungsmusters als „verlängert“
und gleichzeitig als entweder „häufig“, „selten“ oder „unregelmäßig“ trat im
untersuchten Datensatz nicht auf. Da die vorliegenden Blutungskalender aus
klinischen Prüfungen von hormonhaltigen Präparaten aus verschiedenen
Indikationen stammen, bietet sich eine Aufgliederung der Daten in Tabelle 20 nach
Indikationen an.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
131
Tabelle 21: Klassifikation der Blutungskalender gemäß WHO nach
Indikationen
Endometriose
HRT OC
Klassifikation in klinisch
relevante Blutu
ngsmuster
nach WHO
n % n % n %
Amenorrhö 2
0,88
1286
49,52
0
0,00
häufige Blutungen 9
3,98
38
1,46
111
6,20
normale Blutungen 4
1,77
52
2,00
978
54,67
seltene Blutungen 109
48,23
679
26,15
40
2,24
unregelmäßige Blutungen 42
18,58
194
7,47
506
28,28
verlängerte Blutungen 60
26,55
348
13,40
154
8,61
Summe 226
100,00
2597
100,00
1789
100,00
In Tabelle 21 zeigt sich sehr deutlich, dass die WHO Klassifikation sich am
Blutungsverhalten menstruierender Frauen orientiert. Nur 2 % der postmenopausalen
Frauen und 1,77% der Patientinnen mit Endometriose, die ein kontinuierlich
verabreichtes Präparat zur Hormonersatztherapie einnehmen, haben ein „normales“
Blutungsmuster gemäß WHO. Dagegen hat die Mehrzahl der Frauen die ein
hormonelles Kontrazeptivum einnehmen, ein „normales“ Blutungsmuster gemäß
WHO.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
132
Dieses Ergebnis lässt bereits vermuten, dass die Anwendung der WHO Klassifikation
höchstens für zyklische Präparate sinnvoll sein könnte. Die nachfolgende Analyse
gemäß den in Abschnitt 4.6 gefundenen Clustern bestätigt dies.
In den Clustern mit kontinuierlich verabreichten Präparaten befinden sich nur zu 1,9
bis 9,6 % Frauen mit einem normalen Blutungsmuster gemäß der Definition der
Weltgesundheitsorganisation (vgl. Tabelle 22).
Tabelle 22 Klassifikation der Blutungskalender gemäß WHO nach Clustern
- kontinuierlich verabreichte Präparate
Cluster 1 Cluster 2 Cluster 3 Cluster 5
Klassifikation in
klinisch relevante
Blutungsmuster
nach WHO
n % n % n % n %
Amenorrhö 1288
68,51
0
0,00
0
0,00
0
0,00
häufige Blutungen 13
0,69
27
4,58
14
3,11
2
2,82
normale Blutungen 35
1,86
45
7,63
43
9,56
4
5,63
seltene Blutungen 439
23,35
294
49,83
89
19,78
0
0,00
unregelmäßige
Blutungen
81
4,31
130
22,03
81
18,00
2
2,82
verlängerte
Blutungen
24
1,28
94
15,93
223
49,56
63
88,73
Summe 1880
100,00
590
100,00
450
100,00
71
100,00
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
133
Im Cluster Nummer 1, dem Cluster mit dem für derartige Präparate erwünschten
Blutungsmuster, haben jedoch 68,5 % der Frauen eine Amenorrhö und 23,4 5 % der
Frauen seltene Blutungen. Das heißt, dass 91,9 % der Frauen in diesem Cluster
weniger als normale Blutungen haben und auch keine unregelmäßigen oder
verlängerten Blutungsepisoden haben.
Für den Cluster Nummer zwei, der ein akzeptables Blutungsmuster für
kontinuierliche Präparate darstellt, trifft dies jedoch nur noch auf 49,8 % der Frauen
zu. Bereits 15,9 % der Frauen in diesem Cluster haben verlängerte Blutungen. Für
die Cluster Nummer 3 und Nummer 5 sinkt die Rate der Frauen mit seltenen
Blutungen auf 19,8 bzw. 0 Prozent, während der Anteil der Frauen mit verlängerten
Blutungen auf 49,6 und 88,7 % steigt. Hier zeigt sich also eine gute
Übereinstimmung der WHO Definitionen mit der empirischen Analyse der
Blutungskalender.
Ein anderes Bild ergibt sich für die Cluster, die hauptsächlich Blutungskalender unter
der Einnahme von zyklischen Präparaten enthalten. Der Cluster Nummer 4 mit dem
erwünschten Blutungsmuster für derartige Präparate enthält zu 65,4 Prozent Frauen
mit einem normalen Blutungsmuster gemäß der Definition der WHO. Cluster
Nummer 6 enthält dagegen zu 25,6 % Frauen mit einem normalen Blutungsmuster
(vgl. Tabelle 23).
Hier zeigt sich sehr deutlich, dass die Klassifikation des Blutungsverhaltens der
Weltgesundheitsorganisation in normale und nicht normale Blutungen nicht sehr gut
mit den Ergebnissen der empirischen Analyse der Blutungskalender übereinstimmt.
Der Grund dafür liegt in der Orientierung der WHO Klassifikation am normalen
zyklischen Blutungsverhalten geschlechtsreifer Frauen.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
134
Tabelle 23: Klassifikation der Blutungskalender gemäß WHO nach Clustern
- zyklisch verabreichte Präparate
Cluster 4 Cluster 6 Klassifikation in
klinisch relevante
Blutungsmuster
nach WHO
n % n %
Amenorrhö 0
0,00
0
0,00
häufige Blutungen 64
5,18
38
9,84
normale Blutungen 808
65,43
99
25,65
seltene Blutungen 2
0,16
4
1,04
unregelmäßige
Blutungen
299
24,21
149
38,60
verlängerte
Blutungen
62
5,02
96
24,87
Summe 1235
100,00
386
100,00
Zusammenfassend zeigte sich im Vergleich der Ergebnisse der Literaturrecherche
mit denen der empirischen Analyse, dass die gängige Definition des Blutungsmusters
gemäß den Empfehlungen der Weltgesundheitsorganisation WHO für die Beurteilung
von Blutungsmustern unter der Einnahme von hormonellen Präparaten nicht
ausreicht.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
135
5.3 Entwicklung der neuen Methode zur Analyse der
Zykluskontrolle
Wie im Abschnitt 3.4 gezeigt, lassen sich die relativen Stärken und Schwächen der
Zyklus-basierten Methoden und der Episoden-basierten Methoden wie folgt
zusammenfassen. Die Zyklus-basierten Methoden eigenen sich zur Analyse der
Zykluskontrolle, da sie zwischen den erwünschten Entzugsblutungen und den
unerwünschten Zwischenblutungen unterscheiden können. Sie haben aber den
Nachteil, dass sie auf zusammenhängende Blutungsereignisse keine Rücksicht
nehmen können. Die Episoden-basierten Methoden verwenden die
Blutungsereignisse als Untersuchungsgröße, sie können aber per se nicht zwischen
Entzugsblutungen und den Zwischenblutungen unterscheiden.
Die Idee, die beiden bisherigen Methoden zur Analyse der Blutungsmuster zu
kombinieren, verfolgt einen zweistufigen Ansatz. Im ersten Schritt werden, wie bei
den Episoden-basierten Methoden, die einzelnen Blutungsepisoden ermittelt.
Danach werden im zweiten Schritt die einzelnen Blutungsepisoden in
Entzugsblutungsepisoden und in Zwischenblutungsepisoden unterschieden. Dieser
Ansatz vermeidet die Doppelzählung einer Blutungsepisode, die sich über mehr als
einen Kalenderabschnitt erstreckt, wie dies bei den Zyklus-basierten Methoden der
Fall ist. So wurden beispielsweise bei der Schering AG Blutungen an den Tagen 4
bis 21 als Zwischenblutungen und Blutungen an den anderen Tagen als
Entzugsblutung gewertet (vgl. Abschnitt 3.3.3.1). Eine ununterbrochene
Blutungsepisode, die an Tag 20 beginnt und an Tag 23 eines Zyklus endet wird
demgemäss als zwei Tage Zwischenblutung (Tag 20 und Tag 21) und als zwei Tage
Entzugsblutung (Tag 22 und Tag 23) gezählt.
5.3.1 Ausgangsmethode
Im Falle eines oralen Kontrazeptivums mit Standardregime, d.h. 21 Tage
Wirkstoffeinnahme gefolgt von 7 Tagen ohne Einnahme bzw. von 7 Tagen mit
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
136
Einnahme von Placebopillen, kann man die Blutungsepisoden in Entzugsblutungs-
episoden und in Zwischenblutungsepisoden unterscheiden. Hierbei werden die
einzelnen Blutungsepisoden nach dem Tag ihres Beginns unterschieden.
Blutungsepisoden, die an einem Tag ohne Hormoneinnahme beginnen, werden als
Entzugsblutungsepisoden klassifiziert, während Blutungsepisoden, die an einem Tag
unter Hormoneinnahme beginnen, als Zwischenblutungsepisoden klassifiziert
werden.
Diese Klassifizierung ist in der überwiegenden Anzahl der Fälle leicht anzuwenden.
Es gibt jedoch einige Grenzfälle, die eine Adaption dieser simplen Klassifikation nötig
machen. Auf diese Grenzfälle wird im folgenden eingegangen.
5.3.2 Erster Grenzfall der Ausgangsmethode
In der einwöchigen Pillenpause können theoretisch bis zu drei Blutungsepisoden
auftreten. Ein Beispiel ist in Abbildung 26 dargestellt.
Abbildung 26: Beispiel mehrerer Blutungsepisoden im Einnahme freien
Intervall
Pillenzyklus 1 Pillenzyklus 2
20 21 22 23 24 25 26 27 28 1 2 3 4 5
Einnahme Einnahme freie Woche Einnahme
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
137
In dem in Abbildung 26 beschriebenen Blutungsmuster wird an den Tagen 22, 25
und 28 des Pilleneinnahmezyklus geblutet. Zwischen den einzelnen Tagen mit
vaginaler Blutung liegen genau zwei Tage und weder an den letzten beiden Tagen
der Pilleneinnahme, d.h. an den Tagen 20 und 21 des ersten Pilleneinnahmezyklus
noch an den ersten beiden Tagen es zweiten Pilleneinnahmezyklus wird geblutet.
Daher handelt es sich bei dem beschriebenen Blutungsmuster definitionsgemäß um
drei singuläre Blutungsepisoden.
Alle drei Blutungsepisoden liegen vollständig in der Woche ohne Hormoneinnahme
und wären gemäß der obigen Definition als Entzugsblutungen zu werten. Dies steht
im Widerspruch zu der Tatsache, dass es in einem Pillenzyklus nur einen einzigen
Hormonentzug, nämlich das Absetzen der täglichen Hormoneinnahme am Tag 22,
gibt.
Dieser Grenzfall ist jedoch mehr theoretischer Natur. Bei der empirischen Analyse
von mehr als 5000 Blutungskalendern (vgl. Abschnitt 4) trat ein derartiger Fall nicht
auf.
5.3.3 Zweiter Grenzfall der Ausgangsmethode
Ein Grenzfall, der in der Praxis vorkommt, ist die vorfristige Entzugsepisode. Sie ist in
Abbildung 27 schematisch dargestellt.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
138
Abbildung 27: vorfristige Entzugsepisode
In diesem Fall findet vom 21. bis zum 24. Tag des Pillenzyklus eine Blutungsepisode
statt. Nach der obigen Definition würde es sich bei dieser Blutungsepisode um eine
Zwischenblutungsepisode handeln, da die Episode an Tag 21, dem letzten Tag der
Hormoneinnahme, beginnt. Gleichzeitig würde für diesen Zyklus das Ausbleiben
einer Entzugsblutung konstatiert werden, da im hormonfreien Intervall von Tag 22 bis
Tag 28 keine Blutungsepisode beginnt. Aus medizinischer Sicht würde das in
Abbildung 27 dargestellte Blutungsmuster jedoch eindeutig als die erwartete
Monatsblutung bewertet werden.
Im Gegensatz zu dem eher theoretischen Beispiel des Auftretens mehrerer
Entzugsblutungsepisoden in Abbildung 26 treten vorfristige Entzugsblutungen in der
Praxis häufiger auf.
5.3.4 Dritter Grenzfall der Ausgangsmethode
Ein weiteres Problem tritt auf, wenn die Monatsblutung verspätet, d.h. erst nach der
Wiederaufnahme der Hormoneinnahme im folgenden Pillenzyklus, eintritt. Dies ist
Pillenzyklus 3 Pillenzyklus 4
18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 1 2 3
Einnahme Einnahme freie Woche Einnahme
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
139
insbesondere dann relevant, wenn z.B. bei neuartigen Einnahmeschemata die
Anzahl der hormonfreien Tage reduziert wird.
Abbildung 28: verspätete Entzugsepisode bei verkürzter einnahmefreier Zeit
Auch in diesem Fall würde aus medizinischer Sicht das in Abbildung 28 dargestellte
Blutungsmuster als die erwartete Monatsblutung bewertet werden.
5.3.5 Neue Methode zur Analyse der Zykluskontrolle
Daraus ergibt sich, dass die zunächst vorgeschlagene Klassifikation der
Blutungsepisoden in Entzugsepisoden und Zwischenblutungsepisoden allein anhand
des Zyklustages, in dem die Blutungsepisoden beginnt, sich nicht als
zufriedenstellend erwies. Um den erläuterten Spezialfällen (vgl. Abbildung 26,
Abbildung 27 und Abbildung 28) Rechnung zu tragen, muss die Klassifikation der
einzelnen Blutungsepisoden in Entzugsblutungsepisoden und
Zwischenblutungsepisoden wie folgt adaptiert werden.
Pillenzyklus 5 Pillenzyklus 6
21 22 23 24 25 26 27 28 1 2 3 4 5 6
Einnahme einnahmefreie Tage Einnahme
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
140
Die erste Adaption betrifft das Auftreten von mehreren Blutungsepisoden, die als
Entzugsblutungsepisoden in Frage kämen (vgl. Abbildung 26). Dieses Problem kann
ganz einfach dadurch gelöst werden, dass nur die zeitlich erste der in Frage
kommenden Blutungsepisoden als Entzugsblutung klassifiziert wird. Die folgenden
Blutungsepisoden werden alle als Zwischenblutungsepisoden klassifiziert.
Die zweite Adaption behandelt diejenigen Blutungsepisoden, die zum Zeitpunkt des
Hormonentzugs andauern (vgl. Abbildung 27). Diese werden als die
Entzugsblutungsepisode gewertet, vorausgesetzt, dass sie nicht zu früh beginnen.
Als geeignete Zeitspanne hat sich empirisch eine Frist von 4 Tagen herausgestellt.
Die letzte Adaption betrifft das Problem der verzögerten Entzugsblutung (vgl.
Abbildung 28). Dieses Problem kann dadurch gelöst werden, dass eine
Blutungsepisode als Entzugsblutungsepisode gewertet werden kann, auch wenn sie
nach dem Beginn des neuen Pilleneinnahmezyklus im eigentlichen Folgezyklus
auftritt. Voraussetzung ist jedoch, dass diese Blutungsepisode nicht zu spät beginnt.
Als geeignete Zeitspanne hat sich empirisch eine Frist von maximal 5 Tagen nach
Wiederaufnahme der Hormoneinnahme herausgestellt.
Ein pharmazeutischer Hersteller verwendet gegenwärtig als Grenze den Zeitpunkt
des erneuten Hormonentzugs im Folgezyklus. Dieses Vorgehen stellt sicherlich eine
obere Grenze für den zulässigen Zeitpunkt des Beginns einer verzögerten
Entzugsblutung dar. Besser wäre es, eine kürzere Frist zu wählen, da es bei dieser
Definition bei sehr späten Entzugsblutungsepisoden zu einem Abgrenzungsproblem
kommt. Nach dieser Definition wäre eine Blutungsepisode, die von Tag 20 bis 24 des
zweiten Zyklus dauert, die Entzugsblutung des ersten Zyklus, falls seit Tag 22 des
ersten Zyklus keine andere Blutungsepisode auftrat. Falls jedoch eine solche
Blutungsepisode auftrat, wäre die betrachtete Blutungsepisode tatsächlich aber die
Entzugsblutung des zweiten Zyklus. Eine kontextfreie Definition lässt sich durch eine
stärkere Begrenzung der maximal zulässigen Verzögerung einer
Entzugsblutungsepisode erreichen. Die maximal zulässige Verzögerung einer
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
141
Entzugsblutungsepisode muss so kurz gewählt werden, dass sie sich nicht mit der
Frist für eine vorzeitige Entzugsblutungsepisode überlappt.
Die genaue Klassifizierung der Blutungsepisoden in Entzugsblutungsepisoden und in
Zwischenblutungsepisoden lässt sich wie folgt zusammenfassen:
• Ist am Tag des Hormonentzugs eine Blutungsepisode im Gange, so ist diese
Blutungsepisode die Entzugsblutungsepisode dieses Zyklus, vorausgesetzt, dass
diese Blutungsepisode nicht früher als 4 Tage vor dem Hormonentzug begonnen
hat.
• Ist am Tag des Hormonentzugs keine Blutungsepisode im Gange, so ist die
nächste Blutungsepisode die Entzugsblutungsepisode dieses Zyklus,
vorausgesetzt, dass diese Blutungsepisode nicht später als 5 Tage vor dem
Hormonentzug des darauffolgenden Zyklus begonnen hat.
• Alle anderen Blutungsepisoden werden als Zwischenblutungsepisoden
kategorisiert. Sie werden dem Zyklus zugeordnet, in dem sie beginnen.
Durch die beschriebenen Verbesserungen der ursprünglichen Klassifikation der
Blutungsepisoden wurde diese deutlich verbessert, da sie jetzt auch die erwähnten
Grenzfälle mit abdeckt.
Lediglich ein Extremfall wird von der verbesserten Klassifikation nicht richtig erfasst.
Dies ist genau dann der Fall, wenn eine Blutungsepisode auftritt, deren Länge nicht
mit der Periodizität des Einnahmeschemas in Einklang steht. Ein Beispiel für dieses
Problem ist in Abbildung 29 dargestellt. In diesem Falle liefern die obigen
Definitionen ein verzerrtes Abbild des wahren Blutungsmusters.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
142
Abbildung 29: Extrem lange Blutungsepisode
Die beispielhafte Blutungsepisode in Abbildung 29 beginnt am 17. Tag eines Zyklus
und dauert 38 Tage ununterbrochen an. Da sie mehr als 4 Tage vor dem
Hormonentzug beginnt, ist sie eine Zwischenblutungsepisode im entsprechenden
Zyklus, in dem sie beginnt (Zyklus 7 in Abbildung 29). Obwohl die Frau
ununterbrochen blutet, hat sie gemäß den obigen Definitionen keine Entzugsblutung
in diesem Zyklus und auch keine Zwischenblutungsepisode im darauffolgenden
Zyklus. Dies liegt darin begründet, dass in diesem Falle nur eine einzige
Blutungsepisode auftrat und diese wurde als Zwischenblutungsepisode des
betreffenden Zyklus klassifiziert.
Lang andauernde Blutungsereignisse, wie in Abbildung 29 dargestellt, sprengen den
Rahmen einer zyklusorientierten Betrachtung des Blutungsmusters. Falls derartige
Blutungsepisoden in einer Studie auftreten sollten, so muss der betreffende
Blutungskalender aus der zyklusorientierten Analyse ausgeschlossen und besonders
betrachtet werden. Die in Abschnitt 3.3.3.2 beschriebene Auswertung bleibt jedoch
weiterhin möglich, falls die Länge des extrem langen Blutungsereignisses kürzer ist
Pillenzyklus 7 Pillenzyklus 8
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
1 2 ... 25
26
27
28
Einnahme Einnahme freie Tage Einnahme
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
143
als die Länge der gewählten Referenzperiode. Sollte dies nicht der Fall sein, müsste
die Länge der Referenzperiode entsprechend erhöht werden.
5.4 Diskussion der neuen Methode
Die vorgeschlagene neue Methode bietet einige Vorzüge gegenüber den in der
Literatur verwendeten Methoden. Sie verbindet die Vorzüge der Zyklus-basierten mit
denen der Episoden-basierten Methoden.
Die neue Methode fasst zunächst aufeinander folgende Tage mit Blutungen zu einer
Episode zusammen. Damit ist es ausgeschlossen, dass ein Blutungsereignis sowohl
als Entzugs- als auch als Zwischenblutung gewertet wird, wie dies bei den Zyklus-
basierten Methoden auftreten kann (vgl. Abschnitt 3.3.3.1).
Die Trennung der Blutungsepisoden in Entzugs- und Zwischenblutungsepisoden wird
durch die neue Methode in eindeutiger Weise gewährleistet, während es bei den
bisher gebräuchlichen Methoden durchaus zu Klassifizerungsproblemen kommen
konnte (vgl. Abschnitt 5.3.4).
Ein noch offenes Problem ist die Behandlung von extrem langen Blutungsepisoden
(vgl. Abbildung 29). Dieses Problem besteht jedoch auch bei den bisherigen
Methoden und stellt daher keinen spezifischen Nachteil der vorgeschlagenen
Methode dar.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die neue Methode den bisherigen
Methoden eindeutig überlegen ist. Eine Ausnahme bildet lediglich die Behandlung
von extrem langen Blutungsepisoden, die weder von der neunen, noch von den
bisherigen Methoden voll zufriedenstellend gelöst wird.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
144
6 Klinische Relevanz und Beitrag zu Public Health
6.1 Klinische Relevanz
Das Blutungsmuster ist ein wichtiges Kriterium für die individuelle Auswahl eines
hormonalen Empfängnisverhütungsmittels, eines Präparates zur Behandlung der
Endometriose oder eines Präparates zur Hormonersatztherapie während und nach
den Wechseljahren. Unregelmäßige und nicht vorhersehbare Blutungen können die
Lebensqualität der Frau einschränken, da sie im täglichen Leben hinderlich sein
können. Die regelmäßige Blutung während der Einnahme eines hormonalen
Präparates zur Empfängnisverhütung gilt der Frau als Zeichen, nicht schwanger zu
sein.
Blutungsprobleme sind einer der wichtigsten Gründe für die Entscheidung der Frau,
ein Präparat zu wechseln, eine andere Form der Verhütung zu wählen oder eine
Hormonersatztherapie ganz abzubrechen. Im letzteren Falle führt der Verzicht auf die
Osteoporoseprophylaxe zu einer erheblichen Erhöhung des Risikos, Knochenbrüche
insbesondere der Wirbel und der Hüftknochen zu erleiden.
Ein weltweit einheitlich erhobenes und ausgewertetes Blutungsmuster erlaubt sowohl
dem verschreibenden Arzt als auch der Konsumentin hormonhaltiger Präparate
einen sinnvollen prospektiven Vergleich der angebotenen Produkte hinsichtlich ihrer
Eigenschaften bezüglich der Blutungskontrolle. Sie werden damit unabhängiger von
den einzelnen Herstellern, die bislang unterschiedliche und daher nur bedingt
vergleichbare Angaben veröffentlichen.
Im wesentlichen trifft dies auf die folgenden Auswahlprobleme zu:
• Präparate gleicher Indikation, gleicher Applikationsform und mit gleichen
chemischen Inhaltstoffen
Unter den genannten Vorraussetzungen beruht das Blutungsverhalten lediglich
auf der Dosierung der chemischen Inhaltsstoffe, wenn es sich um fixe
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
145
Kombinationen und nicht um Mehrstufenpräparate handelt. Der Arzt kann das
individuelle Blutungsverhalten seiner Patientin mit dem in klinischen Studien
ermittelten durchschnittlichen Blutungsprofil behandelter Frauen vergleichen. Bei
unbefriedigender inividueller Zykluskontrolle könnte die Dosis des Präparates
verändert werden, um eine bessere Zykluskontrolle zu erreichen. Vergleichbare
Angaben zum Blutungsmuster ermöglichen somit eine fundierte Entscheidung, ob
im individuellen Fall eine Dosisreduktion oder -erhöhung in Frage kommt. Eine
Dosistitration im Hinblick auf das Blutungsverhalten wird somit wissenschaftlich
abgesichert.
• Präparate gleicher Indikation, gleicher Applikationsform und mit
verschiedenen chemischen Inhaltstoffen
Dies ist sicher die am häufigsten zu fällende klinische Entscheidung für den
verschreibenden Arzt, da die Applikationsform häufig von der Anwenderin der
hormonalen Kontrazeptiva bzw. der Hormonersatzpräparate vorgegeben wird.
Hier wird das Blutungsverhalten nicht nur von der Dosierung der chemischen
Inhaltsstoffe, sondern auch von deren Eigenschaften wie die individuelle
Gestagenverträglichkeit bei gegebener Östrogendosis bestimmt. In diesem Fall ist
eine wissenschaftlich fundierte Vergleichbarkeit der Auswirkungen der Präparate
auf das Blutungsmuster besonders wichtig, da in der Regel Präparate von
verschiedenen pharmazeutischen Herstellern miteinander verglichen werden
müssen.
• Präparate gleicher Indikation aber verschiedener Applikationsform
Bei gleicher Indikation erlauben standardisiert erhobenen und dargestellte
Zyklusdaten den direkten Vergleich der Produkte in Bezug auf ihre Beeinflussung
des Blutungsmusters. Im Falle der Kontrazeption wird es für Arzt und Anwenderin
möglich, eine fundierte Wahl zwischen oralem Kontrazeptivum, hormonhaltiger
Spirale (Mirena®), klassischer Spirale, Einmonats- oder Dreimonatsinjektat,
Hormonpflaster oder Implantat bezüglich dem zu erwartenden Blutungsmuster zu
treffen. Gleiches gilt für den Fall einer Hormonersatztherapie für die Auswahl
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
146
zwischen oralem sequentiellen, oralem kontinuierlichem, transdermalen
sequenziellem, transdermalen kontinuierlichem oder Depotpräparat.
• Präparate verschiedener Indikation
Häufig werden hormonale Kontrazeptiva und Hormonersatzpräparate auch zur
Behandlung von Blutungsunregelmäßigkeiten eingesetzt. In diesem Falle ist eine
wissenschaftlich fundierte Vergleichbarkeit des von den jeweiligen Präparaten
induzierten Blutungsmusters von besonderer Bedeutung. Dies gilt insbesondere
in der Perimenopause beim Übergang von einem hormonalen Kontrazeptivum zu
einem Hormonersatzpräparat.
Die klinisch relevanten Ergebnisse der vorliegenden Arbeit sind in der Leitlinie zur
Verschreibung in Abschnitt 7.1 zusammengefasst.
6.2 Beitrag zu Public Health
Neben der Verbesserung der Möglichkeiten zur Berücksichtigung von
Blutungsmustern bei der individuellen Verschreibung von Präparaten, die das
Blutungsmuster verändern können, können die Ergebnisse dieser Arbeit auch zur
Verbesserung der Entscheidung über neue Präparate im Rahmen eines
arzneimittelrechtlichen Zulassungsverfahren verwendet werden. Dies trifft auf eine
Reihe von Entscheidungsproblemen zu, die im folgenden näher ausgeführt sind:
• Alle Präparate und medizinische Hilfsmittel, die das Blutungsverhalten
beeinflussen
Durch eine weltweit einheitliche Erhebung und Auswertung der Daten zum
Blutungsverhalten können die Gesundheitsbehörden erstmals das
Blutungsverhalten von allen Präparaten und medizinischen Hilfsmittel, die das
Blutungsverhalten beeinflussen, wissenschaftlich fundiert vergleichen. Damit kann
insbesondere gewährleistet werden, dass ein neu zuzulassendes Produkt keine
wesentlich schlechtere Blutungskontrolle hat, als bereits zugelassene Präparate
in der betreffenden Indikation. Dabei ist natürlich zu beachten, dass ein neues
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
147
Präparat mit einer wesentlich schlechteren Blutungskontrolle sehr wohl
zulassungfähig ist, wenn es über sonstige Vorteile (wie z.B. erhöhte Wirksamkeit
oder höhere Sicherheit) verfügt.
• Präparate mit gleicher Indikation
Einheitlich erhobene und ausgewertete Daten zur Zykluskontrolle erlauben
erstmalig einen genauen Vergleich der Blutungseigenschaften verschiedener
Präparate, auch wenn die Daten aus verschiedenen Studien stammen und wenn
die Studien von verschiedenen pharmazeutischen Herstellern oder von
Universitäten durchgeführt wurden.
Zulassungsanträge von Präparaten mit deutlich schlechterer Zykluskontrolle als
die bereits auf dem Markt befindlichen Präparate könnte so die Zulassung
verweigert werden, sofern sie keinen sonstigen medizinischen Vorteil haben, der
den Nachteil im Blutungsverhalten überwiegt. Vielleicht ist dies der Grund, warum
die pharmazeutischen Hersteller sich bisher nicht auf eine einheitliche Darstellung
verständigt haben.
• Präparate verschiedener Indikationen
Die beschriebene Methode erlaubt erstmals einen Vergleich von Präparaten
verschiedener Indikationen. Präparate mit gleichzeitiger OC und HRT Indikation
sind bereits in der klinischen Entwicklung. Vergleichbare Zykluskontrolldaten sind
ein wichtiges Bewertungskriterium für diese neuartige Präparatklasse. Die neue
Methode erlaubt daher auch zuverlässige Aussagen über verschiedene
Altergruppen.
• Verschiedene Applikationsformen
Eine einheitliche Erhebung und Auswertung von Blutungsdaten erlaubt den
direkten Vergleich verschiedener Applikationsformen wie Tablette, Injektion,
Depotinjektion, transdermale Applikation, Implantat oder intrauterine Applikation
der Hormone. Claims der Hersteller, dass eine neuartige Applikationsform zu
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
148
besserer Blutungskontrolle führt, können so von den Zulassungsbehörden besser
beurteilt werden.
• Veränderte Einnahmeregimes
Hormonpräparate mit veränderten Einnahmeregimes sind derzeit verstärkt in der
klinischen Entwicklung und zum Teil auch bereits auf dem Markt, wie z.B.
Seasonale® in den USA. Erst mit einer einheitlichen Methodologie können die
Vor- und Nachteile dieser innovativen Einnahmeregimes beurteilt werden.
• Vergleich mit dem physiologischen Blutungsverhalten
Das beschriebene Verfahren kann auch eingesetzt werden, um das jeweilige
„normale“ Blutungsmuster von Frauen in den verschiedenen Lebensphasen
Reproduktionsphase, Prämenopause, Perimenopause und Postmenopause zu
beschreiben. Dadurch könnten durch hormonhaltige Präparate verursachte
Abweichungen vom „normalen“ Blutungsmuster quantifiziert werden. Auch
interkulturelle Vergleiche würden möglich.
Die beschriebenen Entscheidungsprobleme im Rahmen der arzneimittelrechtlichen
Zulassung neuer Präparate treten auch bei der Bewertung von Präparaten im
Rahmen der Frage der Erstattungsfähigkeit durch gesetzliche wie private
Krankenkassen und Health Maintenace Organisationen (HMOs) auf. Durch einen
wissenschaftlich fundierten Vergleich des Blutungsmusters der Präparate können
auch die im Hinblick auf die Wirtschaftlichkeit der einzelnen Präparate gestellten
Fragen besser beantwortet werden.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
149
7 Methodologische Leitlinien zur Verschreibung und Zulassung
7.1 Einleitung
Ziel dieser methodologischen Leitlinien ist es, durch eine Vereinheitlichung der
Erhebung, der Darstellung und der Bewertung von vaginalen Blutungsmustern die
Vergleichbarkeit von unterschiedlichen Präparaten in sämtlichen Indikationen
sexualsteoridhaltiger Präparate wie zum Beispiel hormonelle Empfängnisverhütung,
Blutungsstörungen, Endometriose oder Hormonersatztherapie zu ermöglichen.
Eine Transparenz hinsichtlich des Blutungsverhaltens ist sowohl im Rahmen des
Zulassungsverfahrens als auch für die individuelle Therapieentscheidung
erforderlich, um eine rationale Auswahl der Inhaltstoffe (insbesondere Wahl des
Gestagens) und der Dosis (insbesondere Wahl der Ethinylestradioldosis) zu treffen.
Die bestehende Klassifikation des Blutungsmusters der WHO (10) ist für den
Vergleich des Blutungsmusters von Präparaten zur hormonellen
Empfängnisverhütung und zur Hormonersatztherapie wenig geeignet, da sie im
wesentlichen für die Bewertung von Langzeitpräparaten wie zum Beispiel
Depotinjektionen entwickelt wurde.
Hierbei ist zu betonen, dass das Blutungsmuster immer nur ein Teilaspekt einer
Entscheidung bezüglich einer Verschreibung oder einer Arzneimittelzulassung
darstellt. Das Blutungsmuster ist jedoch ein wichtiges Entscheidungskriterium, da
sich die derzeit auf dem Markt befindlichen Präparate hinsichtlich der Wirksamkeit
und der Sicherheit nur wenig unterscheiden. Dabei darf nicht unbeachtet bleiben,
dass sich die individuelle Verträglichkeit einer chemischen Substanz oder einer
speziellen Applikationsform sehr wohl deutlich unterscheiden kann, auch wenn sich
bei der Betrachtung von Kohorten keine oder nur sehr kleine Unterschiede
hinsichtlich der mittleren Verträglichkeit zeigen.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
150
7.2 Erhebung des Blutungsmusters
Zur Bewertung des Blutungsmusters sind tägliche Angaben über das Auftreten von
vaginalen Blutungen sowie gegebenenfalls Angaben über deren Intensität
erforderlich. Um den Einfluss von Erinnerungslücken auf die
Blutungsmustererhebung möglichst zu minimieren, sollte das Blutungsverhalten
täglich mit Hilfe eines Blutungskalenders prospektiv erfasst werden.
Die Erhebung des Blutungsmusters kann in gleicher Weise sowohl für die individuelle
Verschreibung als auch für die Zulassung von hormonhaltigen Präparaten
durchgeführt werden.
Die Blutungsstärke sollte gemäß den WHO-Empfehlungen (10) als „Spotting“,
„Blutung“, bzw. als „keine Blutung“ klassifiziert erhoben werden. Hierbei ist „Blutung“
als eine vaginale Absonderung definiert, welche die Anwendung mindestens einer
Monatsbinde oder eines Tampons erforderlich macht. Im Gegensatz dazu wird eine
vaginale Absonderung, die keine speziellen Schutzmaßnahmen erfordert, als
„Spotting“ bezeichnet. Die Verwendung von dünnen Slipeinlagen, wie z.B. von
Always Ultra für den ständigen Gebrauch, schließt die Kategorien „Spotting“ oder
„keine Blutungen“ nicht aus. Welche Art von Binden bzw. Tampons tatsächlich
verwendet wurden, ist bei der Bestimmung der Blutungsstärke unerheblich, wichtig
ist nur, welche Art erforderlich gewesen wäre. Falls an einem Tag sowohl „Spotting“
als auch „Blutung“ auftreten, so wird die Blutungsstärke dieses Tags als Blutungstag
gewertet, da die Blutung das schlechtere der beiden Fälle ist. Ein Tag, an dem keine
vaginale Blutung auftrat, wird als „keine Blutung“ kategorisiert.
Genaugenommen müsste festgelegt werden, welche Periode von 24 Stunden als
„Tag“ definiert wird. Die übliche Definition eines Kalendertages von 0 Uhr bis 24 Uhr
kann in der Praxis kaum angewandt werden. Eine genaue kalendertägliche
Erfassung würde eine Beobachtung um Mitternacht erfordern, um eine nächtliche
Blutung dem richtigen Kalendertag zuordnen zu können. Blutungsereignisse
erstrecken sich jedoch normalerweise über mehrere Tage, so dass es für die
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
151
Vergleichbarkeit der erhobenen Daten von untergeordneter Bedeutung ist, wann die
individuelle Frau ihren Beobachtungstag beginnt. Sie sollte nur dazu angehalten
werden, ihre Definition über den gesamten Beobachtungszeitraum nach Möglichkeit
beizubehalten.
7.3 Methodologische Leitlinie zur Verschreibung
7.3.1 Darstellung des Blutungsmusters für Einzelfälle
Bei der Darstellung von Blutungsmustern ist zwischen einer Einzelfallbetrachtung
und einer Betrachtung von größeren Kohorten zu unterscheiden. Die Blutungsmuster
einzelner Frauen lassen sich sehr anschaulich mit Hilfe von graphischen Methoden
darstellen.
Für die Darstellung von einzelnen Blutungsmustern ist die graphische Darstellung
geeignet. Aussagefähig ist eine spezielle Strichgraphik (vgl. Abbildung 30), bei der
die Tage mit Blutung schwarz, die Tage mit Spotting gestreift und die Tage ohne
Blutung weiß dargestellt sind. Die Zeitachse ist auf der Abszisse dargestellt. Die
Periodizität des Blutungsmusters lässt sich auf der Graphik gut erkennen. Zur
optischen Unterstützung wurden Referenzlinien alle vier Wochen eingezogen, die
den Start eines neuen Pillenzyklus anzeigen.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
152
Abbildung 30: Graphische Darstellung des Blutungsmusters von Einzelfällen
(Blutung schwarz und Spotting gestreift dargestellt)
Diese Darstellung kann vereinfacht werden, in dem nicht zwischen den
verschiedenen Blutungsstärken unterschieden wird (vgl. Abbildung 31). Bei dieser
Form der Darstellung werden Tage mit Blutung und/oder Spotting schwarz und die
Tage ohne Blutung weiß dargestellt.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
153
Abbildung 31: Graphische Darstellung des Blutungsmusters von Einzelfällen
(Blutung und Spotting zusammengefasst)
In beiden Darstellungen ist die Zwischenblutung der Patientin mit der
Ordnungsnummer 3 im zweiten Zyklus gut zu erkennen. Für die Betrachtung des
Einzelfalles ist die beschriebene graphische Darstellung völlig ausreichend. Die
weitergehende Berechnung von Blutungsmusterindices (vgl. Tabelle 24 und Tabelle
25) führt nicht zu einem weiteren relevanten Erkenntnisgewinn für die Beurteilung
von Einzelfällen.
7.3.2 Bewertung des Blutungsmusters für Einzelfälle
Bei der Bewertung des Blutungsmusters muss hinsichtlich der Indikation des zu
untersuchenden Präparates unterschieden werden. So ist die regelmäßige
Entzugsblutung bei einem Kontrazeptivum für die Anwenderin wichtig, da sie ein
wesentliches Indiz dafür ist, dass die Anwenderin nicht schwanger ist. Bei einem
sequenziellen Präparat zur hormonellen Substitution spielt dieser Aspekt hingegen
keine Rolle. Ein Ausbleiben der regelmäßigen Entzugsblutung ist daher im
Allgemeinen bei einem Präparat zur hormonellen Empfängnisverhütung als
schwerwiegender zu beurteilen als bei einem sequenziellen Hormonersatzpräparat
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
154
zur Osteoporoseprophylaxe. Im Einzelfall kann die Wertigkeit bei HRT jedoch ebenso
schwer wiegen.
Das Blutungsmuster kann meist schon anhand der graphischen Darstellung von Arzt
und Anwenderin hinreichend beurteilt werden. Darüber hinaus können jedoch ohne
weiteres die individuellen Blutungsmusterindices (vgl. Tabelle 24 und Tabelle 25)
berechnet werden. Diese können dann mit den mittleren Ergebnissen aus den
klinischen Prüfungen des betreffenden Präparates verglichen werden. Größere
Abweichungen können auf eine bessere oder schlechtere individuelle Verträglichkeit
hinweisen.
7.3.3 Empfehlung zur Präparatauswahl und zur
Dosistitration anhand des Blutungsmusters
Das Blutungsmuster ist nur ein Kriterium unter vielen für die Auswahl eines
geeigneten Präparates zur hormonellen Kontrazeption oder zur
Hormonersatztherapie. Es ist jedoch für die Anwenderin ein Kriterium von zentraler
Bedeutung, da das Blutungsmuster deutliche Auswirkungen auf die Lebensqualität
der Frau haben kann. Ein schlechtes Blutungsmuster ist der häufigste Grund für den
vorzeitigen Abbruch der Hormonersatztherapie bzw. den Wechsel der
Verhütungsmethode oder des Präparates durch die Anwenderin.
Ein Vergleich der individuellen Blutungsdaten mit den mittleren Ergebnissen aus den
klinischen Prüfungen des betreffenden Präparates kann auf eine bessere oder
schlechtere individuelle Verträglichkeit der Inhaltsstoffe hinweisen. Ein Wechsel des
Präparates kann in Betracht gezogen werden. Unter der Voraussetzung, dass die
Einnahmecompliance gut war, kann bei einer unbefriedigenden Blutungskontrolle die
Östrogendosis gegebenenfalls erhöht werden. Bei einer zufriedenstellenden
Blutungskontrolle kann die Östrogendosis eventuell weiter gesenkt werden, ohne die
Gestagenkomponente zu wechseln.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
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7.4 Methodologische Leitlinie zur Zulassung
7.4.1 Darstellung des Blutungsmusters
Aussagen über das Blutungsverhalten einer größeren Anzahl von Frauen lassen sich
nur mit den Methoden der beschreibenden Statistik treffen. Eine Darstellung der
Einzelverläufe mit Hilfe von graphischen Methoden wie für das Blutungsmuster
einzelner Frauen wäre zu unübersichtlich, um daraus Schlüsse ziehen zu können.
Die in Abschnitt 7.3.1 beschriebene graphische Darstellung von Einzelverläufen des
Blutungsmusters ist zwar sehr anschaulich, sie findet jedoch rasch ihre Grenzen,
wenn die Daten vieler Frauen betrachtet werden sollen. Als graphische Darstellung
des Blutungsverhaltens über die Zeit hat sich hier die mittlere Blutungsintensität
bewährt (vgl. Abbildung 32). In der Graphik sind der Beginn und das Ende des
hormonfreien Intervalls durch senkrechte Linien dargestellt.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
156
Nota: Die senkrechten Linien markieren Beginn und Ende des einnahmefreien
Zeitraums. Im ersten Zyklus ist ein Peak am Anfang, da die Pilleneinnahme lt.
Beipackzettel am ersten Tag einer Monatsblutung beginnen soll.
Abbildung 32: Graphische Darstellung der mittleren Blutungsintensität für eine
Kohorte von OC Einnehmerinnen
Zum Vergleich der Blutungsmuster eines neuen Präparates zur
Hormonersatztherapie mit einem herkömmlichen Präparat in dieser Indikation
werden beispielsweise klinische Prüfungen an mehreren hunderten von Frauen
durchgeführt. Es ist daher zweckmäßig, das Blutungsmuster jeder einzelnen Frau
durch geeignete Blutungsmusterindices zu beschreiben und die
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
157
Blutungsmusterindices anschließend mittels schließender und mittels beschreibender
statischer Verfahren zu analysieren.
In Anlehnung an die Definitionen der WHO (10) werden zunächst
Blutungsmusterindices für alle Präparate definiert, die später für die statistische
Analyse herangezogen werden. Hierbei werden jedoch längst nicht alle von der WHO
beschrieben Blutungsmusterindices für die vergleichende Bewertung von
Blutungsmustern benötigt.
Tabelle 24: Blutungsmusterindices für alle Hormon-Präparate
Blutungsmusterindices pro Subjekt und Referenzperiode
• Anzahl der Blutungstage mit Spotting und/oder Blutung
• Anzahl der Blutungstage mit nur Spotting
• Anzahl arithmetisches Mittel, Maximum der Länge und
Spannweite der Länge der Blutungsepisoden mit Spotting
und/oder Blutung
• Anzahl arithmetisches Mittel, Maximum der Länge und
Spannweite der Länge der Blutungsepisoden mit nur
Spotting
Die vorstehend genannten Blutungsmusterindices werden für jede der jeweils 90-
tägigen Referenzperioden mit den statistischen Kenngrößen Anzahl der nicht
fehlenden Beobachtungen, arthitmetrischer Mittelwert,
Stichprobenstandartabweichung, Minimum, erster Quartil, Median, drittes Quartil und
Maximum beschrieben.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
158
Zusätzlich werden für zyklische Einnahmeregime die einzelnen Blutungsepisoden in
Entzugsblutungsepisoden und in Zwischenblutungsepisoden unterschieden. Die
genaue Klassifizierung der Blutungsepisoden in Entzugsblutungsepisoden und in
Zwischenblutungsepisoden lässt sich wie folgt zusammenfassen:
• Ist am Tag des Hormonentzugs eine Blutungsepisode im Gange, so ist diese
Blutungsepisode die Entzugsblutungsepisode dieses Zyklus, vorausgesetzt, dass
diese Blutungsepisode nicht früher als 4 Tage vor dem Hormonentzug begonnen
hat.
• Ist am Tag des Hormonentzugs keine Blutungsepisode im Gange, so ist die
nächste Blutungsepisode die Entzugsblutungsepisode dieses Zyklus,
vorausgesetzt, dass diese Blutungsepisode nicht später als 5 Tage vor dem
Hormonentzug des darauffolgenden Zyklus begonnen hat.
• Alle anderen Blutungsepisoden werden als Zwischenblutungsepisoden
kategorisiert. Sie werden dem Zyklus zugeordnet, in dem sie beginnen.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
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Tabelle 25: Blutungsmusterindices für alle zyklisch verabreichte Präparate
Blutungsmusterindices pro Subjekt und Zyklus
• Entzugsblutung aufgetreten (ja/nein)
• Länge der Entzugsblutung in Tagen
• maximale Blutungsintensität der Entzugsblutung
• Beginn der Entzugsblutung relativ zum Hormonentzug
• Zwischenblutung aufgetreten (ja/nein)
• Anzahl der Zwischenblutungstage
• Anzahl und maximale Länge der Zwischenblutungsepisoden
• maximale Blutungsintensität der
Zwischenblutungsepisode(n)
Die vorstehend in Tabelle 25 genannten Blutungsmusterindices werden für jeden
Zyklus mit den statistischen Kenngrößen Anzahl der nicht fehlenden Beobachtungen,
arthitmetrischer Mittelwert, Stichprobenstandartabweichung, Minimum, erster Quartil,
Median, drittes Quartil und Maximum beschrieben.
Für konfirmatorische Studien zur Zykluskontrolle ist, je nach der Dauer der Studie,
die untersuchte Hauptzielgröße in der Regel das Auftreten von einer oder mehrerer
Zwischenblutungen in den Zyklen 2 bis 6, 2 bis 13 oder 2 bis 26. Der erste Zyklus
wird nicht betrachtet, da es bei Frauen, die mit der hormonellen Verhütung beginnen,
wegen der Umstellung von der natürlichen Menstruationsblutung zu einer durch
exogene Hormone gesteuerten Entzugsblutung vorübergehend zu
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
160
Zwischenblutungen kommen kann, was jedoch für die Beurteilung von Präparaten
zur langfristigen Einnahme von vermindertem Belang ist.
Je nach Studienziel wird eine der folgenden statistischen Hypothesen gewählt.
Tabelle 26 Hypothesen und Tests für Zykluskontrollstudien
Test Nullhypothese
Alternativ-
hypothese
statistischer Test
Test auf Unterschied H0: πT = πR H1: πT ≠ πR zweiseitiger exakter Test
von Fisher
Test auf Überlegenheit H0: πT ≥ πR H1: πT < πR einseitiger exakter Test
von Fisher
Test auf
Nichtunterlegenheit
(einseitige Äquivalenz)
H0: πT ≥ πR+δ H1: πT < πR+δ
einseitiger Test,
siehe Fußnote 7.
hierbei bezeichnet π die Wahrscheinlichkeit für eine Zwischenblutung, T das
getestete Präparat, R das Referenzpräparat und δ die Nichtunterlegenheitsschranke.
7 H0 wird abgelehnt wenn die obere einseitige 95% Konfidenzgrenze (Normalapproximation)
R
RR
T
TT
.RT.n
)p(p
n
)p(p
z)pp(pˆ1ˆˆ1ˆ
ˆˆ 950950
−
+
−
+−=
des Behandlungsunterschieds (πT - πR) kleiner als δ ist. Hierbei bezeichnet z0.95 das 95%
Quantil der Standardnormalverteilung und nT bzw. nR die Anzahl der Beobachtungen in den
jeweiligen Behandlungsgruppen.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
161
Die Nichtunterlegenheitsschranke δ wird gemäß den internationalen Empfehlungen
(131) festgelegt.
Für Studien, in denen mehr als zwei Behandlungen miteinander verglichen werden,
müssen die Hypothesen entsprechend angepasst werden. Hierbei ist zu beachten,
dass der exakte Test von Fisher durch den χ2-Test ersetzt werden sollte. Die Fallzahl
für Zykluskontrollstudien ist in der Regel so hoch, so dass der exakte Test von Fisher
aufgrund seiner numerischen Komplexität nicht mehr in sinnvoller Zeit berechnet
werden kann.
Für die Tests sollte gemäß den internationalen Gepflogenheiten (132) ein
Signifikanzniveau α von 5% im Falle eines zweiseitigen Tests und ein
Signifikanzniveau α von 2,5% im Falle eines einseitigen Tests verwendet werden.
7.5 Bewertung des Blutungsmusters im Rahmen der
Arzneimittelzulassung
Bei der Bewertung des Blutungsmusters muss hinsichtlich der Indikation des zu
untersuchenden Präparates unterschieden werden. So ist die regelmäßige
Entzugsblutung bei einem Kontrazeptivum für die Anwenderin wichtig, da sie ein
wesentliches Indiz dafür ist, dass die Anwenderin nicht schwanger ist. Bei einem
Präparat zur hormonellen Substitution spielt dieser Aspekt hingegen keine so
wesentliche Rolle. Ein Ausbleiben der regelmäßigen Entzugsblutung ist daher bei
einem Präparat zur hormonellen Empfängnisverhütung schwerwiegender zu
beurteilen als bei einem Hormonersatzpräparat zur Osteoporoseprophylaxe.
Als Zulassungsvoraussetzung für ein neues Präparat müsste verlangt werden, dass
das neue Präparat kein wesentlich schlechteres Blutungsmuster verursacht als
bereits auf dem Markt befindliche Präparate. Dies gilt selbstverständlich nur dann,
wenn das neue Präparat keinen anderen medizinisch relevanten Vorteil bezüglich
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
162
Wirksamkeit oder Sicherheit hat, der die Nutzen-Risiko-Abwägung erheblich
beeinflusst.
Für Präparate, die ein neuartiges Blutungsmuster erzeugen sollen, wie zum Beispiel
verlängerte Einnahmeperioden für orale Kontrazeptiva zur Reduktion der Anzahl der
Entzugsblutungen, kann die Bewertung im Vergleich zu den bereits zugelassenen
Präparaten erfolgen.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
163
8 Zusammenfassung und Ausblick
Das Blutungsmuster ist ein wichtiges Kriterium für die Beurteilung von hormonalen
Präparaten wie zum Beispiel orale Kontrazeptiva oder Präparate zur
Hormonersatztherapie, da die Einnahme eines solchen Präparates stets auch das
Blutungsmuster beeinflusst (4). Die Einnahme eines sexualhormonhaltigen
Präparates verändert das natürliche Blutungsmuster, da das Blutungsverhalten nicht
mehr durch die endogenen zyklischen Hormonspiegelschwankungen, sondern durch
die exogene Hormoneinnahme bestimmt wird. Unregelmäßige und nicht
vorhersehbare Blutungen können die Lebensqualität der Frau erheblich
einschränken, da sie im täglichen Leben hinderlich sind.
Für die arzneimittelrechtliche Zulassung neuer Präparate zur Empfängnisverhütung
wird vom Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) der europäischen
Arzneimittelagentur (EMEA) zusätzlich zum Nachweis der Sicherheit
(Nebenwirkungsprofil) und der Wirksamkeit (Ovulationshemmung bzw.
Schwangerschaftsverhütung) die Analyse des Blutungsmusters verlangt. Während
die Anforderungen an die Nachweise für Sicherheit und Wirksamkeit (vgl. Gerlinger
et al. 7) genau spezifiziert sind, sind die Anforderungen der europäischen
Arzneimittelagentur an die Erhebung, die Auswertung und die Darstellung des
Blutungsmusters sind jedoch recht vage. Obwohl sich das Blutungsmuster
verschiedener steroidaler empfängnisverhütender Medikamente zum Teil deutlich
unterscheidet, wird in der EMEA-Leitlinie zu den Zulassungsvoraussetzungen (8)
lediglich gefordert, dass das Blutungsmuster in einer klinischen Studie mit einem
aktiven Vergleichspräparat erhoben werden muss.
Die Anforderungen der europäischen Arzneimittelagentur EMEA für die Zulassung
von hormonhaltigen Präparaten zur Behandlung von Klimakteriumsbeschwerden und
zur Osteoporoseprophylaxe sind in Bezug auf das Blutungsmuster nicht wesentlich
präziser (9).
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
164
Ziel dieser Arbeit war es, allgemeine methodische Leitlinien zur Beurteilung von
Blutungsmustern zu entwickeln. Eine methodische Leitlinie soll den Vergleich
zwischen den Auswertungen des Blutungsmusters verschiedenerer pharmazeu-
tischer Hersteller im Rahmen der arzneimittelrechtlichen Zulassung neuer Präparate
ermöglichen. Die andere methodische Leitlinie soll eine Hilfe bei der individuellen
Verschreibung von hormonalen Kontrazeptiva und Hormonersatzpräparaten sein, da
eine optimierte Blutungskontrolle entscheidend zur Akzeptanz eines Präparates bei
der Anwenderin beiträgt.
Die methodischen Leitlinien zur Datenerhebung, Analyse und Bewertung von
Blutungsmustern wurde im wesentlichen in zwei Schritten erstellt. Zum einen wurde
eine systematische Literaturrecherche durchgeführt, um die derzeit verwendeten
Methoden der pharmazeutischen Unternehmer und der von pharmazeutischen
Herstellern unabhängigen Wissenschaftler zu erfassen und zu bewerten.
Zum anderen wurde eine empirische Untersuchung von insgesamt 4612
auswertbaren Blutungskalendern, die in klinischen Prüfungen von mehreren
hormonhaltigen Präparaten in verschiedenen Indikationen geführt worden waren,
durchgeführt. Ziel der empirischen Untersuchung war es, in den Blutungskalendern
vorhandene Muster durch statistische Methoden zu erkennen und die so gefundenen
Muster anschließend zu beschreiben.
Hervorzuheben ist die Tatsache, dass die beiden in der vorliegenden Arbeit
verwandten Erkenntnisquellen zur Formulierung der methodischen Leitlinien zur
Beurteilung von Blutungsmustern an zwei diametral entgegengesetzten
Ausgangspunkten beginnen. Bei der systematischen Literaturauswertung wird
publiziertes Wissen möglichst vollständig erfasst, während die empirische Analyse
ein Clusterverfahren zur automatischen Klassifikation ohne jegliches Vorwissen
verwendet.
Die Literaturrecherche ergab zwei Klassen von Methoden, Zyklus-basierte und
Episoden-basierte Methoden. Die Zyklus-basierten Blutungsmuster-Methoden haben
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
165
den Vorteil der einfachen Definitionen und der im Vergleich zu den Episoden-
basierten Blutungsmuster-Methoden unkomplizierteren Datenerfassung. Der
wesentliche Nachteil der Zyklus-basierten Blutungsmuster-Methoden liegt hingegen
darin, dass nicht unterschieden wird, wie häufig unerwünschte Blutungsereignisse
auftreten. Insbesondere im Falle von Durchbruchblutungen, d.h. von
Zwischenblutungen, welche die Verwendung eines sanitären Produktes unbedingt
erfordern, kommt es schon darauf an, ob es sich um ein Ereignis von dreitägiger
Dauer handelt oder ob es sich um drei verschiedene Ereignisse handelt. Diese
Unterscheidung wird nur bei den Episoden-basierten Methoden getroffen.
In die empirische Untersuchung konnten von den insgesamt 5602 zur Verfügung
stehenden Blutungskalendern 4612 (82,3%) aufgenommen werden. Es wurden alle
Blutungskalender ausgewertet, die mindestens 90 Tage lang geführt wurden und die
keine unüberbrückbaren Lücken (vgl. Abschnitt 4.1.1) hatten.
Es wurden statistische Clusteranalysen mit den Methoden single linkage, complete
linkage, average linkage sowie mit dem Verfahren von Ward durchgeführt. Hierbei
zeigte es sich, dass von diesen Verfahren zur Clusteranalyse nur die Methode von
Ward für die empirische Analyse der Blutungskalender geeignet war. Als mögliche
Lösungen der Clusteranalyse wurden die Lösungen mit drei, vier, sechs und zwölf
Clustern als möglicherweise substanzwissenschaftlich interpretierbare
Blutungsmuster erkannt. Beim Vergleich der verschiedenen Lösungen der
Clusteranalyse stellte sich heraus, dass die Lösung mit sechs Clustern die
substanzwissenschaftlich am besten interpretierbare Lösung war. Diese Lösung ist in
Abbildung 33 durch die waagrechte Linie dargestellt.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
166
Nota bene: Die scheinbare Lücke im Dendrogramm stellt die 1288 identischen
Blutungskalender dar (vgl. Tabelle 9).
Abbildung 33: Dendrogramm der Clusteranalyse nach Ward mit optimaler
Anzahl der Cluster
Bei der empirisch ermittelten Lösung wurden vier Blutungsmuster für kontinuierlich
verabreichte Hormonpräparate und zwei Blutungsmuster für zyklisch verabreichte
Hormonpräparate unterschieden.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
167
Abbildung 34: Mittlere Blutungsintensität über die Zeit - 4 kontinuierlich
verabreichte Präparate
Das erwünschte Blutungsmuster für kontinuierlich verabreichte Präparate wird in
Abbildung 34 durch Cluster Nummer 1 dargestellt. Dieses Blutungsmuster entspricht
dem natürlichen Blutungsmuster postmenopausaler Frauen, bei dem keine vaginale
Blutung mehr stattfindet.
Das durch Cluster Nummer 2 dargestellte Blutungsmuster kann als akzeptabel für
kontinuierliche Hormonpräparate bezeichnet werden. Die mittlere Blutungsintensität
ist zu Beginn der Behandlung erhöht, sinkt dann rasch ab um nach etwa
vierwöchiger Behandlung einen deutlichen Peak zu haben. Danach klingt die mittlere
Blutungsintensität ab und erreicht zum Ende des Beobachtungszeitraumes von 90
Tagen das Niveau des Clusters Nummer 1. Dieses Blutungsmuster beschreibt sehr
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
168
gut die Umstellung des Blutungsverhaltens von Frauen, die vor Beginn der
kontinuierlichen Behandlung mit Hormonen ein natürliches zyklisches
Blutungsverhalten zeigen.
Die Cluster Nummer 3 und Cluster Nummer 5 zeigen unerwünschte Blutungsmuster,
da es hier zu einem deutlichen Anstieg der Blutungen nach 20 bis 30 Tagen
Behandlung kommt.
Abbildung 35: Mittlere Blutungsintensität über die Zeit - zyklisch verabreichte
Präparate
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
169
Die beiden zyklischen Blutungsmuster in Abbildung 35 lassen sich in ein
erwünschtes und ein unerwünschtes Blutungsmuster einteilen. Das durch Cluster
Nummer 4 dargestellte Blutungsmuster zeigt das erwünschte Blutungsmuster mit
deutlichen Abbruchblutungen nach dem Hormonentzug in jedem Zyklus ohne
wesentliche Zwischenblutungen. Im Gegensatz dazu zeigt Cluster Nummer 6 ein
unerwünschtes zyklisches Blutungsmuster mit vermehrten Zwischenblutungen. Eine
weitere Unterteilung dieser beiden Cluster erwies sich als nicht sinnvoll (vgl.
Abbildung 22).
Um die Ergebnisse der empirischen Analyse der Blutungsmuster mit denen der
Literaturauswertung vergleichen zu können, wurden in der Literatur gefundene
Methoden auf die selben Blutungskalender angewandt, auf denen auch die
empirische Analyse beruhte. Somit lassen sich die Klassifizierungen der Literatur
unmittelbar mit der empirisch gefundenen Clusterstruktur der Blutungskalender
vergleichen.
Der Vergleich beschränkte sich auf die Erkenntnisse zum Blutungsmuster, da ein
Vergleich der verschiedenen Definitionen der Blutungsstärke aus Mangel an
empirischen Daten nicht möglich war. Da die verschiedenen Definitionen der
Blutungsstärke in der Literatur ähnlich sind, ist dieser Mangel an Daten für die
vorliegende Arbeit nur von unerheblicher Bedeutung.
Aufbauend auf den Ergebnissen der Literaturanalyse und der empirischen Analyse
wurde ein modifiziertes Verfahren zur Erhebung und Auswertung von
Blutungsmusterdaten erstellt (vgl. Abschnitt 5.3):
Die Blutungsstärke sollte in Anlehnung an eine Definition der
Weltgesundheitsorganisation täglich in den Kategorien
• „spotting“
• „bleeding“
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
170
sowie
• „no bleeding or spotting“
erhoben werden. Hierbei ist „spotting“ als ein blutiger vaginaler Ausfluss, der jedoch
keine Verwendung von Schutzmaßnahmen, wie Monatsbinden oder Tampons,
erforderlich macht, definiert. Die Kategorie „bleeding“ ist hingegen definiert als ein
blutiger vaginaler Ausfluss, der eine Verwendung von Schutzmaßnahmen
erforderlich macht. Tritt kein vaginaler Ausfluss auf, so wird dieses Ereignis als „no
bleeding or spotting“ bezeichnet.
Im nächsten Schritt werden zusammenhängende Tage, an denen eine vaginale
Blutung stattfand, zu einer Blutungsepisode (engl. „bleeding episode“)
zusammengefasst. Hierbei ist zu beachten, dass einzelne Tage ohne Blutung eine
Blutungsepisode nicht beenden. Eine Blutungsepisode ist folglich eine Folge von
einem oder mehreren Tagen, an denen geblutet wurde, die auf beiden Seiten von
jeweils mindestens zwei blutungsfreien Tagen begrenzt wird.
In einem dritten Schritt werden bei zyklisch verabreichten Präparaten die
Blutungsepisoden in Entzugsblutungsepisoden und in Zwischenblutungsepisoden
unterschieden. Die genaue Klassifizierung der Blutungsepisoden in
Entzugsblutungsepisoden und in Zwischenblutungsepisoden lässt sich wie folgt
zusammenfassen:
• Ist am Tag des Hormonentzugs eine Blutungsepisode im Gange, so ist diese
Blutungsepisode die Entzugsblutungsepisode dieses Zyklus, vorausgesetzt, dass
diese Blutungsepisode nicht früher als 4 Tage vor dem Hormonentzug begonnen
hat.
• Ist am Tag des Hormonentzugs keine Blutungsepisode im Gange, so ist die
nächste Blutungsepisode die Entzugsblutungsepisode dieses Zyklus,
vorausgesetzt, dass diese Blutungsepisode nicht später als 5 Tage vor dem
Hormonentzug des darauffolgenden Zyklus begonnen hat.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
171
• Alle anderen Blutungsepisoden werden als Zwischenblutungsepisoden
kategorisiert. Sie werden dem Zyklus zugeordnet, in dem sie beginnen.
Die vorgeschlagene neue Methode bietet einige Vorzüge gegenüber den in der
Literatur verwendeten Methoden. Sie verbindet die Vorzüge der Zyklus-basierten mit
denen der Episoden-basierten Methoden.
Die neue Methode fasst zunächst aufeinander folgende Tage mit Blutungen zu einer
Episode zusammen. Damit ist es ausgeschlossen, dass ein Blutungsereignis sowohl
als Entzugs- als auch als Zwischenblutung gewertet wird, wie dies bei den Zyklus-
basierten Methoden auftreten kann (vgl. Abschnitt 3.3.3.1).
Die Trennung der Blutungsepisoden in Entzugs- und Zwischenblutungsepisoden wird
durch die neue Methode in eindeutiger Weise gewährleistet, während es bei den
bisher gebräuchlichen Methoden durchaus zu Klassifizerungsproblemen kommen
konnte (vgl. Abschnitt 5.3.4).
Ein noch offenes Problem ist die Behandlung von extrem langen Blutungsepisoden
(vgl. Abbildung 29). Dieses Problem besteht jedoch auch bei den bisherigen
Methoden und stellt daher keinen spezifischen Nachteil der vorgeschlagenen
Methode dar.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die neue Methode den bisherigen
Methoden eindeutig überlegen ist. Eine Ausnahme bildet lediglich die Behandlung
von extrem langen Blutungsepisoden, die weder von der neuen, noch von den
bisherigen Methoden voll zufriedenstellend gelöst wird.
Abschließend wurden die Ergebnisse der Arbeit in zwei methodologische Leitlinien
zur Berücksichtigung des Blutungsmusters bei der arzneimittelrechtlichen Zulassung
und bei der individuellen Verschreibung zusammengefasst. Während die
Datenerhebung für die Analyse der Blutungsmuster für Verschreibung und
arzneimittelrechtliche Zulassung in gleicher Weise durchgeführt werden kann, gibt es
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
172
Unterschiede in der Auswertung und der Bewertung der Blutungsmuster, je nachdem
ob Einzelfälle oder Kohorten betrachtet werden sollen.
Es steht zu hoffen, dass die Ergebnisse dieser Arbeit Eingang in die Richtlinien der
Medikamentenzulassung, beispielsweise in die Note for Guidance on Clinical
Evaluation of Steroid Contraceptives in Women (8) und die Points to Consider on
Hormone Replacement Therapy (9) der EMEA, finden. Dies hätte zur Folge, dass die
hier vorgeschlagene Methode von allen pharmazeutischen Herstellern angewandt
wird und dass die Ergebnisse entsprechend publiziert werden. Dann können die
Auswirkungen der verschiedenen Präparate auf das Blutungsmuster fundiert
miteinander verglichen werden, auch wenn die Daten aus verschiedenen Studien
und von verschiedeneren Herstellern stammen.
Darüber hinaus sollten die Ergebnisse dieser Arbeit auch einen Beitrag zu einer
optimierten individuellen Verschreibung von hormonhaltigen Präparaten leisten, da
das Blutungsmuster die individuelle Lebensqualität nachhaltig beinflussen kann.
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
173
9 Abkürzungen
CPMP Commitee for Proprietary Medicinal Products der europäischen
Arzneimittelagentur (EMEA)
CRF Case Record Form
EMEA europäische Arzneimittelagentur mit Sitz in London
engl. englisch
FDA Food and Drug Administration (USA)
GCP Good Clinical Practices
H0 Nullhypothese
H1 Alternativhypothese
HMO Health Maintenace Organisation
HRT Hormonersatztherapie (Hormone Replacement Therapy)
IC injizierbares Kontrazeptivum oder Implantatkontrazeptivum
ICH International Conference on Harmonization of Technical
Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human
Use
ICD-10 International Classifcation of Diseases, 10te Version
IUD Intrauterinpessar
LOCF Last Observation Carried Foreward (Ersetzungsalgorithmus für
fehlende Werte)
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
174
NIH National Institute of Health (USA)
NR nicht relevant
NV nicht verfügbar
OC orales Kontrazeptivum
PubMed Datenbank medizinischer Literatur der US-amerikanischen
National Library of Medicine
SAG Schering AG
TC transdermales Kontrazeptivum
VR Vaginalring zur Kontrazeption
WHO World Health Organization der Vereinten Nationen mit Sitz in
Genf
Entwicklung zweier methodologischer Leitlinien zur Beurteilung von Blutungsmustern
– Eine Hilfe für Zulassung und Verschreibung auf der Basis einer empirischen Analyse –
175
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der Pille. in: Staupe G, Vieht L (Hrsg.). Die Pille – Von der Lust und von der Liebe.
Berlin, Rowohlt, 1996.
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Pille – Von der Lust und von der Liebe. Berlin, Rowohlt, 1996.
3 Asbell B. Die Pille und wie sie die Welt veränderte. Frankfurt am Main, Fischer
Taschenbuch Verlag, 1998. Seite 214.
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Stuttgart Georg Thieme Verlag, 1995, zweite überarbeitete und erweiterte Auflage,
Seite 153ff.
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Gombe National Park. J Reprod Fertil. 1997; 109(2):297-307.
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Recommendation for confidence interval and sample size calculation for the Pearl
Index. Eur J Contracept Reprod Health Care 2003; 8(2):87-92.
8 The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, Committee for
Proprietary Medicinal Products (CPMP): Note for Guidance on Clinical Evaluation of
Steroid Contraceptives in Women. London 17 February 2000 CPMP/EWP/519/98.
Abschnitt 4.3.
9 The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, Committee for
Proprietary Medicinal Products (CPMP): Points to Consider on Hormone
Replacement Therapy. London 17 November 1997 CPMP/EWP/021/97. Abschnitt
2.2.2.
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