Struktur und Funktion
Acetylcholin bindender Proteine
Von der Fakultät Naturwissenschaften
Department Chemie
der Universität Paderborn
zur Erlangung des Grades eines
Doktor der Naturwissenschaften
- Dr. rer. nat. -
genehmigte Dissertation
von
Jens Krüger
Paderborn 2006
Eingereicht am: 24.04.2006
Mündliche Prüfung am: 12.05.2006
Referent: Prof. Dr. G. Fels
Koreferent: Prof. Dr. G. Henkel
Die vorliegende Arbeit wurde im Zeitraum von Oktober 2002 bis März 2006
im Fach Organische Chemie des Departments Chemie der Fakultät Natur-
wissenschaften der Universität Paderborn unter der Leitung von Herrn Prof.
Dr. G. Fels angefertigt.
Herrn Prof. Dr. G. Fels danke ich für die interessante Themenstellung, die
groÿen Freiräume, die freundliche Unterstützung dieser Arbeit und die Über-
nahme des Referats.
Herrn Prof. Dr. Henkel danke ich für die bereitwillige Übernahme des Kore-
ferats.
Boripont Manmontri gilt besonderer Dank für die Unterstützung bei den
Iridiumkatalysearbeiten und Sajeedha Reshmi Ahmed für die Mitarbeit bei
den LIE-Simulationen.
Dem Team des PC
2
mit Axel Keller, Holger Nitsche, Andreas Krawinkel und
Dr. Jens Simon danke ich für die zur Verfügungstellung von Rechenzeiten
und den groÿartigen Support.
Dr. Marek Samochocki, Dr. Jürgen Ludwig und Prof. Dr. Alfred Maelicke
möchte ich für die Unterstützung bei der Elektrophysiologie danken.
Dirk Welsch und Prof. Dr. Horst Weber danke ich für die gute Zusammen-
arbeit bei der Pharmacophorsuche.
Michael Küpper und Dr. Kurt Homann gilt mein Dank für die massenspek-
troskopischen Untersuchungen von markierten Proteinen.
Ferner möchte ich mich bei Lars Haller, Michael Kröger und Oliver Stüker,
die mich durch das auÿergewöhnliche Arbeitsklima, die zahlreichen Anreg-
ungen und Hilfestellungen unterstützt haben, bedanken.
für
Jülide
&
Ayten
INHALTSVERZEICHNIS
1. Einleitung
................................
1
1.1 Aufbau der cholinergen Synapse . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
1.2 Alzheimer'sche Demenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
1.3 Therapieansätze.......................... 4
1.4 AChE ............................... 7
1.5 AChBP .............................. 7
1.6 nAChR............................... 8
1.7 allosterisch potenzierender Eekt . . . . . . . . . . . . . . . . 12
1.8
β
-Amyloid............................. 13
2. Aufgabenstellung
............................
16
3. Synthese und Isotopenmarkierung photolabiler Liganden
......
18
3.1 Photoanitätslabeling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
3.1.1 Synthese von Photogalanthamin . . . . . . . . . . . . . 18
3.1.2 chemische Eigenschaften . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
3.2 Isotopenaustauschmethoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
3.2.1 Iridium katalysierter H/D Austausch . . . . . . . . . . 23
3.2.2 Isotopenmarkierung durch Carbamatreduktion . . . . . 35
4. Acetylcholinesterase
..........................
39
4.1 Inhibierung AChE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
Loading more pages...