Umweltverhalten und Ökotoxikologie
von
gadoliniumhaltigen
Magnetresonanztomographie-Kontrastmitteln
von Diplom-Ingenieurin
Claudia Neubert
aus Berlin
von der Fakultät III – Prozesswissenschaften
Institut für Technischen Umweltschutz
der Technischen Universität Berlin
zur Erlangung des akademischen Grades
Doktor der Ingenieurwissenschaften
- Dr.-Ing. -
genehmigte Dissertation
Promotionsausschuss:
Vorsitzende: Prof. Dr. Andrea Hartwig
Gutachter: Prof. Dr. Wolfgang Rotard
Gutachter: Priv. Doz. Dr. Günter Gunkel
Tag der wissenschaftlichen Aussprache: 8. Juli 2008
Berlin 2008
D 83
…kein Mensch kann das Walten ergründen, das sich vollzieht unter der Sonne. Wie sehr
auch der Mensch sich müht, es zu erforschen, er kann es doch nicht ergründen. Und wenn
auch der Weise es zu erkennen vermeint, er kann es doch nicht ergründen…
(Prediger 8, 17)
DANKESCHÖN
FOGOfreundliche UnterstützungHeiner
BrandFr.BaumgartJana
Z
ZuverlässigkeitDr.GunkelMircoSpülkücheDiskussionsbereit-
schaftGMVKritikDr.HartwigSchokoladeDr.Kalnowski
BetreuungProf.RotardRat und TatJanbestellenWitzeOlli
SpaßLaborkleidungDani S.ZentrifugeDr.Frenzel
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LiteraturBayer Schering Pharma AGDr.Lopezlecker TeeRita
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DANKESCHÖN
Kurzfassung
Die Magnetresonanztomographie (MRT) ist ein wichtiges Instrument in der non-invasiven
Diagnostik. Um die Spezifität und Sensivität der Diagnose zu erhöhen, wurden in den letzten
Jahren weltweit zahlreiche MRT-Kontrastmittel von verschiedenen pharmazeutischen
Herstellern entwickelt. Gadolinium (Gd), ein Vertreter der Seltenerden (Lanthanoide), ist das
am häufigsten eingesetzte Metall in diesen Kontrastmitteln. Sein Ion hat paramagnetische
Eigenschaften (sieben ungepaarte Elektronen) und eine sehr lange Relaxationszeit.
Aufgrund seiner Toxizität kann das Gd-Ion jedoch nur in komplexierter Form appliziert
werden. Im Allgemeinen werden für die Komplexierung polyamino-polycarboxylische
Liganden wie z.B. Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA) verwendet. Wegen der außer-
gewöhnlichen Stabilität der sehr hydrophilen Chelate und dem fehlenden Metabolismus im
menschlichen Körper werden die Kontrastmittel nach der Applikation quantitativ und
unverändert überwiegend mit dem Urin ausgeschieden und gelangen über das Abwasser in
die aquatische Umwelt. Verschiedene Studien zeigten, dass es in Grund- und Oberflächen-
gewässern, die mit Abwasser aus Kläranlagen gespeist wurden, zu erhöhten Gd-
Konzentrationen im Vergleich zu Gewässern, in die kein Abwasser eingeleitet wurde, kam.
Diese Beobachtung wurde als Gd-Anomalie bezeichnet. Es wird vermutet, dass die Gd-
Anomalie ihren Ursprung in der Verwendung der MRT-Kontrastmittel hat.
Welche Auswirkungen letztere auf aquatische Organismen haben und wie sich die Chelate in
der aquatischen Umwelt verhalten, wurde bis 2006 nicht ausführlich untersucht. Deshalb
wurde in der vorliegenden Arbeit zunächst die akute Toxizität verschiedener MRT-
Kontrastmittel mit Fischen, Wasserflöhen und Algen bei hohen Konzentrationen untersucht.
Zudem wurden chronische Toxizitätstests mit Fischen und Wasserflöhen durchgeführt. Es
zeigte sich, dass die Gd-Chelate in umweltrelevanten Konzentrationen nicht toxisch auf die
getesteten Organismen wirkten. Bei hohen Konzentrationen trat jedoch eine Wachstums-
hemmung von Algen auf. Das Umwelt- und Abbauverhalten der MRT-Kontrastmittel wurde
zum Einen mit Hilfe einer Modellkläranlage und zum Anderen unter Verwendung eines
Wasser/Sediment Systems simuliert. Die Gd-haltigen Chelate wurden weder biologisch
abgebaut noch im Sediment angereichert. Die Flockung mit FeCl3 verursachte einen Verlust
der Komplexstabilität. Bei einem Versuch zur Bioakkumulation wurde Gd im Gewebe von
Fischen in geringen Konzentrationen nachgewiesen. Da außerdem wenig über die
Ökotoxizität und das Umweltverhalten von freiem Gd bekannt war, wurden auch mit
GdCl3 x 6 H2O bzw. GdCl3 x H2O verschiedene Studien zur aquatischen Toxizität, zur
Bioakkumulation und zum Verhalten in aquatischem Sediment durchgeführt. Freies Gd
wirkte im geprüften Konzentrationsbereich toxisch auf Wasserflöhe und Algen, jedoch nicht
auf Fische. Es reicherte sich sowohl in Fischen als auch im Sediment an. Außerdem
bestätigte sich die in der Literatur erwähnte geringe Wasserlöslichkeit des Lanthanoids.
Abstract
Magnetic resonance imaging (MRI) is an essential tool in noninvasive diagnostics. In order to
improve the sensitivity and specificity of diagnoses, several contrast enhancing agents have
been developed in the last few decades by various pharmaceutical manufacturers.
Gadolinium (Gd), a lanthanide, is the most widely used metal in MRI contrast agents. Its ion
has paramagnetic properties (seven unpaired electrons) and a very long electronic relaxation
time. Due to the toxicity of free Gd, clinical use is only possible in a complexed form.
Commonly used chelating agents are polyamino-polycarboxylic ligands such as DTPA. Due
to the exceptional stability of these highly hydrophilic chelates and the lack of human
metabolism, the contrast media are quantitatively excreted unchanged after the
administration, and are subsequently emitted into the aquatic environment. Several studies
have shown notable increases in Gd concentrations in surface or groundwaters receiving
sewage effluents, an observation which has been termed “Gd anomaly”. The Gd anomaly
results from the use of MRI contrast agents for which the most significant entry route is the
effluent from wastewater treatment works.
Relatively little information on the aquatic toxicity of Gd or Gd-chelates has been published
up to 2006. Therefore, in a first step, the acute aquatic toxicity of several MRI contrast agents
was investigated in fish, daphnia and algae at high concentrations. Furthermore, chronic
toxicity tests on fish and daphnia were conducted. The results showed that contrast
enhancing agents containing Gd have no toxic effects on the tested organisms at
concentrations being of relevance to the environment. At high concentrations growth
inhibition of green algae was observed. The environmental fate and the biological
degradation of the contrast media was studied in a model wastewater treatment plant and in
aquatic sediment systems. The test compounds were neither biodegradable in the treatment
plants nor in the sediment. Additionally, the contrast agents did not accumulate in the
sediment. Flocculation with FeCl3 caused a loss of stability of the Gd-complexes. In a study
on the bioaccumulation of the contrast agents marginal concentrations of Gd were detected
in fish.
To further investigate the toxic potential and the environmental fate of free Gd, studies on the
aquatic toxicity, the bioaccumulation potential and the distribution in aquatic sediment
systems were performed with GdCl3 x 6 H2O and GdCl3 x H2O, respectively. Gd caused
adverse effects in daphnia and algae but was not toxic to fish. Accumulation was observed in
fish and sediment. Furthermore, the little water solubility of the lanthanide in natural water
was confirmed.
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