Umsetzung von Černý-Epoxiden mit Gilman-Cupraten.
Neue chirale Bausteine für Naturstoffe polyketiden Ursprungs
Von der Fakultät für Naturwissenschaften
Department Chemie
der Universität Paderborn
zur Erlangung des Grades eines
Doktors der Naturwissenschaften
– Dr. rer. nat. –
genehmigte Dissertation
von
Dietmar Gehle
aus Willebadessen-Fölsen
Paderborn 2005
Eingereicht am: 15.03.2005
Mündliche Prüfung am: 21.04.2005
Referent: Prof. Dr. K. Krohn
Korreferent: Prof. Dr. B. Westermann
Die vorliegende Arbeit wurde im Zeitraum von November 2001 bis März 2005 im Fach
Organische Chemie der Fakultät für Naturwissenschaften (vormals Fachbereich 13, Chemie
und Chemietechnik) der Universität Paderborn angefertigt.
Herrn Prof. Dr. K. Krohn danke ich für die interessante Themenstellung, die für dieses Thema
nötige ständige Diskussionsbereitschaft und die Unterstützung bei der Bearbeitung. Des
Weiteren gilt mein Dank für die mir zusätzlich gewährten Aus- und Weiterbildungs-
möglichkeiten sowie für die Diskussionen abseits der Tageschemie.
Herrn Prof. Dr. B. Westermann danke ich für die Übernahme des Korreferates und die
Ratschläge rund um die Chemie.
Bei Herrn Prof. Dr. H. Marsmann möchte ich mich herzlich für das vermittelte NMR-Wissen
bedanken. Darüber hinaus wird mir seine stetige Hilfsbereitschaft immer in bester Erinnerung
bleiben.
Herrn Prof. Dr. A. Lipták möchte ich für seine Gastfreundlichkeit und seine Betreuung
während meines Forschungsaufenthaltes in Debrecen danken.
Für die hervorragende Zusammenarbeit bei der Betreuung der NMR-Spektrometer und
Messung von NMR-Spektren bedanke ich mich bei Herrn Prof. Dr. H. Marsmann, Herrn PD
Dr. H. Egold, Frau K. Stolte und aus früheren Tagen Herrn Dr. K. Steingröver.
Mein besonderer Dank gilt Brigitta Elsässer, Ines Kock, Annette Lefarth-Risse, Jürgen Vitz,
Ivan Shouklov, Jan Diederichs, Andreas Winter und Klaus Steingröver für ihre Unterstützung
und Anregungen.
Weiterhin danke ich allen anderen Mitarbeiter(innen) des Departments für die gute
Zusammenarbeit. Meinen Kommilitonen Tobias Schulte, Simon Dörner und Thomas Kramer
sage ich Dank für die vielen Erinnerungen ans Studium.
Bei meiner Familie, meinen Freunden und bei Kathrin bedanke ich mich für deren Hilfe und
Unterstützung in jeglicher Situation.
Das ist ein weites Feld.
Theodor Fontane – Effi Briest 1894/1895
I
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung 1
1.1 Naturstoffsynthese 3
1.2 Kohlenhydrate in der Naturstoffsynthese 6
1.3 1,6-Anhydroxopyranosen in der Naturstoffsynthese 7
2 Aufgabenstellung 14
2.1 Palladium-katalysierte Allylsubstitution 15
2.2 Chirale Bausteine ausgehend von 1,6-Anhydrozuckern 16
3 Durchführung und Diskussion 18
3.1 Untersuchung zur Darstellung von 1-[5-(1,2-Dihydroxy-ethyl)-cyclopent-1-enyl]-
ethanon 18
3.1.1 Pd-katalysierte allylische Substitution: Umsetzung mit Acetessigsäure-tert-
butylester 18
3.1.2 Esterspaltung unter sauren Bedingungen 20
3.1.3 Weitere Pd-katalysierte Substitutionen 22
3.2 Aufbau und Funktionsweise der Datenbanken 24
3.3 Synthese von Levoglucosan 26
3.3.1 Synthese über das Phenyl-Glycosid 27
3.3.2 Synthese über 6-O-Tosyl-pyranose 28
3.3.3 Synthese von Iodlevoglucosan 29
3.3.4 Pyrolyse-Methoden 31
3.4 Černý-Epoxide 32
3.4.1 Darstellung der Epoxide ausgehend von Iodlevoglucosan 33
3.4.2 Darstellung der Epoxide ausgehend von Levoglucosan 35
3.5 Darstellung von Methyl-Hydroxy-Methyl Triaden 36
3.6 Tandem Epoxid-Allylalkohol-Umlagerung Cuprat-Reaktion 38
3.7 Palladium-katalysierte Substitution an Anhydrozuckern 44
3.8 Oxidation der Allylalkohole 46
3.9 Folgechemie: Transformationen am Keton 126 48
3.9.1 Grignardreaktion (1,2-Addition) 48
3.9.2 Konjugierte 1,4-Addition und nachfolgende Grignardreaktion 48
II
3.9.3 Heterogene Hydrierung 51
3.9.4 Olefinierung 53
3.10 Hydrierungsversuche 54
3.11 Dihydroxilierung 57
3.12 Darstellung weiterer Methyl-Hydroxy Triaden 58
3.13 Darstellung von 1,6-Anhydro-2,4-didesoxy-β-D-glycero-hexopyrano-3-ulose 62
3.14 Folgechemie 64
3.14.1 Selektive Reduktion 64
3.14.2 Grignardreaktion 65
3.14.3 Olefinierung 67
3.14.4 Methylierungsversuche α- zum Carbonyl 67
3.15 Untersuchungen zur Öffnung von 1,6-Anhydrozuckern 68
3.16 Öffnung mit 1,3-Propandithiol 70
4 Zusammenfassung und Ausblick 73
5 Experimenteller Teil 77
6 Abkürzungen 143
7 Literaturverzeichnis 144
1 Einleitung
1
1 Einleitung
Nachwachsende Rohstoffe wie Fette und Öle, Proteine und Kohlenhydrate stellen für die
chemische Industrie eine Ergänzung zu den fossilen Rohstoffen dar. Kohlenhydrate bilden
dabei mit etwa 95 % von den industriell verwerteten Nachwachsenden Rohstoffen den
größten Anteil.[1] Dabei finden sie ihre Anwendung nicht in der Erzeugung chemischer
Grundprodukte, sondern hauptsächlich als Ausgangssubstanz zur Herstellung höher veredelter
Substanzen wie z.B. pharmazeutischer (Zwischen)-Produkte, Vitamine, Polymerdispersionen,
biologisch abbaubarer Tenside (Alkylpolyglycoside, Plantaren®) sowie Kosmetik- und
Nahrungsmittelzusätze.[1,2]
Für die Anwendung von Kohlenhydraten in der synthetischen Chemie als chirale Bausteine
bietet die im Molekül vorhandene Chiralität eine besonders wertvolle Eigenschaft, die es zu
nutzen gilt. Lebende Systeme unterscheiden zwischen den beiden Antipoden eines
Enantiomerenpaares. Daher ist es vor allem für pharmazeutische und agrochemische
Anwendungen[3,4] aber auch z.B. bei der Herstellung von Geschmacks- und Geruchstoffen[1,5]
von großer Bedeutung, ein bestimmtes Enantiomer gezielt bereitstellen zu können.
Enantiomere pharmakologisch aktiver Verbindungen können sehr unterschiedliche
Eigenschaften in Bezug auf ihre physiologische Aktivität, auf den Wirkmechanismus, ihre
Toxizität oder Nebenwirkungen haben.[6] Das bekannteste Beispiel hierfür ist das Schlafmittel
Contergan®, bei dem eines der Enantiomere des Wirkstoffs Thalidomid für die gewünschte
Wirkung, das andere jedoch für die teratogene Nebenwirkung verantwortlich gemacht werden
konnte.[7] Bei der Zulassung neuer Wirkstoffe wird sowohl von der US Food and Drug
Administration (FDA) als auch von dem European Committee for Proprietary Medical
Products, die gezielte Synthese und die physiologische Charakterisierung jedes Enantiomers
gefordert.[8,9] Das ungewünschte Isomer wird in einem racemischen Produkt, selbst wenn
keine Nebenwirkungen bekannt sind, als Verunreinigung betrachtet.[9] Die Notwendigkeit zum
„chiral switch“ haben auch die Pharmafirmen erkannt. Von 1985 bis zum Jahr 2000 stieg der
Anteil dieser rein-chiralen Wirkstoffe von 7 auf 33 %. Etwa 80 % der neuesten
Entwicklungen sind chiral, so dass auch der Umsatz von chiralen Zwischenprodukten
überproportional zugenommen hat.[9]
1 Einleitung
2
Vor diesem Hintergrund wird die Bedeutung der Stereoselektiven Synthese in der Chemie
deutlich. Die Durchführung solcher Synthesen kann prinzipiell auf drei verschiedenen Wegen
erfolgen, durch:
• Racemattrennung
• Asymmetrische Synthese,
• Chiral-Pool Synthese.
Bei der Racemattrennung werden die zu trennenden Enantiomere mit Hilfe chiraler
Hilfsreagentien in diastereomere Derivate überführt, welche aufgrund von unterschiedlichen
chemischen und physikalischen Eigenschaften, z.B. durch Kristallisation, Destillation oder
Chromatographie getrennt werden können.[10] Auch enzymatische Racematspaltungen haben
sich in der Praxis bewährt.
Eine in den letzten Jahren intensiv erforschte Disziplin in der synthetischen Chemie ist die der
Asymmetrischen Synthese. Unter einer solchen Synthese versteht man eine Reaktion, bei der
aus einer prochiralen Gruppe unter intermediärer Mitwirkung eines chiralen Hilfsstoffes eine
chirale Gruppierung so erzeugt wird, dass die stereoisomeren Produkte (Enantiomere oder
Diastereomere) in unterschiedlichen Mengen entstehen.[5] Dies kann durch Verwendung von
chiralen Auxiliaren wie Mikroorganismen, Enzymen, Lösungsmittel, Reagenzien oder
chiralen Katalysatoren (aus Aminosäuren, Alkaloiden, Terpenoiden oder Kohlen-
hydraten)[11,12,13,14,15] geschehen. Durch den Fortschritt auf dem Gebiet der Asymmetrischen
Synthese sind zahlreiche Methoden mit teils beeindruckenden Selektivitäten entwickelt
worden, die jedoch häufig unter den hohen Kosten der Reagenzien oder der Toxizität der
Katalysatoren zu leiden haben. Weitere Nachteile sind die Übertragung auf Großmaßstäbe und
die Tatsache, dass trotz hoher Selektivität auch das unerwünschte Isomer in mehr oder
weniger geringen Anteilen gebildet wird und somit abgetrennt werden muss.
Die dritte Methode, die den Zugang zu enantiomeren bzw. diastereomeren Verbindungen
ermöglicht, geht vom „chiral pool“ aus.[16] Dabei bietet der „chiral pool“ eine reichhaltige
Auswahl an vielseitigen, meist preiswerten, optisch reinen Verbindungen, die durch
geschickte Transformationen unter Erhalt der stereochemischen Information in die
Zielverbindung eingebaut werden. Die dazu verwendeten Verbindungen sind Terpene,
Aminosäuren, α-Hydroxycarbonsäuren oder Kohlenhydrate. HANESSIAN hat in den frühen
1 Einleitung
3
80er Jahren für die Anwendung des „chiral pools“ den Begriff „The Chiron Approach“
geprägt.[17] Den Kohlenhydraten kommt in diesem Kontext eine besonders wichtige Position
zu. Allerdings bringen sie einige strukturelle Nachteile mit sich:
• Eine hohe Zahl an chemisch nahezu äquivalenten Hydroxygruppen,
• das Fehlen von synthetisch wichtigen Funktionalitäten sowie
• die hohe Zahl an Stereozentren (häufig mehr als benötigt werden).
Diese Faktoren sind die Ursache für die Eigenständigkeit der Zuckerchemie als Arbeitsgebiet.
1.1 Naturstoffsynthese
Das Interesse der Forschung an der Synthese von Naturstoffen hat eine lange Tradition. Schon
immer diente die Natur den Menschen als Ressource für biologisch aktive Substanzen. Viele
der jahrtausendalten Kulturen der Ägypter, Inder, Chinesen oder Maya benutzten Pflanzen
oder deren Extrakte als Heilmittel für diverse Krankheiten.[18,19,20]
Heute stammen mehr als 60 % aller auf dem Markt befindlichen Wirkstoffe direkt oder
indirekt von Naturstoffen (eine detaillierte Analyse findet sich in einem Übersichtsartikel von
NEWMAN)[3] pflanzlichen, tierischen oder mikrobiellen Ursprungs ab. Naturstoffe können in
verschiedener Art und Weise als Basis zur Entwicklung neuer Wirkstoffe dienen:
• Als direkter Wirkstoff,
• als Ausgangsstoff zur chemischen Derivatisierung und
• als Leitstruktur, Synthese von Analoga / Mimetika.
Bis heute ist jedoch nur ein geringer Teil aller natürlichen Quellen untersucht worden, vor
allem marine Ressourcen sind auf Grund ihrer beschränkten Verfügbarkeit noch nicht voll
ausgeschöpft.
Die Gruppe der polyketidischen Makrolide gehört aufgrund ihrer herausragenden
biologischen Aktivitäten und der damit verbundenen therapeutischen Vielseitigkeit,[21,22,23] zu
den interessantesten Syntheseobjekten der letzten Jahre. Die Polyketide können in zwei
Gruppen unterteilt werden – in die aliphatischen (z.B. Makrolide) und die aromatischen
Polyketide (z.B. Chinone, Tetracycline). Der Begriff[24] deutet auf ein Grundgerüst hin,
bestehend aus mehreren Keto- bzw. Hydroxygruppen getrennt durch Methylgruppen. Die
Diversität der Strukturen von Makroliden hat ihren Ursprung in deren
1 Einleitung
4
Biosynthese.[21,22,23,25,26,27] Der Biosyntheseweg der Fettsäuren und Polyketide verläuft nach
einem ähnlichen Schema, bei dem durch sukzessiv ablaufende Kondensationsreaktionen von
CoA-Thioestern Polyketidgerüste bzw. die Fettsäure aufgebaut werden. Als Startereinheit
fungiert dabei häufig Essigsäure (als Acetyl-CoA (1)), während Malonyl-CoA (2) den
Baustein für die Kettenverlängerung darstellt (Schema 1.1). Auch Propionat (C3-Einheit) oder
Butyrat (C4-Einheit) bzw. Methyl- oder Ethylmalonat können in weiteren Reaktionsschritten
Verwendung finden, wodurch Verzweigungen entstehen.[28]
SCoA
O
SCoA
O
O
O
+SCoA
OOO
n
Acetyl-SCoA (1) Malonyl-SCoA (2) Poly-β-ketoacyl-SCoA (3)
Schema 1.1: Kondensation zu Poly-β-ketoacyl-SCoA-Verbindungen 3
Der Unterschied zur Fettsäurebiosynthese liegt bei den Polyketiden in einem nicht komplett
durchlaufenen Reaktionszyklus, so dass auch nicht vollständig reduzierte Intermediate in die
nächste Verlängerung gehen können. Dadurch kommt es zur Ausbildung von Keto- und
Hydroxygruppen, Doppelbindungen oder Methylgruppen. Dies führt zu einer Vielzahl von
möglichen Strukturen mit variabler Stereochemie[28] und somit zu äußerst interessanten
Naturprodukten.
Drei der derzeit wichtigsten Substanzen polyketidischen Ursprungs in der Krebstherapie sind
Paclitaxel (4) (Taxol®, Bristol-Myers Squibb), das 1958 aus der pazifischen Eibe isoliert[29]
und 1992 als Wirkstoff zugelassen wurde, Derivate von Epothilon A, B (5, 6), erstmals isoliert
aus dem Myxobacterium Sorangium cellulosum von REICHENBACH und HÖFLE 1993 und
1996,[30,31] und Discodermolid (7) extrahiert 1990 von GUNASEKERA et al.[32] aus dem
Meeresschwamm Discodermia dissoluta (Abb. 1.1).
1 Einleitung
5
OOH
O
OH
O
O
O
O
O
H
O
O
OH
NHO
O
O
HO
OH
R
O O
N
S
R = H : Epothilon A (5)
R = Me : Epothilon B (6)
Paclitaxel (4)
OH O
NH
2
O
OH
HO
O
OH
O
Discodermolid (7)
Abb. 1.1: Paclitaxel (4), Epothilon A, B (5, 6), Discodermolid (7)
Diese Substanzen gehören ebenso wie Eleutherobin und Laulimalid zu Mikrotubulin
stabilisierenden Wirkstoffen[33] und erregen breites Interesse in der industriellen Forschung. In
einer Serie von fünf aufeinander folgenden, umfangreichen Publikationen haben z.B.
Chemiker der Forschungsgruppe um MICKEL der Firma Novartis ihre Arbeiten zur
Darstellung von 60 g Discodermolid beschrieben.[34,35,36,37,38] Dabei basieren die Synthesen
u.a. auf der Forschung von SMITH[39] und PATERSON[39] und zeigen die Anwendung der
asymmetrischen Synthese im Großmaßstab auf. Die Entwickler der Gruppe von KLAR der
Firma Schering bedienen sich bei ihren Arbeiten zur Synthese von Epothilonen, der
effizienten Ausnutzung des „chiral pools“.[40] Die Klasse der Epothilone ist ein gutes Beispiel
für die oben genannten drei möglichen Strategien der Wirkstoffsuche. Sowohl der Naturstoff,
der mittels Fermentation gewonnen wird, als auch semisynthetische und totalsynthetische
Derivate sind als aktive Substanzen in der Erprobungsphase.[41]
Aufgrund der einfacheren synthetischen Zugänglichkeit im Vergleich zum Paclitaxel sind die
Synthesen von Discodermolid und Epothilon in der Vergangenheit zahlreicher. So sind im
Zeitraum von 1971–2004 lediglich 7 Totalsynthesen des Paclitaxels publiziert. Seit der
1 Einleitung
6
Entdeckung von Discodermolid existieren 5 Total- und zahlreiche Fragmentsynthesen
(Übersichtsartikel[39]). Vom Epothilon hingegen sind über 30 Totalsynthesen im Zeitraum von
1993-2004 beschrieben (Übersichtsartikel[41]). Allein die Firma Schering hat mehr als 350
Analoga synthetisiert, um den potentesten Kandidaten für die klinischen Studien zu finden.[40]
1.2 Kohlenhydrate in der Naturstoffsynthese
Das Potential von Kohlenhydraten in der organischen Synthesechemie ist trotz der o. g.
Nachteile, die es zu überwinden gilt, enorm, und die kohlenhydratbasierten Synthesen sind
zahlreich. Der Vorteil liegt in der eindeutig definierten Chiralität und der somit nicht mehr
notwendigen „de novo“ Erzeugung chiraler Zentren. Eine aktuelle Zusammenfassung bietet
sowohl ein Übersichtsartikel von NICOLAOU[42] als auch das kürzlich erschienene Buch von
BOONS und HALE.[43] Einer der ersten Makrolidsynthesen, ausgehend von Zuckern, gelang
HANESSIAN bereits in den späten 70er Jahren mit der Darstellung des Aglycons von
Erythronolid A (8),[44]einem 14-Ring Makrolid, welches 10 Stereozentren aufweist. Eine
Retroanalyse zeigt zwei offenkettige Fragmente, die sich auf zwei Zuckerbausteine 9 und 10
zurückführen lassen, welche beide von einfacher Glucose (11) abstammen (Schema 1.2).
O
O
O
OH
HO OH
OH
OH
O
OH
HO
OH
OOH
OHOH
O OMeO
2
C
HO OH
OMe
OH
OMe O
OH
HO OH
OH
+
HO
8
9 10 Glucose (11)
HO
Schema 1.2: Retrosynthese von Erythronolid A
In den folgenden Jahren stieg die Zahl der aus Kohlenhydraten synthetisierten Naturstoffe
stetig an, wobei die Kombination mit der asymmetrischen Synthese den Weg zu
1 Einleitung
7
beeindruckend komplexen Strukturen eröffnete. Substanzen wie Leucomycin A,
Amphotericin B, Brevetoxin A und B, Swinholid A, Avermectin, Vancomycin,[42] oder
(–)-FK506[43] sind allesamt von großer pharmakologischer Bedeutung, ihre Synthese jedoch
äußerst aufwendig. Die Zielmoleküle oder deren Fragmente weisen dabei, wenn überhaupt,
nur wenig Ähnlichkeit mit den ursprünglichen Kohlenhydraten auf.
1.3 1,6-Anhydroxopyranosen in der Naturstoffsynthese
Die D- und L-Form der 1,6-Anhydrohexopyranosen haben sich als äußerst wertvolle
Startmaterialien für zahlreiche biologisch potente Oligosaccharide, Glycoconjugate,
Antibiotika und andere strukturell vielfältige Naturstoffe erwiesen (Übersichtsartikel[45]). Ihr
bicyclisches, starres Grundgerüst, welches oftmals hohe Regio- und Stereokontrolle in den
verschiedensten Reaktionen ermöglicht, macht diese Stoffklasse einzigartig unter den
Zuckern. Die starre Konformation zeigt sich nicht nur in der kristallinen Form, sondern auch
in Lösung liegt das Molekül ausschließlich in der so genannten 1C4 Konformation vor.[46,47]
Im Gegensatz dazu wird in den entsprechenden nicht überbrückten Hexopyranosen die 4C1
Konformation bevorzugt (Abb. 1.2).
OO
O
R3
R4
R6
R5R2
R1
OH
R5
R6R3
R4
R1
R2OH
1,6-Anhydro-D-hexanose 1C4 (12) D-Hexopyranose 4C1 (13)
Abb. 1.2: Konformation von Hexosen
Diese axiale / äquatoriale Umwandlung der Substituenten an den Positionen C-2, C-3 und C-4
bietet im Vergleich zu „normalen“ Hexosen eine andere sterische Umgebung für chemische
Reaktionen. Der größte Vorteil der 1,6-Anhydrozucker liegt darin, dass im Vergleich zu den
analogen Hexosen nur noch zwischen drei der ursprünglich fünf Hydroxygruppen
unterschieden werden muss, und so zwei Schutzgruppen weniger nötig sind[48]. Weiterhin
verhindert dieser interne Schutz die Bildung von α, β-Anomerengemischen. Das
Brückenacetal zeigt sich zudem als äußerst basenstabil.[49,50] Es lässt sich jederzeit, nachdem
alle gewünschten Transformationen an den freien Hydroxygruppen durchgeführt worden sind,
unter milden sauren Bedingungen öffnen.[48] Dabei können bei der Öffnung die Positionen C-
1 und C-6 unterschiedlich funktionalisiert werden,[45,48] so dass anschließend weitere
1 Einleitung
8
Reaktionen, wie z.B. der Einbau in komplexere Moleküle oder Glycosidierungen, leicht
möglich sind. ČERNÝ, den man sicherlich als einen der Pioniere auf dem Gebiet der
Anhydrozucker ansehen darf, hat in einem Übersichtsartikel von 1977 die physikalischen und
chemischen Eigenschaften von 1,6-Anhydrohexosen zusammengefasst.[48] Zudem gibt er
einen umfassenden Leitfaden über die bis zum damaligen Zeitpunkt durchgeführten
Reaktionen und Derivatisierungen. Seit diesem Zeitpunkt haben sich etliche Synthetiker mit
der Chemie der Anhydrozucker beschäftigt, einen neueren Überblick liefern die Beiträge von
WITCZAK[51,52] und von HUNG.[45]
Die für Synthesen am weitaus häufigsten verwendeten 1,6-Anhydrozucker sind Levoglucosan
(14) (1,6-Anhydro-β-D-gluco-hexopyranose), Levoglucosenon (15) (1,6-Anhydro-3,4-
didesoxy-β-D-glycero-hex-3-enopyrano-2-ulose) (Abb. 1.3) und Isolevoglucosenon (1,6-
Anhydro-2,3-didesoxy-β-D-glycero-hex-2-enopyrano-4-ulose). Durch pyrolytische Verfahren
können sowohl Levoglucosan 14 als auch Levoglucosenon 15 aus Nachwachsenden
Rohstoffen (z.B. Cellulose) gewonnen werden.
O
O
OH
Levoglucosan (14) Levoglucosenon (15)
O
O
O
OO
OH
OHHO
=
OO
O
=
OH OH
Abb.1 3: Levoglucosan und Levoglucosenon
(Iso)-Levoglucosenon besitzt mit seinem α,β–ungesättigten Keton eine synthetisch äußerst
nützliche Funktionalität,[53,54,55] Levoglucosan bietet noch vielfältigere Möglichkeiten an
Modifikationen. In zahlreichen Arbeiten wurden sowohl offenkettige als auch cyclische
Fragmente diverser Naturstoffe synthetisiert, andere zeigen die Totalsynthese direkt
ausgehend von Anhydrozuckern.[45,48,51,52,] Im Folgenden werden einige Beispiele diskutiert.
Eine interessante Anwendung von Levoglucosan (14) zeigen PROCTER und CHALLENGER in
ihren Arbeiten zum Aufbau des C2-C9 Fragments[56,57,58] von Rosaramycin (16) einem
antibiotisch aktiven Makrolid. In Schema 1.3 sind die wesentlichen Transformationen
dargestellt.
1 Einleitung
9
14
OO
BnO
OH
O
BnO
OH
O
OH
O
17 18 19
23 24 16
OH
O
OMs
O
OMe OMe
OMs
OMe
OEt
OMs
O
OO
OH
OH
H
CHO
O
OO
9
2
9
2
OO
BnO
OO
OOTs O
OMs
OOS
S
20 21 22
a,b c d
e-g hi
j
Schema 1.3: Synthese des C2-C9 Fragments von Rosaramycin (16); a) BnOH, TsOH; b) NaOMe; c) C3H5MgCl;
d) MeOH, HCl; e) MsCl, Et3N; f) Na, NH3; g) NaOMe; h) CuBr, MeMgCl; i) 1,3-Propandithiol, BF3,
(MeO)2CMe2; j) MeI, CaCO3 dann EtO2C(Me)C=PPh3.
Nach der Bis-Tosylierung von Pyranose 14 folgte nach Basenbehandlung die Epoxidbildung
zum Černý-Epoxid 17 (eine ausführliche Betrachtung der Černý-Epoxide findet sich in
Kapitel 3 dieser Arbeit). Dieses wurde regio- und stereoselektiv zum Benzyloxyderivat
geöffnet, welches durch Basenbehandlung in einem Schritt zum Epoxid 18 umgesetzt wurde.
Nachfolgende Grignardöffnung mit Allylmagnesiumchlorid lieferte den alkylierten Zucker 19
als einziges Isomer, welcher unter Methanolyse zum Glycosid 20 öffnete. Mesylierung,
Debenzylierung und anschließende Epoxidbildung zwischen C-3 und C-4 führte zu Substanz
21. Dieses Epoxid wurde erneut stereoselektiv mit einer Kupfer(I)-katalysierten
Grignardreaktion zur methylierten Verbindung 22 umgesetzt. Über eine saure Öffnung mit
Dithiol entstand das offenkettige Fragment 23, welches durch Olefinierung mit einem
stabilisierten Wittig zum gewünschten C2-C9 Fragment 24 des Makrolids umgesetzt wurde.
Bemerkenswert an den Arbeiten von PROCTER und CHALLENGER, vor allem aber an den
Arbeiten von KOCHETKOV et al., ist die Tatsache, dass frühzeitig erkannt wurde, wie flexibel
1 Einleitung
10
und vielseitig die synthetisierten Fragmente in der Naturstoffsynthese eingesetzt werden
können. Die strukturelle Ähnlichkeit vieler ionophorer und makrolidischer Antibiotika oder
deren Bruchstücke ermöglicht es, Fragmente zu erzeugen, die sich in mehreren Naturstoffen
wiederfinden und sich so in deren Totalsynthesen verwenden lassen. KOCHETKOV[59,60]
etablierte eine generelle Route für die Darstellung von C1-C6 und C9-C13 Segmenten für die in
Abb. 1.4 dargestellten Makrolide.
Antibiotikum R1 R2 R3 R4 R5
Erythromycin A,C
Megalomicin A
OH H Me OH Et
Erythomycin B OH H Me H Me
Oleandomycin, O-
Demethyloleandomycin
H H Me
Abb. 1.4: Zielstrukturen für die systematische Fragmentsynthese nach KOCHETKOV
Die Strategie (Schema 1.4) ähnelte der von PROCTER und CHALLENGER beginnend mit der
Darstellung des Epoxids 18. Dieses wurde mit Dimethylmagnesium zum 2-Desoxy-gluco-
derivat 25 geöffnet und anschließend nacheinander O-3-acetyliert, O-4-debenzyliert, oxidiert
und schließlich mit einer Grignardreaktion am C-4-Keton methyliert. Das so erhaltene
galacto-Produkt 26 wurde vollständig benzyliert und mit Methanol und HCl zum Glycosid 27
geöffnet, wobei das Anomerenverhältnis durch Säurebehandlung vollständig zum
gewünschten α-Produkt verschoben wurde. Swern-Oxidation der OH-Gruppe an C-6,
Eliminierung von C-4-OBn zur Erzeugung der C-4–C-5-Doppelbindung und anschließende
Corey-Oxidation des Aldehyds zum Ester lieferte nach Umschützung von O-3 die
Zwischenstufe 28. Im letzten Schritt führte eine einfache heterogene Hydrierung zur
Umwandlung eines D-gluco- zu einem L-ido-Zucker 29. Dieses Fragment 29 bildete nicht nur
den C1-C6 Baustein der in Abb. 1.4 gezeigten Makrolide, sondern z.B. auch noch den von
Lakamycin, Kujimycin A, Narbomycin, Kromycin und Kromin.[59]
OO
O
O
R3
RO OR
R1
R2
R5
R4OR
12
34
5
6
7
8
9
10
11
12 13
1 Einleitung
11
18
O
OBn
O
OMEM
25 26 27
MeO
2
CO
MeO
2
C
OMe OMe
OO
OO
28 29
b-e f,g
m
OH
BnO
HO
OH
OH
BnO
OMe
OMEM
a
h-l
Schema 1.4: Darstellung C1-C6-Segment div. Makrolide: a) Me2Mg; b) Ac2O, Pyr.; c) Pd / C, H2; d) (COCl)2,
DMSO; e) MeMgI; f) BnCl, NaH; g) HCl, MeOH; h) (COCl)2, DMSO; i) Ca(OH)2; j) MnO2, KCN / AcOH; k)
Pd / C, H2; l) MEMCl, Et3N; m) Pd / C, H2.
Das gleiche galacto-Diol 26 benutzte KOCHETKOV dann für die Transformationen (Schema
1.5) zu C9-C13 Bausteinen für die in Abb. 1.4 aufgeführten Substanzen. Der Zucker 32
repräsentiert die C9-C13 Komponente von Erythromycin A und C sowie von Megalomycin A.
Die Struktur 35 findet sich wieder in Oleandomycin und O-Demethyloleandomycin, und
schließlich bildet Baustein 36 ein Fragment für Erythromycin B.
1 Einleitung
12
26
O
OBn
O
OBn
30 31 32
OO O
33 34 a : α
b : β
g-i
OBn OBn
BnO
BnO
OMe
a,b
k-m
MsO
OH
OMe
OO
OBn
O
OBn
O
OBn
OMe
OMe
35
36
c-f
j
n,o
p-r
OH
OMe
Schema 1.5: Darstellung C9-C13-Segment div. Makrolide: a) CH3SOCH2Na, BnCl; b) Ms2O, Pyr.; c) MeNO2; d)
LAH; e) BnCl, NaH; f) HCl, MeOH; g) Swern; h) Wittig; i) LAH, CoCl2; j) i-Pr2NEt, MeNO2; k) Cp2Zr(H)Cl; l)
HCl; m) HCl, MeOH, Trennung; n) MsCl, Et3N; o) LiEt3BH; p) Swern; q) Wittig; r) LAH, CoCl2.
Die beiden hier gezeigten Beispiele waren der Beginn einer Serie von Veröffentlichungen, in
denen KOCHETKOV weitere Synthesen von Makrolidbausteinen beschrieb, Verfahren
verbesserte und die Verknüpfung der synthetisierten Fragmente zeigte.[61,62,63,64,65]
Als Beispiel für die Verwendung von 1,6-Anhydrozuckern als cyclische Bausteine können
zwei kürzlich erschienene Beiträge von SAMADI et al.[66] und NAKATA et al.[67] zur Synthese
des cyclischen C29-C44 Fragmentes von Altohyrtin (Spongistatin) dienen, eine derzeit
vielversprechende Gruppe von Antitumorstoffen. Eine retrosynthetische Betrachtung
ausgehend von der Südhälfte 37 von Altohyrtin zeigt Abb. 1.5.
O
OH
O
OH
OHH
O
HO
O X
OR
RO
OR
O
OR
RO
O
37 38 39
OR3
FFF
E
R1
R2
Abb. 1.5: Retrosynthese der Südhälfte von Altohyrtin 37
1 Einleitung
13
Die Strategie beider Arbeitsgruppen zum Aufbau von Ring F war ähnlich, jedoch verlief die
Verknüpfung mit dem Ring E unterschiedlich. NAKATA benutzte den schon in Schema 1.4
beschriebenen Weg zum gluco-Derivat 25. Auf die O-3-Benzyl-Schützung folgte die Öffnung
der Anhydrobrücke mit TFA / Essigsäureanhydrid, wobei ein Anomerengemisch von 5 : 1
entstand. Die Behandlung des anomeren Acetats mit Trimethylsilylcyanid in Gegenwart von
BF3 lieferte ein Cyanid, welches mit NaOH in Methanol hydrolisiert wurde. Zur Trennung des
Anomerengemisches wurde aus 40 der Methylester 41 hergestellt, welcher nach der Trennung
in einer zweistufigen Umesterung in das gewünschte Weinreb-Amid 42 übergeführt wurde
(Schema 1.6). In der folgenden Kupplung mit einem offenkettigen Vinylbromid, aus dem
später Ring E gebildet wurde, fungierte 42 als Elektrophil.
O
OBn
BnO
25
OAc
OAc O
OBn
BnO
OAc
OMe
O
O
OBn
BnO
OTBS
N
O
OMe
a,b c,d e-g
40 41 42
Schema 1.6: Synthese des Weinrebesters 42 nach NAKATA: a) BnBr, NaH; b) TFA, Ac2O; c) TMSCN,
BF3 / Et2O; d) NaOH, MeOH, Trennung; e) HCl, MeOH; f) TBSCl, Imidazol; g) MeNH(OMe)·HCl, AlMe3.
SAMADI startete mit Iodlevoglucosan (43) (Schema 1.7) und installierte die Methylgruppe an
C-2 über das Epoxid 44. Die Acetalöffnung wurde (unter gleichzeitigem Schutz von O-4 und
O-6) in diesem Fall durch Behandlung des Desoxyzuckers 45 mit Thiophenol und PTSA
erreicht, wobei das gewünschte α-Thioglycosid 46 aus dem Gemisch von α : β von 5 : 1
abgetrennt wurde. Oxidation führte zum Sulfon 47, welches in der anschließenden Kupplung
mit einem Aldehyd als Nucleophil diente.
O
TBSO
O
OH
TBSO
O
OTBS
R
abc,d
43 44 45
O
O
I
OH
HO
O
O
O
O
O
Ph
46: R = SPh
47: R = SO2Ph
e
Schema 1.7: Darstellung des Sulfons 47 nach SAMADI: a) TBSCl, Imidazol dann NaH; b) Me2CuLi; c) PhSH,
PTSA, dann PhCH(OMe)2; d) TBSOTf, 2,6-Lutidin; e) mCPBA.
2 Aufgabenstellung
14
2 Aufgabenstellung
Das Interesse und das Forschungsvolumen der Industrie für die in der Einleitung beschriebene
Naturstoffsynthese ist enorm. Vor allem die kürzlich erschienenen Arbeiten der Firmen
Novartis und Schering zeigen die Bemühungen, die zur Synthese pharmakologisch
interessanter Verbindungen unternommen werden.
Kohlenhydrate finden in der Synthese von Naturstoffen immer wieder Verwendung. Nachteile
ergeben sich häufig jedoch durch die hohe Stufenzahl, die vor allem durch eine notwendige
Schutzgruppenchemie zustande kommt. Im Vergleich zu anderen Glucose-Derivaten bieten
die 1,6-Anhydrozucker in dieser Hinsicht durch ihren internen Schutz der Hydroxygruppen an
C-1 und C-6 gewisse Vorteile. Ziel dieser Arbeit war es, die Möglichkeiten einer effizienten
Nutzung von Kohlenhydraten, speziell von 1,6-Anhydrozuckern, für die Bereitstellung
chiraler Bausteine zur Synthese enantiomerenreiner Produkte auszuloten. Besonderes
Augenmerk sollte auf die Synthese von Fragmenten gelegt werden, die für die Darstellung
von Makroliden und deren Analoga benutzt werden können. Die Bausteine sollen zur Target-
und auch zur Diversitäts-orientierten Synthese[68] von Naturstoffen und naturstoffähnlichen
Substanzen polyketidischen Ursprung verwendet werden können. Die Nutzung
Nachwachsender Rohstoffe spielt dabei sowohl unter ökologischen als auch unter
ökonomischen (Wertschöpfung) Gesichtspunkten eine große Rolle.
Die Ziele dieser Arbeit lassen sich in zwei Teilbereiche aufteilen. Dabei sollte zunächst die
Weiterentwicklung und Anwendung der in unserem Arbeitskreis untersuchten Palladium-
katalysierten Allylsubstitution an Kohlenhydraten zur Darstellung chiraler Bausteine
demonstriert werden. Im zweiten Teil stand die Synthese von chiralen Bausteinen und
Fragmenten, die in der Naturstoffsynthese verwendet werden können, ausgehend von 1,6-
Anhydrozuckern im Vordergrund. Unterstützt werden sollten die synthetischen Arbeiten durch
Datenbanken, die es galt mit aufzubauen.
Aus Gründen der Übersichtlichkeit werden die Strukturen zum ersten Teil der Arbeit in der
Haworth-, zu den anderen Punkten in der Keil / Strich-Projektion dargestellt. Die
Keil / Strich-Darstellung erleichtert die Verwendung der computergestützten Datenbanken.
2 Aufgabenstellung
15
2.1 Palladium-katalysierte Allylsubstitution
In unserer Arbeitsgruppe wurden erste Arbeiten zur methodischen Untersuchung von
Palladium-katalysierten Allylsubstitutionen an Kohlenhydraten von VAN REE und KAMP[69]
erbracht. Dabei wurden die 2,3-ungesättigten Methyl- und Benzylglycoside der Ferrier-
Umlagerung[70] in einer modellhaften Studie mit verschiedenen Acetessigsäureestern unter
Palladium-Katalyse umgesetzt. Diese Reaktionsfolge ermöglichte in nur zwei Schritten eine
regiospezifische, unter Retention ablaufende C–C-Verknüpfung und gleichzeitig eine
Desoxygenierung an den Positionen 2, 3 und 4 des Pyranrings (Schema 2.1).
O
OAc
AcO OR
O
OAc
OR
O
OAc
OR
+
Pd(0), Base 2' 2'
R''
R'O
O O
R''
O
R''
O
R'O
O
R'O
O
Schema 2.1: Pd-katalysierte Allylsubstitution an Ferrier-Produkten nach KAMP
Bei den Untersuchungen zur sauren Spaltung von Acetessigsäure-tert-butylester erregte eine
Synthesesequenz besondere Aufmerksamkeit (Schema 2.2).
O
OAc
OMe
OO
O
OAc
OH
O
48 49
Schema 2.2: Spaltung von Acetessigsäure-tert-butylester mit TFA
Das dabei zunächst in geringen Ausbeuten entstandene Produkt, ein interessantes chirales
Cyclopenten 49, sollte im Rahmen dieser Arbeit gezielt hergestellt und die
Reaktionsbedingungen genau bestimmt werden. Die Ausdehnung der Substitutionsversuche
auf einen in der Diplomarbeit[71] hergestellten hochwertigen, chiralen Kohlenhydratbaustein,
welcher in einer gut ausgearbeiteten Synthesesequenz zugänglich ist, sollte ebenfalls
durchgeführt werden.
2 Aufgabenstellung
16
2.2 Chirale Bausteine ausgehend von 1,6-Anhydrozuckern
Ausgehend von 1,6-Anhydrozuckern sollten chirale Bausteine synthetisiert werden, die für
die Synthese von Naturstoffen und deren Analoga polyketidischen Ursprungs oder zur
Erzeugung sonstiger chiraler Substanzen genutzt werden können. Dabei sollte zunächst die
Darstellung der Startmaterialien Levoglucosan (14) und Iodlevoglucosan (43) im
Grammmaßstab untersucht werden. Der Hauptbestandteil der experimentellen Arbeiten lag in
der Synthese von neuen, verzweigten „Triaden“. Unter dem Begriff Triade ist der C-2 bis C-4
Bereich des Pyranrings zu verstehen (Abb. 2.1).
OO
R6R1
R4
R5R2
R3
Aufbau von "Triaden" durch
Variation von R1 - R6
OO
OO
HO OH HO I
OH OH
14 43
Abb. 2.1: Geplante Transformationen an 1,6-Anhydrozuckern
Besonderes Ziel für die Synthese der Triaden sollte sein, von den bisher bekannten
verzweigten 1,6-Anhydroderivaten abweichende Substitutionsmuster mit komplementärer
Regio- und Stereochemie aufzubauen. Darüber hinaus galt es Strukturelemente, von
Makroliden zu erzeugen, die auf anderen Wegen nur schwer zugänglich sind. Wichtige
Strukturelemente waren dabei z.B. Methyl-Hydroxy-Methyl, Methyl-Hydroxy-Desoxy,
Methyl-Desoxy-Hydroxy, Methyl-Desoxy-Methyl, Doppelbindungen, Ketone, geminale
Methylgruppen oder quartäre Kohlenstoffe, die mit Hydroxy- und Methylgruppen substituiert
sind. Eine Kombination der Elemente sollte ebenfalls angestrebt werden. In Abb. 2.2 sind
einige der denkbaren Triaden dargestellt. Die Auswahl des Stereoisomers ist in der Abbildung
willkürlich.
2 Aufgabenstellung
17
A A
HO
A A A A A A A A
HO
A A
HO
A A
HO
A A A
OH
A A A
OH
AA
HO
AA AA
O
AA
OHOH
AA
Abb. 2.2: Einige mögliche Triaden (hier beliebige Stereochemie)
Das wichtigste Ziel bei der Darstellung der Triaden sollte sein, dass die Synthesen
stereoselektiv verlaufen, und somit diastereomerenreine Fragmente erhalten werden können.
Weiterhin sollten die Reaktionen auf den Grammmaßstab übertragbar sein, in möglichst
hohen Ausbeuten verlaufen und mit einem geringen Reinigungsaufwand verbunden sein. Die
Anwendung der im Kapitel 2.1 vorgestellten Palladium-Substitutionen galt als weiteres Ziel.
Die synthetischen Arbeiten sollten durch Datenbanken unterstützt werden. Diese sollten als
Hilfsmittel zur Adaption von Synthesemethoden, zur effektiven Nutzung der Literatur und
zum Auffinden möglicher Synthesetargets dienen. Die Konzeption und der Aufbau der
Datenbanken sollte Teil dieser Arbeit sein, und in Kooperation mit anderen Mitgliedern der
Arbeitsgruppe erfolgen. Das Fernziel der Arbeiten sollte sein, eine Substanzbibliothek
aufzubauen, auf deren Grundlage Synthesebausteine für Naturstoffe polyketidischen
Ursprungs mit Hilfe von Datenbanken erzeugt werden können. Die in dieser Arbeit
angestrebte Erzeugung der Triaden war ein erster Schlüsselschritt für den Erfolg der Arbeiten.
3 Durchführung und Diskussion
18
3 Durchführung und Diskussion
In diesem Kapitel werden zunächst die Untersuchungen zur Palladium-katalysierten Allyl-
substitution vorgestellt, ehe dann die Ergebnisse der Datenbank-unterstützten Synthese von
chiralen Bausteinen diskutiert werden.
3.1 Untersuchung zur Darstellung von 1-[5-(1,2-Dihydroxy-ethyl)-
cyclopent-1-enyl]-ethanon
3.1.1 Pd-katalysierte allylische Substitution: Umsetzung mit Acetessigsäure-tert-
butylester
Die Pd-katalysierte allylische Substitution ist eine vielseitig einsetzbare Reaktion und
besonders für C-C Verknüpfungen nützlich.[72,73] Voraussetzung ist eine Doppelbindung, die
über eine Abgangsgruppe X in Allylstellung verfügt 50. Solche Doppelbindungen bilden mit
Pd(0)-Spezies einen intermediären sog. η3-Allylkomplex 51, der von Nucleophilen in einer
Additionsreaktion angegriffen wird, wobei der Pd-Katalysator wieder freigesetzt wird
(Schema 3.1).
XNuc
[Pd]
50 52
51
ab
Schema 3.1: Pd-katalysierte allylische Substitution: a) Pd(0); b) Nucleophil.
Allgemeine Betrachtungen zu Abgangsgruppen, Nucleophilen sowie detaillierte Aspekte zur
Selektivität und zum Mechanismus[74,75] finden sich in einem Übersichtartikel von FROST et
al.[76] Die Anwendung der Pd-katalysierten allylischen Substitution in der
Kohlenhydratchemie konzentriert sich besonders auf Produkte der Ferrier-Umlagerung. Diese
Ferrier-Umlagerung ermöglicht den Zugang zu 2,3-ungesättigten O- oder C-Glycosiden durch
die Reaktion von Glucalen mit Nucleophilen in Gegenwart einer Lewis-Säure.[70] Die
Umsetzung von Ferrier-Produkten in Pd-katalysierten Allysubstitutionen ist mit
verschiedenen weichen Nucleophilen bekannt,[77] wobei das Natriumdimethyl- und
Natriumdiethylmalonat die am besten untersuchten Systeme darstellen. Ein ausführliche
Diskussion darüber bietet die Dissertation von KAMP.[69]
3 Durchführung und Diskussion
19
In der Arbeit von KAMP wurden erstmals unsymmetrisch substituierte Acetessigsäureester in
der Reaktion mit Ferrier-Produkten eingesetzt (Schema 3.2). Durch den Einsatz von
Acetessigsäure-tert-butylester eröffnete sich die Perspektive zur Spaltung des tert-Butylesters
mit Trifluoressigsäure.
O
OAc
OMe
55
O
OAc
AcO OMe
54
b
O
OAc
AcO
53
OAc
a
O
O
O
1
23
4
5
6
1' 2' 3' 4'
O
OAc
OMe
56
O
O
O
c
Schema 3.2: Umsetzung von Glucal 53 über das Methylglycosid 54 zum alkylierten gesättigten Produkt 56: a)
FeCl3, Methanol, CH2Cl2, RT, 30 min, 91 %; b) Acetessigsäure-tert-butylester, NaH, Pd(PPh3)4, PPh3, THF,
Rückfluss, 4 h, 88 %; c) Pd / C, H2, Ethanol, 3 h, 95 %.
Bei der Reaktion von Tri-O-acetyl-D-glucal (53) mit Methanol wurde eine Methode
angewendet die anstatt des ursprünglich verwendeten BF3 · Et2O die wesentlich
kostengünstigere und mildere Lewis Säure Eisen(III)chlorid einsetzt.[78] Die Ferrier-
Umlagerung mit dieser einfach zu verwendenden Lewis-Säure hat in den Untersuchungen der
Diplomarbeit[71] die besten Ergebnisse erzielt. Bei der Reaktion von 53 mit Methanol betrug
das Anomerenverhältnis 8 : 1, wobei sich die Isomere nicht trennen ließen. Zur Pd-
katalysierten allylischen Substitution wurde das Methylglycosid 54 mit 0.0025 Äq. an
Katalysator Pd(PPh3)4 und mit 0.025 Äq. an Triphenylphosphin in THF unter
Argonatmosphäre versetzt. Zu dieser Lösung wurde der mit NaH deprotonierte
Acetessigsäure-tert-butylester gegeben und solange unter Rückfluss erhitzt, bis die
Reaktionskontrolle per GC den vollständigen Umsatz zeigte. Nach der wässrigen
Aufarbeitung und säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel wurde das gewünschte
Produkt 55 in 88 %iger Ausbeute erhalten. Die Konkurrenz der Abgangsgruppen an C-1 und
C-4 determinierte die Regiochemie zur Bildung des η3-Allylkomplexes. Dabei stellt die
Methoxygruppe am anomeren Zentrum die schlechtere Abgangsgruppe im Vergleich zur
Acetylgruppe an C-4 dar. Somit erfolgte die Substitution, wie von KAMP analysiert unter
Retention und regiospezifisch ausschließlich an Position C-4 (Schema 3.3). Nachweisbar war
dies durch die Hochfeldverschiebung sowohl des Kohlenstoffs C-4 als auch des Protons 4-H
in den entsprechenden NMR-Analysen.
3 Durchführung und Diskussion
20
O
OAc
AcO OMe
O
OMe
OAc
Pd LL
Nuc
Nuc
H
O
Pd L
L
AcO
AcO
54
55
Schema 3.3: Regio- und Stereochemie der Substitution
Durch die Verwendung eines unsymmetrischen Esters entstand an C-2’ ein neues
Chiralitätszentrum. Die Diastereoselektivität war wie erwartet niedrig und ergab eine
Produktverteilung von 8 : 4 : 1 : 1, errechnet aus den Integralen der GC-Analyse.
Vor der Esterspaltung wurde die 3,4-Doppelbindung unter Standardbedingungen heterogen an
Palladium / C hydriert. Die Reaktionskontrolle erfolgte erneut durch GC-Analyse, da die
ähnlichen Retentionszeiten ein Überwachen durch DC verhinderte. Nach 3 Stunden fiel das
gesättigte Methylglycosid 56 als farbloses Öl in 95 %iger Ausbeute an (Schema 3.2).
3.1.2 Esterspaltung unter sauren Bedingungen
Bei der Behandlung des gesättigten Methylglycosids 56 mit TFA in CH2Cl2 wurde von KAMP
ein unerwartetes Produktgemisch zweier Substanzen erhalten, die als Cyclopentenderivat 49
und als bicyclisches Lacton 57 identifiziert wurden (Schema 3.4).
O
OAc
OMe
OO
O
O
OAc
O
OO
OAc
OH
O
49 57
+
56
a
Schema 3.4: Behandlung von 56 mit TFA: a) TFA, CH2Cl2, 0 °C, 3 h.
Für die gezielte Darstellung des chiralen Fünfrings 49 stellte der Einsatz eines nicht
diastereomeren reinen Edukts 56 kein Problem dar, denn sowohl das Chiralitätszentrum an C-
2’ als auch das am anomeren Zentrum wurden im Verlauf der Reaktionskaskade entfernt.
Mechanistisch betrachtet sind die Reaktionen sowohl zu Produkt 49 als auch zu 57 sehr
interessant. Auf dem Weg zum Cyclopenten-Derivat 49 muss ein 5-stufiger Prozess
3 Durchführung und Diskussion
21
durchlaufen werden. Zunächst wird, wie erwartet, Isobuten abgespalten, was zum Carboxylat
58 führt, welches anschließend zum terminalen Methylketon 59 decarboxyliert. 2-
Desoxyglycoside lassen sich unter sauren Bedingungen leicht öffnen,[79] so dass das
Halbacetal 60, welches mit dem Aldehyd 61 im Gleichgewicht steht, freigesetzt wird. Unter
aldolartiger Reaktion bildet sich dann die Zwischenstufe 62, die unter Eliminierung von
Wasser zum chiralen ungesättigten Cyclopentenbaustein 49 reagiert.
O
OAc
OMe
OO
O
OAc
OH
O
56 O
OAc
OMe
O
O
OAc
O
OH OH
OAc
O
O
O
49
58 59
60 61 62
123
4
5
6
1
23
45
6
Schema 3.5: Mechanismus zur Bildung von 49
Das alternativ gebildete 7-Ring Lacton 57 durchläuft einen 4-stufigen Weg, wobei der erste
Schritt ebenfalls die saure Spaltung des tert-Butylesters ist. Im Anschluss daran kommt es
aber nicht zur Decarboxylierung von 58, sondern das Sauerstoff-Anion reagiert mit dem
Aldehyd 64 des geöffneten Glycosids. Die nachfolgende Acetalbildung unter
Wasserabspaltung führt schließlich zum Lacton 57 (Schema 3.6).
O
OAc
OMe
OO
O
57
56 O
OAc
O
O
OH OH
OAc
O
O
O
O O
58 63 64
Schema 3.6: Mechanismus zur Bildung von 57
Um die Produktverteilung von 49 zu 57 steuern zu können, und um die Ausbeuten zu
verbessern, wurden die Reaktionsbedingungen genau untersucht. Es zeigte sich, dass die
3 Durchführung und Diskussion
22
Konzentration der TFA keinen Einfluss auf die Selektivität der Reaktion hatte. Lediglich die
Temperaturvariation führte zu einer möglichen Steuerung. Wurde die Reaktion während der
Umsetzung bei 0 °C gehalten, so entstand als einziges Produkt das 7-Ring Lacton 57 in einer
Ausbeute von 58 %. Dieses Ergebnis zeigte deutlich, dass die Decarboxylierung bei dieser
Temperatur deutlich langsamer verlaufen musste, als die Glycosidspaltung und die sich
anschließende Ringschlussreaktion. Im Fall des eigentlich gewünschten interessanten
Cyclopenten-Derivates 49 erfolgte die Zugabe von TFA ebenfalls bei 0 °C. Um die
Lactonbildung zu unterbinden, wurde die Lösung dann innerhalb von 5 Minuten auf
Raumtemperatur erwärmt. Nach 30 Minuten war die Umsetzung vollständig, so dass die
Reaktion abgebrochen werden konnte. Bei dieser Reaktionsführung entstand ausschließlich
der gewollte 5-Ring 49 in einer Ausbeute von 71 % über alle 5 nacheinander ablaufenden
Stufen. Die Reaktion bei Raumtemperatur führte zu Zersetzungsprodukten.
Der letzte Schritt auf dem Weg zum geplanten, chiralen cyclischen Baustein 65[80] war die
Entschützung des Acetats 49 unter Zemplén-Bedingungen;[81] die Ausbeute betrug 95 %
(Schema 3.7).
OH
OH
O
49 a
65
Schema 3.7: Entschützung vom Acetat 49: a) NaOMe, MeOH, 4 h, RT dann Amberlite 120®, 95 %.
3.1.3 Weitere Pd-katalysierte Substitutionen
Im Rahmen der Diplomarbeit[71] wurde eine Synthesesequenz entwickelt, die in wenigen
Stufen stereoselektiv das Iodlacton 66 zugänglich macht (Schema 3.8). Ausgangspunkt der
Synthesesequenz war Tri-O-acetyl-D-glucal (53), welches in einer Ferrier-Umlagerung[70] zum
Benzylglycosid reagierte. Dieses wurde entschützt[81] und die primäre OH-Gruppe an C-6
selektiv mit TBDMSCl silyliert. Anschließend erfolgte eine Claisen-Eschenmoser
Umlagerung[82] mit N,N-Dimethylacetamiddimethylacetal in Xylol zum Amid 68, gefolgt von
einer Iodlactonisierung in einem THF / Wasser Gemisch,[83] welche das Lacton 66 lieferte.
Dabei verliefen die Umsetzungen alle mit sehr guten Ausbeuten und ließen sich auf den
Grammmaßstab übertragen.
3 Durchführung und Diskussion
23
O
HO
OBn
53
66
OOBn
O N
OTBS
O
OTBS
O
OBn
I
O
67 68
a-c d e O
OTBS
O
OBn
O
69
f
OTBS
Schema 3.8: Darstellung des Iodlactons 66: a) BnOH, FeCl3, CH2Cl2, 20 min, RT, 93 %; b) NaOMe, MeOH,
2 h, RT, 95 %; c) TBSCl, Imidazol, CH2Cl2, 3 h, RT, 92 %; d) N,N-Dimethylacetamiddimethylacetal, Xylol,
12 h, Rückfluss, 89 %; e) I2, THF / H2O, 12 h, RT, 76 %; f) DBU, CH2Cl2, 1 h, RT, 90 %.
Das Lacton 66 ist ein hochfunktionalisierter Baustein, an dem in früheren Arbeiten schon
Transformationen durchgeführt worden sind.[84] Die für die Pd-katalysierte Substitution
notwendige Doppelbindung ließ sich durch einfache Basenbehandlung unter Eliminierung des
Iods erzielen. Die direkte Allylsubstitution am ungesättigten Lacton 69 mit Pd(PPh3)4, PPh3
und Natriumdimethylmalonat in siedendem THF erzielte aber keine Umsetzung. Um in
allylischer Position eine bessere Abgangsgruppe als die des Lactons zu erzeugen, wurde das
Lacton basisch geöffnet und mit Diazomethan zum stabilen Methylderivat 70 verestert.
Anschließende Acetylierung führte zu Verbindung 71, die dann erneut einer Pd-katalysierten
Substitution unterzogen wurde (Schema 3.9).
71
OOBn
OTBS
70
a, b c
69 d
OOBn
OTBS
OOBn
OTBS
O
O
OO
O O
O
O
O
O
OH OAc
72
Schema 3.9: Einführung einer Fluchtgruppe und Versuch der Pd-kat. Substitution zu 72: a) KOH in MeOH,
THF, RT, 1 h, 93 %; b) CH2N2, Et2O, 0 °C, 30 min, 92 %; c) Ac2O, Et3N, DMAP, CH2Cl2, RT, 4 h, 89 %; d)
Pd(PPh3)4, PPh3, NaH, Malonat, THF.
Obwohl die Oberseite des Moleküls im Modell sterisch wenig gehindert zu sein schien, und
somit die Ausbildung des η3-Pd-Allylkomplexes denkbar war, führte die Reaktion zu keinem
Produkt. Sowohl die Erhöhung der Temperatur durch den Wechsel des Lösungsmittels von
THF zu DMF, als auch der Einsatz anderer Palladium(0)katalysatoren wie Pd(dppe)2 oder
Palladium(II)katalysatoren wie Pd(Allyl)2Cl2, Pd(OAc)2 oder Pd(PPh3)2Cl2 brachten keinen
3 Durchführung und Diskussion
24
Erfolg. Die möglichen Ursachen könnten in der quartären Doppelbindung oder an dem hohen
Substitutionsgrad und dem damit verbundenen sterischen Anspruch liegen.
3.2 Aufbau und Funktionsweise der Datenbanken
Wie in der Aufgabenstellung beschrieben wurde, sollten die Arbeiten zur Synthese von
chiralen Bausteinen aus 1,6-Anhydrozuckern von Datenbanken unterstützt werden. Ziel dieser
Datenbanken war es, die synthetisierten Fragmente in möglichen Zielmolekülen zu
identifizieren und darüber hinaus mögliche Wege zum Einbau in Zielmoleküle aufzuzeigen.
Die Entwicklung der Datenbanken sollte auf dem kommerziell erhältlichen Programm
ChemFinder® von der Firma Cambridgesoft geschehen. Dabei sollte die Datenbank in drei
Bereiche unterteilt werden:
• Zielmoleküle
• Zuckermethoden
• Reaktionen zu Naturstoffen
Diese Unterteilung erschien sehr sinnvoll, da so die Arbeitsabläufe beim Aufbau der
Datenbank und die Suchvorgänge später in der Anwendung klar voneinander getrennt werden.
Für diese strukturbasierten Datenbanken wurde in unserem Arbeitskreis bereits eine
Benutzeroberfläche für das ChemFinder® Programm entwickelt. Vorraussetzung für die
Nutzung der Datenbanken war, dass sowohl eine graphische (Sub)Struktursuche als auch
Keywordsuchen möglich waren. Die wichtigsten Eingabefelder der Oberfläche sind die zur
Struktureingabe, zur Referenz und zum Querverweis auf das zur Literaturverwaltung
eingesetzte kommerzielle VCH-Biblio®, sowie Felder für „Keywords“ und den Abstract. Die
Literaturdatenbank VCH Biblio® fungiert als Knotenpunkt neben den strukturbasierten
chemischen Datenbanken. Sie dient zum einen zur Organisation der zu erwartenden Fülle an
Referenzen, zum anderen kann über die Literaturdatenbank jede chemische Struktur bis zu
ihrem ‚Ursprung’ zurückverfolgt werden. Die Inhalte der Datenbanken wurden in
Zusammenarbeit mit anderen Mitgliedern der Arbeitsgruppe eingegeben. Meine Aufgabe lag
zunächst im Teilbereich Zielstruktur, den anschließend Herr Shuklov übernahm und später im
Bereich Zuckermethoden, den nun Herr Al Sahli weiterführt. Für das Gebiet Reaktionen zu
Naturstoffen waren Herr Prof Dr. Krohn und Herr Dr. Jadhav zuständig.
3 Durchführung und Diskussion
25
In der Datenbank „Zielmoleküle“ wurden Substanzen eingegeben, die Fragmente enthalten,
welche sich potenziell aus Zuckern herstellen lassen. Vor allem Makrolide polyketidischen
Ursprungs enthalten Substitutionsmuster, die in Bausteinen aus Zuckern vorkamen (siehe
auch Einleitung).
Im Bereich Zuckerreaktionen wurden das Methodenarsenal der Anhydrozucker, sowie
wichtige Transformationen wie Schutzgruppenchemie oder Öffnungsreaktionen vereint.
Interessant waren vor allem Arbeiten, die aus einer Literaturrecherche resultierten, in der nach
den unterschiedlichsten bekannten „Triaden“ (unterschiedlichste Substitutionsmuster an den
Kohlenstoffen C-2–C-4, vor allem C-Verzweigungen) der 1,6-Anhydrozucker gesucht wurde.
Die Einträge in die Datenbank beschränkten sich nicht nur auf die Strukturen der Reaktionen,
sondern ergänzend wurden Keywörter, ein Abstract und die Reaktionsbedingungen zu jedem
Eintrag gespeichert. Neben den literaturbekannten Reaktionen wurden auch die eigenen
Ergebnisse in diese Datenbank eingetragen.
Der dritte Teil beinhaltet die aus Synthesearbeiten von Naturstoffen (vornehmlich
Makrolidsynthesen) gewonnenen Methoden zur Kettenverlängerung, Fragmentverknüpfungen
und den Aufbau von Teilstrukturen. Auch hierbei wurden die Einträge mit Keywörtern und
Abstracts versehen. Der Grund für die Erstellung dieser Datenbank lag darin, dass der
stereochemisch definierte Einbau chiraler, offenkettiger oder cyclischer Template aus dem
„chiral pool“ in die Zielmoleküle oftmals an der Einbaumethode scheitert. Die Methoden, die
in den letzten Jahren durch die synthetischen Arbeiten besonders auf dem Gebiet der
Makrolide erzielt wurden, sollen daher in diesem Teil der Datenbanken verfügbar gemacht
werden, um sie für unsere Arbeiten nutzen zu können.
In zahlreichen Tests zum Auffinden von Synthesefragmenten leistete die Substruktursuche des
ChemFinder Programms eine große Hilfestellung. Anhand eines literaturbekannten Beispiels
soll das Konzept kurz erläutert werden. Die Referenz und die Syntheseprotokolle des sowohl
von MITSUNOBU et al.[85] wie auch in unserem Arbeitskreis[86] hergestellten 1,3-syn-
Dimethyl-Anhydrozuckers 73 sind in der Datenbank „Zuckermethoden“ gespeichert. Die
Struktur muss für die Suche in ChemFinder® zunächst in ein geeignetes Suchfragment 74 (in
diesem Beispiel in ein offenkettiges Fragment) übergeführt werden. Die Notation „A“ stellt
einen für die Suchfunktion beliebigen Rest dar. Mit dem Fragment 74 wird dann die Suche in
der Datenbank „Zielmoleküle“ gestartet (Abb. 3.1). Die Darstellung der Zucker in der
Keil / Strich-Form ermöglicht es, dass das Programm die jeweilige (R)- oder (S)-
3 Durchführung und Diskussion
26
Konfiguration automatisch erkennt. Eine Suche ohne Stereoinformationen ist aber ebenfalls
möglich.
C
H
2
H
3
CCH
3
AOH A
OO
OH
HO OH
OO
O
O
OO
OH
Datenbank
Zuckermethodik
Datenbank
Zielstruktur
Suche nach
offenkettigen
Fragmenten
14 73
74 75
Abb. 3.1: Beispiel zur Anwendung der Datenbanken
In diesem Fall lieferte die Suche 11 Treffer, unter anderem das hier exemplarisch dargestellte
Narbomycin (75). Die Strukturen der Treffer werden einer Analyse unterzogen, die darauf
abzielt, wie sich die Substruktur 76 aus dem Baustein 73 herstellen lässt. Dazu können die
Datenbanken Zuckermethoden und Reaktionen an Naturstoffen nützliche Hinweise sowohl
über den Einbau als auch über die nötigen Transformationen am Zucker (z.B.
Öffnungsreaktionen und Funktionalisierungen an C-1 oder C-6) geben (Abb. 3.2).
73
FG
O
H
FG = funktionelle Gruppe
S
SO
76 77
Abb. 3.2: Trefferanalyse
3.3 Synthese von Levoglucosan
Für die Darstellung von 1,6-Anhydrozuckern in Lösung existieren zahlreiche Methoden,[45,48]
die prinzipiell auf den folgenden Konzepten basieren. Hexopyranosen, die eine Fluchtgruppe
am anomeren Zentrum tragen, können unter basischen oder sauren Bedingungen über die freie
OH-Gruppe an C-6 zu Anhydroderivaten cyclisieren. Alternativ kann die Fluchtgruppe an C-6
3 Durchführung und Diskussion
27
installiert sein und mit der freien Hydroxygruppe am anomeren Zentrum basisch zu 1,6-
Anhydrozuckern reagieren (Schema 3.10).
O
O
O
O
O
OH
O
L
O
OH
L
+ L-H
O
L
OH
LO
Fluchtgruppe
an C-1 Fluchtgruppe
an C-6
Base
Säure
Base
Schema 3.10: Darstellung von 1,6-Anhydrozuckern über die Aktivierung an C-1 und C-6
Eine weitere Strategie nutzt die Doppelbindung von Glucalen zwischen C-1 und C-2. Dabei
kann die Doppelbindung durch Elektrophile wie z.B. Iod oder durch intramolekulare Ferrier-
Umlagerungen mit einer Lewis-Säure aktiviert werden.
O
O
O
OH
O
OH
O
OH
O
OH
I
2
Aktivierung über Doppelbindung
Intramolekulare Ferrier-Umlagerung
Fluchtgruppe in Allylstellung
ELS
Aktivierung über Doppelbindung
Reaktion mit Elektrophil
L
L
Schema 3.11: Darstellung von 1,6-Anhydrozuckern über die Aktivierung von Glucalen
Charakteristisch für die Brückenbildung aller beschriebenen Prinzipien ist, dass sich die
Konformation der Hexose aus der in der Regel stabileren 4C1 in eine 1C4 Konformation
ändern muss.
3.3.1 Synthese über das Phenyl-Glycosid
Bei der Darstellung von Levoglucosan (14) über das Phenyl-glycosid 78[87,88,89] wird D-
Glucose (11) zunächst peracetyliert[90] und anschließend mit Phenol und p-TSA bei 80–100 °C
unter reduziertem Druck 40 Minuten zum thermodynamisch stabileren β-Phenyl-glycosid
umgesetzt. Im nächsten Schritt wird in wässriger NaOH-Lösung 24 Stunden unter Rückfluss
3 Durchführung und Diskussion
28
erhitzt, wobei sich die 1,6-Anhydrobrücke bildet und Phenolat austritt. Zur Reinigung wird
acetyliert und kristallisiert. Die praktische Durchführung hat sich für größere Ansätze als sehr
aufwendig erwiesen und ließ sich nur mit mäßiger Gesamtausbeute (29 %) an Tri-O-acetyl-
levoglucosan (82) realisieren.
Der Mechanismus[88] verläuft über die Zwischenstufe 81. Dieses intermediär gebildete 1,2-
Epoxid 81 kann nur dann entstehen, wenn die Fluchtgruppe an C-1 und eine freie
Hydroxygruppe an C-2 in der 1C4 Konformation trans zueinander stehen. Das sog. Briglsche
Anhydrid[48,88] fixiert die Hexose in ihrer 1C4 Konformation und wird dann unter den
basischen Bedingungen vom Sauerstoff an C-6 nucleophil geöffnet (Schema 3.12). Aus
mechanistischen Gründen ist es daher nur möglich, β-Phenyl-gluco-pyranosid (78)
umzusetzen. Das α-Isomer reagiert ebenso wenig wie z.B. analoge Manno-glycoside.[48]
O
OH
O
O
OH
O
OAc
AcO
AcO OAc OAc O
OAc
AcO
AcO OAc OPh
OH OPh
O
OH
O
O
OH OH
OH OH
O
O
OAc
OAc OAcOH
79 78 80
81 14 82
ab
c
Schema 3.12: Mechanismus zur Bildung von Tri-O-acetyl-levoglucosan 82: a) PhOH (3.5 Äq.), p-TSA (kat.),
40 min; b) NaOH (8 Äq.), H2O, 24 h; c) Ac2O, 1 h, 29 %.
3.3.2 Synthese über 6-O-Tosyl-pyranose
Eine weitere Möglichkeit zur Darstellung von Levoglucosan (14) besteht darin, D-Glucose
(11) selektiv an C-6 zu tosylieren, um dann das Brückenacetal im basischen Milieu über das
anomere Halbacetal zu bilden.[91,92,93] Ein Vorteil zu der zuvor beschriebenen Methode ist,
dass bis auf galacto-konfigurierte, alle Hexosen zur Reaktion gebracht werden können.[91] Die
selektive Tosylierung erfolgte durch die Reaktion von D-Glucose (11) mit Tosylchlorid in
Pyridin. Anschließend wird mit wässriger NaOH-Lösung gerührt und zur Isolierung des
Rohprodukts acetyliert. Die Reproduktion der von FRASER-REID[94,95] beschriebenen
3 Durchführung und Diskussion
29
Reaktionsbedingungen führte zu keiner Produktbildung. Erst durch intensive Optimierung der
Reaktionszeiten und der pH-Werte in unserem Arbeitskreis von AL-SAHLI[86] konnte das
gewünschte Produkt 82 in mäßigen Ausbeuten von 30 % erhalten werden (Schema 3.13).
Durch die gluco-Konfiguration an C-3 entstand zudem über die Zwischenstufe 86 der 3,6-
Anhydrozucker 87 als Nebenprodukt.
O
OH
O
OTs
RO
RO OR OR
O
OH OH
83 R = H 85
84 R = Ac
ab
14 82
TsO
O
OOH
OH OH
TsO
O
OOH
OH OH
86 87
Schema 3.13: Mechanismus zu Bildung von 82 über das Monotosylat 83: a) NaOH, pH = 9, 2 d, 65 °C; b) Ac2O,
KOAc, 20 min, 100 °C.
Neben den genau einzustellenden Reaktionsbedingungen bereitete vor allem die Abtrennung
der großen Mengen an anorganischen Salzen Probleme. Um dies zu vermeiden, wurde eine
lösungsmittelfreie Reaktionsführung benutzt, beschrieben in einer aktuellen Arbeit von
CLEOPHAX.[96] Dazu wird das Monotosyl-Derivat 84 auf basischem Aluminiumoxid
adsorbiert und durch thermische Behandlung entweder durch Mikrowellenbestrahlung oder
durch Erhitzen im Ölbad zum Anhydroderivat 14 umgesetzt. Die Methode erwies sich
ebenfalls als nicht reproduzierbar, es wurde lediglich nicht umgesetztes und deacetyliertes
Edukt zurückgewonnen.
3.3.3 Synthese von Iodlevoglucosan
Die literaturbeschriebenen Verfahren[87,88] zur intramolekularen Ferrier-Umlagerung von D-
Glucal (88) erschienen nach deren Durchführung für die Anwendung im Großmaßstab nur
eingeschränkt brauchbar. Ein weitaus größeres Potential bot die Umsetzung von Glucalen mit
Elektrophilen und anschließender 1,6-Brückenbildung.[97,98] Dazu werden die
Hydroxygruppen an C-6 und C-3 des Glucals 88 mit (Bu3Sn)2O stannyliert[99] und
3 Durchführung und Diskussion
30
anschließend mit NIS, Brom oder Iod versetzt. Es wird angenommen, dass die Reaktion die
Zwischenstufe 89 durchläuft, in der die sog. 5H4 (D) Konformation eingenommen wird.
Durch interne Komplexierung der pseudo-axialen Hydroxygruppe an C-3 zum Zinnatom an
C-6, und durch Komplexierung des Zinns mit polaren Lösungsmitteln wird diese
Konformation fixiert.[97] (Wird die Reaktion in Benzol durchgeführt, so entsteht nicht das 1,6-
Anhydroprodukt, sondern es findet eine Oxidation des Allylalkohols statt). Die Addition von
z.B. Iod an die Doppelbindung erfolgt aus sterischen und elektronischen Gründen[88] von der
Unterseite, gefolgt von dem nucleophilen Angriff des aktivierten Sauerstoffs an C-6 (Schema
3.14).
O
OH
O
O
OH I
OH
HO
HO O
OH
O
I
Bu
3
Sn Bu
3
SnO
88 89 43
a
Schema 3.14: Vorgeschlagener Mechanismus zur Darstellung von Iodlevoglucosan (43): a) (Bu3Sn)2O, 0.8 Äq.,
Molsieb, MeCN, 6 h, Rückfluss; dann I2, 1.5 Äq., 4 h, 75 %.
Die Reaktion von D-Glucal (88) wurde in absolutem Acetonitril mit 0.8 Äq. an (Bu3Sn)2O in
Gegenwart von getrocknetem Molsieb (4 Å) unter Rückfluss durchgeführt. Die Bildung der
stannylierten Verbindung ließ sich per Dünnschichtchromatographie verfolgen. Nach
6 Stunden wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und portionsweise Iod zugegeben. Nach
vollständigem Umsatz (4 h) wurde filtriert und am Rotationsverdampfer fast bis zur Trockene
eingeengt. Um die Zinnverbindungen zu entfernen, wurde der Rückstand mit wässriger
Thiosulfatlösung aufgenommen und mit Petrolether extrahiert. Die Petrolether-Phase wurde
verworfen. Aufgrund der hohen Wasserlöslichkeit des Iodlevoglucosans (43) musste die
wässrige Phase mehrfach mit EtOAc ausgeschüttelt werden. Anschließende Chromatographie
an Kieselgel lieferte in 75 %iger Ausbeute das gewünschte Produkt als kristallinen Feststoff,
welcher einer Röntgenstrukturanalyse unterzogen wurde. Die erstmals aufgenommene
Röntgenstruktur[100] bestätigt die axiale Anordnung der Substituenten analog zur
Kristallstruktur von Levoglucosan (14)[47] (Abb. 3.2).
3 Durchführung und Diskussion
31
Abb. 3.2: Kristallstruktur von Iodlevoglucosan (43)
Die Reaktion von D-Glucal (88) ließ sich problemlos in einem Maßstab von 25 g durchführen.
3.3.4 Pyrolyse-Methoden
Für die Untersuchung zur Synthese von chiralen Bausteinen wurde Levoglucosan (14) nicht
nur über stufenweise synthetische Methoden erzeugt, sondern auch von der Arbeitsgruppe
DOBELE aus Riga, Lettland bezogen, die mit Hilfe pyrolytischer Verfahren Levoglucosan (14)
im Hundertgramm-Maßstab bereitstellen können. Die Pyrolyse von Cellulose, Holz, Stärke
und anderen Polysacchariden, die aus Glucoseeinheiten aufgebaut sind, ist hinlänglich
bekannt.[89,101,102,103] Die Ausbeuten hängen stark vom eingesetzten Material und den
sonstigen Reaktionsbedingungen ab. DOBELE und MEIER konnten in ihren Arbeiten durch den
Zusatz von Mineralsäure (Phosphorsäure) unterschiedlicher Konzentration die Pyrolyse
hinsichtlich der Produktverteilung von Levoglucosan (14) zu Levoglucosenon (15) steuern.
Ihre erzielten Ausbeuten für die Darstellung aus mikrokristalliner Cellulose liegen bei 40 %
für Levoglucosan (14) und 34 % für Levoglucosenon (15).[103] Für die Verwendung von Holz
liegen die Ausbeuten bei rund 18 %, für Zeitungspapier bei 22 %. Diese Ergebnisse zeigen ein
großes Potential für die Verwendung Nachwachsender Rohstoffe im Sinne ökonomischer und
ökologischer Verwertung.
3 Durchführung und Diskussion
32
3.4 Černý-Epoxide
Ideale Ausgangsverbindungen zur Darstellung von verzweigten, substituierten 1,6-
Anhydroderivaten bilden die sog. „Černý-Epoxide“ (Abb. 3.3). Die Darstellung aller acht
theoretisch möglichen Isomeren ist bekannt. Die drei, über Levoglucosan (14) und
Iodlevoglucosan (43) direkt zugänglichen Isomere 91, 93 und 96, sollten in dieser Arbeit
synthetisiert und für die Untersuchungen benutzt werden.
OO
O
HO
OO
O
HO
OO
O
HO
OO
O
HO
OOOO
OOOO
O O
OH
OH
O O OH
OH
90 91 92 93
94 95 96 97
Abb. 3.3: Mögliche Isomere der Černý-Epoxide
Die Eigenschaften und Reaktionen der Epoxide sind gut untersucht.[48,51,104] Durch ihre rigide,
tricyclische Struktur lassen sich recht gute Vorhersagen bezüglich der Regio- und der
Stereochemie von Reaktionen machen. Dabei verlaufen nucleophile Öffnungen mit wenigen
Ausnahmen nach der Fürst-Plattner Regel,[105] d.h. die Öffnung verläuft so, dass die
Substituenten nach der Öffnung trans diaxial angeordnet sind. Auf der einen Seite erfüllen
diese Eigenschaften eine, in der Aufgabenstellung dieser Arbeit gesetzte, wichtige
Anforderung – die der stereoselektiven Reaktionen, auf der anderen Seite beschränken sie
aber die mögliche Zahl an zugänglichen Derivaten. Die zur Öffnung verwendeten Reagenzien
sind in Übersichtartikeln von WILLIAMS[104] und ČERNÝ[48,51] zusammengefasst (eine
Auswahl bietet Tabelle 3.1). Darin werden Wege zu Amino-, Desoxy-, Halogen- und
Thioderivaten sowie Möglichkeiten zur Darstellung weiterer Hexosen gezeigt.
3 Durchführung und Diskussion
33
Tabelle 3.1: Auswahl an Reagenzien zur Öffnung
Atom Reagenzien
H- LAH, H2 / Raney Nickel
O- OH, OMe, OCH2Ph, OAc, OBz, (als Natrium- oder Kaliumsalz)
S- SMe, SEt, SBu, SCH2Ph, SPh, SCN, SBz (als Natrium- oder Kaliumsalz)
N- NH2, NHR, NR2, NHC(NH2)=NH (als Amine), N3 (als Natriumsalz)
Halogen I (MgI2, LiI, NaI, RMgI)
Br (HBr, MgBr2, LiBr, RMgBr)
Cl (HCl, MgCl2, RMgCl)
F (HF, KHF2)
C- Me, Et, Ph, CH=CHPh, CH=CMe2, C≡CPh, CN, CH2OH, CH2(CO2Et)
3.4.1 Darstellung der Epoxide ausgehend von Iodlevoglucosan
Zur Darstellung der in dieser Arbeit untersuchten Černý-Epoxide 91 und 96 wird von
Iodlevoglucosan (43) ausgegangen. Durch die trans-diaxiale Anordnung der potentiellen
Fluchtgruppe (Iod) an C-2 und der vicinalen, freien Hydroxygruppe an C-3 bietet das Molekül
die nötigen Vorrausetzungen für eine basische Epoxidbildung zur 1,6:2,3-Dianhydro-β-D-
manno-pyranose (91). Von Dianhydroverbindungen, die eine trans zum Epoxidring stehende,
ungeschützte OH-Gruppe aufweisen, ist bekannt, dass unter basischen Bedingungen eine
intramolekulare Epoxid-Migration (Payne-Umlagerung) stattfinden kann.[106,107] Diese interne
nucleophile Substitution ist ein reversibler Vorgang, wobei das Gleichgewicht von der
relativen Stabilität der beiden Epoxide abhängt. Das Gleichgewicht zwischen Manno-Epoxid
91 und 1,6:3,4-Dianhydro-β-D-altro-pyranose (96) liegt nahezu vollständig auf der Seite von
Produkt 96 (Schema 3.15).[106,107]
OO
OH
HO I
OO
HO O
OO
OOH
a
43 91 96
Schema 3.15: Darstellung von Epoxid 96: a) NaOMe, 4 Äq., CH2Cl2, 12 h, 87 %.
Die Stabilität wird durch zwei Effekte erklärt. Zum einen besitzt 96 eine freie pseudo-
äquatoriale Hydroxygruppe und ist dadurch stabiler als Epoxid 91, welches eine pseudo-
3 Durchführung und Diskussion
34
axiale OH-Gruppe aufweist. Zum anderen kommt es zu destabilisierenden polaren
Wechselwirkungen des endo-Epoxids 91 mit der 1,6-Anhydrobrücke. Der Oxiranring 96 weist
eine energetisch günstigere exo-Orientierung auf (Abb. 3.4).[107,108]
O
O
O
OO
O
O
O
91 96
Abb. 3.4: Stabilität der Epoxide 96 und 91
Zur Synthese von 96 wurde das ungeschützte Iodlevoglucosan (43) in CH2Cl2 gelöst, und mit
4 Äq. einer 0.8 M Methanolat-Lösung versetzt. Das Verfolgen des Reaktionsverlaufes per
Dünnschichtchromatographie zeigte die Bildung zweier Produkte, wobei sich die
Produktverteilung nach 12 Stunden bei Raumtemperatur vollständig zu dem gewünschten
Derivat 96 verschoben hatte. Zur Neutralisation wurde der pH-Wert durch Zutropfen von HCl
(10 %) auf pH = 7 eingestellt. Nach der Phasentrennung war aufgrund der hohen
Wasserlöslichkeit des freien Epoxids eine mehrfache Extraktion der wässrigen Phase mit
EtOAc nötig. Die isolierte Ausbeute betrug 87 %. Eine wasserfreie Aufarbeitung durch
Neutralisation mit saurem Ionenaustauscherharz (Amberlite IR 120®) war ebenfalls möglich,
jedoch stellte sich die genaue pH-Wert Einstellung als schwierig dar.
Zur Darstellung von 1,6:2,3-Dianhydro-β-D-manno-pyranose (91) wurde Iodlevoglucosan
(43) durch Reaktion mit Imidazol und TBDMSCl bei 0 °C in absolutem DMF zunächst
selektiv an C-4 als TBS-Ether geschützt. Anschließend wurde nach vollständigem Umsatz
NaH (3 Äq.) zugesetzt. Nach der wässrigen Aufarbeitung und säulenchromatographischer
Reinigung an Kieselgel wurde das TBS-geschützte manno-Produkt 98 in 85 %iger Ausbeute
erhalten. Die Entschützung zur freien 1,6:2,3-Dianhydro-β-D-manno-pyranose (91) wurde
durch Reaktion mit TBAF (1.1 Äq.) in absolutem THF erzielt. Anstatt der üblichen wässrigen
Aufarbeitung wurde aufgrund der hohen Wasserlöslichkeit die Reaktionsmischung am
Rotationsverdampfer eingeengt und an Kieselgel filtriert. Die Entschützung gelang so in
95 %iger Ausbeute (Schema 3.16).
3 Durchführung und Diskussion
35
OO
OH
HO I
OO
TBSO O
OO
a
43 98 91
HO O
b
Schema 3.16: Darstellung von 91 über TBS-Ether 98: a) Imidazol, TBDMSCl (1.1 Äq.), 0 °C, 4 h dann NaH
(3 Äq.), DMF, 0 °C, 2 h, 85 %; b) TBAF, THF, 30 min, 95 %.
Ausgehend von Iodlevogalactosan (99), welches sich analog zur gluco-Verbindung 43 aus
Galactal (100) in nur mäßigen Ausbeuten von 46 % herstellen ließ, gelang die Darstellung von
1,6:2,3-Dianhydro-β-D-talo-pyranose (90) durch Behandlung mit NaOMe in CH2Cl2 bei
Raumtemperatur in 85 %iger Ausbeute. In diesem Fall steht die freie OH-Gruppe an C-4
äquatorial, so dass der Oxiranring zwischen C-2 und C-3 intramolekular nicht geöffnet
werden kann, und somit keine Epoxid-Migration beobachtet wird (Schema 3.17).
OO
OH
HO I
OO
HO O
b
100 99 90
O
OH
HO
HO
a
Schema 3.17: Darstellung des Černý-Epoxids 90: a) (Bu3Sn)2O, 0.8 Äq., Molsieb, MeCN, 6 h, Rückfluss, dann
I2, 1.5 Äq., 4 h, 46 %; b) NaOMe, CH2Cl2, RT, 4 h, 85 %.
3.4.2 Darstellung der Epoxide ausgehend von Levoglucosan
Zur Synthese des dritten in dieser Arbeit benutzten Černý-Epoxids, der 1,6:3,4-Dianhydro-β-
D-galacto-pyranose (102), wird Levoglucosan (14) zunächst tosyliert. Die sterische
Wechselwirkung der axialen OH-Gruppe an C-3 mit der 1,6-Anhydrobrücke bewirkt eine
deutlich geringere Reaktivität im Vergleich zu den ebenfalls axialen Hydroxygruppen an C-2
und C-4.[109,110,111,112] Diese Diskriminierung in den Reaktivitäten und die damit verbundene
Selektivität ist im Vergleich zu normalen Hexosen hoch und führt im Fall der Tosylierung zur
Ausbildung des 2,4-Ditosyl-levoglucosans 101 als Hauptprodukt. Untersuchungen zur
Reaktivität bei Acylierungen verschiedener Anhydrozucker führte zu folgender
Reihenfolge:[48]
OH-2e > OH-3e > OH-2a ≥ OH-4a > OH-4e > OH-3a.
3 Durchführung und Diskussion
36
Die Tosylierung von Levoglucosan (14) wurde in einer 1 : 1 Mischung aus getrocknetem
Pyridin und absolutem Aceton im 100 g Ansatz durchgeführt. Bei 0 °C wurde portionsweise
TsCl zugegeben. Nach erfolgtem Umsatz wurde die Mischung auf Eiswasser gegeben, kräftig
gerührt und 12 Stunden stehen gelassen. Anschließend wurde das Rohprodukt mit CH2Cl2
aufgenommen und wässrig extrahiert. Das in geringen Mengen anfallende Tri-Tosylat konnte
per Flash-Chromatographie an Kieselgel abgetrennt werden, wobei sich das gewünschte
Ditosyl-gluco Derivat 101 in 71 %iger Ausbeute isolieren ließ. Die nachfolgende
Epoxidbildung durch Reaktion von 101 mit NaOMe (2 Äq.) bei 0 °C (4 h) in CH2Cl2 verlief
regiospezifisch zum 3,4-Dianhydrozucker 102 in 92 %iger Ausbeute (Schema 3.18). Der
Grund für die höhere Reaktivität der Tosylgruppe an C-4 liegt an der ungünstigen
Wechselwirkung des Alkoxy-Intermediates an C-3 mit der Anhydrobrücke.[109,112,113]
O
OTs
OH
TsO
OO
OTs
O
O
14
101 102
ab
Schema 3.18: Darstellung von 102 über das Bis-Tosyl-Derivat 101: a) TsCl (2.6 Äq.), Pyridin / Aceton 1 : 1, 2 h,
71 %; b) NaOMe (2 Äq.), CH2Cl2, 4 h, 92 %.
3.5 Darstellung von Methyl-Hydroxy-Methyl Triaden
Ein in Naturstoffen polyketidischen Ursprungs sehr häufig vorkommendes Substitutions-
muster ist die alternierende Anordnung von Methyl- und Hydroxygruppen.[23,114] Die
Asymmetrische Synthese bedient sich zu deren Darstellung der schrittweisen Aldol-
kondensation methylverzweigter Aldehyde oder Ketone,[115,116] mit Hilfe der Černý-Epoxide
hingegen lassen sich diese Triaden bequem und stereoselektiv aus 1,6-Anhydrozuckern
erzeugen. Dieser Ansatz wurde in einigen Arbeiten[56,61,62,86,117,118,119,120,121] bereits verfolgt,
von den 8 möglichen Isomeren der Abfolge Methyl-Hydroxy-Methyl gibt es jedoch nur 3
bekannte Substanzen (Abb. 3.5).
OO
OH
OO
OH
OO
OH
103 104 105
Abb. 3.5: Bekannte Methyl-Hydroxy-Methyl Triaden
3 Durchführung und Diskussion
37
Eine Suche in unserer Datenbank „Zielmoleküle“ lieferte eine hohe Trefferzahl für diese
Triade – das Substitutionsmuster fand sich in 237 Naturstoffen wieder. Die Synthese des syn-
Dimethyl-Derivats 103 gelang durch die Umsetzung vom Černý-Epoxid 102 zum
methylierten Tosyl-Derivat 106, welches unter basischen Bedingungen zu Epoxid 107
reagierte, ehe eine erneute Öffnungsreaktion den verzweigten Zucker 103 lieferte. Die in der
Literatur angegebene Ausbeute der ersten Epoxidöffnung von 102 zu 106 konnte in eigenen
Versuchen durch die Verwendung von MeMgCl und CuI („Normant Cuprat“)[122] in THF bei
40 °C gut reproduziert werden (79 %, 12 h). Für die zweite nucleophile Öffnung sind nur
mäßige Ausbeuten von 41 bis 68 % beschrieben. Diese mäßigen Ausbeuten bei der
Verwendung von MeMgCl und CuI konnten durch eigene Versuche bestätigt werden (57 %).
Daher wurde der Einsatz von „Cyano-Gilman Cupraten“ (auch „higher order cuprates“ oder
„Lipshutz Cuprate“ genannt) getestet, deren Stabilität und Reaktivität sich von den aus
Kupfer(I)halogeniden hergestellten Cupraten deutlich unterscheidet (Schema 3.19).[123,124,125]
OO
OH
OO
OO
OH
OTs
102
O
abc
106 107 103
Schema 3.19: Darstellung des syn-Dimethylzuckers 103: a) MeMgCl (4 Äq.), CuI (kat.), THF, 12 h, Rückfluss,
79 %; b) NaOMe, CH2Cl2, 4 h, RT, 96 %, c) CuCN (4 Äq.), MeLi (8 Äq.), Et2O / THF, –78 °C bis RT, 4 h, 79 %.
Zur Herstellung des Cyano-Gilman Cuprates (Me2CuLi · LiCN)[126] wurde wasserfreies
CuCN in absolutem Diethylether suspendiert und bei –78 °C mit 2 Äquivalenten
Methyllithium versetzt. Die Mischung wurde auf 0 °C erwärmt und 10 Minuten gerührt bis
eine klare Flüssigkeit entstand. Nach erneutem Abkühlen auf –78 °C wurde das Epoxid 107
zugegeben. Die Mischung wurde nach 1 Stunde langsam auf Raumtemperatur erwärmt, und
weitere 4 Stunden bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Zur Aufarbeitung wurde
vorsichtig mit Wasser versetzt und anschließend mit ges. NH4Cl-Lösung bis zur Blaufärbung
gerührt. Anschließende Extraktion und säulenchromatographische Reinigung lieferte
Verbindung 103 in 79 %iger Ausbeute. Damit war eine deutliche und reproduzierbare
Steigerung der Literaturausbeuten erreicht.
3 Durchführung und Diskussion
38
Ein zweiter Weg zum Dimethyl-gluco-Derivat 103 ist ausgehend von Iodlevoglucosan (43)
über das Epoxid 98 möglich (Schema 3.20).
OO
OO
OH
TBSO
98
ab,c e
108 109 110
OO
OH
TsO O
103
d
Schema 3.20: Synthese von 103 ausgehend von 98: a) Me2CuLi · LiCN (4 Äq.), Et2O / THF, –78 °C bis RT, 2 h,
88 %; b) TBAF (1.1 Äq.), THF, RT, 30 min; c) Et3N, TsCl, DMAP, RT, 4 h, 88 % (für b und c); d) NaH, THF,
RT, 3 h, 92 %; e) Me2CuLi · LiCN (4 Äq.), Et2O / THF, –78 °C bis RT, 2 h, 81 %.
Dazu wurde das geschützte manno-Epoxid 98 in analoger Weise wie für 107 zu 103
beschrieben mit Me2CuLi · LiCN behandelt. Die nucleophile Öffnung erfolgte erneut wie
erwartet selektiv zum TBS-geschützten Methylderivat 108 in 88 %iger Ausbeute.
Entschützung mit TBAF in THF und nachfolgende Tosylierung lieferte in 84 %iger Ausbeute
über zwei Stufen Zwischenprodukt 109, welches mit NaH zum Epoxid 110 umgesetzt wurde
(92 %). Dieses reagierte im Anschluss zum gewünschten Methyl-Hydroxy-Methyl Zucker
103 in 81 %iger Ausbeute unter erneuter Verwendung des Cyano-Gilman Cuprats in der
zweiten Epoxid-Öffnung.
Beide Verfahren lieferten in sehr guten Ausbeuten den 2,4-Dimethylierten Anhydrozucker
103, wobei durch die Verwendung des Cyano-Cuprates der bekannte Syntheseweg, ausgehend
von Levoglucosan (14), verbessert und eine alternative Strategie über das Iodlevoglucosan
(43) aufgezeigt werden konnte.
3.6 Tandem Epoxid-Allylalkohol-Umlagerung Cuprat-Reaktion
Die Untersuchungen zur Darstellung des 2,4-Dimethyl-gluco-anhydrozuckers 103 ausgehend
vom Černý-Epoxid 102 (Schema 3.19) zeigten für die zweite Epoxidöffnung eine deutlich
höhere Reaktivität der Cyano-Gilman Cuprate im Vergleich zu den bisher eingesetzten
Normant Cupraten. Es lag nahe, das Reagenz auch für die erste Öffnungsreaktion (102 zu
106) einzusetzen, um die Zeit und Ausbeute dieser Reaktion zu optimieren.
3 Durchführung und Diskussion
39
Daher wurde das tosylierte Epoxid 102 in absolutem THF gelöst und bei –78 °C zu einer
zuvor hergestellten Cuprat-Lösung, bestehend aus CuCN und Methyllithium, gegeben. Die
Herstellung des Cuprates erfolgte analog zu der oben beschriebenen Weise, d.h. CuCN
(4 Äq.) wurde mit absolutem Diethylether suspendiert und bei –78 °C mit MeLi (8 Äq.)
versetzt, kurz erwärmt und anschließend wieder abgekühlt. 1 Stunde nach Zugabe des
Epoxids zeigte eine DC-Analyse keinerlei Umsatz, so dass die gelbe Reaktionsmischung
langsam auf –20 °C erwärmt wurde. Nach 1 Stunde bei dieser Temperatur konnte per DC die
Bildung eines nicht UV-aktiven Produktes beobachtet werden, welches nach vollständigem
Umsatz (2 h) das einzige gebildete Produkt blieb. Die Aufarbeitung der Reaktion erfolgte
durch Hydrolyse mit Wasser und Zugabe von ges. NH4Cl-Lösung. Nach der Blaufärbung der
wässrigen Phase wurden die entstandenen Li-Salze abfiltriert, und die wässrige Phase
extrahiert. Die säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel ergab ein farbloses Öl in
92 %iger Ausbeute, welches als Allylalkohol 111 identifiziert wurde (Schema 3.21).
OO
OOTs
OO
HO
102 111
a
Schema 3.21: Umsetzung von 102 mit Cyano-Gilman Cuprat: a) CuCN (4 Äq.), MeLi (8 Äq.), Et2O / THF,
–78 °C bis –20 °C, 2 h, 92 %, 100 % de.
Die Auswertung des 13C-NMR Spektrums zeigte dabei das olefinische C-3 bei 122 ppm und
ein quartäres Kohlenstoffatom C-2 bei 137 ppm. Die Position der Doppelbindung wurde über
die Auswertung des HMBC Spektrums durch 3J-Kopplung des anomeren Protons 1-H bei
5.27 ppm zum olefinischen C-3 und durch 3J-Kopplung von 4-H bei 4.71 ppm zu C-2
ermittelt. Weitere Analyse durch Kombination von H,H-COSY, HMQC und HMBC
verifizierte die Struktur von 111. Daneben wurden die Kohlenstoffverknüpfungen durch 1JCC-
Kopplungen aus 1D-SELINQUATE Experimenten bestätigt.
Der Mechanismus dieser Reaktion durchläuft offenbar einen Zweistufenprozess. Zunächst
findet eine basisch induzierte Epoxid-Allylalkohol-Umlagerung statt. Das acide Proton an C-2
wird dabei von dem basischen Cuprat abstrahiert (Intermediat A, Schema 3.22), wobei das
Elektronenpaar unter Öffnung des Epoxids in den Ring klappt. Anschließend kommt es zur
einer Substitution des Vinyltosylates durch das Cuprat. Solche Kupplungsreaktionen mit
3 Durchführung und Diskussion
40
Gilman-Cupraten sind bisher nur an Triflat oder Halogen substituierten sp2-Zentren
bekannt.[127,128,129] Die Kombination einer Epoxid-Allylalkohol-Umlagerung mit
anschließender Cuprat Kupplungsreaktion in einem Schritt ist nach unserem Wissen bisher
nicht bekannt (Schema 3.22).
a
OO
OTs
O
OO
OTs
O
OO
MeHO
B
_
H
LiCu Me
Me
102
A B 111
Schema 3.22: Vorgeschlagener Mechanismus zur Darstellung von 111: a) Gilman-Cuprat.
Ob es zu einer Komplexierung (B, Schema 3.22) des Cuprats mit dem intermediär gebildeten
Alkoxy-Ion kommt, konnte nicht bewiesen werden, jedoch könnte eine solche Komplexierung
die Reaktion beschleunigen. Alternativ kann der Mechanismus auch über koordinative π-
Komplexe des Kupfers mit der Doppelbindung ablaufen, wie sie aus Studien zur
Alkenylierung und Arylierung mit Gilman-Cupraten bekannt sind.[130]
Zur weiteren Untersuchung dieser neu gefundenen Reaktionskaskade wurde das Epoxid 102
mit n-Butyl-Cuprat umgesetzt. Dazu wurden die gleichen Reaktionsbedingungen wie im o.g.
Fall eingehalten, wobei das Cuprat-Reagenz durch Zugabe von n-Butyllithium zu CuCN in
Diethylether hergestellt wurde. Der erwartete alkylierte Allylalkohol 112 wurde nach
2 Stunden bei –20 °C nach analoger Aufarbeitung in 86 %iger Ausbeute als farbloses Öl
isoliert (Schema 3.23).
3 Durchführung und Diskussion
41
a
OO
HO
102
b
OO
HO
102 OO
OTsHO
+
112
113 114
Schema 3.23: Reaktion zu verschiedenen substituierten Allylalkoholen: a) CuCN (4 Äq.), BuLi (8 Äq.),
Et2O / THF, –78 °C bis –20 °C, 2 h, 86 %, 100 % de; b) CuCN (4 Äq.), EtLi (8 Äq.), Et2O / THF, –78 °C bis –
20 °C, 2 h, 62 % an 113 und 30 % an 114.
Auch die Reaktion von Černý-Epoxid 102 mit dem Ethyl-Gilman Cuprat, hergestellt aus
CuCN mit Ethyllithium, führte zum Erfolg und lieferte den Ethyl-Allylalkohol 113 in
62 %iger Ausbeute (Schema 3.23). Die nur mäßige Ausbeute dieser Reaktion lag vermutlich
an der hohen Verdünnung der Reaktionslösung, denn das kommerzielle Ethyllithium ist nur in
verdünnter Lösung erhältlich. Eine Optimierung des Versuchs wurde nicht durchgeführt.
Interessanterweise fiel neben dem Hauptprodukt auch ein UV-aktives Nebenprodukt in
30 %iger Ausbeute an. Das farblose Öl stellte sich nach Analyse der NMR-Spektren als
tosylierter Allylalkohol 114 heraus. Die Isolierung dieser Zwischenstufe bestärkt den
vermuteten Zwei-Stufen-Mechanismus der Reaktion (Schema 3.22), bei dem Alkohol 114 als
Zwischenstufe A vor der Alkyl-Übertragung durchlaufen wird. Zur chemischen Bestätigung
wurde das Tosylderivat 114 als Startmaterial in einer Methyl-Gilman-Cuprat Reaktion
eingesetzt und lieferte in 90 %iger Ausbeute den Allylalkohol 111.
Es sei angemerkt, dass die Versuche eine hohe Reproduzierbarkeit aufwiesen und dass die
Synthese von 111 selbst bei einer Ansatzgröße von 18 g an Startmaterial noch eine Ausbeute
von 88 % lieferte.
Um die generelle Anwendung dieser Tandem-Reaktion aufzuzeigen, wurden auch die anderen
synthetisierten Černý-Epoxide 91 und 96 als Startmaterial eingesetzt. Unter Berücksichtigung
des Mechanismus müsste die Verwendung von 96 den Weg zu den Diastereomeren von 111
bzw. 112 eröffnen.
3 Durchführung und Diskussion
42
Nach der Tosylierung von 1,6:3,4-Dianhydro-β-D-altro-pyranose (96) zum Epoxid 115 (92 %)
wurde die Cuprat-Reaktion sowohl mit Methyl- als auch mit n-Butyl-Gilman Cupraten
durchgeführt (Schema 3.24).
b
OO
HO
96
c
OO
HO
115 OO
HO
+
116
117 118
OO
OTs
O115
a
Schema 3.24: Tandem Umlagerung Cuprat-Kupplung von 115: a) Et3N (2 Äq.), TsCl (2 Äq.), DMAP (kat.),
CH2Cl2, RT, 2 h, 92 %; b) CuCN (4 Äq.), MeLi (8 Äq.), Et2O / THF, –78 °C bis –20 °C, 2 h, 85 %, 100 % de; c)
CuCN (4 Äq.), BuLi (8 Äq.), Et2O / THF, –78 °C bis –20 °C, 2 h, 68 % an 117 und 22 % an 118.
Die Reaktionen verliefen alle glatt zu den erwarteten Produkten 116 in 85 %iger und 117 in
68 %iger Ausbeute. Im letzten Fall fiel Allylalkohol 118 in 22 %iger Ausbeute als
Nebenprodukt an. Eine gezielte Darstellung des unsubstituierten Allylalkohols 118 scheiterte.
Die Überprüfung der Stereochemie an C-4 von Produkt 116 gelang durch ein NOE-
Experiment, bei dem die selektive Einstrahlung auf das pseudo äquatoriale 4-H einen
mittleren NOE-Effekt auf das hochfeldverschobene 6-Hendo zeigte (Abb. 3.6).
Abb. 3.6: NOE-Experiment: Einstrahlung auf 4-H von Allylalkohol 116
3 Durchführung und Diskussion
43
Die Reaktion von Černý-Epoxid 91 unter den ausgearbeiteten Bedingungen würde das
Regioisomer zu den zuvor synthetisierten Verbindungen liefern, die Alkoholfunktionalität
würde an C-2 und die Doppelbindung zwischen C-3 und C-4 entstehen (Schema 3.25).
b
OO
OH
91
120
OO
119
a
O
TsO
Schema 3.25: Cuprat Reaktion an Epoxid 119: a) TsCl (2 Äq.), Pyridin / Aceton, RT, 2 h, 89 %; b) CuCN
(4 Äq.), MeLi (8 Äq.), Et2O / THF, –78 °C bis –20 °C, 2 h, 64 %.
Die Verwendung des tosylierten Epoxids 119 in der Umsetzung mit Me2CuLi · LiCN unter
identischen Bedingungen wie zuvor lieferte in einem ersten Versuch auch das erwartete
Produkt 120 in einer Ausbeute von 58 %, die bis auf 64 % gesteigert werden konnte. Begleitet
wurde die Produktbildung von einem polaren Zersetzungsprodukt, welches sich nicht
isolieren ließ und welches bei Optimierungsversuchen mit höherer Temperatur verstärkt
entstand. Versuche mit n-Butyl-Cuprat waren nicht erfolgreich und führten ebenfalls zur
Zersetzung. Scheinbar beeinflusst die unterschiedliche elektronische Umgebung durch den
anomeren Sauerstoff und das Brückenacetal den Mechanismus der Reaktion.
Weitere Versuche zur Ausnutzung der Tandem Umlagerung-Cuprat Reaktion mit dem Ziel,
Acetylenreste einzuführen, waren nicht erfolgreich.
Für den Verlauf unserer Arbeiten zu chiralen Bausteinen aus Anhydrozuckern waren die
unerwarteten Ergebnisse, die die Reaktionen von Cyano-Gilman Cupraten mit den tosylierten
Černý-Epoxiden lieferten, eine bedeutende Entdeckung. Lieferten sie doch im Vergleich zu
den bisher bekannten Reaktionen von Normant Cupraten völlig andere Produkte
unterschiedlicher Stereochemie. Die Übertragung auf den Grammmaßstab ermöglichte eine
Folgechemie, die zu neuen, chiralen Bausteinen führte. Eine Suche in der Datenbank
„Zielmoleküle“ lieferte für die Triaden der alkylierten Allylalkohole 111 und 116 mehr als 25
Treffer; d.h. dieses Strukturelement könnte zur Synthese von mehr als 25 polyketidischen
Naturstoffen eingesetzt werden.
3 Durchführung und Diskussion
44
3.7 Palladium-katalysierte Substitution an Anhydrozuckern
Wie im Kapitel 3.1 beschrieben, bieten Allylalkohole die Vorrausetzung für Palladium-
katalysierte Substitutionen. Motiviert von den Ergebnissen, die bei der Verwendung von
Ferrier-Produkten erzielt werden konnten, sollten die über die Tandem Epoxid-Allylalkohol
Umlagerung Cuprat Reaktion erhaltenen Allylalkohole 111, 116 und 120 in
Palladiumreaktionen eingesetzt werden. Die so möglichen Substanzen würden einen
einfachen, neuen Weg zu C-C verknüpften Desoxyzuckern aufzeigen.
Die Überführung des Allylalkohols 111 in das Acetat 121, welches eine genügend gute
Abgangsgruppe darstellen sollte, wurde durch Umsetzung mit Triethylamin, Acetylchlorid
oder Essigsäureanhydrid unter DMAP Katalyse durchgeführt und lieferte in 85 %iger
Ausbeute Acetat 121. Zur Pd-katalysierten Substitution wurde 121 unter wasserfreien
Bedingungen mit Pd(PPh3)4 und PPh3 in THF gemischt und mit einer zuvor hergestellten
Natriummalonat-Lösung versetzt. Da nach 3 Stunden bei Raumtemperatur kein Umsatz
(Kontrolle durch DC und GC-Analyse) zu beobachten war, wurde die Mischung unter
Rückfluss erhitzt. Auch unter diesen Bedingungen gab es nach weiteren 24 Stunden keinerlei
Reaktion, so dass die Reaktion abgebrochen wurde. Die Aufarbeitung lieferte das nicht
umgesetzte Edukt (Schema 3.26). Optimierungsversuche durch Benutzung anderer
Katalysatoren wie Pd(Allyl)2Cl2, Pd(OAc)2 oder Pd(dppe)2 führten zu keinem Erfolg.
OO
AcO
111
a
OO
OO
O
O
b
121 122a
OO
AcO
116
c
OO
OO
O
O
b
123 122b
Schema 3.26: Versuch zur Pd-katalysierten Allylsubstitution ausgehend von 121 und 123 zu den
Substitutionsprodukten 122a und 122b: a) Et3N (1.2 Äq.), AcCl (1.2 Äq.), DMAP (kat.), CH2Cl2, 5 h, RT, 85 %;
b) Pd(PPh3)4, PPh3, NaC5H7O4, THF, 24 h, Rückfluss; c) Et3N (1.2 Äq.), AcCl (1.2 Äq.), DMAP (kat.), CH2Cl2,
4 h, RT, 87 %.
3 Durchführung und Diskussion
45
Der Alkohol 116 bot eine andere sterische Umgebung als der Alkohol 111 und wurde daher
ebenfalls untersucht. Aber auch dieser analog durchgeführte Versuch, ausgehend vom
acetylierten Alkohol 123, führte zu keiner Produktbildung. Um die Qualität der
Abgangsgruppe zu erhöhen, wurde anstelle der Acetatgruppe das Carbonat gebildet. Dazu
wurde eine Lösung von 111 bzw. 116 in absolutem CH2Cl2 bei 0 °C mit TMEDA versetzt und
15 Minuten gerührt. Anschließend wurde langsam Ethylchlorocarbonat zugetropft. Die
Bildung des Carbonates verlief sehr schnell (15 Minuten) und führte in beiden Fällen zu
einem einzigen Produkt. Nach wässriger Aufarbeitung und Filtration über eine kurze Säule
wurden die Carbonate 124 bzw. 125 in 99 %iger und 90 %iger Ausbeute erhalten. Die
Carbonate haben sich in Pd-katalysierten Allylierungen als äußerst nützlich erwiesen, führten
sie in zahlreichen Beispielen zu erhöhter Reaktivität und milderen Reaktionsbedingungen
(häufig wird anstatt in siedendem THF, bei –78 °C bis 0 °C gearbeitet).[131,132] Die Versuche
zur Substitution der Carbonate 124 oder 125 in THF bei tiefen Temperaturen aber auch unter
Rückfluss zeigten erneut keinerlei Umsetzung (Schema 3.27).
OO
O
111
a
OO
OO
O
O
b
124 122a
O
O
OO
O
116
c
OO
OO
O
O
b
125 122b
O
O
Schema 3.27: Versuch zur Pd-katalysierten Substitution ausgehend von Carbonat 124 und 125: a) TMEDA
(0.6 Äq.), EtOCOCl (1.2 Äq.), CH2Cl2, 0 °C, 30 min, 99 %; b) Pd(PPh3)4, PPh3, NaC5H7O4, THF, 24 h, 0 °C bis
Rückfluss; c) TMEDA (0.6 Äq.), EtOCOCl (1.2 Äq.), CH2Cl2, 0 °C, 30 min, 90 %.
Sowohl der Wechsel des Katalysators von Pd(PPh3)4 zu Pd(Allyl)2Cl2 als auch die Adaption
der Methoden von KAZMAIER zeigten keine Auswirkung. KAZMAIER benutzt in Pd-
katalysierten Allylierungen sehr erfolgreich Aminosäureesterenolate, die durch Lewis-Säuren
chelatisiert werden, und sich somit durch eine hohe Reaktivität auszeichnen.[133] Die
Verwendung von TFA-Gly-tert-butylester, welcher mit LiHMDS und ZnCl2 behandelt und
3 Durchführung und Diskussion
46
anschließend zu einer Lösung des Allylalkohols 124 unter Palladiumkatalyse gegeben wurde,
ergab wiederum keine Reaktion.
Um die Qualität der Fluchtgruppe noch weiter zu erhöhen, wurden Versuche zur Mesylierung
der Allylalkohole 111 und 116 unternommen. Diese Bemühungen scheiterten aber, da sich
kein stabiles Produkt isolieren ließ.
In allen untersuchten Reaktionen zur Pd-Katalysierten Substitution wurde das Edukt
reisoliert. Eine mögliche Schlussfolgerung ist, dass sich der η3-Komplex des Palladiums mit
der Doppelbindung nicht bildet. Der Grund hierfür könnte einmal an dem sterischen Anspruch
des Substrates liegen (Abb. 3.7) oder an der Elektronenarmut der Doppelbindung, verursacht
durch die elektronegativen Sauerstoffe.
Abb. 3.7: Räumliche Darstellung von Acetat 121 (links) und 123 (rechts) zur Ausbildung des η3-Komplexes
3.8 Oxidation der Allylalkohole
Um das Potential des erhaltenen Allylalkohols 111 für die Synthese neuer chiraler Bausteine
ausnutzen zu können, wurde 111 oxidiert. Das so erhältliche Keton könnte analog zu dem in
der Einleitung erwähnten Isolevoglucosan (1,6-Anhydro-2,3-didesoxy-β-D-glycero-hex-2-
enopyranose-4-ulose) Wege zur Synthese von Naturstoffen eröffnen. Zur Oxidation von
Allylalkoholen (z.B. von Ferrier-Produkten)[134] reicht in der Regel schon das kostengünstige
MnO2 aus.
Dazu wurde Alkohol 111 in absolutem Diethylether mit MnO2 versetzt und 24 Stunden am
Rückfluss gekocht (Schema 3.28). Zur vollständigen Reaktion des Eduktes war eine recht
große Menge an Oxidationsmittel (15 Äq.) nötig, was trotz intensivem Nachspülen des
Filtrates zu Ausbeuteverlusten führte. Die isolierte Menge an Produkt 126 entsprach 82 %,
3 Durchführung und Diskussion
47
wobei keine weiteren Produkte beobachtet werden konnten. Für große Ansätze im 5-10 g
Maßstab empfahl sich zur Ausbeutesteigerung die Verwendung von PCC oder PDC. Dabei
verlief die Reaktion bei Raumtemperatur innerhalb von 24 Stunden ohne weitere
Nebenprodukte. Da in diesen Fällen die Ausbeute bei 93 % lag, wurden keine weiteren
Oxidationsmittel getestet. Das Keton 126 fiel als farbloser Feststoff an, dessen Analysedaten
die Struktur bestätigten.
OO
HO
OO
O
a
111 126
Schema 3.28: Oxidation des Allylalkohols 111: a) MnO2 (15 Äq.), Et2O, 24 h, Rückfluss, 82 % oder PDC
(1.3 Äq.), CH2Cl2, 24 h, 93 %.
Das Strukturelement des Ketons 126 findet sich bei einer Recherche in unserer Datenbank u.a.
in Amphidinolid wieder.
Analog zu 111 wurde auch die Oxidation von 120 mit PDC durchgeführt. Das Produkt 127
war hoch interessant, eröffnet es uns doch Wege zu komplementären Bausteinen zu denen von
126. Wie erwartet, verlief die Reaktion ohne Nebenprodukte glatt zum ungesättigten Keton in
94 %iger Ausbeute (Schema 3.29).
OO
OH
OO
a
120 127
O
Schema 3.29: Oxidation des Allylalkohols 120: a) PDC (2 Äq.), CH2Cl2, 18 h, 94 %.
Das Keton 127 ist aufgrund seiner strukturellen Ähnlichkeit zum Levoglucosenon (15) schon
bekannt. Es wird über eine 3-stufige Synthese aus 15 hergestellt[135] und wird für die mehrfach
patentrechtlich geschützten Synthesen von (+)-Grandisol, einem Pheromon, und für die
Synthese von Glucosidase-Hemmern, Immunsuppressiva und Entzündungshemmern
genutzt.[136,137,138,139,140,141] Der von uns beschrittene Weg zu dem ungesättigten Keton ist noch
nicht bekannt.
3 Durchführung und Diskussion
48
3.9 Folgechemie: Transformationen am Keton 126
3.9.1 Grignardreaktion (1,2-Addition)
1,6-Anhydro-2,3-didesoxy-2-methyl-β-D-glycero-hex-2-enopyrano-4-ulose (126) bot mit der
α,β-ungesättigten Carbonylfunktionalität ideale Vorraussetzungen für weitere einfache
Transformationen zu unterschiedlichen Triaden.
Zunächst wurde eine Grignardreaktion am Keton durchgeführt. Es war zu erwarten, dass die
nahezu ebene Anordnung der sp2-hybridisierten C-Atome C-2, C-3 und C-4 keine sterische
Hinderung für einen Angriff des Grignardreagenzes darstellte. Somit sollte eine Hinderung
nur durch die Anhydrobrücke entstehen, die den Angriff von der Oberseite erschweren würde.
Die Zugabe von MeMgCl zur Lösung des Ketons 126 in absolutem THF geschah bei
–78 °C. Anschließend wurde auf Raumtemperatur erwärmt, und nach 30 Minuten zeigte sich
die Bildung eines einzigen Produktes bei vollständigem Umsatz. Nach der Hydrolyse und der
Extraktion mit Diethylether wurde ein farbloses Öl 128 in 98 %iger Ausbeute erhalten,
welches frei von Verunreinigungen war und ohne weitere Reinigung eingesetzt werden
konnte. Die Analyse der NMR-Spektren zeigte nur die erwarteten Signale eines
Diastereomers. Dabei wies die pseudo-axiale Methylgruppe an C-4 keinen NOE-Effekt mit
dem 6-Hendo auf, so dass die Konfiguration von Produkt 128 als (4-R) festgestellt wurde
(Schema 3.30). Wiederum war eine Suche der Triade in der Datenbank erfolgreich, sie findet
sich als Strukturelement u.a. in Patellazol wieder.
OO
O
(R)
OO
126 128
a
HO
Schema 3.30: Grignardreaktion zu Keton 126: a) MeMgCl (1.2 Äq.), THF, –78 °C bis RT, 98 %, 100 % de.
3.9.2 Konjugierte 1,4-Addition und nachfolgende Grignardreaktion
Eine 1,4-Addition zum α,β-ungesättigten Keton 126 könnte eine Substanz liefern, welche
geminale Methylgruppen an C-2 aufweisen würde.
Zur konjugierten Addition wurde das Ausgangsmaterial 126 in THF bei –78 °C mit Hilfe
eines Perfusors innerhalb von 1 Stunde zu einer zuvor hergestellten Cupratlösung aus CuCN
3 Durchführung und Diskussion
49
und Methyllithium im Verhältnis 1 : 1 zugetropft. Nach einer weiteren Stunde wurde langsam
erwärmt und nach vollständigem Umsatz aufgearbeitet. Auch diese Addition führte zu einem
einzigen Produkt 129 in 89 %iger Ausbeute, welches keiner chromatographischen Reinigung
bedurfte (Schema 3.31).
OO
O
OO
126 129
a
O
Schema 3.31: Konjugierte Addition zu 126: a) CuCN (2.5 Äq.), MeLi (2.5 Äq.), Et2O / THF, –78 °C bis RT, 3 h,
89 %, 100 % de.
Die Auswertung der NMR-Spektren zeigte eindeutig das Fehlen der Doppelbindung und eine
Tieffeldverschiebung des Carbonyl-Kohlenstoffs vom ungesättigten (194 ppm) zum
gesättigten Keton bei 204 ppm.
Die Einführung geminaler Methylgruppen in eine Triade ist im Hinblick auf spätere
Fragmentsynthesen sehr nützlich, taucht dieses Strukturelement doch häufig in Makroliden
(wie z.B. in Epothilon A) auf. Eine Suche in der Datenbank zeigte allein 90 Treffer von
Strukturen mit geminalen Methylgruppen auf.
Eine anschließende Grignardreaktion zum gesättigten Keton 129 würde zu einer weiteren
Methylverzweigung führen. Die Frage der Selektivität dieser Addition scheint auf den ersten
Blick wieder nur durch den Ring der Brücke beeinflusst. Jedoch zeigt das Modell nicht nur
von der Oberseite, sondern auch von der Unterseite durch die axiale Methylgruppe an C-2
eine Hinderung. Ferner ist die Oberseite konvex und die Unterseite konkav (Abb. 3.8).
3 Durchführung und Diskussion
50
Abb. 3.8: Aspekte zur sterischen Hinderung der Grignardreaktion an 129
Zur Durchführung wurde Keton 129 in absolutem Diethylether gelöst und bei –20 °C langsam
mit MeMgCl versetzt. Nach 30 Minuten bei dieser Temperatur zeigte eine dünnschicht-
chromatographische Analyse den vollständigen Umsatz unter Bildung eines einzigen, polaren
Produktes (Schema 3.32).
OO
(R)
OO
HO
O
a
129 130
Schema 3.32: Grignard-Addition zu 129: MeMgCl (1.2 Äq.), Et2O, –20 °C, 30 min, 92 %, 100 % de.
Die Auswertung der NMR-Spektren verifizierte die Struktur 130. Dabei traten 3 chemisch
unterschiedliche Methylgruppen (24, 27 und 29 ppm) und 2 quartäre Kohlenstoffe auf. Um
die vorgeschlagene Konfiguration an C-4 zu bestimmen, wurden NOE-Experimente
durchgeführt (Abb. 3.9).
Abb. 3.9: NOE-Effekte im (4R)-Alkohol 130
3 Durchführung und Diskussion
51
Die selektive Einstrahlung auf 9-H (1.54 ppm) zeigte einen NOE-Effekt sowohl auf 8-H als
auch auf das exo stehende 3-H. Die Anregung von 8-H bei 1.06 ppm wies einen Effekt auf 9-
H und ebenfalls auf das 3-Hexo. Eine Differenzierung der chemisch unterschiedlichen
Protonen an C-3 gelang durch Beobachtung des NOE-Effektes vom axialen Proton 3-Hendo auf
6-Hendo. Die aus diesen Experimenten resultierende absolute Konfiguration an Kohlenstoff C-
4 war somit (R).
3.9.3 Heterogene Hydrierung
Die ebene Anordnung der sp2-hybridisierten Kohlenstoffe C-2, C-3 und C-4 in der 1,6-
Anhydro-2,3-didesoxy-2-methyl-β-D-glycero-hex-2-enopyrano-4-ulose (126) sollte eine
selektive heterogene Hydrierung an Pd / C ermöglichen. Das so entstehende Produkt würde
eine äquatoriale Methylverzweigung an C-2 erzeugen im Gegensatz zu den bisher bekannten
Produkten, die aus Epoxidöffnungen resultieren, die in der Regel axiale Gruppen liefert
(Vergleiche Kapitel 3.5).
Dazu wurde das Keton 126 unter Standardbedingungen an Pd / C in Methanol hydriert. Die
Reaktion ließ sich aufgrund der Unterschiede in der UV-Aktivität einfach per DC-Analyse
überwachen. Nach 2 Stunden war die Reaktion komplett, und das gewünschte Keton 131
wurde in 92 %iger Ausbeute als farbloser Feststoff erhalten (Schema 3.33).
OO
O
(S)
OO
O
a
126 131
Schema 3.33: Selektive Hydrierung von Keton 126 zum (2S)-Derivat 131: a) Pd / C (10 % Pd), H2, MeOH, 2 h,
94 %, 100 % de.
Die Signale im 1H-NMR- und 13C-NMR-Spektrum zeigten eindeutig das Vorliegen nur eines
Diastereomers, somit verlief auch diese Reaktion selektiv. Die Aufklärung der Konfiguration
an C-2 durch NOE-Messungen führte in diesem Fall nicht zum Erfolg, da die Methylgruppe
mit beiden Protonen an C-3 Effekte zeigte. Lediglich ein Negativbeweis sprach für die hier
dargestellte (2S)-Konfiguration. Denn würde die Methylgruppe pseudo-axial stehen, so wäre
ein NOE-Effekt nur auf das exo stehende pseudo-äquatoriale 3-H zu erwarten. Auch die
Interpretation der Kopplungskonstanten von 2-H war nicht möglich, da das Signal
3 Durchführung und Diskussion
52
erwartungsgemäß stark verkoppelt war und als Multiplett auftrat. Letztlich konnte die
absolute Konfiguration nur nach der Reaktion zum Alkohol 132 bewiesen werden (siehe
nächster Abschnitt).
Die so synthetisierte Triade konnte zahlreich in mehr als 25 Naturstoffen sowohl als
offenkettiges als auch als pyranosides Strukturelement in unseren Datenbanken
wiedergefunden werden. Sie bildet z.B. ein Strukturelement von Amphidinolid C.
Eine Grignardreaktion am ungesättigten Desoxyzucker 131 würde eine weitere Triade liefern,
die über zwei anti-stehende Methylgruppen an C-2 und C-4 verfügen würde. In Analogie zur
Grignardreaktion am Keton 129 war zu erwarten, dass auch diese Addition von der Unterseite
des Rings erfolgen würde, dominierte im oben beschriebenen Fall die Anhydrobrücke die
sterische Hinderung. Die Hinderung der Unterseite sollte gering sein, da die axiale
Methylgruppe an C-2 fehlte. Die Reaktionsbedingungen entsprachen den oben beschriebenen,
und sowohl die Zeit (20 Minuten) als auch die Ausbeute (93 %) waren vergleichbar (Schema
3.34), wobei die Reaktion erneut hoch diastereoselektiv verlief.
OO
O
(R) (S)
OO
a
131 132
HO
Schema 3.34: Grignardreaktion zum Keton 131: a) MeMgCl (1.2 Äq.), Et2O, 0 °C, 20 min, 93 %, 100 % de.
Die Ermittlung der absoluten Konfiguration vom Derivat 132 konnte erneut nicht allein durch
die Analyse der Kopplungskonstanten erfolgen, aber es gelang eine Aufklärung durch NOE-
Experimente. Dabei zeigten die Protonen der Methylgruppe an C-4 einen Effekt auf das axiale
2-H und einen schwachen Effekt auf das äquatoriale 3-Hexo. Wird selektiv nur auf das Proton
6-Hendo eingestrahlt, so zeigt sich ein Effekt nur beim 3-Hendo. Diese Befunde bestätigen nicht
nur die (4R)- und (2S)-Konfiguration vom Produkt 132, sondern auch die (2S)-Konfiguration
des Ketons 131 (Abb. 3.10).
3 Durchführung und Diskussion
53
Abb. 3.10: NOE-Effekte im Produkt 132
Die Suche dieser Triade in der Datenbank „Zielmoleküle“ lieferte mehr als 50 Treffer für
Naturstoffe, die ein solches Substitutionsmuster aufweisen; darunter Stoffe wie Erythronolid,
Lankanolid, Norerythromycin oder Kujimycin.
3.9.4 Olefinierung
Eine Olefinierung des ungesättigten Ketons 126 würde zu Dien 133 führen, welches
anschließend in einer selektiven Hydrierung, die analog zur Reaktion von 126 zu 131
ablaufen könnte, einen dimethylierten Desoxyzucker 134 liefern würde. In diesem Produkt
würden die Methylgruppen an C-2 und an C-4 beide äquatorial stehen und somit
komplementär zum von MITSUNOBU[85] und unserem Arbeitskreis[86] synthetisierten
Dimethylderivat 73 sein.
Zur Synthese von 133 wurde zunächst eine Wittig-Reaktion durchgeführt. Das Wittig-
Reagenz wurde durch portionsweise Zugabe von Triphenylmethylphosphoniumbromid zu
einer Lösung aus Butyllithium und Diethylether hergestellt. Nach 4 Stunden bei
Raumtemperatur wurde das Keton 126 als Lösung in Diethylether zugetropft und nach
Entfärbung der zuvor orangen Lösung weitere 2 Stunden gerührt. Zur Aufarbeitung nach
abgeschlossener Reaktion wurde der anfallende Feststoff abfiltriert und das Filtrat mit Wasser
extrahiert. Nach der Reinigung an Kieselgel wurde das Olefin 133 in 66 %iger Ausbeute
erhalten (Schema 3.35).
Alternativ wurde eine Methode nach Lombardo benutzt.[142] Dazu wurde das „Lombardo
Reagenz“ durch langsame Zugabe von TiCl4 zu einer Mischung von Zink mit Dibrommethan
in THF hergestellt. Zur Reaktion mit dem Keton 126 wurde dieses bei Raumtemperatur mit
3 Durchführung und Diskussion
54
dem Reagenz versetzt. Die nicht optimierte Ausbeute an isoliertem Dien 133 betrug in diesem
Fall 52 % (Schema 3.35).
OO
O
OO
a oder b
126 133
Schema 3.35: Reaktion von 126 zu 133: a) BuLi (1.1 Äq.), Ph3MePBr (1.1 Äq.) Et2O, 2 h, RT, 66 %; b) Zn,
CH2Br2, TiCl4, CH2Cl2, 3 h, RT, 52 %.
Die Hydrierung der Substanz 133 unter Standardbedingungen führte in allen Fällen nicht zum
gewünschten Dimethylderivat 134. DC-Analysen der Hydrierung zeigten zwar den Umsatz
des UV-aktiven Eduktes, es konnte aber keine definierte Produktbildung beobachtet werden.
Die isolierten Produkte konnten nicht analysiert werden. Scheinbar führte die Hydrierung zur
Polymerisation oder zur Zersetzung.
Einen weiteren Zugang zu Verbindung 134 bot die Olefinierung von Keton 131 mit
anschließender Hydrierung der terminalen Doppelbindung (Schema 3.36).
OO
O
OO
a
131 135 134 133
OO
bbOO
Schema 3.36: Versuche zur Darstellung von 134: a) BuLi (1.1 Äq.), Ph3MePBr (1.1 Äq.) Et2O; b) Pd / C, H2,
MeOH oder EtOH.
Dieser Plan scheiterte allerdings schon an der nicht erfolgreichen Wittig-Reaktion. Das
entstehende polare Produkt, welches sich nicht isolieren ließ, resultierte möglicherweise aus
einer Zersetzung des Ausgangsmaterials unter den oben beschriebenen Bedingungen.
3.10 Hydrierungsversuche
Eine Hydrierung des Allylalkohols 111 schien lohnenswert, lieferte es doch eine häufig
vorkommende Triade, welche eine 1,3-syn Anordnung einer Hydroxy- und einer
Methylgruppe enthalten würde. Durch die an C-4 äquatorial stehende Hydroxygruppe und der
1,6-Anhydrobrücke bot sich eine gehinderte Oberseite und eine wenig abgeschirmte
Unterseite, so dass eine selektive Reaktion möglich schien.
3 Durchführung und Diskussion
55
Die Reaktion, durchgeführt unter Standardbedingungen in Methanol, zeigte nach 3 Stunden
einen vollständigen Umsatz des Eduktes. Verfolgt wurde der Reaktionsverlauf per GC
Analyse. Der so erhaltene gesättigte Alkohol (90 % Ausbeute), stellte sich nach der Analyse
der NMR-Spektren als ein Diastereomerengemisch von 136 und 137 heraus. Das Verhältnis,
bestimmt durch Integration der Protonsignale im 1H-NMR, lag bei 74 % de (Schema 3.37).
OO
HO
OO
a
111 136 137
HO
OO
HO
+
Schema 3.37: Hydrierung des Allylalkohols 111: a) Pd / C, MeOH, 3 h, 90 %, 74 % de.
Um das Diastereomerenverhältnis zu verbessern, wurde das Acetat 121 als Startmaterial
eingesetzt. Die größere Gruppe an C-4 versprach eine größere Abschirmung der Oberseite.
Die Reaktion unter den gleichen Bedingungen wie zuvor lieferte ein Produktgemisch 138 und
139 in 92 %iger Ausbeute mit einer Selektivität von jedoch nur 54 % de (Schema 3.38). Ein
Grund für die weniger gute Selektivität ist nicht bekannt.
OO
AcO
OO
a
121 138 139
AcO
OO
AcO
+
Schema 3.38: Hydrierung von Allylalkohol 121: a) Pd / C, MeOH, 3 h, 92 %, 54 % de.
Von dem Hauptprodukt 137 fielen farblose Kristalle an, die zur Analyse dienten, und die eine
Röntgenstrukturanalyse ermöglichten (Abb.3.11).
Abb. 3.11: Kristallstruktur von Acetat 138
3 Durchführung und Diskussion
56
Um dennoch zum gewünschten Alkohol 136 und damit zur gewünschten Triade zu gelangen,
wurden ausgehend vom Keton 131 Versuche zur Reduktion der Carbonylgruppe
unternommen. Dazu wurde zunächst eine Reduktion mit NaBH4 in Ethanol und in
Diethylether durchgeführt. Beide Versuche lieferten vergleichbare Gesamtausbeuten von 92
und 91 % und Selektivitäten von 84 bzw. 81 % de (isolierte Produkte). In diesem Fall ließen
sich die Isomere 136 und 140 säulenchromatographisch an Kieselgel trennen. Eine
Verbesserung der Diastereoselektivität versprach der Einsatz von Lithiumtriethylborhydrid
(Superhydrid). Ein Versuch in Diethylether führte zur Bildung eines einzigen Diastereomers,
dem Alkohol 136, in 88 %iger Ausbeute (Schema 3.39).
OO
O
(R) (S)
OO
a oder b
131 136 140
HO
(S) (S)
OO
HO
+
Schema 3.39: Reduktion von Keton 131: a) NaBH4, EtOH oder Et2O, 16 h, RT, 92 oder 91 %, 84 oder 81 % de;
b) LiBHEt3, Et2O, 30 min, 88 %, 100 % de.
Da die absolute Konfiguration des Ketons 131 gesichert war (siehe Kapitel 3.9.3), ließ sich
die Konfiguration an C-4 durch ein einfaches NOE-Experiment bestimmen. Dafür wurde das
in 136 axial stehende Proton an C-4 selektiv ausgestrahlt. Der erwartete NOE-Effekt auf das
ebenfalls axiale 2-H trat mit mittlerer Stärke in Erscheinung, so dass das Zentrum an C-4 eine
(R)-Konfiguration aufwies. Proton 4-H des Alkohols 140, welches als Nebenprodukt bei der
NaBH4-Reduktion erhalten wurde, zeigte keinen NOE-Effekt auf Proton 2-H, sondern einen
auf 6-Hendo. Die daraus resultierende Konfiguration war somit (4S).
Abb. 3.12: Relevante NOE-Effekte zur Bestimmung der Konfiguration
3 Durchführung und Diskussion
57
3.11 Dihydroxylierung
Weiterhin sollten Versuche unternommen werden, in denen die Doppelbindung der bisher
synthetisierten Verbindungen cis-hydroxiliert wird. Interessant waren die Versuche einerseits
unter stereochemischen Gesichtpunkten, andererseits würden die resultierenden Produkte
neue Triaden liefern.
Zur Reaktion eingesetzt wurden das Acetat 121, das Acetat 141 und das Carbonat 125. Diese
bewusste Auswahl spiegelte ein Spektrum unterschiedlicher sterischer Hinderung wider. Vom
Acetat 121 war zu erwarten, dass der Angriff des Osmiumtetroxids selektiv von der Unterseite
des Rings erfolgen würde, da nur die Oberseite durch die Anhydrobrücke und durch die
äquatoriale Acetat-Gruppe an C-4 abgeschirmt war. Die stereochemische Umgebung im
Acetat 141 mit einer zusätzlichen axialen Methylgruppe an C-4 war hingegen schon
komplexer und würde die Reaktion von der Unterseite beeinflussen. Carbonat 125 bot eine
Konkurrenz der Anhydrobrücke und der axial stehenden Schutzgruppe an C-4. Von der
Reaktion der ungeschützten Alkohole wurde abgesehen, da die Polarität der möglichen
Produkte eine Isolierung erschweren würde. Dazu wurde Acetat 141 mit Essigsäureanhydrid,
Triethylamin und DMAP in 96 %iger Ausbeute aus Alkohol 128 hergestellt.
Die Reaktionsbedingungen für alle drei Umsetzungen waren identisch. Es wurde in
Aceton / Wasser Gemischen gearbeitet mit katalytischen Mengen an OsO4 und NMO als Co-
Oxidans (Schema 3.40).
3 Durchführung und Diskussion
58
OO
AcO
OO
O
OO
EtO
O
AcO
(R)
(R)
(R)
OO
AcO
OO
O
OO
EtO
O
AcO
OH OH
OH
OH
OH
OH
128
121 142
141 143
125 144
a
b
b
b
Schema 3.40: Dihydroxylierungsversuche: a) Ac2O, Et3N, DMAP, CH2Cl2, 0 °C bis RT, 5 h, 96 %; b) OsO4,
NMO (1.5 Äq.), Aceton / H2O 1 : 1, 1 - 2 h.
Die Reaktion von 121 zum Diol 142 verlief diastereoselektiv zu nur einem Produkt mit einer
Ausbeute von 72 %. Die 3J-Kopplungskonstante von 3-H und 4-H betrug 9 Hz und entsprach
einer axial / axial-Kopplung der beiden Protonen. Aus mechanistischen Gründen müssen die
beiden neu eingeführten OH-Gruppen cis stehen, so dass die Zentren sowohl an C-2 als auch
an C-3 die (R)-Konfiguration aufwiesen.
Das Acetat 141 konnte nicht zur Reaktion gebracht werden, scheinbar verhinderte die
gleichzeitige Abschirmung der Ober- und der Unterseite die Ausbildung des Osmiumesters.
Im Fall von Substanz 125 lieferte die Hydroxilierung ein nicht trennbares Gemisch der beiden
möglichen Isomere in einem ungefähren Verhältnis von 1.5 : 1. Da die zur Bestimmung der
Kopplungskonstanten relevanten Resonanzen im 1H-NMR übereinander lagen, konnte nicht
bestimmt werden, welches der beiden Isomere das Hauptprodukt stellt.
3.12 Darstellung weiterer Methyl-Hydroxy Triaden
Während Methylgruppen an C-2 und C-4 von Anhydrozuckern in der Vergangenheit weit
verbreitete Syntheseziele darstellten,[48,104] sind Verzweigungen an C-3 eher selten. Eine
Suche in SciFinder® lieferte lediglich zwei bekannte Substanzen für C-3 methylverzweigte
Anhydroderivate, ein gluco- und ein allo-Derivat.[143,144]
3 Durchführung und Diskussion
59
Die Verwendung von 1,6:3,4-Dianhydro-β-D-altro-pyranose (96) (Darstellung siehe Schema
3.15) für diesen Zweck ist noch nicht untersucht worden. Lediglich die in Schema 3.41
dargestellten Öffnungsreaktionen sind bekannt.[145,146,147,148] Wie zu erwarten, führten alle
Versuche unter Einhaltung der Fürst-Plattner Regel zum entsprechenden diaxialen Produkt.
Diese Selektivität bestätigte sich nicht nur für die altro-, sondern auch für die allo-Dianhydro-
pyranose.[149,150]
X = F, OH, N3, OR,
OO
OR
O
OO
OR
X
HO
X
Schema 3.41: Bekannte Öffnungsreaktionen an Derivaten des Černý-Epoxids 96
Motiviert von diesen Ergebnissen, sollte eine Öffnung mit Normant Cupraten zu 3-Methyl-3-
desoxyzuckern führen. Die Behandlung von Černý-Epoxid 96 mit MeMgCl in Gegenwart
katalytischer Mengen an CuI bei 40 °C in THF führte jedoch nicht wie erwartet zum C-3
substituierten Produkt, sondern ausschließlich in 89 %iger Ausbeute zum äquatorial
substituierten Produkt 145 (Schema 3.42).
OO
OH
OTs
OO
OTs
O
a
96 145
Schema 3.42: Unerwartete Öffnung von Epoxid 96 zum äquatorialen Produkt 145: a) MeMgCl (4 Äq.), CuI
(15 mol%), THF, 40 °C, 12 h, 89 %, 100 % de.
Die Analyse der chemischen Verschiebungen und der 3J-Kopplungskonstanten von 3-H zu 2-
H (3J = 7.6 Hz), und 3-H zu 4-H (3J = 7.5 Hz) ließ auf eine axiale Anordnung der Protonen
schließen. Das Auftreten eines starken NOE-Effektes von Proton 4-H mit dem an C-2
bestätigten den Befund. Epoxid-Öffnungen, die nicht nach der Fürst-Plattner Regel verlaufen,
wurden bei 1,6-Anhydrozuckern nur recht selten beobachtet.[104] So erhielt KOCHETKOV bei
der Öffnung von 1,6:2,3-Dianhydro-4-methyl-4-desoxy-β-D-manno-pyranose (107) mit
Dimethylmagnesium in Diethylether nicht das von ihm erwartete gluco-Derivat 103 als
Hauptprodukt, sondern in 68 %iger Ausbeute das entsprechende altro-Produkt.[151]
Erklärungsversuche für Öffnungen, die nicht der Fürst-Plattner-Regel unterliegen, basieren
3 Durchführung und Diskussion
60
auf der Annahme, dass „harte“ Nucleophile ausschließlich trans-diaxial öffnen, „weiche“
hingegen gelegentlich äquatorial.[48,104] ČERNÝ unterscheidet dabei zwischen polaren und
sterisch kontrollierten Öffnungsreaktionen.[48] Diese Vermutungen könnten auch in diesem
von uns beobachteten Fall zutreffen, gelten Cuprate eher als weiche Nucleophile im Vergleich
zu Grignardreagenzien (Vinylmagnesiumbromid),[146] die trans-diaxial öffnen (Schema 3.41).
Versuche zur Epoxidbildung an 145 zwischen C-2 und C-3 scheiterten, da die Hydroxygruppe
an C-3 und die Tosylgruppe an C-2 in einer ungünstigen diäquatorialen Anordnung vorlagen.
Um eine Konformationsänderung zu erzwingen, wurde der Alkohol 145 in siedendem Toluol
mit NaH behandelt, was aber auch nicht zum Erfolg führte.
Der synthetisierte Alkohol 145 sollte oxidiert werden, um anschließend durch eine
Grignardreaktion eine weitere neue Triade darzustellen. Die Oxidation ließ sich aber weder
mit PDC noch mit PCC erzielen. Neben den vielen möglichen Oxidationsreagenzien hat sich
in Arbeiten von CAI und BELYK RuCl3 als verlässliches Reagenz in Kombination mit Co-
Oxidantien wie Natriumperiodat (NaIO4), Natriumhypochlorit (NaOCl) oder Natriumbromat
(NaBrO3) erwiesen.[152,153] Natriumbromat fand im Vergleich zu Natriumperiodat oder –
hypochlorit in RuCl3-Oxidationen bisher nur wenig Verwendung.[154] In den Ergebnissen von
BELYK zeigte das Bromat aber deutlich bessere Ausbeuten im Vergleich zu NaIO4, oder
NaOCl.[153] Der Mechanismus verläuft über eine Oxidation des RuCl3 zum Ru(VIII), welches
über einen Rutheniumester mit dem Alkohol zu Ru(VI) reagiert. Dieses wird dann in situ vom
Co-Oxidans erneut oxidiert. Der Mechanismus ist dem von Oxidationen mit
Tetrapropylammoniumperruthenat (TPAP) ähnlich, bietet allerdings einen Kostenvorteil durch
die Verwendung des günstigeren RuCl3.
Zur Oxidation wurde der Alkohol 145 in einer Mischung aus Acetonitril und Essigsäure
gelöst, mit RuCl3 (1 mol%) versetzt und im Eisbad gekühlt. Anschließend wurde langsam
eine wässrige Natriumbromatlösung zugetropft. Die langsame Zugabe war nötig, um eine
Zersetzung des Eduktes durch eine zu hohe Reaktionstemperatur zu verhindern. Nach
Extraktion mit Thiosulfatlösung, Wasser und Natriumhydrogencarbonat wurde das Keton 146
als farbloser Feststoff in quantitativer Ausbeute (99 %) erhalten, wobei keine
Chromatographie nötig war (Schema 3.43).
3 Durchführung und Diskussion
61
OO
OTs
OH
OO
OTs
O
a
145 146
Schema 3.43: Oxidation von Alkohol 145 zu 146: a) RuCl3 · 3 H2O (1 mol%), NaBrO3 (65 mol%) in Wasser,
MeCN / AcOH (10 : 1), 4 h, 0 °C, 99 %.
Das Keton 146 fiel in kristalliner Form an, so dass eine Röntgenstrukturanalyse möglich war
(Abb. 3.13). Die Kristallstruktur verifizierte zudem zweifelsfrei die oben beschriebene
Epoxidöffnung unter Nichteinhaltung der Fürst-Plattner Regel. Das erhaltene Strukturelement
von Keton 146 findet sich ebenfalls als Fragment in Makroliden u.a. in Rapamycin wieder.
Abb. 3.13: Kristallstruktur von Keton 146
Zur Grignardreaktion vom Keton 146 wurde dieses in Diethylether gelöst, mit MeMgCl
versetzt und 45 Minuten bei 0 °C gerührt. In der dünnschichtchromatographischen Analyse
zeigte sich die Bildung eines einzigen Produktes, welches nach der Aufarbeitung als
methylierter Alkohol 147 identifiziert wurde. Erneut war keine weitere Aufreinigung nötig,
das Produkt fiel in 93 %iger Ausbeute als farbloser Feststoff an (Schema 3.44).
3 Durchführung und Diskussion
62
OO
OTs
O
(S)
OO
OTs
a
146 147
HO
Schema 3.44: Grignardreaktion des Ketons 146: a) MeMgCl (1.1 Äq.), Et2O, 0 °C, 45 min, 93 %, 100 % de.
Die Festlegung der Konfiguration an C-3 als (3S) konnte nur durch einen Negativbeweis
erbracht werden. Würde die Methylgruppe axial stehen, so wäre ein NOE-Effekt auf das endo
stehende H-6 zu erwarten. Da dies nicht der Fall war, ist eine äquatoriale Ausrichtung
wahrscheinlich. Dies ist in Übereinstimmung mit der Analyse der Röntgenstruktur von 146,
die eine stärkere Abschirmung der Ringoberseite im Vergleich zur Unterseite zeigt. Somit ist
ein Angriff des Grignardreagenzes von der Unterseite bevorzugt. Die hoch substituierte Triade
mit der quartären Hydroxygruppe bildet ein Fragment von mehr als 10 Makroliden, darunter
z.B. Erythromycin A,C und F.
Ausgehend von den Alkoholen 145 und 147, sowie vom Keton 146 wurden Versuche zur
Detosylierung unternommen. Die so möglichen Triaden würden ein unsubstituiertes C-2
aufweisen und ebenfalls neue chirale Bausteine liefern. Detosylierungen sind mit Superhydrid
bekannt,[155] analoge Versuche mit den Alkoholen 145 und 147 führten aber zu keiner
Umsetzung. An α-tosylierten Ketonen kann über reduktive Abspaltung mit Zink / NH4OAc
eine Detosylierung erzielt werden.[153] Versuche mit Keton 146 ergaben aber keine
Produktbildung.
3.13 Darstellung von 1,6-Anhydro-2,4-didesoxy-β-D-glycero-hexo-
pyrano-3-ulose
Die Synthese des 2,4-Didesoxyketons 148 ist in der Literatur bekannt, die Folgechemie des
Ketons aber wenig untersucht und daher im Hinblick auf die Synthese von Bausteinen
reizvoll.
Eine Synthesestrategie, verfolgt von ČERNÝ et al.,[156,157,158] geht dabei von dem Ditosylat 101
aus. Über eine Oxidation der axialen OH-Gruppe an C-3 und anschließender Reduktion der
Tosylgruppen mit Raney Nickel gelangte ČERNÝ so zum gewünschten Keton. Die
beschriebenen Ausbeuten an 148 lagen im Bereich von 24 %. Ein Verbesserung der Methode
3 Durchführung und Diskussion
63
versprachen Arbeiten von DAVID et al.,[159] die einen Austausch der Tosyl- gegen
Thiophenolgruppen an Substanz 101 vorsahen, um anschließend mit Wasserstoff an Raney
Nickel zum Alkohol 150 zu gelangen (Schema 3.45).
OO
OTsTsO
OO
a
101 149 150 148
OH OH
OO
SPhPhS
OH
bOO
O
Schema 3.45: Synthese von Alkohol 150 über Thioverbindung 149: a) PhSH (5 Äq.), Wasser / Dioxan (1 : 1),
65 °C, 18 h, 89 %; b) Ra-Ni, H2 20 bar, MeOH, 7 d, 43 %.
Die Reproduktion der Synthese gelang mit nur mäßigen Ausbeuten für die Raney Nickel
Reduktion. Der erste Schritt von 101 zu 149 verlief in 89 %iger Ausbeute. Der Mechanismus
dieser unter Retention stattfindenden Substitution verläuft über intermediär gebildete Černý-
Epoxide, die von Thiophenol regioselektiv geöffnet werden. Die reduktive Hydrierung mit
Raney Nickel führte zu maximalen Ausbeuten von 43 % bei einem Wasserstoffdruck von
20 bar und 7 Tagen Reaktionszeit. Auch höhere Drucke (50 bar) und zusätzlicher Katalysator
verbesserten die Ausbeute nicht.
Ein weiterer Ansatz über die direkte Detosylierung von 101 mit Superhydrid wurde von
KELLY und ROBERTS verfolgt.[155] Die Durchführung dieser Methode erzielte ein auf dieser
Stufe nicht trennbares 4 : 1 Gemisch der Regioisomeren 150 und 151 in einer Ausbeute von
89 %. Dabei verläuft der Mechanismus vermutlich erneut über die 2,3 und 3,4 Epoxide
(Schema 3.46).
OO
OTsTsO
OO
a
101 150 151
OH
OO
OH
OH
+
Schema 3.46: Direkte Reduktion von 101 zu den Alkoholen 150 und 151: a) LiBHEt3, (5 Äq.), 0 °C bis RT,
20 h, 89 %, 4 : 1 (150 : 151).
Vielversprechend war dann eine Strategie, die kürzlich von BELYK und LEONARD publiziert
wurde.[153] In dieser Arbeit wurde der Bis-Tosylalkohol 101 zunächst zum Keton 152 oxidiert
und anschließend mit Zink und NH4OAc detosyliert (Schema 3.47).
3 Durchführung und Diskussion
64
OO
OTsTsO
OO
a
101 152 148
OH O
OO
OTsTsO
O
b
Schema 3.47: Darstellung von Keton 148 über die Oxidation von 101 zu 152: a) RuCl3 · 3 H2O (1 mol%),
NaBrO3 (65 mol%), MeCN : AcOH (10 : 1), 0 °C, 4 h, 93 %; b) Zn, NH4OAc (25 Äq.), THF, 0 °C bis RT, 22 h
dann K2CO3, 24 h, 85 %.
Die Oxidation fand hierbei erneut mit der schon in Kapitel 3.12 beschriebenen Methode statt.
Wiederum erwies sich die Oxidation mit RuCl3 und NaBrO3 als gut reproduzierbar und
konnte im 30 g Maßstab durchgeführt werden. Dabei musste die Zugabe der NaBrO3-Lösung
abermals recht langsam geschehen (2.5 Stunden), damit die Reaktionstemperatur niedrig blieb
und es nicht zu Nebenreaktionen kommen konnte. Eine chromatographische Reinigung des
Produkts 152 war nicht nötig.
Die von BELYK und LEONARD beschriebene Abspaltung der aktivierten in α-Position zum
Carbonyl stehenden Tosylgruppen war ebenfalls in sehr guten Ausbeuten (85 %) und im 25 g
Ansatz durchführbar. Dazu wurde aktiviertes Zink mit NH4OAc als Protonenquelle in THF
suspendiert und anschließend unter Verwendung eines Perfusors Substanz 152 langsam bei
0 °C zugegeben. Wichtig war neben der ständigen Kühlung eine kontinuierliche gute
Durchmischung (KPG-Rührer) der Suspension. Nach der Abspaltung wurde mit
Kaliumcarbonat neutralisiert, die Feststoffe abgetrennt und das Rohprodukt an Kieselgel
filtriert.
3.14 Folgechemie
3.14.1 Selektive Reduktion
Ein selektiver Weg zu dem als interessanten Baustein bekannten C-3 Alkohol 150 wurde
durch die Reaktion von Keton 148 mit Lithiumtriethylborhydrid erzielt. Die Blockierung der
Ringoberseite sollte einen Angriff nur von der Unterseite zulassen, zudem zeigte das Modell
eine offene, konvexe Unter- und eine konkave Oberseite. Dazu wurde in Diethylether
gearbeitet und bei –20 °C tropfenweise Superhydrid zugegeben. Das sowohl im DC als auch
in GC-Analysen einheitliche Produkt wurde durch wässrige Aufarbeitung und Filtration über
3 Durchführung und Diskussion
65
Kieselgel in 70 %iger Ausbeute erhalten. Die Ausbeuteverluste lassen sich auf die hohe
Wasserlöslichkeit zurückführen, so dass alternativ zur Extraktion die Zugabe von Glaubersalz
(NaSO4 · 10 H2O) getestet wurde. Dadurch konnte die Ausbeute auf 77 % gesteigert werden
(Schema 3.48).
(S)
OO
OO
O
a
148 150
OH
Schema 3.48: Selektive Reduktion von Keton 148 zum Alkohol 149: a) LiBHEt3 (1.2 Äq.), Et2O, –20 °C,
15 min, 77 %.
Die Auswertung der NMR-Spektren zeigte nur die Signale für ein Diastereomer, wobei kein
NOE-Effekt von 3-H auf das endo stehende 6-H auftrat und somit das Produkt in der (S)-
Konfiguration vorlag. Ein Vergleich mit den NMR-Daten der Literatur bestätigte die
Konfiguration. Die Suche in unserer Datenbank nach dem pyranosiden Baustein 150 ergab 10
Treffer, darunter Substanzen wie Swinholide C oder Substanzen aus der Gruppe der
Spongistatine.
3.14.2 Grignardreaktion
Mit einer einfachen Grignardreaktion am 2,4-Didesoxyketon 148 sollte ein unbekannter
Baustein erzeugt werden, welcher in Zielmolekülen sowohl als Pyranbaustein wie auch in
offenkettiger Form überaus häufig vertreten ist (z.B. in Altohyrtin B oder Spongistatin 1). Ein
selektiver Verlauf war nach den Ergebnissen der Superhydrid Reduktion zu erwarten.
Zur Reaktion wurde das Keton 148 in absolutem Diethylether gelöst, und bei –20 °C mit
MeMgCl behandelt. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur zeigte die dünnschicht-
chromatographische Reaktionskontrolle nach 30 Minuten einen vollständigen Umsatz zu nur
einem einzigen Produkt. Die wässrige Aufarbeitung führte aufgrund der hohen
Wasserlöslichkeit zu Ausbeuteeinbußen. Daher wurde anstatt Wasser, Glaubersalz
(NaSO4 · 10 H2O) zur Reaktionslösung zugegeben und anschließend filtriert. Auf diese Weise
war eine Ausbeute von 90 % möglich (Schema 3.49).
3 Durchführung und Diskussion
66
(S)
OO
HO
OO
O
a
148 153
Schema 3.49: Grignardreaktion von Keton 148: a) MeMgCl (1.1Äq.), Et2O, –20 °C bis RT, 30 min, 90 %,
100 % de.
Die NMR-Spektren zeigten die Signale nur eines Diastereomers 153, wobei die Aufklärung
der Stereochemie erneut durch einen Negativbeweis gezeigt wurde. Die neu eingeführte
Methylgruppe müsste bei axialer Ausrichtung einen NOE-Effekt zu Proton 6-Hendo aufweisen.
Dieser Effekt blieb aus, so dass die Konfiguration als (3S) benannt wurde.
Das 2,4-Ditosylketon 152 sollte in einer weiteren Grignardreaktion zum entsprechenden
Methylalkohol regieren. Dabei boten die beiden axial stehenden Tosylgruppen eine
Abschirmung der Unterseite des Pyranrings in Konkurrenz zum sterischen Anspruch der
Anhydrobrücke, die die Oberseite blockierte. Ein Angriff von der Unterseite würde ein trans-
axiales OH an C-3 erzeugen, welches erneut zu 2,3- und 3,4-Epoxidbildungen verwendet
werden könnte. Der Angriff von der Oberseite würde nach Abspaltung der Tosylgruppen das
Diastereomer zum Grignardprodukt 153 liefern.
Die Reaktion mit MeMgCl in Diethylether bei 0 °C lieferte nach 15 Minuten ein einheitliches
Produkt (86 % Ausbeute), welches nach der Analyse der NMR-Daten als Produkt 154
identifiziert wurde (Schema 3.50).
OO
TsO OTs
O
(R)
OO
TsO OTs
(R)
OO
OH OH
a
152 154 155
Schema 3.50: Grignardreaktion des substituierten Ketons 152: a) MeMgCl (1.1 Äq.), 0 °C, 15 min, 86 %.
NOE-Messungen durch selektives Ausstrahlen des Methylsignals führten zu einem starken
Effekt auf 6-Hendo, so dass das Molekül (3R)-konfiguriert ist. Erste Versuche zur Abspaltung
der Tosylgruppen mit Superhydrid und mit aktiviertem Zink / NH4OAc führten bislang nicht
zum gewünschten (R)-Alkohol 155.
3 Durchführung und Diskussion
67
3.14.3 Olefinierung
Eine Olefinierung der Ketogruppe am Derivat 148 zum terminalen Olefin würde die
Möglichkeit einer selektiven Hydrierung eröffnen, die zu dem hochgradig desoxygenierten
Anhydrozucker 157 führen würde.
Die Wittig-Reaktion mit in situ hergestelltem Ph3PCH2 führte aber nicht zum gewünschten
Produkt 156, sondern zur Zersetzung. Eine Isolierung der Zersetzungsprodukte war nicht
möglich. Versuche mit dem in Kapitel 3.9.4 beschriebenen Lombardo-Reagenz scheiterten
ebenfalls (Schema 3.51).
OOOOOO
O
148 156 157
Schema 3.51: Olefinierung von Keton 148 und geplante selektive Hydrierung zu 157
3.14.4 Methylierungsversuche α- zum Carbonyl
Die Synthese weiterer Triaden sollte über eine elektrophile Methylierung in α-Position zur
Carbonylfunktionalität erzielt werden. Die aciden Protonen an C-2 und C-4 sollten dazu
schrittweise deprotoniert werden, um anschließend mit MeI zu reagieren.
Dazu wurde eine auf –78 °C abgekühlte Lösung aus Keton 148 in absolutem THF langsam
mit LDA versetzt. Zu der daraus resultierenden gelben Mischung wurde im Anschluss
langsam MeI getropft. Eine DC-Analyse zeigte nach 15 Minuten die Bildung zweier polarer
Nebenprodukte, die nach der Aufarbeitung als Enone 159 und 160 identifiziert wurden
(Schema 3.52).
OO
OOO
OO O
158 148 159 160
O
O
OH OH
+
a
a
Schema 3.52: Nebenreaktion zu den Enonen 160 und 161: a) LDA (1.0 Äq.), MeI (1.5 Äq.), THF, 15 min.
Die Variation der Reaktionsbedingungen durch Verwendung von MeI im Überschuss oder die
Umkehrung der Reihenfolge der Zugabe brachte nicht die gewünschte Reaktion. Auch die
3 Durchführung und Diskussion
68
gezielte Darstellung von 160 führte zu keinen brauchbaren Ausbeuten, die Reaktion wurde
begleitet von polaren Zersetzungs- oder Polymerisationsprodukten.
3.15 Untersuchungen zur Öffnung von 1,6-Anhydrozuckern
Zur Öffnung von 1,6-Anhydrozuckern wird die in der Einleitung beschriebene
Säureempfindlichkeit der acetalischen Brücke ausgenutzt. Die praktische Durchführung der
säurekatalysierten Öffnung mit Mineralsäuren wie Salz- oder Schwefelsäure ist hinlänglich
untersucht und beschrieben.[48] Im Vergleich zu den „normalen“ Glycosiden ist die
Geschwindigkeit der Hydrolyse durch die Ringspannung höher. 2-Desoxyderivate lassen sich
besonders leicht öffnen, während elektronenziehende Gruppen wie Tosyl-, Fluor- oder
protonierte Aminogruppen eine Öffnung deutlich erschweren.[107,113,160,161,162] Eine weitere
Möglichkeit zur Öffnung bietet die Behandlung mit Essigsäureanhydrid oder
Trifluoressigsäureanhydrid in Kombination mit einer Säure oder Lewis-Säure zum
entsprechenden C-6 und C-1 Diacetat.[90,163,164,165,166] Analog dazu lässt sich auch eine
Thioacetolyse durchführen.[167] C-1 Bromide oder Chloride können durch die Behandlung mit
TMSBr, TiBr4 oder TiCl4 erzeugt werden.[168,169,170] Eine besonders interessante Arbeit,
speziell im Hinblick auf Kettenverlängerungen, zeigt die Öffnung der Anhydrobrücke mit
Allyltrimethylsilan unter Lewis-Säure Katalyse.[171] Zur Übersicht der möglichen
Öffnungsreaktionen empfehlen sich die Artikel von ČERNÝ[48] und HUNG.[45]
Trotz der durchaus reichhaltigen Möglichkeiten zur Öffnung von 1,6-Anhydrozuckern schien
es für unsere Arbeiten nützlich, eine Methode zu entwickeln, die zu einem funktionalisierten
Rest führt, durch den Fragmentverknüpfungen ermöglicht werden.
Die Idee war, eine Lewis-Säure-katalysierte Reaktion mit Silylenolethern durchzuführen, die
zu C-Glycosiden führen würde (ähnlich der oben beschriebenen Reaktion mit
Allyltrimethylsilan). Der resultierende Baustein würde eine Carbonylfunktionalität im
Aglycon aufweisen, welche in weiteren Fragmentverknüpfungen, z.B. in Aldolreaktionen,
wertvoll sein könnte.
Der Plan sah vor, die Reaktionen zunächst an dem Tri-O-acetyl-levoglucosan (82) und an
Levoglucosan (14), die sowohl sterisch als auch elektronisch unterschiedlich sind, zu testen.
Als Silylenolether sollten die beiden käuflichen Reagenzien 161a und 161b sowie das in
wenigen Stufen darstellbare Dien 161c eingesetzt werden. Die Auswahl an Silylenolethern lag
3 Durchführung und Diskussion
69
in deren unterschiedlicher Reaktivität und Stabilität begründet. Die Reaktion fand zunächst in
absolutem CH2Cl2 statt. Als Lewis-Säuren sollten die in Tabelle 3.2 aufgeführten Substanzen
zum Einsatz kommen.
Tabelle 3.2:
Substrat Nucleophil Lewis-Säure
82 161a Sc(OTf)3, BF3 · Et2O, Cu(OTf)2, AlCl3, TBSOTf
82, 14 161b Sc(OTf)3, BF3 · Et2O, Cu(OTf)2, AlCl3, TiCl4, ZnCl2,
SnCl4, TBSOTf
82, 14 161c Sc(OTf)3, BF3 · Et2O, Cu(OTf)2, AlCl3, TiCl4, ZrCl4,
ZnCl2, SnCl4, TBSOTf, LiClO4
Die Reaktionsbedingungen waren in allen Versuchen ähnlich. Dabei erfolgte die Zugabe der
Lewis-Säure zu der Lösung aus Zucker in absolutem CH2Cl2 bei –78 °C, gefolgt von der
tropfenweise Zugabe von Silylenolether. Unter ständiger Kontrolle des Verlaufs der Reaktion
per DC-Analyse wurde dann langsam erwärmt. Es zeigte sich, dass sich bei Verwendung der
Nucleophile 161a und 161b die Reaktionslösung während des Erwärmens dunkel färbte. Die
Temperatur, bei der diese Verfärbung auftrat, hing von der Stärke und der Menge (0.5 – 5 Äq.)
der Lewis-Säure ab. In allen Fällen zeigte sich keinerlei Umsatz des Eduktes, wobei sich die
Silylenolether vermutlich zersetzten. Das Dien 161c war hingegen bis Raumtemperatur stabil,
ging aber ebenfalls in keinem der untersuchten Fälle die gewünschte Reaktion ein (Schema
3.53).
3 Durchführung und Diskussion
70
OO
RO
OR
OR
+
OTMS O
RO
OR
OR
HO
O
82: R = Ac 161a 162
14: R = H
OO
RO
OR
OR
+
OTMS O
RO
OR
OR
HO
O
82: R = Ac 161b 163
14: R = H
OO
RO
OR
OR
+OO
RO
OR
OR
HO
82: R = Ac 161c 164
14: R = H
O
OTMS
OO
O
LS
LS
LS
Schema 3.53: Untersuchung zur Öffnung von 1,6-Anhydrozuckern mit Silylenolethern
Erstaunlicherweise zeigten sich die Zucker unter den Bedingungen (< 2 Äq. an Lewis-Säure)
recht stabil und gingen erst Öffnungs- bzw. Nebenreaktionen bei Temperaturen über
Raumtemperatur ein.
Die Variation der Reaktionsbedingungen durch Veränderung der Starttemperatur, Umkehrung
der Reihenfolge der Zugabe oder der Wechsel des Lösungsmittels zu THF führte in keinem
Beispiel zum Erfolg, so dass die Untersuchungen abgebrochen wurden.
3.16 Öffnung mit 1,3-Propandithiol
Neben den Öffnungsreaktionen der 1,6-Anhydrobrücke, welche zu Hexosen führt, bietet die
Lewis-Säure katalysierte Reaktion mit 1,3-Propandithiol die Möglichkeit, direkt zu
offenkettigen Fragmenten zu gelangen (Schema 3.54).
3 Durchführung und Diskussion
71
OO
R
R'
R'' HO
OH
R
R'
R''
a
165 166
S
S
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
Schema 3.54: Lewis-Säure katalysierte Öffnung mit 1,3-Propandithiol: a) Lewis-Säure, HS(CH2)3SH.
Einige Eigenschaften dieser Reaktion sind für unsere Arbeiten äußerst vorteilhaft. Die
Umsetzungen mit Dithiol verlaufen recht verlässlich und in guten Ausbeuten. Dabei entsteht
kein neues Stereozentrum, und die vorhandenen Stereozentren epimerisieren in der Regel
nicht. Doppelbindungen bleiben ebenfalls unangetastet. In einem weiteren Schritt (Eintopf-
synthese) können durch Reaktion mit 2,2-Dimethoxypropan die beiden Hydroxygruppen an
C-5 und C-6 zum Acetal reagieren und somit geschützt werden. Alternativ kann über eine
Diolspaltung eine Aldehydfunktionalität an C-5 erzeugt werden, die für weitere
Transformationen genutzt werden kann. Eine selektive Tosylierung an C-6 kann zur
Epoxidbildung zwischen C-5 und C-6 genutzt werden und in Kettenverlängerungsreaktionen
Verwendung finden.[85] Die maskierte Carbonylfunktion kann entweder freigesetzt, oder das
Dithian kann als Acylanion-Equivalent in C-C Verknüpfungsreaktionen eingesetzt werden.
Dabei sind die möglichen Verknüpfungsreaktionen vielfältig und sehr gut untersucht,
beschrieben in zahlreichen Arbeiten von COREY und SEEBACH sowie in einem neuen
Übersichtsartikel von FOUBELO.[172 und Referenzen darin] Besonders interessante Arbeiten zur
Kupplung von Fragmenten bietet die Methode von SMITH, die die Reaktion von terminalen
Epoxiden mit Dithiananionen zeigt.[173,174] Die Anwendung der Methode für die
Naturstoffsynthese zeigen u.a. Arbeiten von SMITH und KISHI.[175,176,177]
In der Fragmentsynthese für Naturstoffe, ausgehend von 1,6-Anhydrozuckern, hat sich die
Lewis-Säure katalysierte Öffnung mit Dithiol bewährt. So benutzten PROCTER und
CHALLENGER sowie KOCHETKOV in den schon in der Einleitung beschriebenen Arbeiten zur
Makrolidsynthese diese Methode zur Öffnung und zeigten deren Verwendung zum Einbau in
Zielmolekülen.[56,58,61,62,119]
Ausgehend von Alkohol 153 sollte die Öffnung mit 1,3-Propandithiol getestet werden, um ein
chirales, kupplungsfähiges Fragment zu erzeugen. Die Triade des Anhydrozuckers 153 besaß
3 Durchführung und Diskussion
72
dabei ein sehr häufig in Naturstoffen auftretendes Substitutionsmuster und stellte damit eine
gute Modellsubstanz dar. Ein ähnlicher Baustein wurde in den o.g. Arbeiten von SMITH und
KISHI zur Synthese von Spongistatin 1 benutzt.
Zur Durchführung wurde der 2,4-Didesoxyzucker 153 in absolutem CH2Cl2 gelöst und bei
Raumtemperatur mit 1,3-Propandithiol versetzt. Zu dieser Lösung wurde anschließend
tropfenweise BF3 · Et2O gegeben. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur zeigte eine
dünnschichtchromatographische Analyse den vollständigen Umsatz des Eduktes unter
Ausbildung eines Hauptproduktes neben geringen Mengen eines sehr polaren
Nebenproduktes. Die Aufarbeitung erfolgte durch Extraktion mit NaHCO3-Lösung und
Wasser. Nach der säulenchromatographischen Trennung an Kieselgel wurde das gewünschte
Triol 167 in 68 %iger Ausbeute erhalten.
S
S
HO
OH
OH
HO
S
S
OO
HO HO
OH
=
a
153 167
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
7
7
Schema 3.55: Öffnung von Modellsubstanz 153 zum Triol 167: a) HS(CH2)3SH (1.5 Äq.), BF3 · Et2O (2.1 Äq.),
3 h, RT, 68 %.
Die Verifizierung der Struktur erfolgte durch Analyse der NMR-Spektren und dem Vergleich
mit ähnlichen, literaturbekannten Substanzen.[119] Wichtige Resonanzen im 1H-NMR-
Spektrum waren die Signale der CH2-Gruppen, benachbart zum Schwefel bei 2.7–2.8 ppm
und 2.9–3.0 ppm, sowie das Signal des 1-H bei 4.3 ppm. Die entsprechenden chemischen
Verschiebungen im 13C-NMR-Spektrum lagen bei 30 und 31 ppm für die CH2-Gruppen, die
des C-1 lag bei 43 ppm. Die 2-D-Spektren bestätigten die erwarteten Konnektivitäten.
4 Zusammenfassung und Ausblick
73
4 Zusammenfassung und Ausblick
Im Rahmen dieser Arbeit konnte im ersten Teil die Anwendung der Palladium-katalysierten
Allylsubstitution an Kohlenhydraten für die gezielte Synthese des chiralen Cyclopentens 65
gezeigt werden.
Im zweiten Teil dieser Arbeit konnten erfolgreich Wege zu neuen chiralen Bausteinen aus 1,6-
Anhydrozuckern aufgezeigt werden, die als Fragmente in der Synthese von Naturstoffen
polyketidischen Ursprungs Verwendung finden können. Dabei wurde eine neue Reaktions-
kaskade entwickelt, die auf der Epoxid-Öffnung mit Cyano-Gilman-Cupraten beruht.
Ausgehend von tosylierten Černý-Epoxiden eröffnete diese neu entdeckte Kombination aus
Epoxid-Allylalkohol-Umlagerung und anschließender Cuprat Substitution den Zugang zu
interessanten und wertvollen Synthesebausteine mit neuen Verzweigungen, die im Vergleich
zu bekannten Derivaten des Levoglucosan (14) eine unterschiedliche Regio- und
Stereochemie aufwiesen.
Die Reaktion des Černý-Epoxids 102 mit Cyano-Gilman-Cupraten lieferte in einer
hochselektiven Umsetzung den Allylalkohol 111. Wird das 3,4-stereoisomere Epoxid 115
eingesetzt, führt die Reaktion zum Allylalkohol 116. Es konnte gezeigt werden, dass die
Reaktionen reproduzierbar, mit hohen Ausbeuten (bis 92 %) und im Grammmaßstab
durchführbar waren. Die Diversität und Allgemeingültigkeit dieser Tandem-Reaktion belegten
die erfolgreichen Umsetzungen mit n-Butyl- und Ethyl-Cyano-Gilman-Cupraten. Weitere
Anwendungsmöglichkeiten der Methode demonstrierte die Synthese des Allylalkohols 120
aus dem 2,3-Epoxid 119. Dieses Regioisomer zu dem Allylalkohol 102 kann in zukünftigen
Arbeiten den Zugang zu weiteren unbekannten Triaden ermöglichen.
Der vorgeschlagene Zwei-Stufen-Mechanismus der Tandem Reaktion konnte über die
Isolierung der Zwischenstufe 114 abgesichert werden.
4 Zusammenfassung und Ausblick
74
OO
OOTs
OO
OOTs
OO
RHO
OO
RHO
111 R = Me
112 R = Bu
113 R = Et
114 R = Ts
116 R = Me
117 R = Bu
118 R = H
115102
OOOO
OH
120119O
TsO
Schema 4.1: Tandem Epoxid-Allylalkohol-Umlagerung Gilman-Cuprat Reaktion
Über die Oxidation der neu erhaltenen Allylalkohole 102 und 120 war der Weg zu den α,β-
ungesättigten Ketonen 126 und 127 offen. Die beiden Substanzen 120 und 127 sind von
großem pharmazeutischen Interesse[136,137,138,139,140,141] und zuvor schon über andere Wege
ausgehend von Levoglucosenon (15) synthetisiert worden.[135] Der von uns beschrittene Weg
zu dem ungesättigten Keton war neu und stellte eine Alternative zur bekannten Methode dar.
Die Folgechemie des Allylalkohols 111 und des Ketons 126, die in dieser Arbeit ausgearbeitet
wurde, führte zu einer großen Zahl an neuen chiralen Bausteinen. Die wichtigste
Anforderung, die in der Aufgabenstellung an die Transformationen gestellt wurde, die der
Stereoselektivität, konnte in nahezu allen Fällen erfüllt werden. Gesichert wurde die
Stereochemie durch NOE-Messungen und Röntgenstrukturanalysen. Dabei zeigten die
Untersuchungen überwiegend einen dominierenden sterischen Einfluss der Anhydrobrücke in
Konkurrenz zu den anderen Substituenten. Diese Erkenntnis rechtfertigt den Einsatz von 1,6-
Anhydrozuckern als Startmaterialien zur Darstellung chiraler Bausteine. Weiterhin konnten
die Synthesen zu den zahlreichen neuen Triaden in überwiegend exzellenten Ausbeuten
realisiert werden (Abb. 4.1).
4 Zusammenfassung und Ausblick
75
OO
OO
OO
OO
OO
OO
OO
OO
OO
OO
O
HO O
O
HO
HO HO
RO OH
OH
HO
OO
HO
Abb. 4.1: Aus Allylalkohol 111 synthetisierte Derivate
Die Folgechemie des Ketons 127 wurde noch nicht untersucht, kann aber in Zukunft durch die
Adaption der in dieser Arbeit entwickelten Methoden zu weiteren neuen Triaden führen,
welche für die Darstellung von Synthesefragmenten herangezogen werden können.
Zur synthetischen Ausnutzung des Černý-Epoxids 115 für die Darstellung von Bausteinen
existieren in der Literatur nur wenige Beispiele. Die in dieser Arbeit gezeigte Öffnung des
Epoxids mit Normant-Cupraten lieferte den C-4 methylierten Desoxyzucker 145. Dieses
Ergebnis ist eines der wenigen Beispiele für eine Verletzung der Fürst-Plattner Regel, führte
uns aber zu Triaden mit neuen Verzweigungen, komplementärer Stereo- und Regiochemie im
Vergleich zu den Derivaten von Levoglucosan (14). In Zukunft kann diese Serie weiter
untersucht werden (Abb. 4.2).
Die Oxidation von 145 sowie die von dem Bistosylderivat 101 zeigte die Anwendung der in
der Zuckerchemie selten benutzten Oxidation mit RuCl3 in Kombination mit NaBrO3. In
beiden Fallen konnten hervorragende Ausbeuten mit dieser katalytischen Methode erzielt
werden. Die Folgechemie des aus Substanz 101 resultierenden Ketons 148 lieferte ebenfalls
neue, wertvolle chirale Bausteine (Abb. 4.2).
4 Zusammenfassung und Ausblick
76
OO
OO
OO
OO
OO
OO
OO
OO
OR OR OR RO
OH OHO OR
O
RO OR
OH OHO OH
Abb. 4.2: Weitere synthetisierte Triaden
Die Etablierung einer neuen Lewis-Säure katalysierten Öffnung der 1,6-Anhydrobrücke mit
Silylenolethern konnte nicht erzielt werden.
Für die Fortführung und Anwendung der in dieser Arbeit synthetisierten Triaden zur
Funktionalisierung und zum Einbau in komplexe Naturstoffe wurde die Öffnung von
Anhydrozuckern mit 1,3-Propandithiol untersucht. Diese Methode ist eine von vielen
möglichen, die es in Zukunft auf die neuen Bausteine anzuwenden gilt.
Hilfreich dabei werden auch weiterhin die erstellten Datenbanken sein, die im Rahmen dieser
Arbeit in Kooperation mit den anderen, an ähnlichen Projekten beteiligten Mitgliedern des
Arbeitskreises aufgebaut wurden. In ersten Anwendungen der Datenbanken konnte sowohl
das Auffinden von Substrukturen in Zielmolekülen, als auch die Anwendung von
Synthesemethoden, wie sie in der Datenbank „Zuckermethoden“ dokumentiert sind,
demonstriert werden. Die Datenbanken stehen auch weiterhin der Arbeitsgruppe zur
Verfügung, und deren Nutzen wird sicherlich auch in Zukunft die synthetischen Arbeiten auf
diesem Gebiet unterstützen.
Die Wertschöpfung, die durch die Umwandlung von günstigen Ausgangsmaterialien in
hochwertige Synthesebausteine erzielt werden kann, ist enorm. Dazu bietet die Nutzung des
durch Pyrolyse von Nachwachsenden Rohstoffen (z.B. Cellulose) gewonnenen
Levoglucosans ein großes Potential. Vor allem die möglichen stereoselektiven Reaktionen
bieten ideale Voraussetzung zur Bereitstellung von wertvollen chiralen Bausteinen und
können so eine Ergänzung zur Asymmetrischen Synthese darstellen. In zukünftigen Arbeiten
soll die Anwendung der hier synthetisierten Fragmente für den Einbau in Naturstoffen gezeigt
werden. Die Grundlage ist durch die in dieser Arbeit beschriebenen Synthesen von
Strukturelementen (Triaden) gelegt worden.
5 Experimenteller Teil
77
5 Experimenteller Teil
Allgemeines
Analytische Dünnschichtchromatographie
Die analytische Dünnschichtchromatographie wurde mit Kieselgelfolien (Kieselgel 60 F254)
der Firma Merck AG, Darmstadt durchgeführt. Die Detektion der Substanzen erfolgte mit
Hilfe von:
• UV-Licht (Löschung der Fluoreszenz des Indikators bei λ = 254 nm oder Anregung
der Eigenfluoreszenz bei λ = 366 nm).
• Besprühen mit 8 %iger ethanolischer Schwefelsäurelösung, anschließendes Erhitzen
(Heißluftgebläse) bewirkt eine Braunfärbung der zu detektierenden Substanzen.
• Besprühen mit Cer(IV)molybdatophosphorsäure-Reagenz, anschließendes Erhitzen
(Heißluftgebläse) bewirkt eine Blaufärbung der zu detektierenden Substanzen.
Zusammensetzung des Sprühreagenzes: Cer(IV)sulfat (10 g), Molybdatophosphor-
säure (25 g) in konz. H2SO4 (60 mL) und H2O (940 mL).
Präparative Chromatographie
Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie diente Kieselgel 60 (230 – 400 mesh,
0.040 – 0.063 mm) der Firma Merck AG, Darmstadt. Die präparative Dickschicht-
chromatographie wurde mit Kieselgel 60 beschichteten Fertigplatten (20 cm × 20 cm) der
Firma Macherey und Nagel durchgeführt. Die Schichtdicke (0.5 mm, 1 mm oder 2 mm)
wurde nach Trennproblem und Substanzmenge gewählt.
Die Lösungsmittel bzw. -gemische sind der jeweiligen Versuchsvorschrift zu entnehmen.
Trocknung und Reinigung von Lösungsmitteln, Reaktionen unter inerten Bedingungen
Die Trocknung und die Reinigung der verwendeten Lösungsmittel erfolgten nach den in der
Literatur[178,179] beschriebenen gängigen Methoden. Absolutes THF und Diethylether wurden
mit KOH vorgetrocknet und direkt vor dem Gebrauch von Natrium abdestilliert. DMF und
Pyridin wurden als absolutierte Lösungsmittel von der Firma Acros Organics, Geel, Belgien
bezogen. Die Reaktionen sind in ausgeheizten und unter Inertgasatmosphäre abgekühlten
Reaktionsgefäßen durchgeführt worden. Flüssigkeiten wurden mit Spritzen durch
Septendurchstichkappen, Feststoffe unter einem Inertgas-Gegenstrom zugeführt.
5 Experimenteller Teil
78
Instrumentelle Analytik
Schmelzpunkte: Die Schmelzpunkte wurden mit einer Gallenkamp Melting Point
Apparatur in offenen Kapillaren gemessen und sind nicht korrigiert.
Gas-Chromatographie: GC-Analysen wurden mit einem Hewlett-Packard 5890 Series II
aufgenommen.
IR-Spektroskopie: Die IR-Spektren wurden mit einem FT-IR Spektrometer NICOLET
510 P aufgenommen, und die Bearbeitung der Spektren erfolgte mit
Hilfe des PCIR-Programmes derselben Firma. Wenn nicht anders
angegeben, handelt es sich um Filmaufnahmen auf NaCl Fenstern.
Elementaranalysen: Zur Analyse der Substanzen wurde der Elementar Analysator 240 der
Firma Perkin-Elmer benutzt.
Drehwertmessung: Die Drehwerte wurden in den angegebenen Lösungsmitteln und
Konzentrationen mit dem Perkin-Elmer Polarimeter 241 in einer
unthermostatisierten Standardküvette (d = 10 cm) unter Verwendung
einer Natriumlampe (D-Linie α = 589 nm) bestimmt.
Massenspektrometrie: Zur Aufnahme der Massenspektren und zur Bestimmung der
Feinmassen dienten ein FINNIGAN MAT 8200 und ein FISON MD
800. Die relativen Intensitäten, bezogen auf den Basispeak, sind hinter
den Massen in Klammern angegeben.
NMR-Spektroskopie: Die Kernresonanzspektren wurden an Bruker ARX 200 (200 / 50
MHz), Bruker Avance 300 (300 / 75 MHz) und an Bruker Avance 500
(500 / 125 MHz) Spektrometern aufgenommen.
Die angegebenen chemischen Verschiebungen der 1H-NMR und der 13C-NMR sind auf die
chemischen Verschiebungen der verwendeten deuterierten Lösungsmittel bezogen und werden
in ppm angegeben. Die Signalmultiplizitäten werden durch die Phasenlage im DEPT (135)-
Spektrum bestimmt. Die Indizes a und b bezeichnen H-Atome am selben C-Atom und wurden
nach der Reihenfolge der chemischen Verschiebungen angegeben.
5 Experimenteller Teil
79
Signalmultiplizitäten:
• s = Singulett bzw. quartäres Kohlenstoffatom
• d = Dublett bzw. tertiäres Kohlenstoffatom
• t = Triplett bzw. sekundäres Kohlenstoffatom
• q = Quartett bzw. primäres Kohlenstoffatom
• dd = Doppeldublett
• ddd = Dublett vom Doppeldublett usw.
• m = Multiplett
Die Nummerierung der Kohlenstoffe erfolgt wenn nicht anders angegeben im Uhrzeigersinn
(Abb. 5.1).
OO
1
2
3
4
5
6
Abb. 5.1: Nummerierung der Kohlenstoffe
Bei Herrn Prof. Dr. H. Marsmann, Herrn PD Dr. H. Egold und Frau K. Stolte möchte ich
mich recht herzlich für die Messung von NMR-Spektren bedanken.
Frau M. Zukowski, Frau K. Stolte und Herrn Dr. Weber sage ich Dank für die vor Jahren
noch nicht für möglich gehaltene Qualität und Geschwindigkeit bei der Aufnahme von
Massenspektren. Bei Frau M. Busse bedanke ich mich die Durchführung der Elementar-
analysen bei Herrn Dr. U. Flörke für die Röntgenstrukturanalysen.
Ein ganz besonderer Dank sei den beiden Auszubildenden Frau Jessica Kürpick und Herrn
Christoph Kreß, die ich betreuen durfte, und die mich bei meinen Arbeiten unterstützt haben.
5 Experimenteller Teil
80
Methyl-4,6-di-O-acetyl-2,3-didesoxy-α-D-erythro-hex-2-enopyranosid (54)
O
A
c
O
AcO O
Zu einer gerührten Lösung von 3,4,6-Tri-O-acetyl-D-glucal (53) (2.00 g, 7.3 mmol) und
Methanol (0.8 mL, 20 mmol) in CH2Cl2 (20 mL) wird unter Argonatmosphäre eine 0.1 M
Lösung von Eisen(III)chlorid in CH2Cl2 (0.01 Äq.) zugespritzt und 30 min bei
Raumtemperatur gerührt (DC-Kontrolle). Zur Aufarbeitung wird NaHCO3-Lösung (15 mL)
hinzu gegeben, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit CH2Cl2 (je 10 mL)
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet und filtriert.
Nach Einengen unter reduziertem Druck und Trocknung im Ölpumpenvakuum wird das
Rohprodukt mittels Flash-Chromatographie (PE/EE 3:1) gereinigt und das Produkt wird als
Gemisch der Anomeren im Verhältnis 8 : 1 in Form eines farblosen Öls (1.62 g, 91 %)
erhalten.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): (Hauptisomer) δ = 2.02, 2.03 (2 × s, 2 × 3 H, 2 × Ac-CH3), 3.37
(s, 3 H, OCH3), 3.94–4.04 (m, 1 H, 5-H), 4.06–4.23 (m, 2 H, 2 × 6-H), 4.85–4.96 (m, 1 H, 1-
H), 5.08–5.25 (m, 1 H, 4-H), 5.77–5.90 (m, 2 H, 2-H, 3-H).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): (Hauptisomer) δ = 20.6, 20.8 (2 × q, 2 × Ac-CH3), 55.7 (q,
OCH3), 62.8 (t, C-6), 65.1, 66.7 (2 × d, C-4, C-5), 95.2 (d, C-1), 127.5, 129.1 (2 × d, C-2, C-
3), 170.1, 170.6 (2 × s, 2 × Ac-C=O).–
Methyl-6-O-acetyl-2,3,4-tridesoxy-4-[acetyl(tert-butoxycarbonyl)methyl]-α-D-
erythro-hex-2-enopyranosid (55)
O O
O
O
O
OAc
Acetessigsäure-tert-butylester (6.3 mL, 38 mmol) wird in THF (50 mL) bei 0 °C unter
Argonatmosphäre durch portionsweise Zugabe von Natriumhydrid (100 %ig, 2.8 g, 42 mmol)
5 Experimenteller Teil
81
deprotoniert. Nach 15 min wird die klare Lösung mittels eines Teflonschlauches in einen
Kolben mit Methyl-4,6-di-O-acetyl-2,3-didesoxy-α-D-erythro-hex-2-enopyranosid (54)
(6.18 g, 25.3 mmol), Triphenylphosphin (0.17 g, 0.63 mmol) und Tetrakis-(triphenyl-
phosphin)palladium (0.07 g, 0.06 mmol, 1/400 Äq.) in THF (100 mL) übergeführt. Die
Reaktionslösung wird bei kräftigem Rühren 4 h (DC-Kontrolle) unter Rückfluss erhitzt,
wobei das entstehende Natriumacetat ausfällt. Nach dem Abkühlen wird der Kolbeninhalt auf
NH4Cl-Lösung (100 mL) gegeben und mit CH2Cl2 (1 × 120 mL, 2 × 40 mL) extrahiert. Die
organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Die
anschließende säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (CH2Cl2 / MeOH 100 : 0
bis 98 : 2) liefert das Produkt als Diastereomerengemisch in Form eines farblosen Öls (7.6 g,
88 %).
[α]D = +103.9°, (c = 1.0, CHCl3).–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) (Hauptisomer): δ = 1.37–1.46 (m, 9 H, OC(CH3)3), 1.94–2.06,
2.15–2.20 (2 × m, 6 H, Ac-CH3, 3 × 4'-H), 2.79–2.98, 3.28–3.48 (2 × m, 5 H, 4-H, 1-OCH3,
2'-H), 3.84–4.40 (m, 3 H, 5-H, 2 × 6-H), 4.48–4.97 (m, 1 H, 1-H), 5.62–5.91 (m, 2 H, 2-H, 3-
H).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3) (Hauptisomer): δ = 20.5 (q, Ac-CH3), 27.6 (3 × s, OC(CH3)3),
29.1 (d, C-4'), 33.6 (d, C-4), 54.9 (q, OCH3), 58.3 (d, C-2'), 63.6 (t, C-6), 66.4 (d, C-5), 82.7
(q, OC(CH3)3), 95.1 (d, C-1), 125.3 (d, C-2), 129.5 (d, C-3), 167.0 (s, C-1'), 170.6 (s, Ac-
C=O), 201.1 (s, C-3').–
IR (Film):
ν
~ = 2979 cm-1 (m, C–H), 2938 (m, C–H), 2829 (w, C–H), 1740 (s, C=O, Ester),
1716 (s, C=O, Keton), 1654 (w, C=C), 1629 (w, C=C), 1454 (m, C–H), 1394 (m, C–H), 1369
(s, C–H), 1241 (s, C–O), 1147 (s, C–O), 1049 (s, C–O), 966 (m), 843 (w).–
MS (CI, Isobutan): m/z (%) = 343 (1) [M+ + H], 311 (18), 269 (4), 255 (100), 237 (11), 213
(9), 195 (16), 151 (5), 103 (3), 57 (43), 43 (10).–
5 Experimenteller Teil
82
C17H26O7 (342.38) ber. C 59.64 H 7.65
gef. C 59.14 H 7.79.–
Methyl-6-O-acetyl-2,3,4-tri-desoxy-4-[acetyl(tert-butoxycyrbonyl)methyl]-α-D-
erythro-hexopyranosid (56)
O O
O
O
O
OAc
Eine Lösung von Methyl-6-O-acetyl-2,3,4-tridesoxy-4-[acetyl(tert-butoxycarbonyl)methyl]-
α-D-erythro-hex-2-enopyranosid (55) (2.04 g, 5.97 mmol) in Ethanol (15 mL) wird unter
Argonatmosphäre mit Pd / C (5 % Pd, 0.07 mg, 0.03 mmol, 0.5 mol%) versetzt und
anschließend das Argon durch Wasserstoff verdrängt. Die Lösung wird 3 h unter Wasserstoff-
atmosphäre gerührt, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck
eingeengt. Das Produkt wird als farbloses Öl (1.95 g, 95 %) erhalten.
[α]D = +89.57°, (c = 1.03, CHCl3).–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) (Hauptisomer): δ = 1.30–1.75 (m, 13 H, OC(CH3)3, 2 × 2-H,
2 × 3-H), 1.97–2.04, 2.10–2.41 (2 × m, 7 H, Ac-CH3, 3 × 4'-H, 4-H), 3.24–3.32 m, 3 H, 1-
OCH3), 3.36–3.50 (m, 1 H, 2'-H), 3.59–4.66 (m, 4 H, 5-H, 2 × 6-H, 1-H).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3) (Hauptisomer): δ = 19.83 (t, C-3), 20.41 (q, Ac-CH3), 27.54
(3 × s, OC(CH3)3), 29.12 (d, C-4'), 29.20 (t, C-2), 34.50 (d, C-4), 53.95 (q, OCH3), 59.67 (d,
C-2'), 64.12 (t, C-6), 68.59 (d, C-5), 82.09 (q, OC(CH3)3), 97.61 (d, C-1), 167.47 (s, C-1'),
170.41 (s, Ac-C=O), 201.33 (s, C-3').–
IR (Film):
ν
~
= 2976 cm-1 (s, C–H), 2936 (s, C–H), 2833 (m, C–H), 1740 (s, C=O, Ester),
1721 (s, C=O, Keton), 1630 (m, C=C), 1456 (m, C–H), 1393 (m, C–H), 1369 (s, C–H), 1238
(s, C–O), 1147 (s, C–O), 1131 (s, C–O), 1055 (s, C–O), 964 (m), 865 (w).–
5 Experimenteller Teil
83
MS (CI, Isobutan): m/z (%) = 345 (1) [M+ + H], 313 (13), 271 (2), 257 (73), 239 (5), 213 (11),
197 (3), 195 (3), 153 (3), 103 (2), 57 (100), 43 (36).–
C17H28O7 (344.38) ber. C 59.29 H 8.12
gef. C 59.16 H 8.12.–
1-[5-(2-Acetoxy-1-hydroxyethyl)-cyclopent-1-enyl]-ethanon (49)
OAc
OH
O
Methyl-6-O-acetyl-2,3,4-tridesoxy-4-[acetyl(tert-butoxycarbonyl)methyl]-α-D-erythro-
hexopyranosid (56) (128 mg, 0.38 mmol) wird bei 0 °C in einem CH2Cl2 / TFA-Gemisch
(2 : 1, 3 mL) gelöst. Nach der Zugabe wird innerhalb von 5 min auf 20 °C erwärmt und
weitere 30 min gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf ges. NaHCO3-Lösung (20 mL)
gegeben und mit CH2Cl2 (3 × 10 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden
mit ges. NaCl-Lösung (5 mL) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (PE/EtOAc 7 : 3 dann 1 : 1) wird
der ungesättigte Fünfring als farbloses Öl (57 mg, 71 %) erhalten.
[α]D = +41.5°, (c = 0.6, CHCl3).–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.71–1.88 (m, 1 H, 4'-Ha), 2.00 (s, 3 H, Ac-CH3), 2.03–2.21
(m, 1 H, 4'-Hb), 2.32 (s, 3 H, 3 × 2-H), 2.42–2.64 (m, 2 H, 2 × 3'-H), 3.14–3.26 (m, 1 H, 5'-H),
3.76 (dd, J = 11.7 Hz, J = 8.7 Hz, 1 H, 1''-H), 3.95–4.00 (m, 2 H, 2 × 2''-H), 6.87–6.91 (m,
1 H, 2'-H).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 20.91 (q, Ac-CH3), 25.67 (t, C-4'), 26.99 (q, C-2), 32.58 (t,
C-3'), 48.14 (d, C-5'), 66.70 (t, C-2''), 71.05 (d, C-1''), 145.03 (s, C-1'), 149.87 (d, C-2'),
171.25 (s, Ac-C=O), 198.71 (s, C-1).–
5 Experimenteller Teil
84
IR (Film):
ν
~
= 3430 cm-1 (s, O–H), 2951 (m, C–H), 2921 (m, C–H), 2848 (w, C–H), 1735 (s,
C=O, Ester), 1659 (s, C=O, α,β-ungesättigtes Keton), 1631 (w, C=C), 1431 (m, C–H), 1373
(s, C–H), 1242 (s, C–O), 1040 (s, C–O).–
MS (CI, Isobutan): m/z (%) = 213 (37) [M+ + H], 195 (100), 153 (15), 135 (8), 125 (3), 110
(2), 91 (2), 57 (30), 43 (17).–
C11H16O4 (212.24) ber. C 62.25 H 7.60
gef. C 61.84 H 7.79.–
1-[5-(1,2-Dihydroxy-ethyl)-cyclopent-1-enyl]-ethanon (65)
OH
OH
O
Zur Deacetylierung wird der Fünfring (49) (140 mg, 0.66 mmol) in abs. Methanol (10 mL)
gelöst und mit einem kleinen Stück Natrium versetzt. Nach 4 Stunden Rühren bei
Raumtemperatur wird die Lösung durch Zugabe von Amberlite® 120 zu pH = 7 neutralisiert.
Das Harz wird abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck zur Trockene eingeengt. Zur
Reinigung wird eine Flash-Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2 / MeOH 95 : 5)
angeschlossen. Das Diol 65 fällt als farbloses Öl in 95 %iger (105 mg, 0.62 mmol) Ausbeute
an.
[α]D = +38.6°, (c = 0.6, CHCl3).–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.95–2.05 (m, 2 H, 4'-H), 2.37 (s, 3 H, 3 × 2-H), 2.50–2.66
(m, 2 H, 2 × 3'-H), 3.05–3.16 (m, 1 H, 5'-H), 3.31–3.51 (m, 2 H, 2 × 2''-H), 3.81–3.91 (m,
1 H, 1''-H), 4.28 (brs, 2 × OH), 26.97–6.99 (m, 1 H, 2'-H).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 25.3 (t, C-4'), 27.1 (q, C-2), 3.1 (t, C-3'), 47.0 (d, C-5'), 65.0
(t, C-2''), 72.9 (d, C-1''), 145.7 (s, C-1'), 150.2 (d, C-2'), 199.4 (s, C-1).–
5 Experimenteller Teil
85
IR (Film):
ν
~
= 3394 cm-1 (s, O–H), 2929 (m, C–H), 2921 (m, C–H), 1651 (s, C=O,
α,β-ungesättigtes Keton), 1629 (w, C=C), 1429 (m, C–H), 1377 (s, C–H), 1289 (s, C–O),
1067 (s, C–O).–
C9H14O3 (170.21) ber. C 63.51 H 8.29
gef. C 62.70 H 8.33.–
4-Acetyl-6-acetoxymethyl-2,7-dioxabicyclo[3.2.2]nonan-3-on (57)
O
OAc
O
OO
Methyl-6-O-acetyl-2,3,4-tridesoxy-4-[acetyl(tert-butoxycarbonyl)methyl]-α-D-erythro-
hexopyranosid (56) (256 mg, 0.76 mmol) wird in einem CH2Cl2 / TFA-Gemisch (2 : 1, 6 mL)
2 h bei 0 °C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf ges. NaHCO3-Lösung (20 mL)
gegeben und mit CH2Cl2 (3 × 10 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden
mit Wasser (5 mL) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Bei der
anschließenden säulenchromatographischen Trennung (PE / EtOAc 8 : 2 bis 1 : 1) wird der
Bicyclus 57 in einer Ausbeute von 58 % (113 mg, 0.44 mmol) erhalten.
Schmelzpunkt = 51 °C.–
[α]D = +55.48°, (c = 0.93, CHCl3).–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.37–1.56, 1.83–1.94 (2 × m, 4 H, 2 × 8-H, 2 × 9-H), 2.03
(s, 3 H, Ac-CH3), 2.42 (s, 3 H, 3 × 2'-H), 2.84–2.92 (m, 1 H, 5-H), 3.62 (d, J = 11.6 Hz, 1 H,
4-H), 3.65–3.73 (m, 1 H, 6-H), 3.95–4.11 (m, 2 H, 2 × 1''-H), 5.46 (d, J = 4.0 Hz, 1 H, 1-H).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 20.78 (q, Ac-CH3), 21.22, 21.72 (2 × t, C-8, C-9), 30.08 (q,
C-2'), 35.39 (d, C-5), 52.68 (d, C-4), 65.84 (t, C-1''), 72.74 (d, C-6), 98.35 (d, C-1), 170.77,
171.31 (2 × s, C-3, Ac-C=O), 199.91 (s, C-1').–
5 Experimenteller Teil
86
IR (Film):
ν
~
= 2950 cm-1 (s, C–H), 2867 (m, C–H), 1786 (s, C=O, Lacton, 1793 (s, C=O,
Ester), 1734 (s, C=O, Keton), 1377 (m, C–H), 1248 (s, C–O), 1160 (s, C–O), 1098 (s, C–O),
1036 (s, C–O).–
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 256 (5) [M+], 255 (10), 196 (26), 154 (18), 136 (8), 123 (24), 107
(15), 67 (6), 43 (100).–
C12H16O6 (256.25) ber. C 56.24 H 6.29
gef. C 56.22 H 6.52.–
1,6-Anhydro-2-iod-2-desoxy-β-D-gluco-pyranose (2-Iodlevoglucosan)[180] (43)
OO
HO
OH
I
Das ungeschützte D-Glucal (88) (12.5 g, 0.086 mol) wird in trockenem Acetonitril (400 mL)
gelöst, mit getrocknetem Molsieb (4 Å, 36 g) und Bis-tributylzinnoxid (34.9 mL, 0.069 mol,
0.8 Äq) versetzt und 6 h unter Argonatmosphäre am Rückfluss gekocht. Danach wird auf
Raumtemperatur abgekühlt, portionsweise elementares Iod (33.8 g, 3 Äq) hinzu gegeben und
für weitere 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollständiger Reaktion (DC-Kontrolle)
wird die Lösung filtriert und am Rotationsverdampfer fast bis zur Trockene eingeengt.
Anschließend wird der Rückstand mit Natriumthiosulfatlösung (200 mL) aufgenommen und
bis zur Entfärbung im Scheidetrichter geschüttelt. Zur Abtrennung der Zinnderivate wird mit
PE (2 × 100 mL) extrahiert. Die PE-Phase wird verworfen und die wässrige Phase wird mit
Ethylacetat (10 × 50 mL) ausgeschüttelt. Die Ethylacetat-Phasen werden mit MgSO4
getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Zur
Reinigung wird das Rohprodukt auf Kieselgel aufgezogen und säulenchromatographisch an
Kieselgel (CH2Cl2 / MeOH 98 : 2) getrennt. Das Iodlevoglucosan wird als farbloser Feststoff
(15.8 g, 0.058 mol, 68 %) erhalten.
Schmelzpunkt = 101 °C (Lit.[181] 101–103 °C).–
5 Experimenteller Teil
87
[α]D = +10.1° (c = 0.92, MeOH), (Lit.[181] +10° (c = 1.0, MeOH)).–
1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ = 3.64 (brs, 1 H, 4-H), 3.68 (dd, J6a,6b = 7.3 Hz, J6a,5 = 5.8 Hz,
1 H, 6a-H,), 3.91 (dd, J2,3 = 2.4 Hz, J2,1 = 1.5 Hz, 1 H, 2-H), 4.14 (dd, J3,2 = 2.4 Hz, J3,4 = 1.2
Hz, 1 H, 3-H), 4.19 (dd, J6a,6b = 7.3 Hz, J6b,5 = 1.2 Hz, 1 H, 6b-H), 4.54 (dd, J5,6b = 1.2 Hz,
J5,6a = 5.8 Hz, 1 H, 5-H), 5.69 (brs, 1 H, 1-H).–
13C-NMR (125 MHz, MeOD): δ = 27.1 (d, C-2), 65.6 (t, C-6), 72.5 (d, C-4), 75.1 (d, C-3),
76.5 (d, C-5), 103.7 (d, C-1).–
1,6-Anhydro-2-iod-2-desoxy-β-D-galacto-pyranose[180] (99)
OO
HO I
OH
Die Darstellung von 1,6-Anhydro-2-iod-2-desoxy-β-D-galacto-pyranose entsprach dem
Versuchsprotokoll des Iodlevoglucosans.
Eingesetzte Mengen:
Galactal (100) (5.8 g, 40 mmol), Bis-tributylzinnoxid (16.26 mL, 32 mmol, 0.8 Äq.), Molsieb
(16.6 g), absolutes Acetonitril (250 mL), 6 h, Rückfluss; Iod (15.3 g, 60 mmol, 1.5 Äq.), 12 h,
RT.
Produkt (farbloser Feststoff):
1,6-Anhydro-2-iod-2-desoxy-β-D-galacto-pyranose (5.0 g, 18.4 mmol, 46 %).–
Schmelzpunkt = 86 °C (Lit.[181] 87–88 °C).–
[α]D = +66.5° (c = 1.05, MeOH), (Lit.[181] +68° (c = 1, MeOH)).–
1H-NMR (200 MHz, MeOD): δ = 3.66 (m, 1 H, 6a-H,), 4.21 (brs, 1 H, 2-H), 4.27 (m, 1 H, 4-
H), 4.32–4.39 (m, 2 H, 3-H, 5-H), 4.53 (d, J6a,6b = 7.1 Hz, 1 H, 6b-H), 5.57 (brs, 1 H, 1-H).–
5 Experimenteller Teil
88
13C-NMR (50 MHz, MeOD): δ = 30.2 (d, C-2), 63.4 (d, C-4), 65.0 (t, C-6), 74.0 (d, C-3), 75.8
(d, C-5), 102.3 (d, C-1).–
1,6:2,3-Dianhydro-β-D-talo-pyranose (90)
OO
HO O
Zur Epoxidbildung wird zu einer Lösung aus 1,6-Anhydro-2-iod-2-desoxy-β-D-galacto-
pyranose (99) (3.75 g, 13.8 mmol) in CH2Cl2 (150 mL) eine 0.8 M Methanolat-Lösung
(60 mL, 0.05 mol, 4 Äq) zugetropft. Die Mischung wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt und
nach vollständigem Umsatz (DC-Kontrolle) durch Zugabe von 10 %iger HCl zu pH = 7
neutralisiert. Die Phasen werden getrennt, und die wässrige Phase wird mit EtOAc
(10 × 20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet,
und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach dem Trocknen am
Hochvakuum wird ein farbloser Feststoff erhalten (1.67 g, 11.7 mmol, 85 %).
Schmelzpunkt = 73 °C (Lit.[181] 72–73 °C).–
[α]D = –46.9° (c = 0.8, H2O), (Lit.[181] –49.7° (c = 1.4, H2O)).–
1H-NMR (200 MHz, MeOD): δ = 3.27 (dd, J3,4 = 3.0 Hz, J3,2 = 4.0 Hz, 1 H, 3-H), 3.50–3.60
(m, 2 H, 2-H, 6a-H), 4.05 (dd, J6b,6a = 7.0 Hz, J6b,5 = 1.5 Hz, 1 H, 6b-H), 4.17 (dd,
J4,3 = 3.0 Hz, J4,5 = 6.0 Hz, 1 H, 4-H), 4.34 (dd, J5,4 = 6.0 Hz, J5,6b = 1.5 Hz, 1 H, 5-H), 5.65
(d, J1,2 = 2.9 Hz, 1 H, 1-H).–
13C-NMR (50 MHz, MeOD): δ = 50.2 (d, C-2), 57.5 (d, C-3), 62.8 (t, C-6), 66.1 (d, C-4), 71.0
(d, C-5), 97.2 (d, C-1).–
5 Experimenteller Teil
89
1,6:2,3-Dianhydro-β-D-manno-pyranose (91)
OO
HO O
Zur Freisetzung der Hydroxyfunktion an C-4 wird der Silylether (44) (2.0 g, 7.74 mmol) in
trockenem THF (50 mL) gelöst. Unter starkem Rühren wird portionsweise tert-
Butylammoniumfluorid (TBAF) (2.68 g, 8.5 mmol, 1.1 Äq.) hinzugefügt. Nach erfolgtem
Umsatz (20 min, DC-Kontrolle) wird die Lösung am Rotationsverdampfer eingeengt und der
Rückstand über Kieselgel filtriert [eine wässrige Aufarbeitung ist in diesem Falle nicht zu
empfehlen, da die große Wasserlöslichkeit des Produktes zu Ausbeuteverlusten führt]. Das
Filtrat wird unter verminderten Druck abrotiert und liefert nach der Trocknung am Vakuum
1,6:2,3-Dianhydro-β-D-manno-pyranose (91) (1.05 g, 7.35 mmol) in 95 %iger Ausbeute als
farblosen Feststoff.
Schmelzpunkt = 70 °C (Lit.[156] 68–70 °C).–
[α]D = +32.9° (c = 1.0, MeOH), (Lit.[182] +33.8° (c = 1.02, MeOH)).–
1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ = 2.98 (ddd, J3,2 = 3.8 Hz, J3,4 = 1.5 Hz, J3,5 = 0.7 Hz, 1 H, 3-
H), 3.42 (ddd, J2,3 = 3.8 Hz, J2,1 = 3.1 Hz, J2,4 = 0.9 Hz, 1 H, 2-H), 3.59–3.64 (m, 2 H, 6-H),
3.81 (s, 1 H, 4-H), 4.33 (m, 1 H, 5-H), 5.63 (d, J1,2 = 3.1 Hz, 1 H, 1-H).–
13C-NMR (125 MHz, MeOD): δ = 50.1 (d, C-3), 54.8 (d, C-2), 66.3 (t, C-6), 67.6 (d, C-4),
75.1 (d, C-5), 98.5 (C-1).–
4-O-Tosyl-1,6:2,3-dianhydro-β-D-manno-pyranose (119)
OO
TsO O
5 Experimenteller Teil
90
Zur Tosylierung von 91 wird das Epoxid (2.9 g, 20.1 mmol) in einer Mischung aus
getrocknetem Aceton (20 mL) und absolutem Pyridin (20 mL) gelöst und auf 0 °C abgekühlt.
Nach 20 min wird in kleinen Portionen Tosylchlorid (5.0 g, 26.2 mmol, 1.3 Äq)
hinzugegeben. Die Mischung wird auf Raumtemperatur erwärmt, und nach 2 h ist die
Reaktion abgeschlossen (DC-Kontrolle). Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung auf
Eiswasser gegossen (120 mL) und kurz kräftig gerührt. Das tosylierte Epoxid 119 fällt dabei
in Form von farblosen Nadeln an, die durch Filtration isoliert (5.3 g, 17.9 mmol, 89 %)
werden.
Schmelzpunkt = 136 °C, (Lit.[107] 137–138 °C).–
[α]D = –38.0° (c = 1.2, CHCl3), (Lit.[107] –37° (c = 1.0, CHCl3)).–
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 2.49 (s, 3 H, Ar-CH3), 3.10 (ddd, J3,2 = 3.6 Hz,
J3,4 = 1.5 Hz, J3,5 = 0.8 Hz, 1 H, 3-H), 3.47 (ddd, J2,3 = 3.6 Hz, J2,1 = 3.3 Hz, J2,4 = 0.8 Hz,
1 H, 2-H), 3.73–3.75 (m, 2 H, 6-H), 4.53 (m, 1 H, 5-H), 4.65 (d, J4,3 = 1.5 Hz, 1 H, 4-H), 5.72
(d, J1,2 = 3.3 Hz, 1 H, 1-H), 7.42 (d, JAr,Ar = 8.3 Hz, 2 H, Ar-H), 7.87 (d, JAr,Ar = 8.3 Hz, 2 H,
Ar-H).–
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 21.7 (q, Ar-CH3), 47.1 (d, C-3), 54.4 (d, C-2), 65.6 (t, C-6),
71.8 (d, C-5), 74.1 (d, C-4), 97.4 (d, C-1), 127.9, 130.2 (d, 4 × C-Ar), 133.1 (s, S-CAr), 145.7
(s, CAr-CH3).–
1,6:3,4-Dianhydro-β-D-altro-pyranose (96)
OO
OOH
Zu einer Lösung aus Iodlevoglucosan (43) (7.5 g, 27.6 mmol) in CH2Cl2 (350 mL) wird eine
0.8 M Methanolat-Lösung (137 mL, 0.1 mol, 4 Äq.) zugetropft. Die Lösung wird 12 h bei
Raumtemperatur gerührt und nach vollständiger Reaktion (DC-Kontrolle) vorsichtig und sehr
genau mit 10 %iger HCl zu pH = 7 neutralisiert. Die Phasen werden getrennt, und die
5 Experimenteller Teil
91
wässrige Phase wird mit EtOAc (10 × 25 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck
abdestilliert. Nach dem Trocknen an der Ölpumpe wird ein farbloser Feststoff erhalten
(3.45 g, 23.9 mmol, 87 %).
Alternative Aufarbeitung: Aufgrund der hohen Wasserlöslichkeit des Epoxids empfiehlt sich
eine nicht-wässrige Aufarbeitung. Dazu wird die Reaktionslösung nach beendeter Reaktion
mit saurem Ionenaustauscherharz (Amberlite® IR 120) sehr genau zu pH = 7 neutralisiert.
Danach wird filtriert und das Lösungsmittel abrotiert.
Alternative Arbeitsvorschrift: Iodlevoglucosan (43) wird in absolutem CH2Cl2 gelöst, auf 0 °C
abgekühlt und portionsweise mit NaH (1.3 Äq.) versetzt. Nach vollständiger Reaktion (DC-
Kontrolle) wird mit wenig Wasser extrahiert. Nach der Phasentrennung wird die wässrige
Phase mit EtOAc (5 ×) ausgeschüttelt, die organischen Phasen werden getrocknet und nach
dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird das gewünschte Produkt in 88 %iger Ausbeute
erhalten.
Alternatives Startmaterial: Zur Verwendung von 1,6:2,3-Dianhydro-β-D-manno-pyranose (91)
als Startmaterial, wird das gleiche Protokoll verwendet wie im Fall des Iodlevoglucosans.
Schmelzpunkt = 159 °C (Lit.[156] 161–162 °C).–
[α]D = –120° (c = 1.3, H2O), (Lit.[156] –121° (c = 0.6, H2O)).–
1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ = 2.92 (dd, J3,2 = 3.0 Hz, J3,4 = 3.5 Hz, 1 H, 3-H), 3.22 (d,
J4,3 = 3.5 Hz, 1 H, 4-H), 3.70 (d, J2,3 = 3.0 Hz, 1 H, 2-H), 3.81 (dd, J6a,6b = 7.4 Hz,
J6a,5 = 4.4 Hz, 1 H, 6a-H), 4.08 (d, J6b,6a = 7.4 Hz, 1 H, 6b-H), 4.69 (d, J5,6a = 4.4 Hz, 1 H, 5-
H), 5.22 (s, 1 H, 1-H).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 50.1 (d, C-4), 51.0 (d, C-3), 65.4 (d, C-2), 66.8 (t, C-6), 69.7
(d, C-5), 99.4 (C-1).–
5 Experimenteller Teil
92
2-O-Tosyl-1,6:3,4-dianhydro-β-D-altro-pyranose (115)
OO
OOTs
Das Epoxid 96 (3.1 g, 21.5 mmol) wird zur Tosylierung in absolutem CH2Cl2 (50 mL) gelöst
(es kann vernachlässig werden, wenn sich das Epoxid nicht komplett löst). Anschließend wird
die Lösung mit Triethylamin (5.5 mL, 43.0 mmol, 2 Äq.) und einer Spatelspitze DMAP
versetzt. Zu dieser Lösung wird bei 0 °C portionsweise Tosylchlorid (8.2 g, 43.0 mmol, 2 Äq.)
gegeben. Nach 2 h bei Raumtemperatur ist die Reaktion abgeschlossen (DC-Kontrolle). Zur
Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung auf Eiswasser gegossen (150 mL) und kurz kräftig
gerührt. Dabei fällt das tosylierte Produkt 115 aus und lässt sich abfiltrieren. Nach dem
Trocknen werden farblose Nadeln in 92 %iger (5.90 g, 19.8 mmol) Ausbeute erhalten.
Schmelzpunkt = 101 °C, (Lit.[106] 102–103 °C).–
[α]D = –68° (c = 0.36, CHCl3), (Lit.[106] –70° (c = 1.35, CHCl3)).–
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 2.49 (s, 3 H, Ar-CH3), 3.05 (dd, J3,2 = 2.4 Hz, J3,4 = 3.5 Hz,
1 H, 3-H), 3.15 (bd, J4,3 = 3.5 Hz, 1 H, 4-H), 3.88 (dd, J6a,6b = 7.6 Hz, J6a,5 = 4.4 Hz, 1 H, 6a-
H), 4.13 (d, J6b,6a = 7.6 Hz, 1 H, 6b-H), 4.51 (dd, J2,3 = 2.4 Hz, J2,1 = 2.6 Hz, 1 H, 2-H), 4.73
(dd, J5,6a = 4.4 Hz, J5,4 = 0.8 Hz, 1 H, 5-H), 5.26 (d, J1,2 = 2.6 Hz, 1 H, 1-H), 7.39 (d,
JAr,Ar = 8.3 Hz, 2 H, Ar-H), 7.87 (d, JAr,Ar = 8.3 Hz, 2 H, Ar-H).–
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 21.7 (q, Ar-CH3), 49.0 (d, C-3), 49.7 (d, C-4), 67.5 (t, C-6),
69.9 (d, C-5), 71.8 (d, C-2), 97.1 (d, C-1), 128.0, 130.2 (d, 4 × C-Ar), 133.0 (s, S-CAr), 145.6
(s, CAr-CH3).–
5 Experimenteller Teil
93
2,4-Di-O-tosyl-1,6-anhydro-β-D-gluco-pyranose (101)
OO
TsO
OH
OTs
Levoglucosan (14) (50 g, 0.31 mol) wird in einer 1 : 1 Mischung aus getrocknetem Aceton
(150 mL) und wasserfreiem Pyridin (150 mL) gelöst. Zu der auf 0 °C abgekühlten Lösung
wird über einen Zeitraum von 30 min portionsweise p-Toluolsulfonsäurechlorid (150 g,
0.8 mol, 2.6 Äq) gegeben. Die Reaktion wird bei dieser Temperatur 1 h gerührt. Nach
beendeter Umsetzung (DC-Kontrolle) wird der Kolbeninhalt unter Rühren auf Eiswasser
(400 mL) gegossen und 12 h ohne Rühren stehengelassen. Nach dem Dekantieren der
wässrigen Phase wird das verbleibende Öl in CH2Cl2 (800 mL) aufgenommen und mit Wasser
(3 × 200 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet
und filtriert. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt und mit Toluol (2 × 250 mL)
codestilliert. Das Rohprodukt wird per Flash-Chromatographie (CH2Cl2 / Aceton 95 : 5) an
Kieselgel getrennt. Als Produkt wird das 2,4-Ditosylat 101 in Form farbloser Kristalle
erhalten (103.4 g, 0.22 mol, 71 %).
Schmelzpunkt = 118°C (Lit.[109] 119–121°C).–
[α]D = –44° (c = 0.99, CHCl3), (Lit.[109] –43° (c = 0.96, CHCl3)).–
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 2.46 (s, 3 H, Ar-CH3), 2.47 (s, 3 H, Ar-CH3), 2.94 (brs, 1 H,
OH), 3.68 (dd, J6a,6b = 7.8 Hz, J6a,5 = 5.2 Hz, 1 H, 6a-H), 3.96 (brs, 1 H, 3-H), 4.02 (d,
J6b,6a = 7.8 Hz, 1 H, 6b-H), 4.22 (d, J2,3 = 3.0 Hz, 1 H, 2-H), 4.38 (d, J4,3 = 3.5 Hz, 1 H, 4-H),
4.65 (d, J5,6a = 5.2 Hz, 1 H, 5-H), 5.34 (s, 1 H, 1-H), 7.37 (m, 4 H, Ar-H), 7.82 (dd,
JAr,Ar = 8.0 Hz, JAr,Ar = 8.0 Hz, 4 H, Ar-H).–
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 27.7 (q, CH3-Ar), 66.2 (t, C-6), 69.6 (d, C-3), 74.8 (d, C-5),
77.8 (d, C-2), 79.0 (d, C-4), 99.9 (d, C-1), 127.9 (d, C-Ar), 127.8 (d, C-Ar), 130.0 (d, C-Ar),
130.1 (d, C-Ar), 132.9 (s, C-Ar), 133.1 (s, C-Ar), 145.4 (s, C-Ar), 145.5 (s, C-Ar).–
5 Experimenteller Teil
94
2-O-Tosyl-1,6:3,4-anhydro-β-D-galacto-pyranose (102)
OO
OTs
O
Das 2,4-Ditosylat 101 (69.0 g, 0.147 mol) wird in CH2Cl2 (500 mL) gelöst und im Eisbad auf
0 °C abgekühlt. Zu der Mischung wird eine 0.8 M Methanolat-Lösung (100 mL) über einen
Zeitraum von 1 h zugetropft. Die Reaktion wird per Dünnschichtchromatographie überwacht
und nach vollständigem Umsatz durch Zugabe von Wasser (200 mL) beendet. Nach der
Phasentrennung im Scheidetrichter wird die organische Phase mit MgSO4 getrocknet, filtriert
und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der anfallende Rückstand wird
aus CH2Cl2 / MeOH oder aus heißem Ethanol umkristallisiert. Das Epoxid 102 wird in Form
farbloser Nadeln in einer Ausbeute von 92 % erhalten (40.3 g, 0.135 mol).
Schmelzpunkt = 149 °C (Lit.[106] 148–150 °C).–
[α]D = –42° (c = 1.2, CHCl3), (Lit.[106] –42° (c = 2.0, CHCl3)).–
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 2.48 (s, 3 H, Ar-CH3), 3.15 (d, J3,4 = 4.0 Hz, 1 H, 3-H),
3.52 (dd, J6a,6b = 6.7 Hz, J6a,5 = 4.8 Hz, 1 H, 6a-H), 3.63 (dd, J4,3 = 4.0 Hz, J4,5 = 4.8 Hz, 1 H,
4-H), 3.96 (d, J6a,6b = 6.7 Hz, 1 H, 6b-H), 4.41 (s, 1 H, 2-H), 4.86 (dd, J5,4 = 4.8 Hz,
J5,6a = 4.8 Hz, 1 H, 5-H), 5.19 (s, 1 H, 1-H), 7.40 (d, JAr,Ar = 7.9 Hz, 2 H, Ar-H), 7.87 (d,
JAr,Ar = 7.9 Hz, 2 H, Ar-H).–
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 21.7 (q, Tos-CH3), 47.6 (d, C-3), 52.9 (d, C-4), 64.8 (t, C-
6), 71.6 (d, C-2), 71.8 (d, C-5), 98.1 (d, C-1), 128.0 (d, 2 × C-Ar), 130.2 (d, 2 × C-Ar), 132.8
(s, C-Ar), 145.7 (s, C-Ar).–
4-O-tert-Butyldimethylsilyl-1,6:2,3-dianhydro-β-D-manno-pyranose (44)
OO
TBSO O
5 Experimenteller Teil
95
Eine Lösung aus Iodlevoglucosan (43) (3.9 g, 14.3 mmol) in absolutem DMF (10 mL) wird
bei 0 °C mit Imidazol (2.14 g, 31.5 mmol, 2.2 Äq.) versetzt. Nach 20 min wird eine Lösung
von TBDMSCl (2.14 g, 15.8 mmol, 1.1 Äq.) in DMF (2 mL) langsam zugetropft. Die
Mischung wird 4 h bei 0 °C gerührt (DC-Kontrolle), ehe NaH (100 %, 1.03 g, 43 mmol,
3 Äq.) in kleinen Portionen hinzu gegeben wird. Die Reaktion wird nach vollständigem
Umsatz (2 h, DC-Kontrolle) mit CH2Cl2 (100 mL) verdünnt und mit Wasser (5 × 50 mL)
extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit ges. NaCl-Lösung (50 mL)
ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen mit MgSO4 wird das Lösungsmittel abrotiert und
säulenchromatographisch an Kieselgel (PE / EtOAc 7 : 3) gereinigt. Der Silylether 44 wird als
farbloser Feststoff (3.15 g, 12.2 mmol) in 85 %iger Ausbeute isoliert.
Schmelzpunkt = 55 °C (Lit.[183] 54–56 °C).–
[α]D = –23° (c = 0.99, CH2Cl2), (Lit. [183] –23° (c = 1.0, CH2Cl2)).–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.18 (s, 6 H, Si(CH3)2), 0.97 (s, 9 H, C(CH3)3), 3.06 (d,
J3,2 = 3.8 Hz, 1 H, 3-H), 3.46 (dd, J2,3 = 3.8 Hz, J2,1 = 3.2 Hz, 1 H, 2-H), 3.71–3.74 (m, 2 H, 6-
H), 3.94 (s, 1 H, 4-H), 4.32 (m, 1 H, 5-H), 5.71 (d, J1,2 = 3.2 Hz, 1 H, 1-H).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = –4.3 (q, Si-CH3), 18.6 (s, Si-C(CH3)3), 26.1 (q, C(CH3)3),
50.1 (d, C-3), 54.7 (d, C-2), 66.1 (t, C-6), 68.8 (d, C-4), 75.0 (d, C-5), 97.9 (d, C-1).–
1,6-Anhydro-4-O-tert-butyldimethylsilyl-2-methyl-β-D-gluco-pyranose (108)
OO
TBSO
OH
Zur Reaktion von 4-O-tert-Butyldimethylsilyl-1,6:2,3-dianhydro-β-D-manno-pyranose 44
wird wasserfreies CuCN (4.33 g, 48 mmol, 5 Äq bez. auf den Zucker) mit trockenem
Diethylether (80 mL) in einem Zweihalskolben suspendiert und auf –78 °C abgekühlt. Zu
dieser Suspension wird langsam Methyllithium (1.6 M in Ether, 60 mL, 96 mmol, 10 Äq)
gegeben. Nach 20 min bei dieser Temperatur wird auf Raumtemperatur erwärmt und weitere
5 Experimenteller Teil
96
30 min gerührt, wobei die Lösung klar wird. Das Epoxid (2.5 g, 9.7 mmol) wird in absolutem
Diethylether gelöst und zu der erneut auf –78 °C abgekühlten Cupratlösung zugetropft. Die
nun gelbe Mischung wird 30 min bei dieser Temperatur gehalten, ehe auf Raumtemperatur
erwärmt wird. Nach 1 h ist die Reaktion abgeschlossen (DC-Kontrolle) und das überschüssige
metallorganische Reagenz wird vorsichtig durch tropfenweise Zugabe von Wasser bei 0 °C
hydrolisiert. Danach wird ges. NH4Cl-Lösung (200 mL) zugegeben und 2 h gerührt. Der
entstandene anorganische Feststoff wird abfiltriert und die Phasen im Scheidetrichter getrennt.
Die wässrige Phase wird mit Diethylether (3 × 50 mL) extrahiert, und die vereinigten
organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet. Nach dem Einengen im Vakuum wird der
verbleibende Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (PE / EtOAc 4 : 1).
Das Produkt 108 (2.3 g, 8.5 mmol) wird in 88 %iger Ausbeute als farbloses Öl erhalten.
[α]D = –42.1° (c = 0.43, MeOH).–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.10 (s, 6 H, Si(CH3)2), 0.91 (s, 9 H, C(CH3)3), 1.13
(d, J7,2 = 7.4 Hz, 3 H, 7-H), 1.83 (q, J2,7 = 7.4 Hz, 1 H, 2-H), 2.63 (brs, 1 H, OH), 3.42 (brs,
1 H, 3–H), 3.66–3.69 (m, 2 H, 5-H, 6a-H), 4.12 (d, J6b,6a = 7.3 Hz, 1 H, 6b-H), 4.35 (d,
J4,5 = 5.3 Hz, 1 H, 4-H), 5.35 (s, 1 H, 1-H).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = –4.9 (q, Si-CH3), 14.8 (q, C-7), 17.9 (s, Si-C(CH3)3), 25.8
(q, C(CH3)3), 41.3 (d, C-2), 65.1 (t, C-6), 72.9 (d, C-5), 74.5 (d, C-3), 77.4 (d, C-4), 104.6 (d,
C-1).–
AAV 1: Cuprat Addition zur Darstellung methylierter Allylalkohole
In einem ausgeheizten Zweihalskolben wird CuCN (4 Äq (bezogen auf das eingesetzte
Epoxid)) mit absolutem Diethylether unter Argonatmosphäre suspendiert. Die Mischung wird
auf –78 °C abgekühlt und mit Organolithium-Lösung (8 Äq) versetzt. Danach wird langsam
auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 15 min gerührt. Die nun klare Lösung wird erneut
auf –78 °C abgekühlt, bevor eine Lösung des Epoxids in getrocknetem THF über einen
Teflonschlauch unter Argon hinzugegeben wird. Die so entstandene Reaktionsmischung wird
1 h bei dieser Temperatur gehalten, ehe auf –20 °C erwärmt wird. Nach weiteren 2 h ist die
Reaktion beendet (DC-Kontrolle), und das im Überschuss eingesetzte Cuprat wird durch
5 Experimenteller Teil
97
tropfenweise Zugabe von Wasser hydrolisiert (Vorsicht, heftige Reaktion). Dann wird ges.
NH4Cl-Lösung hinzu gegeben und solange gerührt, bis die Lösung eine tiefblaue Farbe
angenommen hat. Anschließend wird der ausfallende Feststoff abfiltriert und die Phasen im
Scheidetrichter getrennt. Die wässrige Phase wird mit CH2Cl2 extrahiert, und die vereinigten
organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck
eingeengt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (CH2Cl2 / Aceton 95 : 5)
wird der Allylalkohol als farbloses Öl erhalten.
1,6-Anhydro-2-methyl-2,3-didesoxy-β-D-threo-hex-2-enopyranose (111)
OO
HO
Eingesetzte Mengen:
• CuCN (2.82 g, 31.5 mmol, 4 Äq. (bezogen auf das eingesetzte Epoxid)) in absolutem
Diethylether (75 mL)
• Methyllithium (1.6 M in Diethylether, 39.4 mL, 63 mmol, 8 Äq.)
• 2-Tosyl-1,6:3,4-anhydro-β-D-galacto-pyranose (102) (2.35 g, 7.9 mmol) in getrocknetem
THF (100 mL)
Ausbeute:
• Allylalkohol 111, farbloses Öl (1.03 g, 7.25 mmol, 92 %).–
[α]D = –7.2° (c = 0.57, MeOH).–
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.72 (s, 3 H, H–CH3), 2.69 (brs, 1 H, OH), 3.84 (dd,
J6a,6b = 7.5 Hz, J6a,5 = 7.5 Hz, 1 H, 6a-H), 4.11 (dd, J6b,6a = 7.5 Hz, J6b,5 = 1.8 Hz, 1 H, 6b-H),
4.48 (ddd, J5,6a = 7.5 Hz, J5,6b = 1.8 Hz, J5,4 = 4.8 Hz, 1 H, 5-H), 4.70 (brs, 1 H, 4-H), 5.26 (s,
1 H, 1-H), 5.29 (s, 1 H, 3-H).–
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 18.3 (q, C-7), 62.3 (t, C-6), 67.2 (d, C-4), 74.3 (d, C-5),
99.4 (d, C-1), 122.3 (d, C-3), 136.9 (s, C-2).–
5 Experimenteller Teil
98
IR (Film):
ν
~
= 3402 cm-1 (s, O–H), 2975 (s, C–H), 2903 (m, C–H), 1682 (w, C=C), 1450 (m,
C–H), 1372 (s, C–H), 1279 (s, C–O), 1087 (s, C–O).–
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 142 (50) [M+], 111 (25), 99 (95), 82 (89), 71 (75), 57 (65), 43
(100).–
HREIMS: C7H10O3 142.0629 (ber.)
142.0620 (gef.).–
C7H10O3 (142.15) ber. C 59.14 H 7.09
gef. C 58.87 H 7.39.–
1,6-Anhydro-2-ethyl-2,3-didesoxy-β-D-threo-hex-2-enopyranose (113)
OO
HO
Eingesetzte Mengen:
• CuCN (600 mg, 6.71 mmol, 4 Äq. (bezogen auf das eingesetzte Epoxid)) in absolutem
Diethylether (30 mL)
• Ethyllithium (0.5 M in Diethylether, 26.8 mL, 13.4 mmol, 8 Äq.)
• 2-Tosyl-1,6:3,4-anhydro-β-D-galacto-pyranose (102) (500 mg, 1.67 mmol) in
getrocknetem THF (30 mL)
Ausbeute:
• alkylierter Allylalkohol 113, farbloses Öl (161 mg, 1.03 mmol, 62 %)
• tosylierter Allylalkohol 114, farbloses Öl (150 mg, 0.5 mmol, 30 %), kann rezyklisiert
werden.–
[α]D = –9.1° (c = 0.78, MeOH).–
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.28 (t, J8,7 = 7.3 Hz, 3 H, 8-H), 1.68 (brs, 1 H, OH), 2.10
(q, J8,7 = 7.3 Hz, 2 H, 7-H), 3.89 (ddd, J6a,6b = 8.0 Hz, J6a,5 = 6.0 Hz, J6a,4 = 1.2 Hz, 1 H, 6a-
H), 4.15 (dd, J6b,6a = 8.0 Hz, J6b,5 = 1.9 Hz, 1 H, 6b-H), 4.55 (ddd, J5,6a = 6.0 Hz,
5 Experimenteller Teil
99
J5,6b = 1.9 Hz, J5,4 = 4.7 Hz, 1 H, 5-H), 4.81 (ddd, J4,5 = 4.7 Hz, J4,3 = 2.1 Hz, J4,6a = 1.2 Hz,
1 H, 4-H), 5.30 (m, 1 H, 3-H), 5.35 (s, 1 H, 1-H).–
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 14.2 (q, C-8), 25.2 (t, C-7), 62.4 (t, C-6), 67.6 (d, C-4),
75.1 (d, C-5), 99.1 (d, C-1), 120.0 (d, C-3), 142.8 (s, C-2).–
IR (Film):
ν
~
= 3400 cm-1 (s, O–H), 2971 (s, C–H), 2897 (m, C–H), 1679 (w, C=C), 1453 (m,
C–H), 1370 (s, C–H), 1269 (s, C–O), 1088 (s, C–O).–
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 156 (10) [M+], 110 (5), 96 (15), 86 (45), 84 (74), 57 (15), 51 (30),
49 (100), 43 (15).–
HREIMS: C8H12O3 156.0786 (ber.)
156.0774 (gef.).–
C8H12O3 (156.18) ber. C 61.52 H 7.74
gef. C 61.18 H 7.69.–
1,6-Anhydro-2-O-tosyl-2,3-didesoxy-β-D-threo-hex-2-enopyranose (114)
Charakterisierung des Nebenproduktes:
OO
HO OTs
[α]D = –12.2° (c = 0.58, MeOH).–
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 2.46 (s, 3 H, Ar–CH3), 3.04 (brs, 1 H, OH), 3.78 (ddd,
J6a,6b = 8.2 Hz, J6a,5 = 6.0 Hz, J6a,4 = 1.2 Hz, 1 H, 6a-H), 4.01 (dd, J6b,6a = 8.2 Hz,
J6b,5 = 1.8 Hz, 1 H, 6b-H), 4.47 (ddd, J5,6a = 6.0 Hz, J5,6b = 1.8 Hz, J5.4 = 4.7 Hz, 1 H, 5-H),
4.80 (ddd, J4.5 = 4.7 Hz, J4,3 = 2.4 Hz, J4,6a = 1.2 Hz, 1 H, 4-H), 5.25 (s, 1 H, 1-H), 5.40 (s,
1 H, 3-H), 7.36 (d, JAr,Ar = 8.0 Hz, 2 H, H–Ar), 7.81 (d, JAr,Ar = 8.0 Hz, 2 H, H–Ar).–
5 Experimenteller Teil
100
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 21.8 (q, Ar–CH3), 62.6 (t, C-6), 66.4 (d, C-4), 74.7 (d, C-
5), 96.6 (d, C-1), 115.3 (d, C-3), 128.5 (d, C-Ar), 129.9 (d, C-Ar), 131.9 (s, C-Ar), 146.0 (s,
C-2), 146.7 (s, C-Ar).–
IR (Film):
ν
~
= 3462 cm-1 (s, O–H), 2960 (m, C–H), 2919 (m, C–H), 2851 (m, C–H), 1631
(w, C=C), 1372 (m, C–H), 1263 (s, C–O), 1177 (s, C–O), 1175 (s, S–O).–
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 298 (1) [M+], 227 (51), 155 (100), 139 (55), 98 (75), 91 (100), 69
(40), 57 (51), 41 (35).–
HREIMS: C13H14O6S 298.0511 (ber.)
298.0510 (gef.).–
C13H14O6S (298.31) ber. C 52.34 H 4.73
gef. C 52.57 H 4.35.–
1,6-Anhydro-2-butyl-2,3-didesoxy-β-D-threo-hex-2-enopyranose (112)
OO
HO
Eingesetzte Mengen:
• CuCN (5.6 g, 62.9 mmol, 4 Äq. (bezogen auf das eingesetzte Epoxid)) in absolutem
Diethylether (60 mL)
• Butyllithium (2.5 M in Hexan, 50.4 mL, 126.1 mmol, 8 Äq.)
• 2-Tosyl-1,6:3,4-anhydro-β-D-galacto-pyranose (4.7 g, 15.8 mmol) in getrocknetem THF
(150 mL)
Ausbeute:
• alkylierter Allylalkohol, farbloses Öl (2.50 g, 13.6 mmol, 86 %)
• tosylierter Allylalkohol, farbloses Öl (150 mg, 0.5 mmol, 3 %), kann rezyklisiert werden.–
[α]D = –15.0° (c = 0.92, MeOH).–
5 Experimenteller Teil
101
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 0.89 (t, J10,9 = 7.4 Hz, 3 H, 10-H), 1.28–1.35 (m, 2 H, 9-H),
1.37–1.43 (m, 2 H, 8-H), 2.01 (t, J7,8 = 7.6 Hz, 2 H, 7-H), 2.62 (brs, 1 H, OH), 3.83 (ddd,
J6a,6b = 7.5 Hz, J6a,5 = 5.9 Hz, J6a,4 = 1.2 Hz, 1 H, 6a-H), 4.11 (dd, J6b,6a = 7.5 Hz,
J6b,5 = 1.7 Hz, 1 H, 6b-H), 4.48 (ddd, J5,6a = 5.9 Hz, J5,6b = 1.7 Hz, J5.4 = 3.7 Hz, 1 H, 5-H),
4.72 (m, 1 H, 4-H), 5.26 (m, 1 H, 3-H), 5.32 (s, 1 H, 1-H).–
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 13.8 (q, C-10), 22.2 (t, C-9), 29.0 (t, C-8), 32.1 (t, C-7),
62.3 (t, C-6), 67.4 (d, C-4), 75.1 (d, C-5), 99.0 (d, C-1), 121.3 (d, C-3), 141.0 (s, C-2).–
IR (Film):
ν
~ = 3400 cm-1 (m, O–H), 2960 (m, C–H), 2929 (m, C–H), 2867 (m, C–H), 1693
(m, C=C), 1594 (m, C–H), 1465 (s, C–H), 1367 (s, C–H), 1175 (s, C–O), 989 (s, C–O).–
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 184 (50) [M+], 155 (8),141 (22), 111 (22), 95 (78), 86 (45), 82
(100), 61 (42), 57 (92), 54 (88), 43 (60), 41 (80).–
HREIMS: C10H16O3 184.1099 (ber.)
184.1094 (gef.).–
C10H16O3 (184.23) ber. C 65.19 H 8.75
gef. C 64.41 H 8.63.–
1,6-Anhydro-2-methyl-2,3-didesoxy-β-D-erythro-hex-2-enopyranose (116)
OO
HO
Eingesetzte Mengen:
• CuCN (600 mg, 6.7 mmol, 4 Äq. (bezogen auf das eingesetzte Epoxid)) in absolutem
Diethylether (20 mL)
• Methyllithium (1.6 M in Diethylether, 8.4 mL, 13.4 mmol, 8 Äq.)
• 2-Tosyl-1,6:3,4-anhydro-β-D-altro-pyranose (115) (502 mg, 1.7 mmol) in getrocknetem
THF (20 mL)
5 Experimenteller Teil
102
Ausbeute:
• Allylalkohol 116, farbloses Öl (202 mg, 1.42 mmol, 85 %).–
[α]D = +131.7° (c = 1.35, MeOH).–
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.77 (s, 3 H, H–CH3), 2.35 (brs, 1 H, OH), 3.45 (dd,
J6a,6b = 7.7 Hz, J6a,5 = 1.9 Hz, 1 H, 6a-H), 3.63 (ddd, J4,5 = 3.0 Hz, J4,3 = 5.9 Hz, J4,6 = 1.3 Hz,
1 H, 4-H), 3.91 (dd, J6b,6a = 7.7 Hz, J6b,5 = 7.0 Hz, 1 H, 6b-H), 4.64 (dddd, J5,4 = 3.0 Hz,
J5,6a = 1.9 Hz, J5,6b = 7.0 Hz, J5,3 = 1.6 Hz, 1 H, 5-H), 5.30 (s, 1 H, 1-H), 5.45 (ddd,
J3,4 = 5.9 Hz, J3,5 = 1.6 Hz, J3,1 = 3.0 Hz, 1 H, 3-H).–
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 18.7 (q, C-7), 63.0 (t, C-6), 67.1 (d, C-4), 76.5 (d, C-5),
99.4 (d, C-1), 119.6 (d, C-3), 138.9 (s, C-2).–
IR (Film):
ν
~
= 3400 cm-1 (s, O–H), 2969 (s, C–H), 2908 (m, C–H), 1679 (w, C=C), 1450 (m,
C–H), 1369 (s, C–H), 1259 (s, C–O), 1086 (s, C–O).–
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 142 (52) [M+], 111 (24), 99 (100), 95 (55), 82 (95), 71 (55), 57
(58), 43 (72) 29 (30).–
HREIMS: C7H10O3 142.0629 (ber.)
142.0630 (gef.).–
C7H10O3 (142.15) ber. C 59.14 H 7.09
gef. C 59.76 H 7.56.–
1,6-Anhydro-2-butyl-2,3-didesoxy-β-D-erythro-hex-2-enopyranose (117)
OO
HO
5 Experimenteller Teil
103
Eingesetzte Mengen:
• CuCN (600 mg, 6.7 mmol, 4 Äq. (bezogen auf das eingesetzte Epoxid)) in absolutem
Diethylether (10 mL)
• Butyllithium (1.535 M in Hexan, 8.78 mL, 13.4 mmol, 8 Äq.)
• 2-Tosyl-1,6:3,4-anhydro-β-D-altro-pyranose (115) (500 mg, 1.68 mmol) in getrocknetem
THF (20 mL)
Ausbeute:
• alkylierter Allylalkohol 117, farbloses Öl (209 mg, 1.14 mmol, 68 %)
• Allylalkohol 118, farbloses Öl (47 mg, 0.37 mmol, 22 %).–
[α]D = +94.3° (c = 0.86, MeOH).–
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 0.93 (t, J10,9 = 7.3 Hz, 3 H, 10-H), 1.30–1.38 (m, 2 H, 9-H),
1.41–1.48 (m, 2 H, 8-H), 2.05–2.10 (m, 2 H, 7-H), 2.15 (brs, 1 H, OH), 3.41 (dd,
J6a,6b = 7.7 Hz, J6a,5 = 2.0 Hz, 1 H, 6a-H), 3.66 (ddd, J4,5 = 3.4 Hz, J4,3 = 2.9 Hz, J4,6a = 1.2 Hz,
1 H, 4-H), 3.92 (dd, J6b,6a = 7.7 Hz, J6b,5 = 6.5 Hz, 1 H, 6b-H), 4.65 (ddd, J5,6a = 2.0 Hz,
J5,6b = 6.5 Hz, J5,4 = 3.4 Hz, 1 H, 5-H), 5.34 (d, J1,3 = 0.9 Hz, 1 H, 1-H), 5.46 (dd,
J3,4 = 2.9 Hz, J3,1 = 0.9 Hz, 1 H, 3-H).–
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 13.8 (q, C-10), 22.2 (t, C-9), 29.0 (t, C-8), 32.6 (t, C-7),
63.0 (t, C-6), 67.2 (d, C-4), 76.8 (d, C-5), 99.0 (d, C-1), 118.6 (d, C-3), 142.9 (s, C-2).–
IR (Film):
ν
~ = 3402 cm-1 (m, O–H), 2966 (m, C–H), 2924 (m, C–H), 2865 (m, C–H), 1693
(m, C=C), 1591 (m, C–H), 1455 (s, C–H), 1366 (s, C–H), 1172 (s, C–O), 980 (s, C–O).–
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 184 (48) [M+], 155 (9),141 (18), 111 (21), 95 (78), 85 (55), 82
(100), 81 (90), 71 (40) 68 (38), 57 (92), 55 (82), 43 (60), 41 (80) 27 (30).–
HREIMS: C10H16O3 184.1099 (ber.)
184.1101 (gef.).–
5 Experimenteller Teil
104
C10H16O3 (184.23) ber. C 65.19 H 8.75
gef. C 65.86 H 8.92.–
1,6-Anhydro-2,3-didesoxy-β-D-erythro-hex-2-enopyranose (118)
Charakterisierung des Nebenproduktes:
OO
HO
[α]D = +154.2° (c = 0.59, MeOH).–
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 2.65 (brs, 1 H, OH), 3.46 (dd, J6a,6b = 7.9 Hz, J6a,5 = 2.2 Hz,
1 H, 6a-H), 3.66 (m, 1 H, 4-H), 3.94 (dd, J6b,6a = 7.9 Hz, J6b,5 = 6.6 Hz, 1 H, 6b-H), 4.67 (m,
1 H, 5-H), 5.57 (d, J1,2 = 3.4 Hz, 1 H, 1-H), 5.85 (m, 1 H, 3-H), 6.03 (ddd, J2,1 = 3.4 Hz,
J2,3 = 9.5 Hz, J2,4 = 0.6 Hz, 1 H, 2-H).–
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 62.6 (t, C-6), 67.2 (d, C-4), 76.9 (d, C-5), 95.5 (d, C-1),
126.3 (d, C-3), 130.1 (d, C-2).–
IR (Film):
ν
~
= 3436 cm-1 (s, O–H), 2965 (s, C–H), 2918 (s, C–H), 2893 (s, C–H), 1734 (m,
C=C), 1636 (m, C–H), 1387 (s, C–H), 1175 (s, C–O), 1093 (s, C–O), 1056 (s, C–O), 984 (s,
C–O).–
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 128 (10) [M+], 97 (14), 85 (40), 81 (19), 70 (28), 68 (100), 57 (57),
54 (20), 41 (27), 39 (21), 29 (21), 27 (17).–
HREIMS: C6H8O3 128.0473 (ber.)
128.0473 (gef.).–
C6H8O3 (128.13) ber. C 56.24 H 6.29
gef. C 55.87 H 6.61.–
5 Experimenteller Teil
105
1,6-Anhydro-4-methyl-3,4-didesoxy-β-D-threo-hex-3-enopyranose (120)
OO
OH
Eingesetzte Mengen:
• CuCN (600 mg, 6.7 mmol, 4 Äq. (bezogen auf das eingesetzte Epoxid)) in absolutem
Diethylether (20 mL)
• Methyllithium (1.6 M in Diethylether, 8.4 mL, 13.4 mmol, 8 Äq.)
• 4-Tosyl-1,6:3,4-anhydro-β-D-manno-pyranose (119) (500 mg, 1.7 mmol) in getrocknetem
THF (20 mL)
Ausbeute:
• Allylalkohol 120, farbloses Öl (155 mg, 1.09 mmol, 64 %).–
[α]D = –69.3° (c = 1.09, MeOH).–
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.75 (s, 3 H, 7-H), 2.13 (brs, 1 H, OH), 3.75 (dd,
J6a,6b = 6.6 Hz, J6a,5 = 4.0 Hz, 1 H, 6a-H), 3.79 (d, J6b,6a = 6.6 Hz, 1 H, 6b-H), 4.29 (s, 1 H, 2-
H), 4.44 (d, J5,6a = 4.0 Hz, 1 H, 5-H), 5.32 (s, 1 H, 3-H), 5.49 (s, 1H, 1-H).–
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 19.0 (q, C-7), 69.0 (d, C-2), 69.9 (t, C-6), 74.8 (d, C-5),
100.6 (d, C-1), 122.2 (d, C-3), 139.1 (s, C-4).–
IR (Film):
ν
~
= 3411 cm-1 (s, O–H), 2980 (s, C–H), 2924 (m, C–H), 1677 (w, C=C), 1461 (m,
C–H), 1365 (s, C–H), 1360 (s, C–H), 1251 (s, C–O), 1011 (s, C–O).–
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 142 (55) [M+], 111 (21), 99 (90), 95 (77), 82 (100), 71 (58), 57
(55), 43 (82) 29 (20).–
HREIMS: C7H10O3 142.0629 (ber.)
142.0629 (gef.).–
5 Experimenteller Teil
106
C7H10O3 (142.15) ber. C 59.14 H 7.09
gef. C 58.76 H 7.00.–
AAV 2: Schutz des Allylalkohols als Acetylderivat
Der Allylalkohol wird in getrocknetem CH2Cl2 gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Zu der Lösung
werden nacheinander Triethylamin (1.2 Äq), Acetylchlorid (1.2 Äq) und eine Spatelspitze
DMAP gegeben. Nach 1 h lässt man auf Raumtemperatur erwärmen und rührt weitere 5 h, bis
sich das gesamte Edukt umgesetzt hat (DC-Kontrolle). Die Reaktionslösung wird auf
Eiswasser gegeben, und die Phasen werden im Scheidetrichter getrennt. Die organische Phase
wird mit Wasser extrahiert, anschließend mit MgSO4 getrocknet, filtriert und das
Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Nach der säulenchromatographischen
Reinigung an Kieselgel (PE / EtOAc 9 : 1 – 3 : 1) wird das Produkt als farbloses Öl erhalten.
1,6-Anhydro-4-O-acetyl-2-methyl-2,3-didesoxy-β-D-threo-hex-2-enopyranose
(121)
OO
AcO
Eingesetzte Mengen:
• Allylalkohol 111 (2 g, 14.1 mmol)
• Triethylamin (2.4 mL, 16.9 mmol)
• Acetylchlorid (1.2 mL, 16.9 mmol)
• CH2Cl2 (80 mL)
Ausbeute:
• 1,6-Anhydro-4-O-acetyl-2-methyl-2,3-didesoxy-β-D-threo-hex-2-enopyranose (121)
(2.1 g, 12.0 mmol, 85 %)
[α]D = –48.7° (c = 0.7, MeOH).–
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.72 (s, 3 H, H–7), 2.05 (s, 3 H, H–Ac), 3.85 (ddd,
J6a,6b = 7.5 Hz, J6a,5 = 5.9 Hz, J6a,4 = 1.2 Hz, 1 H, 6a-H), 4.06 (dd, J6b,6a = 7.5 Hz,
5 Experimenteller Teil
107
J6b,5 = 1.9 Hz, 1 H, 6b-H), 4.63 (m, 1 H, 5-H), 5.27–5.28 (m, 2 H, 1-H, 3-H), 5.66 (m, 1 H, 4-
H).–
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 13.3 (q, C-7), 21.0 (q, AC-CH3), 63.2 (t, C-6), 70.2 (d, C-
4), 72.3 (d, C-5), 99.6 (d, C-1), 118.3 (d, C-3), 139.1 (s, C-2), 170.3 (s, Ac-CO).–
IR (Film):
ν
~
= 2970 (m, C–H), 2908 (m, C–H), 2360 (m, O–C–O), 2334 (m, O–C–O), 1744
(m, C=C), 1698 (m, C=O), 1455 (s, C–H), 1372 (s, C–H), 1227 (s, C–O), 1093 (s, C–O), 1031
(s, C–O).–
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 184 (8) [M+], 142 (70), 124 (10), 111 (8), 95 (22), 82 (20), 71 (10),
57 (9), 53 (9), 43 (100).–
HREIMS: C9H12O4 184.0736 (ber.)
184.0736 (gef.).–
C9H12O4 (184.19) ber. C 58.69 H 6.57
gef. C 58.56 H 6.84.–
1,6-Anhydro-4-O-acetyl-2-methyl-2,3-didesoxy-β-D-erythro-hex-2-enopyranose
(123)
OO
AcO
Eingesetzte Mengen:
• Allylalkohol 116 (660 mg, 4.6 mmol)
• Triethylamin (0.7 mL, 5.5 mmol)
• Acetylchlorid (0.4 mL, 5.5 mmol)
• CH2Cl2 (30 mL)
Ausbeute:
• 1,6-Anhydro-4-O-acetyl-2-methyl-2,3-didesoxy-β-D-erythro-hex-2-enopyranose (123)
(570 mg, 3.1 mmol, 87 %)
5 Experimenteller Teil
108
[α]D = +174.7° (c = 0.9, MeOH).–
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.74 (s, 3 H, H–7), 2.04 (s, 3 H, H–Ac), 3.42 (dd,
J6a,6b = 8.1 Hz, J6a,5 = 2.1 Hz, 1 H, 6a-H), 3.85 (dd, J6b,6a = 8.1 Hz, J6b,5 = 6.5 Hz, 1 H, 6b-H),
4.62 (ddd, J5,6a = 2.1 Hz, J5,6b = 6.5 Hz, J5,4 = 3.2 Hz, 1 H, 5-H), 4.70 (m, 1 H, 4-H), 5.29 (s,
1 H, 1-H), 5.37 (m, 1 H, 3-H).–
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 18.9 (q, C-7), 20.8 (q, Ac-CH3), 63.3 (t, C-6), 68.1 (d, C-
4), 73.7 (d, C-5), 99.2 (d, C-1), 115.5 (d, C-3), 141.5 (s, C-2), 170.5 (s, Ac-CO).–
IR (Film):
ν
~
= 2971 (m, C–H), 2910 (m, C–H), 2363 (m, O–C–O), 2330 (m, O–C–O), 1743
(m, C=C), 1698 (m, C=O), 1452 (s, C–H), 1370 (s, C–H), 1225 (s, C–O), 1091 (s, C–O), 1031
(s, C–O).–
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 184 (7) [M+], 142 (47), 124 (10), 111 (10), 99 (18), 95 (67), 82
(28), 71 (11), 55 (9), 53 (9), 43 (100).–
HREIMS: C9H12O4 184.0736 (ber.)
184.0736 (gef.).–
C9H12O4 (184.19) ber. C 58.69 H 6.57
gef. C 58.24 H 6.45.–
1,6-Anhydro-4-O-acetyl-2-methyl-2,3-didesoxy-β-D-lyxo-pyranose (138)
OO
AcO
Zur Hydrierung wird Derivat 121 (890 mg, 4.83 mmol) in absolutem Methanol (50 mL)
gelöst und unter Argon gesetzt. Nach der Zugabe von Pd / C (25 mg, 10 % Pd) wird die
Argonatmosphäre durch Wasserstoff verdrängt. Die resultierende Mischung wird 2 h gerührt
und anschließend nach vollständiger Umsetzung über Celite filtriert. Das Filtrat wird
eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Das gewünschte Produkt wird als Gemisch der
5 Experimenteller Teil
109
Isomeren (827 mg, 4.4 mmol, 54 % de) in 92 %iger Ausbeute erhalten. Die spontan
kristallisierende 1,6-Anhydro-4-O-acetyl-2-methyl-2,3-didesoxy-β-D-lyxo-pyranose (138)
wird mit kaltem Diethylether gewaschen und für die Analysen benutzt. Das Isomer bleibt als
angereichertes Gemisch in Lösung.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) Hauptisomer: δ = 0.81 (d, J7,2 = 6.7 Hz, 3 H, H–7), 1.21 (dd,
J3a,2 = 12.0 Hz, J3a,4 = 12.0 Hz, 1 H, 3a-H), 1.80 (m, 1 H, 2-H), 1.90 (m, 1 H, 3b-H), 1.96 (s,
3 H, H–Ac), 3.63 (ddd, J6a,6b = 7.8 Hz, J6a,5 = 4.9 Hz, J6a,4 = 0.5 Hz, 1 H, 6a-H), 3.95 (d,
J6b,6a = 7.8 Hz, 1 H, 6b-H), 4.36 (m, 1 H, 5-H), 4.87 (m, 1 H, 4-H), 5.08 (s, 1 H, 1-H).–
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) Hauptisomer: δ = 16.1 (q, C-7), 20.9 (q, Ac-CH3), 30.2 (t, C-3),
35.8 (d, C-2), 65.1 (t, C-6), 68.0 (d, C-4), 72.6 (d, C-5), 104.2 (d, C-1), 169.9 (s, Ac-CO).–
IR (Film):
ν
~ = 2970 (s, C–H), 2903 (s, C–H), 2882 (m, C–H), 2365 (w, O–C–O), 1750 (s,
C=O), 1460 (s, C–H), 1367 (s, C–H), 1237 (s, C–O), 1129 (s, C–O), 1046 (s, C–O), 979 (s,
C–O).–
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 186 (13) [M+], 143 (28), 141 (28), 115 (10), 101 (22), 97 (40), 85
(23), 83 (23), 71 (24), 57 (24), 55 (25), 43 (100), 28 (65).–
HREIMS: C9H14O4 186.0892 (ber.)
186.0890 (gef.).–
C9H14O4 (186.21) ber. C 58.05 H 7.58
gef. C 57.97 H 7.79.–
1,6-Anhydro-2-methyl-2,3-didesoxy-β-D-lyxo-pyranose (136)
OO
HO
Der Allylalkohol 111 (200 mg, 1.41 mmol) wird in absolutem Methanol (30 mL) gelöst und
unter Argon gesetzt. Nach der Zugabe von Pd / C (8 mg, 10 %) wird die Argonatmosphäre
5 Experimenteller Teil
110
durch Wasserstoff verdrängt. Die resultierende Mischung wird 3 h gerührt und anschließend
nach vollständiger Umsetzung über Celite filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und im
Hochvakuum getrocknet. Das gewünschte Produkt 136 wird als Gemisch der Isomeren (C-2-
Isomer) (182 mg, 1.3 mmol, 74 % de) in 90 %iger Ausbeute erhalten, wobei sich das Gemisch
nicht trennen lässt.
Alternativ kann die Darstellung von 1,6-Anhydro-2-methyl-2,3-didesoxy-β-D-lyxo-pyranose
(136) ausgehend vom hydrierten Keton 131 erzielt werden. Dazu wird 1,6- Anhydro-2-
methyl-2,3-didesoxy-β-D-threo-hexopyranose-4-ulose (131) (140 mg, 0.98 mmol) in
absolutem Diethylether (50 mL) gelöst und bei –20 °C tropfenweise mit
Lithiumtriethylborhydrid (Superhydrid) (1.0 mL, 1 mmol, 1 M in THF, 1.05 Äq.) versetzt.
Nach 30 min ist die Umsetzung vollständig (DC-Kontrolle). Zu dieser Mischung wird
Na2SO4 · 10 H2O (600 mg) gegeben. Anschließend wird filtriert und das Lösungsmittel am
Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird über eine kurze Säule an Kieselgel
filtriert. Als einziges Isomer wird der Alkohol 136 (123 mg, 0.86 mmol) in 88 %iger
Ausbeute erhalten.
Wird die Reduktion des Ketons 131 mit NaBH4 (2.2 Äq.) in Ethanol oder Diethylether
durchgeführt, so wird nach 12 h neben der 1,6-Anhydro-2-methyl-2,3-didesoxy-β-D-lyxo-
pyranose (136) auch das C-4-Isomer 1,6-Anhydro-2-methyl-2,3-didesoxy-β-D-arabino-
pyranose (140) erhalten. Eine säulenchromatographische Trennung an Kieselgel (PE / EtOAc,
3 : 1) lieferte beide Substanzen. Dabei betrug die Diastereoselektivität 84 % de, bei einer
Gesamtausbeute von 92 %.
[α]D = –92.1° (c = 0.97, CH2Cl2).–
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (d, J7,2 = 6.9 Hz, 3 H, H–7), 1.18 (psdd,
J3a,3b = 12.6 Hz, J3a,2 = J3a,4 = 10.1 Hz, 1 H, 3a-H), 1.82 (m, 1 H, 2-H), 1.91 (m, 1 H, 3b-H),
2.30 (brs, 1 H, OH), 3.69 (dd, J6a,6b = 7.6 Hz, J6a,5 = 4.7 Hz, 1 H, 6a-H), 3.95 (dddd,
J4,5 = 4.4 Hz, J4,3b = 3.8 Hz, J4,3a = 10.1 Hz, J4,2 = 0.8 Hz, 1 H, 4-H), 4.05 (d, J6b,6a = 7.6 Hz,
1 H, 6b-H), 4.33 (dd, J5,6a = 4.7 Hz, J5,4 = 4.4 Hz, 1 H, 5-H), 5.12 (s, 1 H, 1-H).–
5 Experimenteller Teil
111
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 16.1 (q, C-7), 33.6 (t, C-3), 35.8 (d, C-2), 64.5 (t, C-6),
65.9 (d, C-4), 75.4 (d, C-5), 104.1 (d, C-1).–
IR (Film):
ν
~
= 3425 (br, O–H), 2965 (s, C–H), 2960 (s, C–H), 2893 (s, C–H), 2360 (w, O–C–
O), 1460 (s, C–H), 1382 (s, C–H), 1129 (s, C–O), 1036 (s, C–O), 968 (s, C–O).–
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 144 (50) [M+], 101 (65), 98 (62), 97 (20), 83 (60), 73 (52), 71
(69), 57 (90), 55 (100), 47 (60), 43 (59), 41 (57), 39 (40), 27 (38).–
HREIMS: C7H12O3 144.0786 (ber.)
144.0782 (gef.).–
C7H12O3 (144.17) ber. C 58.32 H 8.39
gef. C 58.01 H 8.32.–
1,6-Anhydro-2-methyl-2,3-didesoxy-β-D-arabino-pyranose (140)
Charakterisierung des Isomers:
OO
HO
[α]D = –225.3° (c = 1.15, CDCl3).–
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 0.91 (d, J7,2 = 6.9 Hz, 3 H, H–7), 1.50 (ddd, J3a,3b = 12.0 Hz,
J3a,2 = 14.4 Hz, J3a,4 = 4.0 Hz, 1 H, 3a-H), 1.72 (m, 1 H, 3b-H), 2.01 (m, 1 H, 2-H), 2.70 (brs,
1 H, OH), 3.66 (m, 1 H, 4-H), 3.76 (dd, J6a,6b = 7.7 Hz, J6a,5 = 1.0 Hz, 1 H, 6a-H), 3.81 (dd,
J6b,6a = 7.7 Hz, J6b,5 = 5.4 Hz, 1 H, 6b-H), 4.47 (m, 1 H, 5-H), 5.12 (s, 1 H, 1-H).–
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 16.4 (q, C-7), 32.1 (d, C-2), 32.4 (t, C-3), 66.4 (t, C-6),
67.2 (d, C-4), 76.8 (d, C-5), 105.0 (d, C-1).–
IR (Film):
ν
~
= 3420 (br, O–H), 2962 (s, C–H), 2960 (s, C–H), 2892 (s, C–H), 2361 (w, O–C–
O), 1463 (s, C–H), 1381 (s, C–H), 1125 (s, C–O), 1033 (s, C–O).–
5 Experimenteller Teil
112
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 144 (56) [M+], 101 (55), 98 (44), 97 (12), 83 (65), 73 (50), 71
(70), 57 (100), 55 (98), 47 (60), 43 (50), 41 (57), 39 (40).–
HREIMS: C7H12O3 144.0786 (ber.)
144.0782 (gef.).–
C7H12O3 (144.17) ber. C 58.32 H 8.39
gef. C 58.11 H 8.32.–
AAV 3: Schutz des Allylalkohols als Carbonat
Eine auf 0 °C abgekühlte Lösung aus Allylalkohol in trockenem CH2Cl2 wird mit TMEDA
versetzt. Nach 15 min wird langsam Ethylchlorocarbonat zugetropft. Weitere 15 min später
wird die Reaktion nach vollständigem Umsatz (DC-Kontrolle) durch Zugabe von Wasser
beendet. Die Phasen werden im Scheidetrichter getrennt, und die wässrige Phase wird mit
CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet, filtriert
und anschließend am Rotationsverdampfer einrotiert. Nach Filtration via Flash-
Chromatographie an Kieselgel (PE / EtOAc 3 : 1) und dem Trocknen am Hochvakuum wird
ein farbloses Öl erhalten.
1,6-Anhydro-4-O-ethoxycarbonyl-2-methyl-2,3-didesoxy-β-D-threo-hex-2-
enopyranose (124)
OO
OO
O
Eingesetzte Mengen:
• Allylalkohol 111 (1.5 g, 10.6 mmol) in trockenem CH2Cl2 (100 mL)
• TMEDA (0.95 mL, 6.36 mmol, 0.6 Äq.)
• Ethylchlorocarbonat (1.2 mL, 12.7 mmol, 1.2 Äq.)
Ausbeute:
• 1,6-Anhydro-4-O-ethoxycarbonyl-2-methyl-2,3-didesoxy-β-D-threo-hex-2-enopyranose
(124) (2.27 g, 10.5 mmol, 99 %)
5 Experimenteller Teil
113
[α]D = –45.8° (c = 0.74, MeOH).–
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.31 (t, J9,8 = 7.1 Hz, 3 H, 9-H), 1.74 (s, 3 H, 7-H), 3.88
(ddd, J6a,6b = 7.5 Hz, J6a,5 = 5.8 Hz, J6a,4 = 1.2 Hz, 1 H, 6a-H), 4.10 (dd, J6b,6a = 7.5 Hz,
J6b,5 = 1.8 Hz, 1 H, 6b-H), 4.21 (dq, J8,9 = 7.1 Hz, J = 2.1 Hz, 2 H, 8-H), 4.68 (m, 1 H, 5-H),
5.30 (s, 1 H, 1-H), 5.36 (m, 1 H, 3-H), 5.56 (m, 1 H, 4-H).–
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 14.2 (q, C-9), 18.3 (q, C-7), 63.3 (t, C-6), 64.3 (t, C-8),
72.3 (d, C-5), 73.2 (d, C-4), 99.6 (d, C-1), 117.8 (d, C-3), 139.4 (s, C-2), 154.4 (s, CO).–
IR (Film):
ν
~
= 3441 cm-1 (m, O–H), 2970 (m, C–H), 2898 (m, C–H), 2360 (m, C–O ), 2334
(m, C–O), 1744 (m, C=C), 1652 (m, C=O), 1455 (m, C–H), 1367 (s, C–H), 1253 (s, C–O),
1093 (s, C–O) 936 (s, C–O).–
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 214 (31) [M+], 142 (70), 124 (50), 111 (18), 95 (100), 82 (50), 71
(30), 57 (42), 53 (33), 43 (68), 29 (64).–
HREIMS: C10H14O5 214.0841 (ber.)
214.0839 (gef.).–
C10H14O5 (214.22) ber. C 56.07 H 6.59
gef. C 55.78 H 6.64.–
1,6-Anhydro-4-O-ethoxycarbonyl-2-methyl-2,3-didesoxy-β-D-erythro-hex-2-
enopyranose (125)
OO
OO
O
Eingesetzte Mengen:
• Allylalkohol 116 (174 mg, 1.22 mmol) in trockenem CH2Cl2 (15 mL)
• TMEDA (0.11 mL, 0.7 mmol, 0.6 Äq.)
• Ethylchlorocarbonat (0.14 mL, 1.5 mmol, 1.2 Äq.)
5 Experimenteller Teil
114
Ausbeute:
• 1,6-Anhydro-4-O-ethoxycarbonyl-2-methyl-2,3-didesoxy-β-D-erythro-hex-2-enopyranose
(125) (235 mg, 1.1 mmol, 90 %)
[α]D = +134.9° (c = 1.7, MeOH).–
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.31 (t, J9,8 = 7.2 Hz, 3 H, 9-H), 1.74 (t, J7,3 = 1.4 Hz, 3 H,
7-H), 3.47 (dd, J6a,6b = 7.9 Hz, J6a,5 = 1.8 Hz, 1 H, 6a-H), 3.94 (dd, J6b,6a = 7.9 Hz,
J6b,5 = 6.6 Hz, 1 H, 6b-H), 4.21 (q, J8,9 = 7.2 Hz, 2 H, 8-H), 4.61 (m, 1 H, 4-H), 4.79 (ddd,
J5,6a = 1.8 Hz, J5,6b = 6.6 Hz, J5,4 = 3.3 Hz,1 H, 5-H), 5.36 (s, 1 H, 1-H), 5.49 (m, 1 H, 3-H).–
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 14.2 (q, C-9), 18.9 (q, C-7), 63.1 (t, C-6), 64.2 (t, C-8),
71.2 (d, C-4), 73.5 (d, C-5), 99.3 (d, C-1), 114.9 (d, C-3), 141.9 (s, C-2), 154.6 (s, C-CO).–
IR (Film):
ν
~
= 3440 cm-1 (m, O–H), 2971 (m, C–H), 2892 (m, C–H), 2363 (m, O–C–O),
2336 (m, O–C–O), 1744 (m, C=C), 1650 (m, C=O), 1451 (m, C–H), 1367 (s, C–H), 1255 (s,
C–O), 1090 (s, C–O) 934 (s, C–O).–
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 214 (21) [M+], 142 (65), 124 (42), 111 (19), 95 (100), 82 (40), 71
(33), 57 (29), 53 (23), 43 (48), 29 (46).–
HREIMS: C10H14O5 214.0841 (ber.)
214.0839 (gef.).–
C10H14O5 (214.22) ber. C 56.07 H 6.59
gef. C 55.93 H 6.50.–
AAV 4: Dihydroxylierung
Zu einer Lösung aus Edukt in Aceton / Wasser (1 : 2) wird bei Raumtemperatur OsO4
(Lösung aus 0.5 g in 5 mL t-BuOH) gegeben. Anschließend wird NMO (1.1 Äq.) zugesetzt
und 4 h gerührt. Nach erfolgter Reaktion wird festes NaHSO3 zugegeben und 1 h gerührt. Die
Mischung wird über Florisil® filtriert und das Filtrat mit EtOAc (6 × 10 mL) extrahiert.
5 Experimenteller Teil
115
Anschließend wird über MgSO4 getrocknet, eingeengt und zur Reinigung an Kieselgel
gesäult (Laufmittel CH2Cl2 / MeOH 95 : 5).
1,6-Anhydro-2-methyl-4-O-acetyl-β-D-gulo-pyranose (142)
OO
AcO OH
OH
Eingesetzte Mengen:
• 1,6-Anhydro-4-O-acetyl-2-methyl-2,3-didesoxy-β-D-threo-hex-2-enopyranose (121)
(250 mg, 1.36 mmol)
• Aceton / Wasser (3 mL)
• OsO4-Lösung (2 Tropfen)
• NMO (202 mg, 1.5 mmol)
• NaHSO3 (50 mg)
Ausbeute:
• 1,6-Anhydro-2-methyl-4-O-acetyl-β-D-manno-pyranose (142) (213 mg, 0.98 mmol,
72 %).–
[α]D = +18.4° (c = 0.74, MeOH).–
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.29 (s, 3 H, 7-H), 2.13 (s, 3 H, Ac-H), 2.89 (brs, 2 H, 2 ×
OH), 3.56 (d, J3,4 = 9.0 Hz, 1 H, 3-H), 3.69 (ddd, J6a,6b = 8.0 Hz, J6a,5 = 4.7 Hz, J6a,4 = 0.8 Hz,
1 H, 6a-H), 3.98 (d, J6b,6a = 8.0 Hz, 1 H, 6b-H), 4.53 (dd, J5,6a = 4.7 Hz, J5,4 = 4.6 Hz, 1 H, 5-
H), 4.94 (ddd, J4,5 = 4.6 Hz, J4,3 = 9.0 Hz, J4,6a = 0.8 Hz, 1 H, 4-H), 5.16 (s, 1 H, 1-H).–
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 20.4 (q, C-7), 21.0 (q, Ac-CH3), 64.6 (t, C-6), 71.6 (d, C-
3), 72.3 (d, C-5), 73.1 (d, C-4), 74.4 (s, C-2), 104.6 (d, C-1), 171.3 (s, Ac-CO).–
IR (Film):
ν
~
= 3472 (s, OH), 2986 (m, C–H), 2908 (m, C–H), 1739 (w, C=O), 1344 (m, C–
H), 1243 (s, C–H), 1118 (s, C–O), 1036 (s, C–O), 968 (s, C–O).–
5 Experimenteller Teil
116
MS (CI, i-Bu, 70 eV): m/z (%) = 219 (12) [M++1], 201 (3), 89 (9), 59 (8), 57 (100), 55 (7), 43
(14), 41 (4), 39 (7), 27 (3).–
C9H14O6 (218.2) ber. C 49.54 H 6.47
gef. C 48.99 H 6.77.–
1,6-Anhydro-2-methyl-4-O-ethoxycarbonyl-β-D-allo-pyranose (144)
OO
O
OH OH
O
O
Eingesetzte Mengen:
• 1,6-Anhydro-4-O-ethoxycarbonyl-2-methyl-2,3-didesoxy-β-D-erythro-hex-2-
enopyranose (125) (80 mg, 0.37 mmol)
• Aceton / Wasser (3 mL)
• OsO4-Lösung (1 Tropfen)
• NMO (42 mg, 0.38 mmol)
• NaHSO3 (10 mg)
Ausbeute:
• 1,6-Anhydro-2-methyl-4-O-ethoxycarbonyl-β-D-allo-pyranose und 1,6-Anhydro-2-
methyl-4-O-ethoxycarbonyl-β-D-manno-pyranose (52 mg, 0.21 mmol, 56 %, 1,5 : 1).–
1H-NMR (500 MHz, MeOD), (Hauptisomer): δ = 1.70 (brs, 3 H, 9-H), 1.45 (s, 3 H, 7-H),
3.75–3.80 (m, 3 H, 6a-H, 8-H), 3.90 (d, J6a,6b = 7.8 Hz, 1 H, 6b-H), 4.60 (m, 1 H, 3-H), 4.68
(m, 1 H, 4-H), 4.89 (dd, J5,6 = 5.6 Hz, J5,4 = 1.4 Hz, 1 H, 5-H), 5.12 (s, 1 H, 1-H).–
13C-NMR (125 MHz, MeOD), (Hauptisomer): δ = 19.7 (q, C-9), 21.9 (q, C-7), 63.9 (t, C-6),
64.8 (t, C-8), 70.9 (d, C-4), 75.6 (d, C-5), 75.9 (d, C-3), 76.1 (d, C-2), 104.9 (d, C-1), 155.6 (s,
CO).–
5 Experimenteller Teil
117
1,6-Anhydro-3,4-didesoxy-4-methyl-β-D-glycero-hex-3-enopyrano-2-ulose (127)
OO
O
Der Allylalkohol 120 (130 mg, 0.9 mmol) wird in trockenem CH2Cl2 (30 mL) gelöst.
Anschließend wird portionsweise PDC (400 mg, 1.9 mmol, 2 Äq) (alternativ PCC) zugegeben
und bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Nach vollständigem Umsatz (DC-Kontrolle) wird über
Celite filtriert und mit Diethylether (50 mL) verdünnt. Das Filtrat wird 1 h lang stehen
gelassen und gelegentlich umgeschwenkt. Es wird erneut filtriert und anschließend das
Lösungsmittel abrotiert. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel
gereinigt (CH2Cl2 / Aceton 100 : 0 bis 98 : 2), um das Keton 127 als farbloses Öl (119 mg,
0.85 mmol) in 94 %iger Ausbeute zu erhalten.
[α]D = –482° (c = 0.95, MeOH).–
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 2.07 (d, J7,3 = 1.6 Hz, 3 H, 7-H), 3.70 (dd, J6a,6b = 6.8 Hz,
J6a,5 = 0.3 Hz, 1 H, 6a-H), 3.89 (dd, J6b,6a = 6.8 Hz, J6b,5 = 4.8 Hz, 1 H, 6b-H), 4.80 (d,
J5,6b = 4.8 Hz, 1 H, 5-H), 5.29 (d, J1,3 = 1.4 Hz, 1 H, 1-H), 5.85 (dd, J3,7 = 1.4 Hz,
J3,1 = 1.6 Hz, 1 H, 3-H).–
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 20.1 (q, C-7), 66.5 (t, C-6), 75.9 (d, C-5), 100.9 (d, C-1),
122.5 (d, C-3), 161.0 (s, C-4), 189.2 (s, C-2).–
IR (Film):
ν
~
= 2979 (s, C–H), 2893 (m, C–H), 2855 (m, C–H), 1748 (w, C=C), 1701 (s,
C=C), 1677 (s, C=O), 1438 (m, C–H), 1381 (s, C–H), 1300 (s, C–H), 1261 (s, C–O), 1123 (s,
C–O), 1066 (w, C–C), 961 (s, C–O).–
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 140 (80) [M+], 99 (19), 97 (100), 82 (24), 71 (7), 69 (22), 57 (5),
55 (5), 53 (7), 43 (8), 41 (42), 29 (8), 27 (14).–
HREIMS: C7H8O3 140.04734 (ber.)
140.04734 (gef.).–
5 Experimenteller Teil
118
C7H8O3 (140.15) ber. C 59.99 H 5.75
gef. C 59.99 H 5.70.–
1,6-Anhydro-2,3-didesoxy-2-methyl-β-D-glycero-hex-2-enopyrano-4-ulose (126)
OO
O
Variante A:
Zur Oxidation des Allylalkohols 111 (400 mg, 2.8 mmol) wird dieser in absolutem
Diethylether (80 mL) gelöst und mit MnO2 (3.6 g, 42 mmol, 15 Äq.) versetzt. Die Mischung
wird 24 h unter Rückfluss gekocht und der Verlauf der Reaktion
dünnschichtchromatographisch kontrolliert. Nach vollständigem Umsatz wird die Lösung
über Celite filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Nach dem
Trocknen an der Ölpumpe wird das Produkt 126 (320 mg, 2.3 mmol) als farbloser
Feststoff in 82 %iger Ausbeute erhalten.
Variante B (für Ansätze im Grammaßstab):
Der Allylalkohol 111 (5.98 g, 42 mmol) wird in trockenem CH2Cl2 (300 mL) gelöst.
Anschließend wird portionsweise PDC (20.6 g, 54.6 mmol, 1.3 Äq) (alternativ PCC)
zugegeben und bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Nach vollständigem Umsatz (DC-
Kontrolle) wird über Celite filtriert und mit Diethylether (500 mL) verdünnt. Das Filtrat wird
1 h lang stehen gelassen und gelegentlich umgeschwenkt. Es wird erneut filtriert und
anschließend das Lösungsmittel abrotiert. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an
Kieselgel gereinigt (CH2Cl2 / Aceton 100 : 0 bis 98 : 2), um das Keton 126 (5.5 g, 39 mmol)
in 93 %iger Ausbeute zu erhalten.
Schmelzpunkt: 45 °C.–
[α]D = +398° (c = 1.05, MeOH).–
5 Experimenteller Teil
119
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 2.08 (d, J7,3 = 1.5 Hz, 3 H, 7-H), 3.60 (dd, J6a,6b = 8.0 Hz,
J6a,5 = 1.4 Hz, 1 H, 6a-H), 4.06 (dd, J6b,6a = 8.0 Hz, J6b,5 = 7.5 Hz, 1 H, 6b-H), 4.48 (dd,
J5,6b = 7.5 Hz, J5,6a = 1.4 Hz, 1 H, 5-H), 5.58 (s, 1 H, 1-H), 5.85 (d, J3,7 = 1.5 Hz, 1 H, 3-H).–
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 19.6 (q, C-7), 63.5 (t, C-6), 78.8 (d, C-5), 100.1 (d, C-1),
122.8 (d, C-3), 160.9 (s, C-2), 194.3 (s, C-4).–
IR (Film):
ν
~
= 2971 (s, C–H), 2893 (m, C–H), 1719 (w, C=C), 1693 (s, C=C), 1631 (s,
C=O), 1434 (m, C–H), 1377 (s, C–H), 1310 (s, C–H), 1253 (s, C–O), 1087 (s, C–O).–
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 140 (64) [M+], 111 (9), 99 (20), 97 (100), 82 (42), 71 (14), 69 (42),
57 (15), 43 (38), 41 (79), 29 (12), 27 (21).–
HREIMS: C7H8O3 140.0473 (ber.)
140.0471 (gef.).–
C7H8O3 (140.15) ber. C 59.99 H 5.75
gef. C 60.15 H 5.44.–
1,6-Anhydro-2,3-didesoxy-2-methyl-β-D-threo-hexopyrano-4-ulose (131)
OO
O
Das ungesättigte Keton 126 (900 mg, 6.42 mmol) wird in Methanol (30 mL) gelöst und mit
Argon gespült. Es wird Pd / C (10 % Pd, 15 mg) zugegeben, und anschließend wird die
Argonatmosphäre durch Wasserstoff verdrängt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur bis
zum Erreichen eines dünnschicht- und gaschromatographisch einheitlichen Produktes gerührt.
Nach 2 h wird die Reaktion mit Argon gespült und über Celite filtriert. Nach dem Einengen
am Vakuum wird das hydrierte Keton 131 wird als einziges Isomer in Form farbloser
Kristalle in 94 %iger (820 mg, 5.78 mmol) Ausbeute erhalten.
Schmelzpunkt: 130 °C.–
5 Experimenteller Teil
120
[α]D = –11.7° (c = 0.24, MeOH).–
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.00 (d, J7,2 = 7.0 Hz, 3 H, 7-H), 2.03 (dd, J3a,3b = 17.0 Hz,
J3a,2 = 10.0 Hz, 1 H, 3a-H), 2.30 (m, 1 H, 2-H), 2.48 (dd, J3b,3a = 17.0 Hz, J3b,2 = 7.1 Hz, 1 H,
3b-H), 3.86–3.92 (m, 2 H, 6-H), 4.41 (d, J5,6a = 5.2 Hz, 1 H, 5-H), 5.34 (s, 1 H, 1-H).–
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 16.2 (q, C-7), 38.1 (d, C-2), 40.2 (t, C-3), 67.4 (t, C-6),
78.5 (d, C-5), 104.3 (d, C-1), 203.8 (s, C-4).–
IR (Film):
ν
~
= 2960 (s, C–H), 2897 (m, C–H), 1651 (s, C=O), 1558 (s, C–H), 1481 (s, C–H),
1450 (s, C-H), 1377 (s, C–H), 1325 (s, C–H), 1294 (s, C–O), 1134 (s, C–O), 1041 (s, C–O).–
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 142 (12) [M+], 114 (26), 99 (100), 85 (14), 71 (56), 55 (46), 46
(30), 41 (38), 29 (9), 27 (12).–
HREIMS: C7H10O3 142.0629 (ber.)
142.0629 (gef.).–
C7H10O3 (142.15) ber. C 59.14 H 7.09
gef. C 58.87 H 7.09.–
1,6-Anhydro-2,3-didesoxy-2,4-dimethyl-β-D-lyxo-pyranose (132)
OO
HO
Das gesättigte Keton 131 (190 mg, 1.33 mmol) wird in absolutem Diethylether (15 mL) gelöst
und tropfenweise bei 0 °C mit MeMgCl (0.53 mL, 1.2 Äq. 3 M in THF) versetzt. Nach
vollständiger Umsetzung (20 min, DC-Kontrolle) wird durch Zugabe von Wasser die
Reaktion beendet. Die Phasen werden im Scheidetrichter getrennt, und die wässrige Phase
wird mit Diethylether (3 × 10 mL) ausgeschüttelt. Nach der Extraktion der vereinigten
organischen Phasen mit ges. NaCl-Lösung (10 mL) wird mit MgSO4 getrocknet und
anschließend das Lösungsmittel abrotiert. Der Rückstand wird per Flash-Chromatographie an
5 Experimenteller Teil
121
Kieselgel (CH2Cl2 / Aceton, 95 : 5) gereinigt. Das einheitliche Produkt 132 (188 mg,
1.23 mmol) wird in einer Ausbeute von 93 % als farbloser Feststoff erhalten.
Schmelzpunkt: 67 °C.–
[α]D = –105° (c = 0.53, CH2Cl2).–
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 0.89 (d, J7,2 = 5.6 Hz, 3 H, 7-H), 1.39 (dd, J3a,3b = 13.0 Hz,
J3a,2 = 12.0 Hz, 1 H, 3a-H), 1.46 (s, 3 H, 8-H), 1.64 (dd, J3b,3a = 13.0 Hz, J3b,2 = 4.8 Hz, 1 H,
3b-H), 1.84 (m, 1 H, 2-H), 3.71 (dd, J6a,6b = 7.8 Hz, J6a,5 = 5.1 Hz, 1 H, 6a-H), 4.02 (dd,
J5,6a = 5.1 Hz, J5,6b = 1.8 Hz, 1 H, 5-H), 4.14 (dd, J6b,6a = 7.8 Hz, J6b,5 = 1.8 Hz, 1 H, 6b-H),
5.17 (s, 1 H, 1-H).–
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 16.2 (q, C-7), 26.6 (q, C-8), 35.5 (d, C-2), 39.5 (t, C-3),
65.3 (t, C-6), 68.9 (s, C-4), 79.4 (d, C-5), 104.3 (d, C-1).–
IR (Film):
ν
~
= 3456 (m, O–H), 2960 (s, C–H), 2929 (C–H), 2898 (s, C–H), 1475 (m, C–H),
1448 (m, C–H), 1367 (m, C–H), 1337 (m, C–H), 1289 (w, C–O), 1170 (m, C–O), 1150 (s, C–
O), 1093 (m, C–O), 1056 (s, C–O), 984 (m, C–O).–
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 158 (6) [M+], 143 (8), 127 (7), 116 (42), 115 (62), 100 (42), 97
(54), 85 (38), 73 (39), 71 (62), 70 (69), 55 (94), 43 (100), 41 (54), 27 (29).–
HREIMS: C8H14O3 158.0942 (ber.)
158.0924 (gef.).–
C8H14O3 (158.19) ber. C 60.74 H 8.92
gef. C 60.91 H 8.89.–
5 Experimenteller Teil
122
1,6-Anhydro-2,4-dimethyl-2,3-didesoxy-β-D-threo-hex-2-enopyranose (128)
OO
HO
Zu einer gerührten Lösung aus dem ungesättigten Keton 126 (1.2 g, 8.56 mmol) in trockenem
THF (80 mL) wird unter Argonatmosphäre bei –78 °C Methylmagnesiumchlorid (3.4 mL,
10.3 mmol, 1.2 Äq, 3 M in THF) zugetropft. Anschließend wird auf Raumtemperatur
erwärmt, und nach 30 min (DC-Kontrolle) kann die Reaktion durch Zugabe von Wasser
(20 mL) beendet werden. Nach der Phasentrennung im Scheidetrichter wird die wässrige
Phase mit Diethylether (3 × 5 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit
MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Das
Additionsprodukt 128 wir als farbloses Öl in 98 %iger Ausbeute (1.31 g, 8.34 mmol) erhalten.
[α]D = +53.4° (c = 0.79, MeOH).–
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.44 (s, 3 H, 8-H), 1.71 (d, J7,3 = 1.5 Hz, 3 H, 7-H), 1.90
(brs, 1 H, OH), 3.86 (dd, J6a,6b = 8.1 Hz, J6a,5 = 6.0 Hz, 1 H, 6a-H), 4.12 (dd, J6b,6a = 8.1 Hz,
J6b,5 = 1.8 Hz, 1 H, 6b-H), 4.22 (ddd, J5,6b = 1.8 Hz, J5,6a = 6.0 Hz, J5,3 = 1.8 Hz, 1 H, 5-H),
5.18 (dd, J3,7 = 1.5 Hz, J3,5 = 1.8 Hz, 1 H, 3-H), 5.25 (s, 1 H, 1-H).–
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 18.2 (q, C-7), 27.1 (q, C-8), 62.8 (t, C-6), 71.2 (s, C-4),
79.2 (d, C-5), 99.6 (d, C-1), 126.1 (d, C-3), 135.0 (s, C-2).–
IR (Film):
ν
~ = 3446 (s, O–H), 2965 (s, C–H), 2924 (s, C–H), 2893 (m, C–H), 1734 (s, C=C),
1450 (m, C–H), 1377 (m, C–H), 1310 (m, C–H), 1248 (m, C–O), 1089 (s, C–O), 1015 (m, C–
O).–
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 156 (32) [M+], 113 (90), 111 (33), 95 (29), 86 (38), 85 (22), 84
(54), 71 (47), 67 (31), 67 (31), 55 (26), 47 (14), 43 (100), 41 (28), 29 (12), 27 (13).–
HREIMS: C8H12O3 156.0786 (ber.)
156.0786 (gef.).–
5 Experimenteller Teil
123
C8H12O3 (156.18) ber. C 61.52 H 7.74
gef. C 61.38 H 7.92.–
1,6-Anhydro-2,4-dimethyl-2,3-didesoxy-4-O-acetyl-β-D-threo-hex-2-enopyranose
(141)
OO
AcO
Zur Acetylierung von Allylalkohol 128 (620 mg, 3.97 mmol) wird dieser in absolutem
CH2Cl2 (20 mL) gelöst und bei Raumtemperatur nacheinander mit Et3N (2.1 mL, 15.6 mmol),
Ac2O (1.6 mL, 15.6 mmol) und DMAP (10 mg) versetzt. Nach 5 h (DC-Kontrolle) wird die
Reaktionslösung auf Eiswasser (50 mL) gegeben, kurz gerührt und anschließend das Wasser
dekantiert. Das verbleibende Öl wird in CH2Cl2 (100 mL) aufgenommen und mit Wasser
(20 mL), ges. NaHCO3-Lösung (2 × 10 mL) und ges. NaCl-Lösung (10 mL) extrahiert. Nach
dem Trocknen mit MgSO4 wird filtriert und das Lösungsmittel abrotiert. Das Acetat 141 wird
in 95 %iger (747 mg, 3.77 mmol) Ausbeute als farbloses Öl erhalten.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.69 (s, 3 H, 8-H), 1.72 (d, J7,3 = 1.7 Hz, 3 H, 7-H), 2.02 (s,
3 H, Ac-H), 3.88 (dd, J6a,6b = 8.0 Hz, J6a,5 = 6.0 Hz, 1 H, 6a-H), 3.97 (dd, J6b,6a = 8.0 Hz,
J6b,5 = 2.0 Hz, 1 H, 6b-H), 4.83 (dd, J5,6b = 2.0 Hz, J5,6a = 6.0 Hz, 1 H, 5-H), 5.25 (s, 1 H, 1-
H), 5.57 (brs, 1 H, 3-H).–
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 18.2 (q, C-7), 22.0 (q, Ac-CH3), 22.9 (q, C-8), 63.1 (t, C-
6), 77.3 (d, C-5), 81.4 (s, C-4), 99.6 (d, C-1), 122.4 (d, C-3), 136.6 (s, C-2), 170.3 (s, Ac-
CO).–
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 156 (32) [M+], 113 (90), 111 (33), 95 (29), 86 (38), 85 (22), 84
(54), 71 (47), 67 (31), 67 (31), 55 (26), 47 (14), 43 (100), 41 (28), 29 (12), 27 (13).–
HREIMS: C10H14O4 198.0892 (ber.)
198.0891 (gef.).–
5 Experimenteller Teil
124
1,6-Anhydro-2,3-didesoxy-2-dimethyl-β-D-glycero-hexopyrano-4-ulose (129)
OO
O
Zu einer auf –78 °C abgekühlten Suspension aus CuCN (800 mg, 8.9 mmol, 2.5 Äq.) und
absolutem Diethylether (30 mL) wird über einen Zeitraum von 5 min Methyllithium (5.6 mL,
2.5 Äq., 1.6 M in Diethylether) zugetropft. Die Cupratlösung wird auf RT erwärmt und nach
10 min erneut auf –78 °C abgekühlt. Anschließend wird das ungesättigte Keton 126 (500 mg,
3.6 mmol) als Lösung in THF (30 mL) innerhalb 1 h mittels Perfusor langsam hinzugegeben.
Nach 1 h wird das Kältebad entfernt, und nach einer weiteren Stunde (DC-Kontrolle) wird die
Reaktion durch Zugabe von ges. NH4Cl-Lösung beendet. Nach der Filtration werden die
Phasen im Scheidetrichter getrennt, und die wässrige Phase wird mit Diethylether
(3 × 10 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. NaCl-Lösung
(10 mL) ausgeschüttelt, anschließend mit MgSO4 getrocknet, filtriert und am
Rotationsverdampfer eingeengt. Als Produkt wird das 1,4-Additionsprodukt 129 (496 mg,
3.17 mmol) in 89 %iger Ausbeute erhalten, welches ohne Reinigung weiter verwendet werden
kann.
[α]D = –17.0° (c = 1.21, MeOH).–
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.08 (s, 3 H, 7-H), 1.09 (s, 3 H, 8-H), 2.20 (ddd,
J3a,3b = 16.6 Hz, J3a,1 = 1.6 Hz, J3a,5 = 1.6 Hz, 1 H, 3a-H), 2.32 (d, J3b,3a = 16.6 Hz, 1 H, 3b-H),
3.92 (dd, J6a,6b = 8.3 Hz, J6a,5 = 5.3 Hz, 1 H, 6a-H), 3.97 (dd, J6b,6a = 8.3 Hz, J6b,5 = 0.9 Hz,
1 H, 6b-H), 4.45 (ddd, J5,6a = 5.3 Hz, J5,6b = 0.9 Hz, J5,3a = 1.6 Hz, 1 H, 5-H), 5.12 (d,
J1,3 = 1.6 Hz, 1 H, 1-H).–
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 24.8, 25.1 (2 × q, C-7, C-8), 41.6 (s, C-2), 47.0 (t, C-3),
67.0 (t, C-6), 78.4 (d, C-5), 107.7 (d, C-1), 204.2 (s, C-4).–
IR (Film):
ν
~
= 2970 (s, C–H), 2893 (s, C–H), 1729 (s, C=O), 1465 (m, C–H), 1418 (m, C–
H), 1377 (m, C–H), 1315 (m, C–H), 1289 (s, C–O), 1118 (s, C–O), 1085 (s, C–O).–
5 Experimenteller Teil
125
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 156 (44) [M+], 113 (100), 111 (26), 95 (24), 85 (16), 71 (34), 67
(19), 55 (20), 43 (48), 41 (12).–
HREIMS: C8H12O3 156.0786 (ber.)
156.0786 (gef.).–
C8H12O3 (156.18) ber. C 61.52 H 7.74
gef. C 61.40 H 7.83.–
1,6-Anhydro-2,3-didesoxy-2-dimethyl-4-methyl-β-D-threo-pyranose (130)
OO
HO
Keton 129 (138 mg, 0.88 mmol) wird in absolutem Diethylether (15 mL) gelöst und unter
Argonatmosphäre bei 0 °C durch langsame Zugabe von MeMgCl (0.35 mL, 1.2 Äq, 3 M in
THF) methyliert. Nach 30 min (DC-Kontrolle) wird die Reaktion durch Zugabe von Wasser
beendet. Die wässrige Phase wird nach der Phasentrennung im Scheidetrichter mit
Diethylether (3 × 10 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phase werden mit ges.
NaCl-Lösung (10 mL) ausgeschüttelt und anschließend mit MgSO4 getrocknet. Nach dem
Einengen des Lösungsmittels am Vakuum wird der Rückstand per Flash-Chromatographie an
Kieselgel (CH2Cl2 / Aceton, 95 : 5) gereinigt. Das gewünschte Produkt 130 (139 mg,
0.81 mmol) fällt als einheitliches Produkt in einer Ausbeute von 92 % als farbloses Öl an.
[α]D = –84° (c = 0.75, CDCl3).–
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 0.93 (s, 3 H, 7-H), 1.06 (s, 3 H, 8-H), 1.47 (d,
J3a,3b = 13.6 Hz, 1 H, 3a-H), 1.54 (s, 3 H, 9-H), 1.59 (d, J3b,3a = 13.6 Hz, 1 H, 3b-H), 3.70 (dd,
J6a,6b = 7.8 Hz, J6a,5 = 5.4 Hz, 1 H, 6a-H), 4.04 (dd, J5,6a = 5.4 Hz, J5,6b = 0.6 Hz, 1 H, 5-H),
4.18 (dd, J6b,6a = 7.8 Hz, J6b,5 = 0.6 Hz, 1 H, 6b-H), 4.90 (s, 1 H, 1-H).–
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 24.3, 27.0 (2 × q, C-7, C-8), 28.7 (q, C-9), 37.5 (s, C-2),
44.7 (t, C-3), 64.7 (t, C-6), 68.3 (s, C-4), 79.6 (d, C-5), 107.4 (d, C-1).–
5 Experimenteller Teil
126
IR (Film):
ν
~
= 3451 (m, O–H), 2960 (s, C–H), 2924 (C–H), 2893 (s, C–H), 1486 (m, C–H),
1448 (m, C–H), 1377 (m, C–H), 1367 (m, C–H), 1289 (w, C–O), 1196 (m, C–O), 1103 (s, C–
O), 1062 (m, C–O), 1015 (m, C–O).–
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 172 (4) [M+], 157 (8), 129 (49), 116 (22), 111 (20), 99 (14), 95 (9),
85 (18), 71 (42), 70 (100), 55 (79), 43 (64), 41 (24).–
HREIMS: C9H16O3 172.1099 (ber.)
172.1100 (gef.).–
C9H16O3 (172.22) ber. C 62.77 H 9.36
gef. C 62.51 H 9.21.–
1,6-Anhydro-2,3,4-tridesoxy-2-methyl-4-methylen-β-D-glycero-hex-2-enopyranose
(133)
OO
In einen ausgeheizten Kolben wird absoluter Diethylether (50 mL) und Butyllithium
(2.52 mL, 3.93 mmol, 1.56 M in Diethylether, 1.1 Äq bezogen auf das eingesetzte Keton)
vorgelegt. Zu dieser Lösung wird portionsweise Triphenylmethylphosphoniumbromid (1.4 g,
3.93 mmol, 1.1 Äq) gegeben. Anschließend wird die orange Mischung 4 h bei RT gerührt,
bevor eine Lösung aus Keton 126 (500 mg, 3.57 mmol) in absolutem Diethylether (10 mL)
zugetropft wird. Nach der Entfärbung wird bis zur vollständigen Umsetzung des Eduktes
(DC-Kontrolle) weitere 2 h bei RT gerührt. Der farblose Feststoff wird abfiltriert und mit
Diethylether (3 × 20 mL) gewaschen. Das Filtrat wird mit Wasser (2 × 30 mL) extrahiert und
die vereinigten organischen Phasen mit MgSO4 getrocknet. Nach der Filtration wird die
Lösung am Vakuum eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel
gereinigt (CH2Cl2 / Aceton 100 : 0 bis 98 : 2). Das gewünschte Produkt 133 wird als farbloses
Öl (358 mg, 2.59 mmol) in 66 %iger Ausbeute erhalten.
5 Experimenteller Teil
127
Alternativ kann eine Methode nach Lombardo benutzt werden. Dazu wird das Keton 126
(300 mg, 2.14 mmol) in getrocknetem CH2Cl2 (30 mL) gelöst und bei 0 °C mit zuvor
hergestelltem „Lombardo-Reagenz“ (5.5 mL) versetzt. Die Mischung wird 3 h bei RT gerührt,
bis das Edukt vollständig abreagiert ist (DC-Kontrolle). Zur Aufarbeitung wird mit CH2Cl2
(100 mL) verdünnt und langsam ges. NaHCO3 (10 mL) zugegeben. Der Feststoff wird
abfiltriert und gewaschen. Das Filtrat wird mit ges. NaCl Lösung (25 mL) extrahiert, mit
MgSO4 getrocknet und am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Zur Reinigung
wird an Kieselgel gesäult (PE /EtOAc 3 : 1). Das Produkt 133 (152 mg, 1.1 mmol) wird als
farbloses Öl in 52 %iger Ausbeute erhalten. [Darstellung des „Lombardo Reagenzes“:
Aktivierter Zinkstaub (2.8 g) wird in trockenem THF (25 mL) suspendiert und mit
Dibrommethan (1.0 mL, 14.4 mmol) versetzt. Dann wird auf –40 °C abgekühlt und über einen
Zeitraum von 15 min tropfenweise TiCl4 (1.1 mL, 10.3 mmol) zugegeben. Die so entstandene
Mischung wird 60 h bei 5 °C gerührt.]
[α]D = +263° (c = 1.44, CH2Cl2).–
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.87 (s, 3 H, 7-H), 3.62 (dd, J6a,6b = 7.0 Hz, J6a,5 = 1.5 Hz,
1 H, 6a-H), 4.02 (dd, J6b,6a = 7.0 Hz, J6b,5 = 5.9 Hz,1 H, 6b-H), 4.80 (s, 1 H, 8a-H), 4.86–4.89
(m, 2 H, 5-H, 8b-H), 5.40 (d, J1,3 = 0.5 Hz, 1 H, 1-H), 5.87 (m, 1 H, 3-H).–
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 18.8 (q, C-7), 69.1 (t, C-6), 76.4 (d, C-5), 100.0 (d, C-1),
108.0 (t, C-8), 121.8 (d, C-3), 139.7 (s, C-2), 143.9 (s, C-4).–
IR (Film):
ν
~
= 2965 (s, C–H), 2903 (s, C–H), 2887 (C–H), 2851 (s, C–H), 1656 (m, C=C),
1620 (C=C). 1450 (m, C–H), 1429 (m, C–H), 1367 (m, C–H), 1160 (m, C–H), 1098 (s, C–O),
974 (s, C–O).–
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 138 (80) [M+], 121 (38), 109 (59), 108 (100), 95 (57), 79 (95), 77
(68), 71 (22), 57 (33), 53 (40), 43 (74), 41 (65), 39 (80), 27 (44).–
HREIMS: C8H10O2 138.0681 (ber.)
138.0662 (gef.).–
5 Experimenteller Teil
128
C8H10O2 (138.16) ber. C 69.54 H 7.30
gef. C 69.15 H 7.23.–
1,6-Anhydro-2-O-tosyl-4-desoxy-4-methyl-β-D-ido-pyranose (145)
OO
OTs
OH
Das tosylierte Epoxid der Payne-Umlagerung 115 (2.2 g, 7.38 mmol) wird in absolutem THF
(100 mL) gelöst und unter Schutzgasatmosphäre zu einer zuvor bei –20 °C hergestellten
Lösung aus CuI (141 mg, 0.74 mmol) und MeMgCl (9.84 mL, 29.5 mmol einer 3 M Lösung
in THF, 4 Äq.) gegeben. Die Mischung wird 12 h bei 40 °C gehalten und nach vollständiger
Reaktion mit EtOAc verdünnt (200 mL) und durch die Zugabe von NH4Cl-Lösung (80 mL)
beendet. Nach der Phasentrennung im Scheidetrichter wird die wässrige Phase mit EtOAc
(3 × 30 mL) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO4
getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Zur
Reinigung wird der Rückstand per Flash-Chromatographie an Kieselgel filtriert
(CH2Cl2 / Aceton, 98 : 2). Das methylierte Produkt 145 (2.06 g, 6.57 mmol) fällt als farbloser
Feststoff in 89 %iger Ausbeute an.
Schmelzpunkt: 141 °C.–
[α]D = –79° (c = 0.84, MeOH).–
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.06 (d, J7,4 = 6.9 Hz, 1 H, 7-H), 2.06 (m, 1 H, 4-H), 2.48 (s,
3 H, Ar-CH3), 2.50 (brs, 1-H, OH), 3.64 (ddd, J3,2 = 7.6 Hz, J3,4 = 7.5 Hz, J = 2.6 Hz, 1 H, 3-
H), 3.68 (dd, J6a,6b = 7.7 Hz, J6a,5 = 5.2 Hz, 1 H, 6a-H), 3.89 (d, J6b,6a = 7.7 Hz, 1 H, 6b-H),
4.27 (dd, J2,3 = 7.6 Hz, J2,1 = 1.7 Hz, 1 H, 2-H), 4.32 (dd, J5,6a = 5.2 Hz, J5,4 = 4.8 Hz, 1 H, 5-
H), 5.31 (d, J1,2 = 1.7 Hz, 1 H, 1-H), 7.38 (d, JAr,Ar = 8.0 Hz, 2 H, Ar-H), 7.87 (d,
JAr,Ar = 8.0 Hz, 2 H, Ar-H).–
5 Experimenteller Teil
129
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 12.9 (q, C-7), 21.7 (q, CH3-Ar), 40.3 (d, C-4), 64.9 (t, C-6),
72.0 (d, C-3), 77.5 (d, C-5), 83.7 (d, C-2), 99.6 (d, C-1), 128.0, 130.0 (2 × d, 2 × C-Ar), 133.0
(s, C-Ar), 145.4 (s, C-Ar).–
IR (Film):
ν
~
= 3508 (br, O–H), 2960 (m, C–H), 2903 (m, C–H), 2898 (m, C–H), 1589 (w,
C=C), 1455 (m, C–S), 1356 (s, C–H), 1175 (s, C–H), 1129 (s, C–H), 1020 (s, C–O), 953 (s,
C–O), 917 (s, C–H).–
MS (CI, Isobutan): m/z (%) = 315 (5) [M+ + 1], 159 (80), 155 (62), 113 (100), 91 (74), 85
(40), 83 (77), 71 (30), 57 (22), 55 (56), 43 (26).–
C14H18O6S (314.35) ber. C 53.49 H 5.77
gef. C 53.56 H 5.71.–
1,6-Anhydro-2-O-tosyl-4-desoxy-4-methyl-β-D-lyxo-pyrano-3-ulose (146)
OO
OTs
O
Eine Lösung aus 1,6-Anhydro-2-O-tosyl-4-desoxy-4-methyl-β-D-ido-pyranose (145) (1.0 g,
3.2 mmol) in Acetonitril (10 mL) wird unter Argon im Eisbad auf 0 °C abgekühlt und mit
Essigsäure (0.93 mL) versetzt. Zu dieser Mischung wird RuCl3 · 3 H2O (8 mg, 0.03 mmol,
1 mol%) (im Schlenkrohr abwiegen) zugegeben. Anschließend wird eine Lösung aus NaBrO3
(320 mg, 2.1 mmol) in Wasser (1.5 mL) über einen Zeitraum von 2 h zugetropft, wobei die
Temperatur nicht über 10 °C steigen sollte. Nach der Zugabe wird weitere 2 h bei 0 °C
gerührt, ehe mit EtOAc (50 mL) verdünnt und mit 10 %iger Na2S2O3-Lösung (2 × 15 mL)
extrahiert wird. Nach der Phasentrennung wird die organische Phase nacheinander mit Wasser
(10 mL), ges. NaHCO3-Lösung (3 × 15 mL) und ges. NaCl-Lösung (10 mL) ausgeschüttelt.
Nach dem Trocknen über MgSO4 wird filtriert und anschließend das Lösungsmittel am
Rotationsverdampfer abdestilliert. Das Keton 146 wird als farbloses Öl in 99 %iger (990 mg,
3.17 mmol) Ausbeute erhalten.
5 Experimenteller Teil
130
Schmelzpunkt: 158 °C
[α]D = –38° (c = 0.94, CH2Cl2).–
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.08 (d, J7,4 = 6.9 Hz, 1 H, 7-H), 2.48 (s, 3 H, Ar-CH3), 2.06
(dt, J4,7 = 6.9 Hz, J4,6a = 1.0 Hz, 1 H, 4-H), 3.78 (ddd, J6a,6b = 8.0 Hz, J6a,5 = 4.8 Hz,
J6a,4 = 1.0 Hz, 1 H, 6a-H), 3.83 (dd, J6b,6a = 8.0 Hz, J6b,5 = 0.8 Hz, 1 H, 6b-H), 4.68 (dd,
J5,6a = 4.8 Hz, J5,6b = 0.8 Hz, 1 H, 5-H), 4.96 (dd, J2,1 = 2.2 Hz, J = 2.2 Hz, 1 H, 2-H), 5.73 (d,
J1,2 = 2.2 Hz, 1 H, 1-H), 7.38 (d, JAr,Ar = 8.0 Hz, 2 H, Ar-H), 7.89 (d, JAr,Ar = 8.0 Hz, 2 H, Ar-
H).–
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 8.8 (q, C-7), 21.7 (q, CH3-Ar), 49.3 (d, C-4), 66.2 (t, C-6),
78.2 (d, C-5), 80.3 (d, C-2), 101.8 (d, C-1), 128.1, 129.8 (2 × d, 2 × C-Ar), 133.3 (s, C-Ar),
145.2 (s, C-Ar), 198.3 (s, C-3).–
IR (Film):
ν
~
= 2959 (m, C–H), 2901 (m, C–H), 2860 (m, C–H), 1739 (w, C=O), 1579 (m, C–
S), 1362 (s, C–H), 1170 (s, C–H), 1129 (s, C–H), 1041 (s, C–O), 968 (s, C–O), 917 (s, C–
H).–
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 312 (30) [M+], 157 (88), 155 (68), 139 (14), 113 (40), 111 (100),
91 (94), 83 (90), 71 (39), 65 (50), 57 (22), 55 (93), 43 (28).–
HREIMS: C14H16O6S 312.0667 (ber.)
312.0654 (gef.).–
C14H16O6S (312.34) ber. C 53.84 H 5.16
gef. C 53.91 H 4.68.–
1,6-Anhydro-2-O-tosyl-4-desoxy-3,4-dimethyl-β-D-talo-pyranose (147)
OO
OTs
HO
5 Experimenteller Teil
131
Das Keton 146 (300 mg, 0.96 mmol) wird in absolutem Diethylether (30 mL) gelöst und im
Eisbad auf 0 °C abgekühlt. Zu dieser Lösung wird MeMgCl (0.35 mL, c = 3 M in THF,
1.06 mmol, 1.1 Äq) zugetropft. Nach 45 min (DC-Kontrolle) wird die Reaktion durch Zugabe
von Wasser (10 mL) beendet. Die Phasen werden im Scheidetrichter getrennt, und die
wässrige Phase wird mit Diethylether (2 × 5 mL) extrahiert. Die etherischen Phasen werden
mit ges. NaCl-Lösung (5 mL) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert, und das
Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Das gewünschte methylierte
Produkt 147 fällt als farbloser Feststoff (293 mg, 0.89 mmol, 93 %) an, der ohne weitere
Reinigung eingesetzt werden kann.
Schmelzpunkt: 108 °C.–
[α]D = –61° (c = 0.81, MeOH).–
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.03 (d, J7,4 = 7.2 Hz, 1 H, 7-H), 1.09 (s, 3 H, 8-H), 2.04
(ddt, J4,7 = 7.2 Hz, J4,5 = 3.8 Hz, J4,6a = 0.9 Hz, 1 H, 4-H), 2.48 (s, 3 H, Ar-CH3), 3.62 (dd,
J6a,6b = 6.9 Hz, J6a,5 = 5.9 Hz, 1 H, 6a-H), 4.21 (dd, J5,6a = 5.9 Hz, J5,4 = 3.8 Hz, 1 H, 5-H),
4.31 (d, J2,1 = 1.7 Hz, 1 H, 2-H), 4.36 (d, J6a,6a = 6.9 Hz, 1 H, 6b-H), 5.31 (d, J1,2 = 1.7 Hz,
1 H, 1-H), 7.38 (d, JAr,Ar = 8.0 Hz, 2 H, Ar-H), 7.87 (d, JAr,Ar = 8.0 Hz, 2 H, Ar-H).–
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 9.1 (q, C-7), 21.7 (q, CH3–Ar), 25.7 (q, C-8), 42.3 (d, C-4),
64.9 (t, C-6), 72.1 (s, C-3), 77.5 (d, C-5), 81.1 (d, C-2), 99.7 (d, C-1), 128.0, 129.8 (2 × d,
2 × C-Ar), 133.3 (s, C-Ar), 145.4 (s, C-Ar).–
IR (Film):
ν
~
= 3539 (br, O–H), 2981 (m, C–H), 2919 (m, C–H), 1605 (m, C=H), 1470 (m,
O–S), 1382 (s, C–H), 1170 (s, C–H), 1155 (s, C–H), 1056 (s, C–O), 979 (s, C–O), 896 (s, C–
H).–
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 328 (5) [M+], 257 (13), 173 (81), 157 (88), 155 (89), 139 (19), 127
(86), 113 (33), 111 (49), 109 (93), 99 (41), 91 (84), 85 (92), 83 (70), 71 (79), 57 (40), 55 (77),
43 (100).–
5 Experimenteller Teil
132
HREIMS: C15H20O6S 328.0980 (ber.)
328.0973 (gef.).–
C15H20O6S (328.38) ber. C 54.86 H 6.14
gef. C 55.13 H 6.20.–
1,6-Anhydro-2,4-didesoxy-2,4-dithiophenyl-β-D-gluco-pyranose (149)
OO
PhS SPh
OH
Das Bistosylderivat 101 (5.91 g, 12.6 mmol) wird in einer 1 : 1 Mischung aus Wasser und
Dioxan (250 mL) gelöst und mit Thiophenol (6.9 g, 63.0 mmol, 5 Äq) versetzt. Das
Reaktionsgemisch wird 18 h bei 65 °C gerührt (DC-Krontrolle) und anschließend nach dem
Abkühlen mit CH2Cl2 (500 mL) verdünnt. Nach der Phasentrennung im Scheidetrichter wird
die wässrige Phase mit CH2Cl2 (3 × 80 mL) extrahiert. Die organischen Phasen werden
vereinigt, nach dem Trocknen mit MgSO4 filtriert und das Lösungsmittel am
Rotationsverdampfer abdestilliert. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an
Kieselgel (CH2Cl2 / Aceton 98 : 2) gereinigt. Das gewünschte Produkt 149 wird als farbloser
Feststoff in einer Ausbeute von 89 % (3.89 g, 11.2 mmol) erhalten.
[α]D = –50° (c = 1.01, CHCl3), (Lit.[184] –51° (c = 1.6, CHCl3).–
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 3.02 (brs, 1 H, OH), 3.32 (s, 1 H, 2-H), 3.38 (s, 1 H, 4-H),
3.82 (dd, J6a,6b = 7.5 Hz, J6a,5 = 5.0 Hz, 1 H, 6a-H), 4.12–4.22 (m, 2 H, 6b-H, 3-H), 4.72 (d,
J5,6a = 5.0 Hz, 1 H, 5-H), 5.73 (s, 1 H, 1-H), 7.25–7.38 (m, 6 H, Ar-H), 7.46–7.55 (m, 4 H, Ar-
H).–
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 52.6 (d, C-4), 53.2 (d, C-2), 68.6 (t, C-6), 71.6 (d, C-3),
75.7 (d, C-5), 102.7 (d, C-1), 127.4, 127.7, 129.2, 129.3, 129.3, 131.2, 132.0, 133.0 (d, C-Ar),
134.5, 134.9 (s, C-Ar).–
5 Experimenteller Teil
133
IR (Film):
ν
~
= 3460 (br, O–H), 3053 (m, C–H), 2955 (s, C–H), 2887 (m, C–H), 1584 (s,
C=C), 1475 (s, C–S), 1439 (m, C–H), 1289 (m, C–H), 1114 (s, C–H), 1025 (s, C–O), 1000 (s,
C–O), 741 (s, C–H), 689 (s, C–H).–
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 346 (79) [M+], 271 (21), 237 (22), 191 (58), 152 (24), 123 (100),
110 (58), 91 (37), 81 (41), 43 (43), 27 (37).–
HREIMS: C18H18O3S2 346.0697 (ber.)
346.0699 (gef.).–
C18H18O3S2 (346.46) ber. C 62.40 H 5.24
gef. C 62.58 H 5.22.–
1,6-Anhydro-2,4-didesoxy-β-D-threo-hexopyranose (150)
OO
OH
Variante a):
Eine Lösung aus 1,6-Anhydro-2,4-didesoxy-2,4-dithiophenyl-β-D-gluco-pyranose (149)
(5.7 g, 16.5 mmol) in absolutem Methanol (100 mL) wird im Autoklaven mit Argon gespült.
Zu dieser Lösung wird frisch zubereitetes Raney-Nickel (9.7 g) gegeben, und die
Argonatmosphäre durch Wasserstoff verdrängt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur und
einem Wasserstoffdruck von 20 bar 7 Tage gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Argon gespült
und über Celite filtriert. Der gewünschte Alkohol 150 fällt nach säulenchromatographischer
Trennung an Kieselgel als farbloses Öl an (930 mg, 7.1 mmol, 43 %). Neben dem
Monothiophenolderivat (392 mg, 10 %) wird 30 % (1.7 g, 4.9 mmol) Edukt zurück
gewonnen, welches erneut für die Reaktion eingesetzt werden kann.
Variante b):
In einem ausgeheizten Kolben wird das Bitosylat 101 (2.87 g, 6.12 mmol) in trockenem THF
(50 mL) gelöst. Unter stetigem Kühlen (0 °C) wird über einem Zeitraum von 2 h
5 Experimenteller Teil
134
Lithiumtriethylborhydrid (Superhydrid) (37 mL, 1 M in THF, 37 mmol, 6 Äq.) mit Hilfe eines
Perfusors zugegeben. Anschließend wird auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 18 h
gerührt. Zur Hydrolyse wird auf 0 °C abgekühlt und nacheinander mit Wasser (5 mL) und
einer 1 : 4 Mischung aus NaOH (3 M) / H2O2 (30 %) (25 mL) versetzt. Nach 1 h wird K2CO3
(2 g) zugegeben und eine weitere Stunde gerührt. Nach der Phasentrennung im
Scheidetrichter wird die wässrige Phase mit CH2Cl2 (3 × 10 mL) extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel am
Rotationsverdampfer abdestilliert. Das Rohprodukt wird an Kieselgel gereinigt
(CH2Cl2 / Aceton 95 / 5). Neben dem 2,4-Didesoxy-Alkohol 150 wird 3,4-Didesoxy-Alkohol
151 in einem untrennbaren 4 : 1 Gemisch (668 mg, 5.1 mmol, 83 %) erhalten.
Variante c):
1,6-Anhydro-2,4-didesoxy-β-D-glycero-hexopyrano-3-ulose (148) (100 mg, 0.78 mmol) wird
unter Argon in getrocknetem Diethylether (50 mL) gelöst. Zu der auf –20 °C abgekühlten
Mischung wird Lithiumtriethylborhydrid (Superhydrid) (0.94 mL, 1 M in THF, 0.94 mmol,
1.2 Äq.) zugetropft. Nach 15 min wird nach vollständigem Umsatz (DC-Kontrolle) die
Reaktion durch Zugabe von Wasser (20 mL) beendet. Nach der Phasentrennung im
Scheidetrichter wird die wässrige Phase mit CH2Cl2 (3 × 10 mL) extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abrotiert. Nach einer
Filtration über Kieselgel wird das Produkt als farbloses Öl (71 mg, 0.5 mmol, 70 %) erhalten.
Wegen der hohen Wasserlöslichkeit des Produktes lässt sich die Aufarbeitung auch wasserfrei
durch Zugabe von NaSO4 · 10 H2O und anschließender Filtration in Ausbeuten von 77 %
durchführen.
[α]D = –79° (c = 0.86, H2O), (Lit.[184] –81° (c = 1.0, H2O).–
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.87–1.95 (m, 2 H, 2a-H, 4a-H), 2.01 (ddd, J2b,2a = 15.0 Hz,
J2b,1 = 1.5 Hz, J2b,3 = 4.9 Hz, 1 H, 2b-H), 2.17 (m, 1 H, 4b-H), 3.72 (ddd, J6a,6b = 6.9 Hz,
J6a,5 = 5.0 Hz, J6a,4 = 1.8 Hz, 1 H, 6a-H), 4.02 (m, 1 H, 3-H), 4.32 (d, J6b,6a = 6.9 Hz, 1 H, 6b-
H), 4.53 (m, 1 H, 5-H), 5.62 (s, 1 H, 1-H).–
5 Experimenteller Teil
135
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 36.5 (t, C-4), 38.7 (t, C-2), 63.9 (d, C-3), 68.3 (t, C-6), 72.3
(d, C-5), 101.2 (d, C-1).–
IR (Film):
ν
~
= 3446 (br, O–H), 2960 (m, C–H), 2924 (m, C–H), 2889 (m, C–H), 1113 (s, C–
H), 1087 (s, C–O), 1041 (s, C–O), 989 (s, C–H), 860 (s, C–H).–
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 130 (18) [M+], 113 (9), 100 (6), 89 (19), 86 (18), 84 (73), 71 (10),
69 (16), 67 (18), 61 (20), 57 (100), 55 (40), 44 (61), 43 (92), 41 (62), 31 (22), 29 (34), 27
(30).–
HREIMS: C6H10O3 130.0629 (ber.)
130.0630 (gef.).–
C6H10O3 (130.15) ber. C 55.37 H 7.74
gef. C 54.93 H 7.84.–
1,6-Anhydro-2-O-tosyl-4-desoxy-4-azido-β-D-gluco-hexapyranose (168)
OO
OTs
OH
N
3
Das Epoxid 102 (3.0 g, 10.0 mmol) wird in einer 8 : 1 Mischung aus Methanol und Wasser
(90 mL) suspendiert und anschließend mit Natriumazid (4.7 g, 50.0 mmol) und
Ammoniumchlorid (1.7 g, 22.0 mmol) versetzt. Das Gemisch wird 18 h bei 65 °C gehalten
und per DC-Kontrolle überwacht. Nach vollständigem Umsatz wird mit CH2Cl2 (200 mL)
verdünnt und mit gesättigter NaHCO3-Lösung (50 mL) extrahiert. Die wässrige Phase wird
mit CH2Cl2 (3 × 30 mL) ausgeschüttelt, ehe die vereinigten organischen Phasen mit MgSO4
getrocknet und filtriert werden. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels am
Rotationsverdampfer wird das Rohprodukt über Kieselgel filtriert, um das Produkt 168 als
farbloses Öl in einer Ausbeute von 92 % (3.14 g, 9.2 mmol) zu erhalten.
[α]D = –70° (c = 1.14, CH2Cl2), (Lit.[185] –69° (c = 1.0, CH2Cl2).–
5 Experimenteller Teil
136
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 2.47 (s, 3 H, Ar–CH3), 2.99 (brs, 1 H, OH), 3.36 (d,
J4,3 = 2.1 Hz, 1 H, 4-H), 3.74 (dd, J6a,6b = 7.6 Hz, J6a,5 = 5.0 Hz, 1 H, 6a-H), 3.96 (dd,
J3,2 = 2.5 Hz, J3,4 = 2.1 Hz, 1 H, 3-H), 4.07 (d, J6b,6a = 7.6 Hz, 1 H, 6b-H), 4.30 (d,
J2,3 = 2.5 Hz, 1 H, 2-H), 4.59 (d, J5,6a = 5.0 Hz, 1 H, 5-H), 5.37 (s, 1 H, 1-H), 7.39 (d,
JAr,Ar = 8.2 Hz, 2 H, Ar-H), 7.85 (d, JAr,Ar = 8.2 Hz, 2 H, Ar-H).–
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 21.7 (q, CH3–Ar), 61.9 (d, C-4), 67.0 (t, C-6), 70.4 (d, C-
3), 74.7 (d, C-5), 77.7 (d, C-2), 99.9 (d, C-1), 128.0 (d, C-Ar), 130.1 (d, C-Ar), 132.8 (s, C-
Ar), 145.7 (s, C-Ar).–
IR (Film):
ν
~ = 3446 (br, O–H), 2960 (m, C–H), 2924 (m, C–H), 2889 (m, C–H), 2329 (w,
CN3), 2096 (s, N3), 1636 (s, N3), 1336 (s, S–O2), 1175 (s, C–O), 1134 (m, C–O), 974 (s, C–
H), 875 (s, C–H).–
MS (CI, i-Bu, 70 eV): m/z (%) = 342 (5) [M++1], 279 (5), 227 (6), 214 (8), 186 (50), 155 (30),
128 (9), 97 (19), 91 (100), 70 (32), 65 (24), 57 (30), 55 (23), 43 (52), 41 (22), 31 (22), 29
(24).–
C13H15N3O3S (341.34) ber. C 45.74 H 4.43 N 12.31
gef. C 45.61 H 4.57 N 12.11.–
1,6-Anhydro-2,4-di-O-tosyl-β-D-ribo-hexapyrano-3-ulose (152)
OO
OTs
O
TsO
Eine Lösung aus 1,6-Anhydro-2,4-di-O-tosyl-β-D-gluco-hexapyranose (101) (30.2 g,
64.2 mmol) in Acetonitril (90 mL) wird unter Argon im Eisbad auf 0 °C abgekühlt und mit
Essigsäure (18.6 mL) versetzt. Zu dieser Mischung wird RuCl3 · 3 H2O (150 mg, 0.64 mmol,
1 mol%) (im Schlenkrohr abwiegen) zugegeben. Anschließend wird eine Lösung aus NaBrO3
(6.3 g, 41.7 mmol) in Wasser (30 mL) über einen Zeitraum von 2.5 h zugetropft, wobei die
Temperatur nicht über 10 °C steigen sollte. Nach der Zugabe wird weitere 2 h bei 0 °C
5 Experimenteller Teil
137
gerührt, ehe 2-Propanol (1 mL) hinzu gegeben wird. Die daraus resultierende Mischung wird
mit EtOAc (350 mL) verdünnt und mit 10 %iger Na2S2O3-Lösung (2 × 50 mL) extrahiert.
Nach der Phasentrennung wird die organische Phase nacheinander mit Wasser (50 mL), ges.
NaHCO3-Lösung (3 × 50 mL) und ges. NaCl-Lösung (50 mL) ausgeschüttelt. Nach dem
Trocknen über MgSO4 wird filtriert und anschließend das Lösungsmittel am
Rotationsverdampfer abdestilliert. Das Keton (152) wird als farbloses Öl in 94 %iger (28.3 g,
60.3 mmol) Ausbeute erhalten.
[α]D = –21.6° (c = 1.5, MeOH).–
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 2.48 (s, 6 H, 2 × Ar–CH3), 3.80 (dd, J6a,6b = 8.5 Hz,
J6a,5 = 5.0 Hz, 1 H, 6a-H), 3.92 (dd, J6b,6a = 8.5 Hz, J6b,5 = 1.0 Hz, 1 H, 6b-H), 4.52 (d,
J2,1 = 1.2 Hz, 1 H, 2-H), 4.69 (d, J4,5 = 1.0 Hz, 1 H, 4-H), 4.90 (ddd, J5,6a = 5.0 Hz,
J5,6b = 1.0 Hz, J5,4 = 1.0 Hz, 1 H, 5-H), 5.62 (d, J1,2 = 1.2 Hz, 1 H, 1-H), 7.33–7.38 (m, 4 H,
Ar-H), 7.75–7.78 (m, 4 H, Ar-H).–
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 21.0 (q, CH3–Ar), 21.7 (q, CH3–Ar), 66.7 (t, C-6), 76.9 (d,
C-5), 77.6 (d, C-2), 79.3 (d, C-4), 101.3 (d, C-1), 127.9, 128.0, 128.1, 128.3, 129.9, 130.0 (d,
C-Ar), 132.5, 132.4 (s, C-Ar), 145.7, 145.8 (s, C-Ar), 190.7 (s, C-3).–
IR (Film):
ν
~
= 2965 (m, C–H), 2924(m, C–H), 2913 (m, C–H), 1750 (s, C=O), 1594 (s,
C=C), 1372 (s, S–O2) 1196 (s, C–H), 1175 (s, C–H), 1129 (m, C–O), 1089 (m, C–O), 1015 (s,
C–O), 989 (s, C–H).–
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 468 (5) [M+], 313 (47), 172 (12), 155 (99), 142 (29), 113 (23), 91
(100), 85 (7), 65 (19), 57 (9), 29 (5).–
HREIMS: C20H20O9S2 468.0548 (ber.)
468.0549 (gef.).–
C20H20O9S2 (468.5) ber. C 51.27 H 4.30
gef. C 51.37 H 4.22.–
5 Experimenteller Teil
138
1,6-Anhydro-2,4-di-O-tosyl-3-methyl-β-D-allo-pyranose (154)
OO
OTsTsOHO
Das Keton 152 (600 mg, 1.28 mmol) wird in absolutem Diethylether (50 mL) gelöst und im
Eisbad auf 0 °C abgekühlt. Zu dieser Lösung wird MeMgCl (0.47 mL, c = 3 M in THF,
1.41 mmol, 1.1 Äq) zugetropft. Nach 15 min (DC-Kontrolle) wird die Reaktion durch Zugabe
von Wasser (10 mL) beendet. Die Phasen werden im Scheidetrichter getrennt, und die
wässrige Phase wird mit Diethylether (2 × 5 mL) extrahiert. Die etherischen Phasen werden
mit ges. NaCl-Lösung (20 mL) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach säulenchromatographischer
Trennung an Kieselgel wird das methylierte Produkt 154 als farbloser Feststoff (533 mg,
1.1 mmol, 86 %) erhalten.
Schmelzpunkt: 74 °C.–
[α]D = –41° (c = 0.97, MeOH).–
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.38 (s, 3 H, 7-H), 2.49 (2 × s, 6 H, 2 × Ar–CH3), 3.70 (dd,
J6a,6b = 8.6 Hz, J6a,5 = 5.3 Hz, 1 H, 6a-H), 3.85 (dd, J6b,6a = 8.6 Hz, J6b,5 = 0.7 Hz, 1 H, 6b-H),
4.20 (d, J2,1 = 2.0 Hz, 1 H, 2-H), 4.35 (d, J4,5 = 2.0 Hz, 1 H, 4-H), 4.71 (dd, J5,6a = 5.3 Hz,
J5,4 = 2.0 Hz, 1 H, 5-H), 5.44 (d, J1,2 = 2.0 Hz, 1 H, 1-H), 7.33–7.40 (m, 4 H, Ar-H), 7.78–
7.82 (m, 4 H, Ar-H).–
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 21.7 (q, CH3–Ar), 21.7 (q, CH3–Ar), 27.2 (q, C-7), 65.1 (t,
C-6), 66.0 (s, C-3), 74.9 (d, C-5), 79.1 (d, C-2), 81.2 (d, C-4), 99.9 (d, C-1), 127.8, 127.9,
128.0, 130.0, 130.1 (d, C-Ar), 133.3, 133.4 (s, C-Ar), 145.3, 145.4 (s, C-Ar).–
IR (Film):
ν
~ = 3467 (br, O–H), 2981 (m, C–H), 2929 (m, C–H), 2913 (m, C–H), 1615 (s,
C=C), 1356 (s, S–O2) 1176 (s, C–H), 1170 (s, C–H), 1129 (m, C–O), 1087 (m, C–O), 994 (s,
C–O), 943 (s, C–H).–
5 Experimenteller Teil
139
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 484 (5) [M+], 329 (34), 313 (12), 157 (19), 155 (100), 142 (9), 113
(8), 111 (59), 101 (16), 91 (99), 85 (7), 83 (11), 69 (9), 65 (11), 57 (6), 43 (27).–
HREIMS: C21H24O9S2 484.0861 (ber.)
484.0860 (gef.).–
C21H24O9S2 (484.54) ber. C 52.05 H 4.99
gef. C 52.21 H 4.51.–
1,6-Anhydro-2,4-didesoxy-β-D-glycero-hexopyrano-3-ulose (148)
OO
O
Zur Aktivierung von Zink wird Zinkstaub (250 g) in verdünnter HCl (600 mL, 1.5 %) bei
Raumtemperatur 45 min kräftig gerührt. Danach wird das Wasser dekantiert und filtriert. Der
Feststoff wird mit reichlich THF oder Diethylether (600 mL) mehrfach gewaschen und
anschließend im Hochvakuum getrocknet.
Zur Detosylierung wird zuvor aktiviertes Zink (90 g) in einem ausgeheizten Dreihalskolben
mit trockenem THF (450 mL) aufgeschlämmt. Zu dieser Suspension wird gemörsertes
wasserfreies NH4OAc (103 g, 1.34 mol, 25 Äq.) zugegeben und 45 min bei Raumtemperatur
gerührt. Danach wird auf 0 °C abgekühlt und mit Hilfe eines Perfusors über einen Zeitraum
von 2.5 h eine Lösung von 1,6-Anhydro-2,4-di-O-tosyl-β-D-ribo-hexapyrano-3-ulose (152)
(26.0 g, 55.5 mmol) in THF (200 mL) zugetropft. Dabei wird die Temperatur auf unter 5 °C
gehalten. Nach der Zugabe wird auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 20 h gerührt. Nach
vollständiger Reaktion (DC-Kontrolle) wird zur Aufarbeitung der Feststoff abfiltriert und mit
reichlich THF (500 mL) gewaschen. Das Filtrat wird mit feinem K2CO3 versetzt und erneut
24 h gerührt. Die Salze werden filtriert, mit THF gewaschen und anschließend wird das Filtrat
unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer abdestilliert. Nach einer Flash-
Chromatographie an Kieselgel wird das gewünschte Keton 148 (5.9 g, 46.7 mmol, 85 %) als
dünnflüssiges, farbloses Öl erhalten.
5 Experimenteller Teil
140
[α]D = –103° (c = 0.81, CHCl3).–
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 2.40 (d, J4a,4b = 16.8 Hz, 1 H, 4a-H), 2.50 (m, 2 H, 2-H),
2.71 (ddd, J4b,4a = 16.8 Hz, J4b,5 = 5.0 Hz, J4b,2b = 2.0 Hz, 1 H, 4b-H), 3.76 (m, 1 H, 6a-H),
3.80 (m, 1 H, 6b-H), 4.79 (t, J5,4 = 5.0 Hz, 1 H, 5-H), 5.73 (t, J1,2 = 1.6 H, 1-H).–
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 46.9 (t, C-4), 48.6 (t, C-2), 69.6 (t, C-6), 72.2 (d, C-5),
100.5 (d, C-1), 204.5 (s, C-3).–
IR (Film):
ν
~
= 2965 (m, C–H), 2893 (m, C–H), 2889 (m, C–H), 1713 (s, C=O), 1594 (s,
C-H), 1408 (s, C–H), 1367 (s, C–O), 1284 (s, C–H), 1139 (s, C-O), 1036 (s, C–O), 989 (s, C–
H), 860 (s, C–H).–
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 128 (8) [M+], 111 (9), 100 (6), 97 (5), 86 (8), 83 (7), 82 (100), 71
(10), 70 (9), 69 (6), 58 (12), 57 (59), 55 (14), 54 (11), 44 (6), 43 (42), 42 (62), 41 (19), 31
(17), 29 (22), 27 (18).–
HREIMS: C6H8O3 128.0473 (ber.)
128.0439 (gef.).–
C6H8O3 (128.13) ber. C 56.24 H 6.29
gef. C 55.93 H 6.41.–
1,6-Anhydro-2,4-didesoxy-3-methyl-β-D-threo-hexopyranose (153)
OO
HO
Zu einer gerührten Lösung von Keton 148 (1.1 g, 8.6 mmol) in absolutem Diethylether
(180 mL) wird bei –20 °C MeMgCl (3.2 mL, 9.5 mmol, c = 3 M in THF, 1.1 Äq.) langsam
zugetropft. Anschließend wird auf RT erwärmt und 20 min gerührt. Zur Aufarbeitung wird
nach erfolgter Umsetzung (DC-Kontrolle) portionsweise Na2SO4 · 10 H2O zugegeben. Die
5 Experimenteller Teil
141
Mischung wird filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der
Rückstand wird per Flash-Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2 / Aceton 95 : 5) gereinigt.
Der Alkohol 153 (1.15 g, 7.98 mmol) wird als farbloses Öl in 90 %iger Ausbeute erhalten.
[α]D = –53° (c = 0.77, MeOH).–
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.20 (s, 3 H, 7-H), 1.83–1.96 (m, 3 H, 2a,b-H, 4a-H), 2.03
(ddd, J4b,4a = 14.5 Hz, J4b,5 = 4.3 Hz, J4b,6a = 1.7 Hz, 1 H, 4b-H), 3.40 (s, 1 H, OH), 3.73 (ddd,
J6a,6b = 7.0 Hz, J6a,5 = 4.9 Hz, J6a,4b = 1.7 Hz, 1 H, 6a-H), 4.34 (d, J6b,6a = 7.0 Hz, 1 H, 6b-H),
4.58 (m, 1 H, 5-H), 5.68 (brs, 1 H, 1-H).–
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 31.5 (q, C-7), 41.9 (t, C-4), 44.3 (t, C-2), 68.0 (t, C-6), 68.3
(s, C-3), 72.8 (d, C-5), 101.2 (d, C-1).–
IR (Film):
ν
~
= 3467 (s, OH), 2970 (m, C–H), 2918 (m, C–H), 2898 (m, C–H), 1503 (w, C–
H), 1377 (m, C–H), 1351 (m, C–H), 1268 (s, C–H), 1170 (s, C–O), 1118 (s, C–O), 1093 (s,
C–O), 1062 (s, C–O).–
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 144 (9) [M+], 126 (69), 97 (59), 89 (37), 87 (70), 71 (42), 69 (56),
59 (48), 57 (96), 55 (70), 43 (100), 41 (71), 39 (33), 29 (41).–
HREIMS: C7H12O3 144.0786 (ber.)
144.0778 (gef.).–
C7H12O3 (144.17) ber. C 58.32 H 8.39
gef. C 58.49 H 8.85.–
(2S,4S)-4-((1,3-Dithian-2-yl)methyl)pentan-1,2,4-triol (167)
6
5
4
3
2
1
7
8
10 9
HO
OH OH
S
S
5 Experimenteller Teil
142
Eine Lösung aus 1,6-Anhydro-2,4-didesoxy-3-methyl-β-D-threo-hexopyranose (153)
(220 mg, 1.72 mmol) in absolutem CH2Cl2 (15 mL) wird bei 0 °C nacheinander mit 1,3-
Propandithiol (0.26 mL), 2.58 mmol, 1.5 Äq.) und BF3 · Et2O (0.46 mL, 3.61 mmol, 2.1 Äq.)
versetzt. Anschließend wird die Mischung 3 h bei RT bis zum vollständigen Umsatz gerührt
(DC-Kontrolle). Zur Aufarbeitung wird ges. NaHCO3-Lösung (15 mL) zugegeben und 30 min
gerührt. Nach der Phasentrennung im Scheidetrichter wird die wässrige Phase mit EtOAc
(5 × 10 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet,
filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Das erhaltene
Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Das Triol 167 wird als
leicht gelbes Öl (295 mg, 1.17 mmol) in 68 %iger Ausbeute erhalten.
[α]D = +21.5° (c = 0.27, CDCl3).–
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.28 (s, 3 H, 10-H), 2.02 (dd, J5a,5b = 6.5 Hz, J5a,6 = 6.4 Hz,
1 H, 5a-H), 2.08–2.15 (m, 5 H, 5b-H, 3-H, 8-H), 2.77–2.85, 2.91–3.02 (2 × m, 2 × 2 H, H–7,
H–9), 3.85 (ddd, J1a,1b = 10.0 Hz, J1a,2 = 2.0 Hz, J1a,3a = 1.4 Hz, 1 H, 1a-H), 3.89 (dd,
J1b,1a = 10.0 Hz, J1b,2 = 4.0 Hz, 1 H, 1b-H), 4.31 (t, J6,5 = 6.4 Hz, 1 H, 6-H), 4.47 (ddd,
J2,1a = 2.0 Hz, J2,1b = 4.0 Hz, J2,3a = 8.4 Hz, 1 H, 2-H).–
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 25.4 (t, C-8), 27.3 (q, C-10), 30.8, 31.0 (2 × t, C-7, C-9),
43.3 (t, C-6), 46.2 (t, C-3), 46.3 (t, C-5), 73.4 (d, C-2), 74.2 (t, C-1), 82.1 (s, C-4).–
IR (Film):
ν
~
= 3469 (brs, OH), 2974 (m, C–H), 2910 (m, C–H), 2897 (m, C–H), 1371 (m, C–
H), 1349 (m, C–H), 1272 (s, C–H), 1170 (s, C–O), 1112 (s, C–O), 1089 (s, C–O).–
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 234 (74) [M+ – H2O], 216 (18), 188 (19), 173 (40), 159 (70), 133
(53), 127 (32), 119 (81), 106 (35), 101 (90), 98 (50), 83 (69), 73 (33), 55 (29), 45 (33), 43
(100), 41 (61).–
6 Abkürzungen
143
6 Abkürzungen
AAV Allgemeine Arbeitsvorschrift
Ac Acetyl
Ac2O Essigsäureanhydrid
AcCl Acetylchlorid
Äq. Äquivalent
ber. berechnet
Bn Benzyl
br breit
DC Dünnschicht-Chromatogramm
DMAP Dimethylaminopyridin
Et Ethyl
Et2O Diethylether
EtOAc Essigsäureethylester
gef. gefunden
Hz Herz
IR Infrarot
J Kopplungskonstante
LDA Lithiumdiisopropylamid
LHMDS Lithiumhexamethyldisilazid
Lit. Literatur
NMR Nuclear Magnetic Resonance
PCC Pyridiniumchlorochromat
PDC Pyridiniumdichromat
PE Petrolether
Ph Phenyl
ppm part per million
TBAF Tetra-n-butylammoniumfluorid
TBS, TBDMS tert-Butyldimethylsilyl
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
TMEDA N,N,N’,N’,-Tetramethylethylendiamin
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Netherlands Chemical Society 1983, 102(9), 415-416.
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[185] M. Cerny, Collect. Czech. Chem. Commun. 1976, 41, 2942-2949.
Publikationsliste:
Aus der vorliegenden Arbeit sind folgende Veröffentlichungen hervorgegangen:
[1] K. Krohn, D. Gehle, O. Kamp and T. van Ree, Highly Deoxygenated Sugars. II.
Synthesis of Chiral Cyclopentenes via Novel Carbocyclization of C-4 Branched
Deoxysugars, J. Carbohydr. Chem., 2003, 22, 6, 377-383.
[2] D. Gehle, U. Flörke and K. Krohn, 1,6-Anhydro-2-iodo-2-desoxy-β-D-gluco-pyranose
(Iodolevoglucosan), Acta Cryst., 2005, E 61, o644-o666.
[3] K. Krohn, D. Gehle and U. Flörke, Highly Deoxygenated Sugars Part 3. New
Derivatives of Levoglucosan by Tandem Epoxide Allylalkohol Rearrangement-Cuprate
Cross-Coupling, Eur. J. Org. Chem., 2005, im Druck.
[4] K. Krohn and D. Gehle, Highly Deoxygenated Sugars Part 4. New Chiral Building
Blocks and Branched 1,6-Anhydro Sugars from Regio- and Stereoisomeric Černý
epoxides, Eur. J. Org. Chem., 2005, eingereicht.
[5] Posterbeitrag bei der „13. Orchem 2002“ in Bad Nauheim
Weitere Veröffentlichungen:
[6] K. Krohn, U. Flörke and D. Gehle, Highly Deoxygenated Sugars. I. C2-Branched
Glucose Derivatives and Carbon Linked Deoxygenated Disaccharides, J. Carbohydr.
Chem., 2002, 21, 5, 431-443.
[7] A. Lipták, F. Sajtos, L. Jánossy, D. Gehle and L. Szilágyi, A General Method for the
Synthesis of Sugar 2-C-Sulfonic Acids by 1 → 2 Arylthio Group Migration in Acid-
Sensitive Thioglycosides.1 Direct Transformation of Thiotrityl Ethers into C-Sulfonic
Acids, Org. Letters, 2003, 5, 20, 3671-3674.
[8] A. P. G. Macabeo, K. Krohn, D. Gehle, R. W. Read, J. J. Brophy, G. A. Cordell, S. G.
Franzblau and A. M. Aguinaldo, Indole alkaloids from the leaves of Philippine Alstonia
scholaris, Phytochemistry, 2005, im Druck.
[9] J. Dai, K. Krohn, D. Gehle, I. Kock, U. Flörke, H.-J. Aust, S. Dräger, B. Schulz and J.
Rheinheimer, Active Secondary Metabolites from Fungi, 22. New Oblongolides Isolated
from the Endophytic Fungus Phomopsis sp. from Melilotus dentata from the Shores of
the Baltic Sea, Eur. J. Org. Chem., 2005, eingereicht.
[10] Posterbeitrag beim „Carbohydrate Workshop 2002“ in Borstel
So eine Arbeit wird eigentlich nie fertig,
man muß sie für fertig erklären,
wenn man nach Zeit und Umständen
das mögliche getan hat.
Goethe über die Umarbeitung seiner Iphigenie (16. März 1787)
