Neue Varianten der Mannich-Reaktion zur
Synthese von Alkaloiden und Nikkomycinen
Vom Fachbereich Chemie und Chemietechnik
der Universität Paderborn
zur Erlangung des Grades eines
Doktors der Naturwissenschaften
- Dr. rer. nat. -
genehmigte Dissertation
von
Jeanne Delbos-Krampe
aus Caen, Frankreich
Paderborn 2002
Meinen Eltern
in Dankbarkeit gewidmet
Eingereicht am: 5. Dezember 2001
Mündliche Prüfung am: 18. Januar 2002
Referent: Prof. Dr. N. Risch
Korreferent: Prof. Dr. K. Krohn
Die vorliegende Arbeit wurde in der Zeit von Oktober 1997 bis Dezember 2001
im Fach Organische Chemie des Fachbereichs Chemie und Chemietechnik
der Universität Paderborn unter Anleitung von Herrn Prof. Dr. Nikolaus Risch
angefertigt.
Herrn Prof. Dr. N. Risch danke ich herzlich für die Möglichkeit dieses
interessante und vielseitige Thema zu bearbeiten, sowie für sein ständiges
Interesse am Fortgang dieser Arbeit. Ferner hat seine Unterstützung durch
zahlreiche anregende Diskussionen viel zum Gelingen beigetragen.
Bei Herrn Prof. Dr. K. Krohn möchte ich mich für die Übernahme des
Korreferates bedanken.
Weiterhin gilt mein Dank:
– Herrn Dr. U. Flörke im Arbeitskreis von Prof. Dr. H.-J. Haupt für die
Durchführung der Röntgenstrukturanalysen
– Herrn Prof. Dr. H. Marsmann für die Messung von NMR-Spektren
– Mein besonderer Dank gilt Frau Dr. B. Merla, Frau A. Lefarth-Risse,
Herrn S. Piper und Herrn A. Winter für ihre Anregungen und
Unterstützung
– Herrn Dr. D. Sielemann, Herrn Dr. H.-J. Grumbach und den anderen
Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern aller Arbeitskreise der Organischen
Chemie für das kollegiale und freundliche Arbeitsklima
– meiner Familie für ihre Omnipräsenz
La science ne sert qu´à nous donner
une idée de l´étendue de notre ignorance
(Félicité Lamennais, 1782 - 1854)
Abkürzungsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis
AAV Allgemeine Arbeitsvorschrift
abs. absolut
Ac Acetyl
Ausb. Ausbeute
ber. berechneter Wert
Bn Benzyl
Boc tert.-Butyloxycarbonyl
br breites Signal
Bt Benzotriazol
BtH 1H-Benzotriazol
d Dublett
δ chemische Verschiebung
ds Diastereoselektivität
Et Ethyl
EtOH Ethanol
gef. gefundener Wert
IR Infrarotspektrum
Kat. Katalysator
Lit. Literaturwert(e)
m Multiplett
Me Methyl
MeCN Acetonitril
MeOH Methanol
MS Massenspektrometrie
PE Petrolether
Ph Phenyl
q Quartett
s Singulett
Smp. Schmelzpunkt
Sdp. Siedepunkt
Abkürzungsverzeichnis
t Triplett
Temp. Temperatur
THF Tetrahydrofuran
TMSOTf Trifluormethansulfonsäure-trimethylsilylester
Tos para-Toluolsulfonyl
Bei der Abbildung chiraler Moleküle wird der Übersichtlichkeit halber in der Regel
jeweils nur ein Enantiomer dargestellt.
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung 1
2 Moderne Varianten der Mannich-Reaktion 4
3 Aufgabenstellung 6
4 Anwendung der Mannich-Reaktion zur Darstellung piperidin- und
pyrrolidinsubstituierter Alkaloide 8
4.1 Struktur und Eigenschaften von piperidin- und pyrrolidinsubstituierten
Alkaloiden 8
4.2 Darstellung cyclischer Iminiumsalze 10
4.3 Bekannte Methoden für die Synthese von piperidin- und
pyrrolidinsubstituierten Alkaloiden durch Aminoalkylierung 11
4.3.1 Piperidin- und Pyrrolidinalkaloidsynthese nach Shono 11
4.3.2 Synthese von Sedamin und Norsedamin nach Pilli 13
4.4 Wahl und Darstellung der Edukte 14
4.4.1 Synthese der
α
-Ethoxyurethane 33 14
4.4.2 Wahl und Darstellung der Nucleophile 15
4.5 Aminoalkylierung mit dem aus Ethoxycarbamat 33 generierten
Iminiumsalz 40 16
4.6 Aminoalkylierung mit aus Aminosäuren stammenden Iminiumsalzen 19
4.6.1 Erzeugung der Iminiumsalze nach Rapoport 19
4.6.2 Decarboxylierung der Aminosäuren 45 und 46 und
Aminoalkylierung der Enamine 19 21
4.6.3 Aminoalkylierung aromatischer Verbindungen 24
4.6.4 Anwendung des Verfahrens zur Alkaloidsynthese 26
5 Anwendung moderner Varianten der Mannich-Reaktion
zur Synthese von Nikkomycin-Derivaten 34
5.1 Nikkomycine, Art und Eigenschaften 34
5.2 Literaturbekannte Darstellung der N-terminalen Komponente der
Nikkomycine und Erläuterung der Synthesestrategie 36
5.3 Bekannte Methoden zur Darstellung der
α
-Amino-
γ
-oxocarbosäureester 38
5.3.1 Darstellung der ternären Iminiumsalze nach Groß 38
5.3.2 In situ generierte ternäre Iminiumsalze aus symmetrischen
Aminalen des Glyoxysäureethylesters 39
5.3.3 In situ generierte ternäre Glycin-Kation-Äquivalente aus
Dialkylaminobenzotriazol-1-yl-essigsäureethylestern 40
5.4 Darstellung der
α
-Amino-
γ
-oxocarbosäureethylester 74 durch
Umsetzung von Ketonen mit Dialkylaminobenzotriazol-1-yl-
essigsäureethylestern 71 42
5.5 Diastereoselktive Synthese der
α
-Amino-
γ
-oxocarbosäureethylester 51
5.5.1 Aminoalkylierung mit Dialkylaminobenzotriazol-1-yl-
essigsäureethylestern 71 51
5.5.2 Anwendung der silylogen Mannich-Reaktion 54
5.6 Darstellung der Aminoalkohole 60
5.6.1 Versuche zur Allylgruppen-Spaltung 60
5.6.2 Darstellung der vier Diastereomeren der N-terminalen Aminosäure-
Komponente der Nikkomycine durch katalytische Debenzylierung 62
5.7 Zusammenfassende Betrachtung der neuen Synthese der
N-terminalen Aminosäure der Nikkomycine mittels Mannich-Reaktion 66
6 Zusammenfassung und Ausblick 69
7 Experimenteller Teil 74
7.1 Methoden und Meßverfahren 74
7.2 Darstellung der Enamine 76
7.3 Darstellung der Imine 77
7.4 Darstellung der Hydrazone 79
7.5 Trimethyl-((E)-1-phenyl-1-propenyloxy)-silan 82
7.6 Aminoalkylierung mit dem aus Ethoxycarbamat 33 generierten
Iminiumsalz 40 83
7.6.1 Darstellung der geschützten Lactame 32 83
7.6.2 Reduktion zum Urethan 33 84
7.6.3 Lewis-Säure-katalysierte Aminoalkylierung von Nucleophilen 85
7.7 Aminoalkylierung mit aus Aminosäuren stammenden Iminiumsalzen 89
7.7.1 Darstellung der N-Benzyl-Aminosäuren 45
7.7.2 Darstellung der N-Methyl-Aminosäuren 46 91
7.7.3 Generierung der Iminiumsalze und Aminoalkylierung 92
7.8 Aminoalkylierung mit Benzotriazolaminalen 104
7.8.1 Darstellung der Benzotriazolaminale 71 104
7.8.2 TiCl4-katalysierte Synthese der
α
-Amino-
γ
-oxocarbonsäureester 74 106
7.8.3 Aminoalkylierung des Silylenolether 76 und der Hydrazone 77 120
7.9 Die silyloge Mannich-Reaktion 122
7.10 Darstellung der Lactone 84 122
8 Literaturverzeichnis 126
Einleitung
1
1 Einleitung
Im Jahre 1915 wurde durch den Apotheker und Chemiker Carl Mannich zufällig ein
neuer Reaktionstyp entdeckt, der später den Namen seines Entdeckers erhielt.
Mannichs Interesse wurde geweckt, als er zufällig beobachtete, daß beim Mischen
der beiden Arzneimittel Hexamethylentetramin (CH2)6N4 und Antipyrin in Gegenwart
von Säuren neuartige Kondensationsprodukte entstehen[1,2]. Er begann daraufhin mit
der systematischen Untersuchung solcher Substanzen und fand mehrere
Verbindungen wie die Mannich-Basen 1-3 mit beträchtlicher anästhetischer
Wirkung[3].
O
N
O
N
N
O
O
N
12 3
Durch Reduktion der
β
-Aminoketone zu 1,3-Aminoalkoholen und anschließender
Veresterung mit Benzoesäure– oder p-Aminobenzoesäure erhielt Mannich
Substanzen wie zum Beispiel die Arzneimittel Larocain (4) oder Tucain (5). Beide
wiesen stärkere anästhetische Wirkung auf, als das damals bereits bekannte und
weit verbreitete Cocain[4-6].
O
ON
H
2
N
O
ON
H
2
N
45
Ausgelöst durch diese vielversprechenden Ergebnisse wurde eine Vielzahl von
β
-Aminoketonen synthetisiert und auf ihre pharmakologischen Eigenschaften hin
untersucht. Neben Verbindungen mit anästhetischer Wirkung konnten auch Mannich-
Basen mit cytostatischem[7], antimikrobiellem[8] oder kardiotonischem Potenzial[9]
gefunden werden.
Einleitung
2
Schon kurze Zeit nach ihrer Entdeckung eroberte sich die Mannich-Reaktion einen
festen Platz in der Alkaloidsynthese. Es sei an die elegante Robinson´sche
Tropinonsynthese erinnert, bei welcher sich unter physiologischen Bedingungen
(Raumtemperatur, Pufferlösung) in einer zweifachen Mannich-Reaktion (inter- und
intramolekular) und nachfolgender Decarboxylierung aus Succindialdehyd,
Methylamin und Acetondicarbonsäure Tropinon (6) bildet (Schema 1.1).
CHO
CHO
H2NMe O
CO2H
CO2H
NMe
COO
COO
O∆
H
Me
N
O
6
++
Schema 1.1: Synthese von Tropinon (6)[10,11]
Aufgrund der leichten Eliminierbarkeit der Aminogruppe sind
β
-Aminocarbonyl-
verbindungen zur Darstellung von Michael-Akzeptoren 7 (Schema 1.2) besonders
geeignet.
O
R
1
R
2
NR
2
R
1
O
R
2
- HNR
2
7
Schema 1.2: Darstellung von Michael-Akzeptoren 7
Darüberhinaus gelten Mannich-Basen als nützliche Verbindungen zur Darstellung
von 1,3-Aminoalkoholen, die durch Reduktion leicht erhältlich sind[12,13].
Seit der Entdeckung durch Carl Mannich und seiner Forschungen bezüglich der
pharmakologischen Eigenschaften dieser Synthesebausteine dienen Mannich-Basen
zur Herstellung einer umfangreichen Palette verschiedenster Medikamente[14-18].
Hierzu zählen beispielsweise Antibiotika, Analgetika, Lokalanästhetika,
Antiparkinsonika, Spasmolytika, Antitussiva, Neuroleptika oder Antidepressiva.
Daneben wird der Einsatz von
β
-Aminocarbonylverbindungen als Cytostatika in der
Einleitung
3
Krebstherapie intensiv untersucht, seit bekannt wurde, daß einige Mannich-Basen
Antitumorwirkung besitzen[19,20].
Weitere Anwendungsbereiche finden Mannich-Basen und ihre Derivate im
Pflanzenschutz, als Farbstoffe und in der Polymerchemie als Härter oder auch als
Reaktionsbeschleuniger. Wichtige Synthesebausteine zur Darstellung zahlreicher
Wirk- und Naturstoffe[14,21-25] werden ebenfalls nach Mannichs Methode gewonnen.
Moderne Varianten der Mannich-Reaktion
4
2 Moderne Varianten der Mannich-Reaktion
Bei der klassischen Mannich-Reaktion wird formal ein zu einer Carbonylgruppe
α
-ständiges H-Atom durch eine Aminomethylgruppe ersetzt. Die so gebildeten
Kondensationsprodukte werden als Mannich-Basen bezeichnet. Da Formaldehyd
aufgrund seiner hohen Reaktivität die weitaus am häufigsten verwendete
Carbonylkomponente ist, wird die klassische Mannich-Reaktion oft als
Aminomethylierung bezeichnet (Schema 2.1). Bei der klassischen Reaktions-
durchführung wird eine CH-acide Ketoverbindung (Aldehyd oder Keton),
Formaldehyd und das Hydrochlorid eines Amins in Wasser oder Alkohol unter
Rückfluß erhitzt. Man nimmt an, daß sich unter diesen Bedingungen über
Gleichgewichtsreaktionen in sehr geringen Mengen das Methyleniminiumsalz 8
bildet. Dieses reagiert mit der nur in geringer Gleichgewichtskonzentration
vorliegenden Enolform 9b der Ketoverbindung 9a zum Hydrochlorid der Mannich-
Base 10.
HNR
2
O
R
1
R
2
HO NR
2
OH
R
1
R
2
O
R
1
NR
2
R
2
NR
2
HH
Cl
HNR
2 *
HCl - HCl
+ HCl
+ CH
2
O
- CH
2
O
+ HCl, - H
2
O
- HCl, + H
2
O
8
9a 9b
*
HCl
10
Schema 2.1: Vereinfachter Mechanismus der Mannich-Reaktion
Die Variationsmöglichkeiten auf Seiten der eingesetzten Elektrophile und Nucleophile
sind sehr gering. Zudem kommt es häufig auf Grund der drastischen
Reaktionsbedingungen (lange Reaktionszeiten, hohe Temperatur, Zugabe von
Säuren) zur Bildung unerwünschter Nebenprodukte. Weiterhin lassen sich Regio-
und Stereoselektivität kaum kontrollieren.
Die Nachteile der klassischen Mannich-Reaktion können zum Teil umgangen
werden, wenn vorgeformte Iminiumsalze eingesetzt werden.
Moderne Varianten der Mannich-Reaktion
5
Die Mannich-Basen können bei milderen Reaktionsbedingungen ausgehend auch
von anderen Aldehyden als Formaldehyd hergestellt werden. Darauf aufbauend ist
eine Vielzahl von Reaktionsvarianten zur Aminoalkylierung von Keto- und
Aldehydderivaten wie Enolethern[26], Enolaten[27], Enaminen[28,29] oder Iminen[30] auch
im Arbeitskreis Risch[30,31] entwickelt worden. Diese Verbindungen haben zudem
gegenüber Ketoverbindungen den Vorteil, daß sie sich hoch regioselektiv darstellen
lassen, und dadurch regioselektive Aminoalkylierung ermöglichen. Ihre hohe
Reaktivität ermöglicht eine Reaktionsführung bei tiefen Temperaturen (-70 °C). Bei
der Aminoalkylierung von Enaminen 11 mit ternären Iminiumsalzen 12 entstehen
β
-Aminoketone 14, die zwei stereogene Zentren besitzen (Schema 2.2).
NR
2
R
1
R
2
NR´
2
R
3
XR
1
NR
2
R
3
NR´
2
R
2
XR
1
O
R
3
NR´
2
R
2
+
11 12 anti-13 anti-14
Schema 2.2: Aminoalkylierung von Enaminen 11 mit vorgeformten Iminiumsalzen 12
Nach Addition des Iminiumsalzes 12 an das Enamin 11 entsteht zuerst ein quartäres
Iminiumsalz 13, das zur Mannich-Base 14 hydrolysiert wird. Arend[32] konnte zeigen,
daß bei dieser Variante der Mannich-Reaktion, unabhängig von den Edukten und
vom Gegenion, immer das anti-Produkt gebildet wird.
Eine enantioselektive Reaktionsdurchführung ist auf Grund des Bedarfes an
enantiomerenreinen Wirk- und Naturstoffen die konsequente Weiterentwicklung.
Esser und Risch[33] gelang erstmals die enantioselektive Synthese von Mannich-
Basen durch den Einsatz chiral modifizierter Enamine (SMP[34] -als chirales Auxiliar).
Die Enantioselektivität ist zwar gering, aber diese Methode ermöglicht die Synthese
enantiomerenangereicherter Mannich-Basen ohne Racematspaltung[21,22,35-40].
Synthesen mit hohen Enantioselektivitäten wurden später publiziert[41-46]. Die
Anwendungsbreite ist jedoch begrenzt, da die Synthese nur für einige spezielle Fälle
geeignet ist.
Aufgabenstellung
6
3 Aufgabenstellung
Ziel dieser Arbeit war es, das aktuelle Know-how der modernen Varianten der
Mannich-Reaktion für die Naturstoffsynthese anzuwenden. Mit der Mannich-Reaktion
als Schlüsselschritt sollen zwei voneinander unabhängige Naturstoffklassen
synthetisiert werden. Im ersten Teil der Arbeit wird die Darstellung von Piperidin- und
Pyrrolidinalkaloiden 15 und 16 thematisiert (Abb. 3.1).
N
R
1
R
2
OH
N
R
1
R
2
O
nn
15 16
Abb 3.1: Zielverbindungen 15 und 16
Im zweiten Teil der Arbeit wird eine neues Verfahren vorgestellt, um die N-terminale
Aminosäurekomponente von Nikkomycinen 17 (Abb. 3.2) darzustellen.
N
H
OH
CH3
NH2
O
X
HO R2
R1
17
Abb 3.2: Struktur der Nikkomycine (X = CH oder N)
Beide Substanzklassen sind auf Grund ihrer vielversprechenden pharmakologischen
Eigenschaften (siehe Kap. 4.1 und 5.1) von Bedeutung. Zudem können die so
dargestellten Produkte 15 und 16 als Bausteine für die Synthese höhermolekularer
Alkaloide dienen.
Bei der Entwicklung beider Synthesen sollten die folgenden Leitmotive berücksichtigt
werden:
!für beide Stoffklassen sollte ein effizienter Syntheseweg gefunden werden, der
mit überschaubarem präparativen Aufwand gute Ausbeuten ermöglicht
Aufgabenstellung
7
!das Reaktionsschema sollte möglichst so gehalten werden, daß durch
Variation der Substituenten oder der Stereochemie sowohl natürliche als auch
unnatürliche Derivate zugänglich sind.
Die neuen Verbindungen werden im Rahmen einer Industriekooperation hinsichtlich
ihres Wirkpotenzials getestet.
Durchführung und Diskussion
8
4 Anwendung der Mannich-Reaktion zur Darstellung piperidin- und
pyrrolidinsubstituierter Alkaloide
4.1 Stuktur und Eigenschaften von piperidin- und pyrrolidinsubstituierten
Alkaloiden
Die breite Palette der biologischen Aktivitäten von Pyrrolidin- und Piperidinalkaloiden
und deren synthetischer Derivate haben besonders das Interesse der
pharmazeutischen Industrie geweckt. Kurze und flexible Synthesen für diese Gruppe
von Verbindungen stellen daher ein wichtiges Ziel für den organischen Chemiker dar.
Die Struktur dieser Alkaloide ist vielfältig. Als Substituenten von einfach oder
mehrfach substituierten Pyrrolidin- oder Piperidin-Basen finden sich Methyl-,
Carboxyl-, Hydroxyl-, und Aminogruppen sowie aliphatische Seitenketten
unterschiedlicher Länge. Die Substitution erfolgt bevorzugt an den C-Atomen 2, 3
und 6 sowie am Heteroatom. In dieser Arbeit befassen wir uns ausschließlich mit den
α
-substituierten Alkaloiden, von denen einige Beispiele in Abb. 4.1 zusammen-
gestellt sind.
N
H
OH
(-)-Halosalin
aus Haloxylon salicornicum
N
H
OH
(+)-8-Ethylnorlobelol
aus Loberia inflata
N
OH
(-)-Hygrolin
aus Erythoxylum coca
N
H
OH
(+)-Sedridin
aus Sedum acre
N
OH
(+)-N-Methylallosedridin
aus Sedum sarmentosum
N
H
OH
(+)-Allosedridin
aus Sedum nudum
N
H
(+)-Coniin
aus Conium maculatum
N
H
OHOH
Andrachamin
aus Andrachne aspera
N
H
O
(-)-Pelletierin
aus Punica granatum
Abb. 4.1: Beispiele und Herkunft von Piperidin- und Pyrrolidinnaturstoffen
Durchführung und Diskussion
9
Zahlreiche Synthesen dieser Naturstoffe sind in der Literatur beschrieben[47-49].
Schlüsselreaktionen enantioselektiver Synthesen sind die Cycloaddition von Nitronen
an Vinylsulfoxide [47], die asymmetrische Sharpless Dihydroxylierung[48] und die
Ruthenium-katalysierte Metathese von Cyclopentenderivaten[49], bei denen die
Enantioselektivität sichergestellt werden kann.
Das hohe Potenzial der Aminoalkylierung einer aktivierten Carbonylverbindung
(Enolether, Enolate, Enamine oder Imine) [32] mit einem cyclischen Iminiumsalz zur
Darstellung von
β
-Aminoketonen ist dagegen kaum untersucht worden. Schema 4.1
illustriert eine solche Mannich-artige Synthesestrategie am Beispiel der
Aminoalkylierung eines Enamins 19 mit einem cyclischen Iminiumsalz 18. Das
Alkaloid 21 erhält man durch Reduktion des cyclischen
β
-Aminoketons 20. Diese
Strategie ist bisher in wenigen Einzelfällen angewendet worden[50,51].
N
n
N
R
1
n
R
2
O
R
3
18 20
N
R
3
R
2
19
1.
2. HCl / H
2
O
3. NH
3
/ H
2
O
R
1
Reduktion
N
R
1
n
R
2
OH
R
3
21
n = 1, 2
Schema 4.1: Mannich-artige Synthese von Pyrrolidin- und Piperidin-Basen
Die Gruppe R1 muß so gewählt werden, daß die Aminofunktion durch Spaltung in die
freie Form übergeführt werden kann. Dieses ist leicht möglich, sofern der Rest R1
z.B. ein Allyl-, Benzyl- oder Carbamat-Rest ist. Für den Fall, daß R1 ein Methylrest
ist, sind N-Methyl-substituierte Alkaloide wie Hygrolin oder N-Methylallosedridin
zugänglich.
Um mit anderen bekannten Synthesen konkurrieren zu können, darf die
Alkaloidsynthese durch Mannich-Reaktion hinsichtlich einer ausreichenden Ausbeute
nicht zu aufwendig gestaltet sein. In diesem Sinn ist ein leichter Zugang zu den
cyclischen Iminiumsalzen 18 eine Bedingung für die Rechtfertigung dieses neuen
Reaktionsweges.
Durchführung und Diskussion
10
4.2 Darstellung cyclischer Iminiumsalze
Für die Synthese cyclischer Iminiumsalze sind zwei Verfahren bekannt:
!Spaltung eines Methoxycarbamates 22 mit einer Lewis-Säure[50] (Schema 4.2)
NOCH
3
CO
2
CH
3
TiCl
4
N
CO
2
CH
3
nn
22a, n = 1
22b, n = 2
23a, n = 1
23b, n = 2
Schema 4.2: Lewis-Säure katalysierte Spaltung von Methoxycarbamaten 22
!Decarboxylierung einer Aminosäure 24 mit POCl3, SOCl2 oder (COCl)2[52]
(Schema 4.3).
N
R
CO2H
POCl3, ∆
N
R
nn
24a, n = 1
24b, n = 2
25a, n = 1
25b, n = 2
Schema 4.3: Synthese der Iminiumsalze 25 durch Decarboxylierung
Im nachfolgenden Kapitel werden die beiden Verfahren in Bezug auf die
angestrebten Produkte näher beschrieben und zur Darstellung der Alkaloide
angewendet.
Durchführung und Diskussion
11
4.3 Bekannte Methoden für die Synthese von Piperidin- und Pyrrolidin-
alkaloiden durch Aminoalkylierung
4.3.1 Piperidin- und Pyrrolidinalkaloidsynthese nach Shono[50]
Arbeiten über die Spaltung eines Methoxycarbamates 22 mit einer Lewis-Säure
sowie die Aminoalkylierung mit cyclischen Iminiumsalzen sind von Shono et al.[50]
1981 publiziert worden. Piperidin und Pyrrolidin werden als Urethan geschützt und
durch anodische Oxidation in Methanol in das
α
-methoxylierte Urethan 22
übergeführt. Durch die Lewis-Säure katalysierte Spaltung von 22 bei tiefer
Temperatur wird das Iminiumsalz 23 generiert. Die Wahl des Nucleophils und die
Ergebnisse der Umsetzungen sind in Tabelle 4.1 zusammengefaßt.
N
HN
CO
2
CH
3
OCH
3
N
CO
2
CH
3
CO
2
CH
3
NNu
n
nn
1. ClCO
2
CH
3
2. Oxidation
Lewis-Säure
22a, n = 1
22b, n = 2
23a, n = 1
23b, n = 2
Nucleophil
n
26, n = 1
27, n = 2
Schema 4.4: Generierung cyclischer Iminiumsalze 23 nach Shono[50]
Tabelle 4.1: Zusammenfassung der Umsetzung von Shono
Urethan 22 Nucleophil Produkt 26, 27 Ausb. [%]
NOCH
3
H
3
CO O
22a
OSi(CH
3
)
3
Ph
28a
O
Ph
N
H3CO O
26a
92 (BF3 . OEt2)
22a
OC
2
H
5
29
N
CHO
H3CO O
26b
56 (BF3 . OEt2)
75 (TiCl4)
Durchführung und Diskussion
12
Tabelle 4.1: Fortsetzung
Urethane 22 Nucleophil Produkt 26, 27 Ausb. [%]
NOCH
3
H
3
CO O
22a
OAc
30
N
O
H
3
CO O
26c
52 (BF3 . OEt2)
84 (TiCl4)
22a
OSi(CH
3
)
3
28b
N
O
H
3
CO O
26d
90 (BF3 . OEt2)
22a
N
O
31
26d 50 (TiCl4)
NOCH
3
H
3
CO O
22b
28a
N
O
Ph
H3CO O
27a
93 (TiCl4)
Die Aminoalkylierungsmethode wurde mit dem Silylenolether 28, dem Vinylether 29,
dem Vinylester 30 und dem Enamin 31a durchgeführt. Die Mannich-Basen 26 und 27
erhält Shono mit guten bis exzellenten Ausbeuten, vor allem unter Verwendung von
TiCl4 als Lewis-Säure. Über die Diastereoselektivität bei der Synthese von 26d wird
keine Angabe gemacht.
Diese Ergebnisse von Shono sind für die Untersuchung über die Anwendung der
Mannich-Reaktion zur Synthese der gewünschten Alkaloide vielversprechend.
Analog Schema 4.4 sollen diverse Nucleophile wie Enamine und Imine eingesetzt
werden, um die Anwendungsbreite dieser Synthese zu bestimmen. Darüber hinaus
sollten sich unnatürliche Derivate synthetisieren lassen, die im Rahmen einer
Kooperation getestet werden.
Durchführung und Diskussion
13
4.3.2 Synthese von Sedamin und Norsedamin nach Pilli[51]
Das von Pilli entwickelte Syntheseverfahren unterscheidet sich von Shonos nur
geringfügig. Die Alkoxycarbamate 22 werden nicht durch anodische Oxidation des als
Carbamat geschützten Pyrrolidins oder Piperidins synthetisiert (Schema 4.4), sondern
durch Reduktion mit anschließender saurer Alkoholyse von Pyrrolidinon- und
Piperidinon-Derivaten (Schema 4.5) erhalten. 33b wird in exzellenter Ausbeute isoliert.
Das durch Einwirkung von Ethanol erhaltene Ethoxylactam 33b wird mit Trimethylsilyl-
trifluoromethansulfonat (TMSOTf) bei tiefer Temperatur gespalten und mit dem
Silylenolether 28a zur Reaktion gebracht. Man erhält die Mannich-Base 34, die nur
noch reduziert und entschützt werden muß.
N
HONO
CO2Et
NOC
2H5
CO2Et
N
CO2Et
O
N
OH
H
CO2Et
N
CO2Et
OH
H
N
H
OH
HN
OH
HN
OH
H
62 %
ab c
d+
h+
ef,g
94 % 94 %
100 %
93 %
88 %
100 %
32b 33b
34 35 36
37 38 39
Schema 4.5: Synthese des (±)-Norsedamins (37) und (±)-Sedamins (38) nach Pilli.
a) i: LDA, THF, -78 °C; ii: ClCO2Et, -78 °C; b) i: NaBH4, EtOH, -23 °C, 3 h; ii: 2N HCl, EtOH, pH = 3, 1 h,
iii: KOH, EtOH, pH = 7; c) PhCH(OSiMe3)CH2 (28a), TMSOTf (5 mol%), CH2Cl2, -78 °C; d) LiBH(C2H5)3,
THF, -78 °C; e) LiAlH4, THF, 20 h; f) i: CF3CO2H, 25 °C, 30 min; ii: aq. NaHCO3; g) Zn(BH4)2, THF,
-78 °C; h) HCHO, CH3CN, NaBH3CN, 25 °C.
Durchführung und Diskussion
14
Über die Auswahl des Reduktionsmittels kann die Selektivität gesteuert werden. Durch
Verwendung von LiBH(C2H5)3 wird ausschließlich die Ketofunktion reduziert; die
Carbamatfunktion kann anschließend mit LiAlH4 reduziert werden, was zu (±)-Sedamin
(38) und dem Diastereomer 39 führt. Eine diastereoselektive Reduktion ist durch
Verwendung von Zn(BH4)2 als reduzierende Spezies möglich. Durch die Behandlung
des
β
-Aminoketons 34 mit CF3CO2H und Reduktion mit Zn(BH4)2 wird
(±)-Norsedamin (37) synthetisiert.
4.4 Wahl und Darstellung der Edukte
4.4.1 Synthese der
α
-Ethoxyurethane 33
Pillis Weg zu den Ethoxycarbamaten 33 wurde demjenigen mittels anodischer Oxidation
bevorzugt, da der Laboraufwand überschaubar und die in der Literatur beschriebenen
Ergebnisse überzeugend waren. Pyrrolidin-2-on und Piperidin-2-on werden mit
Chlorameisensäureethylester als Carbamate geschützt (Schema 4.6). Man erhält 32a
und 32b in 54 % bzw. 50 % Ausbeute.
ON
H
ClCO
2
C
2
H
5
O
OOC
2
H
5
NN
OOC
2
H
5
EtO
1. NaBH
4
,
-20 °C
2. EtOH / HCl
nn
32a, n = 1
32b, n = 2
n
33a, n = 1
33b, n = 2
Schema 4.6: Synthese der Ethoxycarbamate 33
Die Reduktion zu den Ethoxycarbamaten 33 erfolgt mit NaBH4/EtOH/H+ nach
Speckamps Verfahren[53,54]. Als Reduktionbedingungen (Art der Säure, Reaktions-
temperatur und Durchführung) wurden veröffentlichte Optimierungsarbeiten
berücksichtigt. Die besten Ausbeuten der Reduktion von 32a mit NaBH4 in Ethanol
mit anschließender Ethanolyse zu 33a werden von Nagasaka[55] beschrieben (83 %).
Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur zwischen –6 und 0 °C. Für die Synthese
des Homologen 33b beschreibt Pilli eine Ausbeute von 94 % bei –23 °C (Kap. 4.3.2).
Durchführung und Diskussion
15
Nach einer dreistündigen Reduktion des Lactams 32a bei den oben genannten
Temperaturen, wird 1 %-ige HCl-Lösung zugegeben, bis sich ein pH-Wert von drei
einstellt. Aufgrund der pH-Schwankungen wird Bromkresolgrün als interner Indikator
zugegeben. 33a wird mit 74 % und 33b mit 85 % Ausbeute erhalten.
4.4.2 Wahl und Darstellung der Nucleophile
Das Aminoalkylierungspotenzial der Iminiumsalze 40 soll untersucht werden. Hierfür
soll 40 mit verschiedenen Nucleophilen zur Reaktion gebracht werden (Schema 4.7).
N
CO
2
C
2
H
5
OC
2
H
5
N
CO
2
C
2
H
5
CO
2
C
2
H
5
NNu
nn
Lewis-Säure
33a, n = 1
33b, n = 2
40a, n = 1
40b, n = 2
Nucleophil
n
41, n = 1
42, n = 2
Schema 4.7: Synthese von Piperidin- und Pyrrolidinalkaloiden 41 und 42 durch
Aminoalkylierung von Nucleophilen mit den Iminiumsalzen 40
Die Wahl fiel auf die Imine 43 und die Hydrazone 44 (R = CH3, C2H5, C3H7), die
durch erfolgreiche Aminoalkylierung direkt zu Vorstufen von den in Abb. 4.1
vorgestellten Alkaloiden führen. Die Enamine 19 wurden auch hinsichtlich der
Aminoalkylierung getestet, um die Anwendungsbreite der Reaktion zu eruieren (Abb.
4.2).
Nn-Pr
R
N
R
N
R1
R2
43 44 19
N
Abb. 4.2: Ausgewählte Nucleophile
Durchführung und Diskussion
16
!Darstellung der Imine 43
Die Imine 43 lassen sich in sehr guten Ausbeuten durch Säure-katalysierte
Kondensation der Ketone mit n-Propylamin gewinnen[56,57].
!Darstellung der Hydrazone 44
Sie erfolgt ebenfalls in hoher Ausbeute durch Kondensation der Ketone mit
Dimethylhydrazin bei Raumtemperatur[58,59].
!Darstellung der Enamine 19
Mit Ausnahme des käuflichen 1-Cyclohex-1-enylpyrrolidin wurden sie durch
die Titantetrachlorid-Methode gewonnen[60-63].
4.5 Aminoalkylierung mit dem aus Ethoxycarbamat 33 generierten
Iminiumsalz 40
Die Aminoalkylierung der ausgewählten Nucleophile wurde nach Shonos Verfahren
durchgeführt. Hierfür wurde das Ethoxycarbamat 33 in Dichlormethan aufgelöst und
bei –78 °C mit TiCl4 gespalten (Schema 4.8). Das daduch generierte Iminiumsalz 40
wird durch Zugabe des Nucleophils auf sein Aminoalkylierungspotenzial hin
untersucht. Die Ergebnisse der Umsetzungen sind in der Tabelle 4.2 zusammen-
gefaßt.
N
CO
2
C
2
H
5
OC
2
H
5
CH
2
Cl
2
N
CO
2
C
2
H
5
CO
2
C
2
H
5
NNu
nn
TiCl
4
, -78 °C
33a, n = 1
33b, n = 2
40a, n = 1
40b, n = 2
Nucleophil
n
41, n = 1
42, n = 2
Schema 4.8: Synthese von Piperidin- und Pyrrolidinalkaloiden durch
Aminoalkylierung von Nucleophilen mit den Iminiumsalzen 40
Durchführung und Diskussion
17
Tabelle 4.2: Aminoalkylierung von diversen Nucleophilen
Nr Iminiumsalz
40
Nucleophil Produkt
41, 42
Reaktions-
temp.
Ausb.
[%]
1
N
CO
2
C
2
H
5
40a
Nn-Pr
43a
N
CO2C2H5
O
41a
-78 bis
-30 °C
–[a]
2
N
CO
2
C
2
H
5
40b
43a
N
CO2C2H5
O
42a
-78 bis
-30 °C
–[a]
340a
NN
44a
N
CO2C2H5
O
41a
-78 bis
20 °C
–[a]
440b 44a 42a -78 bis
20 °C
–[a]
540a
Nn-Pr
43b
N
CO2C2H5
O
41b
-78 bis
-30 °C
–[a]
6
N
CO
2
C
2
H
5
40b
43b
N
CO2C2H5
O
42b
-78 bis
-30 °C
–[a]
740a NN
44b
N
CO2C2H5
O
41b
-78 bis
20 °C
–[a]
840a
Nn-Pr
43c
N
CO
2
C
2
H
5
O
41c
-78 bis
-30 °C
–[a]
[a] Die gewünschte Mannich-Base konnte nicht nachgewiesen werden
Durchführung und Diskussion
18
Tabelle 4.2: Fortsetzung
Nr Iminiumsalz
40
Nucleophil Produkt[b]
41, 42
Reaktions-
temp.
Ausb.
[%]
9
N
CO
2
C
2
H
5
40a
N
19a
N
O
OEtO
H
41d
-78 bis
-30 °C 42
10
N
CO
2
C
2
H
5
40b
19a
N
O
OEtO
H
42d
-78 bis
-30 °C 40
11 40a
N
19b
N
OEtO
O
H
41e
-78 bis
-30 °C 36
12 40b 19b
N
OEtO
O
H
42e
-78 bis
-30 °C 45
[b] Die relative Konfiguration der stereogenen Zentren wird in der CIP-Nomenklatur angegeben.
Aus Gründen der Übersichtlichkeit und des bessereren Verständnisses wird auf die korrekte
Einhaltung der CIP-Konvention zur Abbildung von Molekülen in einigen Fällen verzichtet.
Aus Tabelle 4.2 kann man entnehmen, daß die aus
α
-Methylketonen dargestellten
Imine 43 und Hydrazone 44 sich nicht durch Reaktion mit den cyclischen Iminium-
Salzen 40 aminoalkylieren lassen. Reaktionsbedingungen wie das verwendete
Lösungsmittel und die Reaktionstemperatur wurden erfolglos variiert. Weitere Lewis-
Säuren wie BH3.O(C2H5)2 und TMSOTf wurden bei der Reaktionsnummer 1
eingesetzt, ohne daß eine positive Auswirkung beobachtet werden konnte. Eine
mögliche Erklärung ist die zu geringe Reaktivität der Imine und Hydrazone. Dagegen
liefert die Aminoalkylierung der Enamine 19b und 19c einen Zugang zu den
Mannich-Basen in akzeptablen Ausbeuten. Dabei wird durch Kontrolle mittels 1H-
und 13C-NMR-Spektroskopie nur ein Produkt beobachtet (≥ 99 % ds). Auf Grund
Durchführung und Diskussion
19
früherer Untersuchungen[32] kann man davon ausgehen, daß ausschließlich anti-
Produkte gebildet werden.
Eine zusammenfassende Betrachtung dieser Ergebnisse zeigt, daß die in Abb. 4.1
vorgestellten Alkaloide nach dieser Synthesemethode nicht leicht dargestellt werden
können. Die durch in situ Spaltung von Ethoxycarbamaten mit einer Lewis-Säure
erhaltenen Iminium-Salze 40 reagieren nicht mit Imin- und Hydrazon-Derivaten der
α
-Methylketone. Da es keine leistungsstarke Methode zur Darstellung von Enaminen
der
α
-Methylketone gibt, können die Vorstufen der Alkaloide somit nicht zugänglich
gemacht werden. Durch Reaktion mit Enaminen 19 sind mit dieser Methode jedoch
durchaus interessante Verbindungen darstellbar. Die Reaktion von 40 mit den
Enaminen 19 verläuft hoch diastereoselektiv und führt zu den anti-konfigurierten
Mannich-Basen.
4.6 Aminoalkylierung mit aus Aminosäuren stammenden Iminiumsalzen
4.6.1 Erzeugung der Iminiumsalze nach Rapoport[52]
Diese Methode beruht auf der Instabilität der Säurechloride von
α
-tertiären
Aminosäuren. Diese Beobachtung wurde erstmals von Maksimov[64-66] veröffentlicht.
Er entdeckte, daß aktivierte Acyl-Derivate von
α
-tertiären Aminosäuren thermisch
decarboxylieren und nach Reaktion mit Wasser zu einem Aldehyd und einer
sekundären Amin-Komponente führen. Diese Eigenschaft wurde von Rapoport et
al.[52] ausgenutzt, um ein gängiges Verfahren für die Darstellung von Iminium-Salzen
solcher Verbindungen in guten Ausbeuten zu entwickeln. Bei seinem Verfahren wird
eine cyclische Aminosäure 24 kurzzeitig (3 – 5 min) mit POCl3 erhitzt (Schema 4.9).
N
R
CO2H
POCl3, ∆
N
R
nn
n = 1, 2, 3
24 25
Schema 4.9: Decarboxylierung cyclischer
α
-Aminosäuren mit POCl3
Durchführung und Diskussion
20
Bei der Wahl des Substituenten R wird keine Einschränkung gemacht. Es werden
R = Methyl, Benzyl, Phenylethyl, aber auch lange estersubstituierte- oder
ethoxysubstituierte Ketten beschrieben. Für die Darstellung der Pyrrolidin- und
Piperidin-Basen (Abb. 4.1) werden N-Methyl und N-Benzyl-substituierte
Aminosäuren ausgewählt, da sie entweder einen direkten Zugang zu Alkaloiden wie
Hygrolin, N-Methylallosedridin oder - nach Debenzylierung - für die anderen
Alkaloide eröffnen (Abb 4.3).
NCO
2
HNCO
2
H
n
45a, n = 1
45b, n = 2
n
46a, n = 1
46b, n = 2
Abb 4.3: Eingesetzte Aminosäuren bei der Decarboxylierung mit anschließender
Aminoalkylierung
!Die N-Benzyl-substituierten Aminosäuren 45 wurden durch Benzylierung[67]
erhalten. Die Ausbeuten der Reaktionen sind eher mäßig (39 % für n = 1,
25 % für n = 2). Diese Beobachtung erklärt sich durch die konkurrierende
Benzylester-Bildung und korreliert mit den Resultaten, die in der Literatur
beschrieben sind. Versuche, das Benzyl-1-benzylprolinat selektiv zum
N-Benzyl-derivat 45a zu debenzylieren[68], konnten nicht erfolgreich
durchgeführt werden.
!Die Aminosäuren 46a und 46b wurden auf verschiedenen Wegen
synthetisiert. 46a erhält man durch Oxidation[69,70] von N-Methyl-1-methoxy-
pyrrolidin in 63 % Ausbeute und 46b durch Esterverseifung[71] des käuflichen
N-Methylpipecolinsäureethylesters in 96 % Ausbeute.
Durchführung und Diskussion
21
4.6.2 Decarboxylierung der Aminosäuren 45 und 46 und Aminoalkylierung der
Enamine 19
Es wurde in dem Kapitel 4.5 gezeigt, daß die Enamine 19 bezüglich einer
Aminoalkylierung viel reaktiver sind als die Imine 43. Mittels einiger Vorversuche
wurde zunächst überprüft, ob die durch Decarboxylierung entstehenden
Iminiumsalze 47 und 48 mit Enaminen reagieren. Die Aminosäure wurden durch
kurzzeitiges Erhitzen über einen Zeitraum von 3 bis 4 min bei einer Temperatur von
100 °C, die bis zur Beendigung der Gasentwicklung beibehalten wurde, mit einem
Überschuß an POCl3 decarboxyliert. Rapoport beschreibt, daß die Reinigung der
Iminiumsalze durch mehrfache Behandlung mit trockenem Diethylether erfolgt. Die
Ausbeuten der vorgestellten Aminoalkylierungen konnten deutlich verbessert
werden, wenn nach Beendigung der Gasentwicklung das überschüssige POCl3 im
Hochvakuum verdampft wurde. Die Iminiumsalze 47 und 48 werden in THF
aufgenommen und auf –80 °C abgekühlt. Nach Zugabe des Enamins 19 rührt man
4 h und läßt dabei die Reaktionstemperatur auf maximal –30 °C ansteigen (Schema
4.10). Um in jedem Fall eine möglichst hohe Ausbeute zu erzielen, wird die
Reaktionsmischung über Nacht bei dieser Temperatur im Eisfach gelagert, bevor die
Aufarbeitung beginnt. Durch Zugabe von Salzsäure und Ether lassen sich die
nichtbasischen Bestandteile durch Extraktion herauswaschen. Nach Zugabe
verdünnter Ammoniaklösung wird die freie Mannich-Base in Dichlormethan
aufgenommen, getrocknet und eingeengt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4.3
aufgeführt.
NCO2H
R
POCl3, ∆
N
R
N
R1
R2
N
RR2
O
R1
n
45, R = Bn
46, R = CH3
n19 n
49, R = Bn
50, R = CH3
47, R = Bn
48, R = CH3
H
Schema 4.10: Decarboxylierung von cyclischen Aminosäuren und Reaktion mit
Enaminen
Durchführung und Diskussion
22
Tabelle 4.3: Aminoalkylierung von Enaminen 19 mit den Iminiumsalzen 47 und 48
Nr Iminiumsalz
47 bzw. 48
Enamin
19
β
-Aminoketon
49 bzw. 50
Ausb.
[%]
1
N
47a
N
19a
N
O
H
49a
52
247a
N
19b
N
O
H
49b
53
347a
N
19c
N
O
H
49c
63
4
N
47b
19a N
O
H
49d
53
547b 19b
N
O
H
49e
60
Durchführung und Diskussion
23
Tabelle 4.3: Fortsetzung
Nr Iminiumsalz
47 bzw. 48
Enamin 19
β
-Aminoketon
49 bzw. 50
Ausb.
[%]
6
N
47b
19c N
O
H
49f
54
7
N
48a 19a
N
O
H
50a
67
848a 19b
N
O
H
50b
64
948a 19c
N
O
H
50c
54
Die Aminoalkylierung der Enamine 19 verläuft mit zufriedenstellenden Ausbeuten
von bis zu 67 %. Es wird bei allen Versuchen nur ein Diastereomer im 1H- und 13C-
NMR-Spektrum nachgewiesen. Aufgrund früher gesammelter Erkenntnisse und des
postulierten Mechanismus der Aminoalkylierung[32], wird den Produkten die anti-
Konfiguration zugeordnet. Tabelle 4.3 weist zudem darauf hin, daß der Substituent R
am Stickstoffatom im Verlauf der Aminoalkylierung keinerlei Auswirkung auf die Höhe
der errreichten Ausbeute hat. Dies bedeutet, daß die Stabilitäten der Iminiumsalze 47
und 48 vergleichbar sind. Durch Decarboxylierung der Aminosäuren 45 und 46 und
Aminoalkylierung der Enamine 19 sind sowohl die N-Methyl-substituierten, als auch
nach Debenzylierung die freien Alkaloide zu synthetisieren. Dies gilt jedoch nur unter
der Voraussetzung, daß die Reaktivität des Nucleophils hinreichend ist.
Durchführung und Diskussion
24
4.6.3 Aminoalkylierung aromatischer Verbindungen
Die Elektrophilie der cyclischen Iminiumsalze 47 wurde durch Umsetzungen mit
elektronreichen Aromaten weiter untersucht. Ausgewählt wurden hierfür
N-Methylindol (51a) und 2-Naphthol (51b). Vor der Aminoalkylierung wird das
2-Naphthol mit einem Äquivalent Triethylamin behandelt, um eine Aktivierung der
α
-Position zu erzielen. Nach Decarboxylierung von 45a und 45b und Verdampfen
des überschüssigen POCl3 wurden die Iminiumsalze 47 in THF aufgenommen und
bei Raumtemperatur mit den Aromaten zur Reaktion gebracht (Tabelle 4.4).
Tabelle 4.4: Aminoalkylierung von Aromaten 51
Nr Iminiumsalz 47 Aromat 51 Produkt 52, 53 Ausb. [%]
1
N
47a
N
51a
NN
52a
64
2
N
47b
51a
N
N
53a
50
347a
OH
51b
N
OH
52b
–[a]
447b 51b
N
OH
53b
–[a]
[a] Das gewünschte Produkt wird in Spuren durch Massenspektrometrie nachgewiesen.
Durchführung und Diskussion
25
Die Reaktion mit N-Methylindol verläuft mit einer Ausbeute von 64 %. Bei der
Reaktion Nr. 4 und 5 mit 2-Naphthol wurden 52b und 53b nur in Spuren mittels
Massenspektrometrie nachgewiesen. Als Hauptprodukte der Reaktion wird die
Verbindung 54 isoliert (Abb. 4.4).
NN
54a, n = 1
54b, n = 2
nn
Abb. 4.4: Hauptprodukt der Aminoalkylierung von 2-Naphthol
Wird das 2-Naphthol vor der Umsetzung mit dem Iminiumsalz 47 nicht mit
Triethylamin behandelt, wird ebenfalls kein Aminoalkylierungsprodukt 52b bzw. 53b
isoliert, sondern auch 54. Der Mechanismus der konkurrierenden Reaktion ist im
Schema 4.11 verdeutlicht. Die Iminiumsalze 47 und 48 können durch Depro-
tonierung zu den Enaminen 55 reagieren. Durch Reaktion von 55 mit einem
Äquivalent des Iminiumsalzes erhält man die Zwischenstufe 56, die nach
Deprotonierung zu den Bicyclen 54 und 57 führt.
N
R
H
N
R
N
R
N
R
H
NR
N
R
N
R
nn
nn
nn
n
47, R = Bn
48, R = CH
3
54, R = Bn
57, R = CH
3
47, 48
55 56
- H - H
Schema 4.11: Mechanismus der konkurrierenden Reaktion
Durchführung und Diskussion
26
Diese konkurrierende Reaktion tritt vermutlich ein, wenn die Reaktivität des
zugesetzten Nucleophils zu gering ist. In diesem Fall weist die konkurrierende
Reaktion eine höhere Reaktionsgeschwindigkeit auf als die gewünschte
Aminoalkylierung. Dieser Sachverhalt wird in Kap. 4.6.4 näher erläutert.
4.6.4 Anwendung des Verfahrens zur Alkaloidsynthese
Für die Anwendung der Mannich-Reaktion auf die Synthese der Piperidin- und
Pyrrolidinalkaloide wurden die aus
α
-Methylketonen und n-Propylamin dargestellten
Imine 43 zur Reaktion gebracht (Schema 4.12). Nach Reduktion der Mannich-Basen
58 und 59 und Debenzylierung von 58 sind eine Vielzahl der in Abb. 4.1 gezeigten
natürlichen und unnatürlichen Alkaloide erhältlich.
NCO2H
R
POCl3, ∆
N
R
Nn-Pr
R1
N
R
O
R1
n
45, R = Bn
46, R = CH3
n
n
58, R = Bn
59, R = CH3
47, R = Bn
48, R = CH3
43
1.
2. AcOH / H2O
3. HCl / H2O
4. NH3 / H2O
N
R
OH
R1
n
15, R = H, CH3
Schema 4.12: Darstellung der Alkaloide durch Aminoalkylierung der Imine 43
Die Aminosäuren 45 und 46 wurden analog Kapitel 4.6.1 decarboxyliert. Nach
Verdampfen des überschüssigen POCl3 im Hochvakuum werden die Iminiumsalze 47
und 48 in THF aufgenommen und auf –80 °C abgekühlt. Nach Zugabe des Imins 43
rührt man 4 h und läßt dabei die Reaktionstemperatur auf –30 °C ansteigen. Um in
jedem Fall eine möglichst hohe Ausbeute zu erzielen, wird die Reaktionsmischung
vor der Aufarbeitung über Nacht bei dieser Temperatur im Eisfach gelagert. Die
Durchführung und Diskussion
27
Iminfunktionalität wird durch Rühren in Essigsäure hydrolysiert. Durch Zugabe von
Salzsäure und Ether lassen sich die nichtbasischen Bestandteile durch Extraktion
herauswaschen. Nach Zugabe verdünnter Ammoniaklösung wird die freie Mannich-
Base in Dichlormethan aufgenommen, getrocknet und eingeengt.
Tabelle 4.5: Aminoalkylierung der Imine 43 mit den Iminiumsalzen 47 und 48
Nr Iminiumsalz
47 bzw. 48
Imin
43
β
-Aminoketon
58 bzw. 59
Ausb.
[%]
1
N
47a
Nn-Pr
43a
N
O
58a
64
2
N
47b
43a N
O
58b
61
3
N
48a
43a
N
O
59a
71
4
N
48b
43a
N
O
59b
61
547a
Nn-Pr
43b
N
O
58c
–[a]
[a] Die gewünschte Mannich-Base konnte nicht nachgewiesen werden
Durchführung und Diskussion
28
Tabelle 4.5: Fortsetzung
Nr Iminiumsalz
47 bzw. 48
Imin
43
β
-Aminoketon
42 bzw. 43
Ausb.
[%]
6
N
47b
Nn-Pr
43b
N
O
58d
–[a]
7
N
48a
43b
N
O
59c
–[a]
8
N
48b
43b
N
O
59d
–[a]
9
N
47a
O
NN
54a
88
[a] Die gewünschte Mannich-Base konnte nicht nachgewiesen werden
Es wurden die Imine 43a, b und c unter den oben beschriebenen Bedingungen
aminoalkyliert. In Tabelle 4.5 sind die Ergebnisse der Aminoalkylierung von 43a und
43b aufgeführt. Dabei fällt auf, daß das aus Aceton dargestellte Imin 43a mit guter
Ausbeute (61 – 71 %) mit den Imiumsalzen 47 und 48 reagiert. Deren Homologe 43b
und 43c (die Ergebnisse der Reaktionen mit 43c sind nicht aufgeführt, da sie mit
denen von 43b identisch sind) ergeben dagegen keinerlei Aminoalkylierungs-
produkte. Bei den Versuchen 5 bis 8 wurden ausschließlich die Produkte 54a,b und
57a,b isoliert. Es fand demnach keine Reaktion des Iminiumsalzes mit dem Imin
Durchführung und Diskussion
29
statt. Auch durch Variation der Reaktionsbedingungen (Temperatur, Wahl des
Lösungsmittels) konnte dieses Ergebnis nicht verbessert werden. Die Gründe hierfür
sind vermutlich in der geringeren Reaktivität der Imine 43b und 43c im Vergleich zum
Imin 43a zu sehen. Aceton wurde bei der Aminoalkylierung herangezogen (Versuch
9) um zu überprüfen, ob eine Reaktion stattfindet. Dafür wurde das Iminiumsalz 47a
in abs. Aceton aufgelöst, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und wie im Fall der
Imine sauer und basisch aufgearbeitet. Wegen der niedrigen Reaktivität der Ketone
wird wie erwartet kein Aminoalkylierungsprodukt 58a isoliert, sondern man erhält den
Heterocyclus 54a. Dieser entsteht durch Reaktion des Iminiumsalzes 47a mit dem
sich nach Deprotonierung in der Reaktionslösung befindenden Enamin 55.
Analog zu Kap. 4.5 wurden auch Hydrazone 44 zur Reaktion gebracht (Schema
4.13). Dieser Ansatz ermöglicht eine direkte Vergleichbarkeit mit dem oben
beschriebenen Verfahren. Es sollte weiterhin überprüft werden, ob auf Grund
höherer Reaktivität der Hydrazone gegenüber der Aminoalkylierung von Iminen eine
Verlängerung der acyclischen Alkylkette des
β
-Aminoketons möglich ist.
NCO2H
R
POCl3, ∆
N
R
N
R1
N
N
R
O
R1
n
45, R = Bn
46, R = CH3
nn
58, R = Bn
59, R = CH3
47, R = Bn
48, R = CH3
44
1.
2. (CO2H)2 / H2O
3. HCl / H2O
4. NH3 / H2O
Schema 4.13: Reaktion der Hydrazone 44 mit cyclischen Iminiumsalzen 47 und 48
Die Reaktion erfolgt bei Raumtemperatur in Dichlormethan als Lösungsmittel. Die
Wahl des Lösungsmittels fiel auf Dichlormethan, da hiermit bessere Ausbeuten als
bei der Verwendung von THF erzielt werden konnten. Nach 10 h wird das Hydrazon
durch Zusatz gesättigter Oxalsäure-Lösung gespalten. Nach 10 h erfolgt eine saure
und eine basische Aufarbeitung, welche analog zu den oben mit den Iminen 44
beschriebenen abläuft. Die Ergebnisse der Umsetzungen sind in der Tabelle 4.6
aufgeführt.
Durchführung und Diskussion
30
Tabelle 4.6: Reaktion der Hydrazone 44 mit den Iminiumsalzen 47 und 48
Nr Iminiumsalz
47 bzw. 48
Hydrazon
44
β
-Aminoketon
58 bzw. 59
Ausb.
[%]
1
N
47a
NN
44a
N
O
58a
53
2
N
47b
44a N
O
58b
59
3
N
48a
44a
N
O
59a
54
4
N
48b
44a
N
O
59b
51
547a
NN
44b
N
O
58c
–[a]
[a] Die gewünschte Mannich-Base konnte nicht nachgewiesen werden
Durchführung und Diskussion
31
Tabelle 4.6: Fortsetzung
Nr Iminiumsalz
47 bzw. 48
Hydrazon
44
β
-Aminoketon
58 bzw. 59
Ausb.
[%]
6
N
47b
NN
44b
N
O
58d
–[a]
7
N
48a
44b
N
O
59c
–[a]
8
N
48b
44b
N
O
59d
–[a]
[a] Die gewünschte Mannich-Base konnte nicht nachgewiesen werden
Die Versuche machen deutlich, daß die Hydrazone 44 auf kein Fall reaktiver als die
entsprechenden Imine 43 sind. Die Ausbeuten der Umsetzungen mit den
Iminiumsalzen 47 und 48 liegen mit 51 % bis 59 % niedriger als die bei der Amino-
alkylierung der Imine erhaltenen Resultate. Ebenso läßt sich mit dieser Methode
keine Alkylkettenverlängerung erreichen. Die Reaktionen mit den aus Butan-2-on
und Pentan-2-on dargestellten Hydrazonen 44b und 44c führen nicht zu den
gewünschten Produkten, sondern nur zu den Bicyclen 54a,b und 57a,b. Aus
Gründen der Übersichtlichkeit sind nur die Ergebnisse der Aminoalkylierung von 44b
aufgeführt, da die Ergebnisse der Umsetzungen mit 44c ebenfalls nicht zu den
gewünschten Produkten führten.
Durchführung und Diskussion
32
Es wurde jedoch beobachtet, daß die Aminoalkylierung aktivierter Aceton-Derivate
mit Ausbeuten zwischen 51 % bis 71 % verliefen. Die Ringgröße des Iminiumsalzes
sowie der Substituent am Stickstoffatom, der aus einem Methyl- oder Benzylrest
bestand, haben auf den Verlauf der Aminoalkylierung keinen erkennbaren Einfluß.
Wird dagegen die Alkylkette des Nucleophils um eine Methylen-Einheit verlängert,
findet keine Aminoalkylierung statt. Bei einer Verlängerung um zwei
Methyleneinheiten, wie sie aus der Verwendung von Pentan-2-on resultiert, konnte
ebenfalls keine Aminoalkylierung festgestellt werden. Nach diesem zweistufigen
Verfahren, welches zuerst die Spaltung cyclischer Aminosäuren nach Rapoport[52]
und die anschließende Aminoalkylierung aktivierter Ketone umfasst, sind aus 58a
und 59a erhältliche Piperidin- und Pyrrolidinalkaloide in guten Ausbeuten darstellbar.
Die Verbindungen 58 und 59 lassen sich durch Reduktion und Debenzylierung in die
gewünschten Piperidin- und Pyrrolidin-Alkaloide überführen. Diese Reaktionen
wurden auf Grund zahlreicher Literaturbeschreibungen[50,51,72,73] nicht durchgeführt.
Eine Übersicht der möglichen zugänglichen Verbindungen wird aus Schema 4.14
ersichtlich.
Durchführung und Diskussion
33
NCO
2
H
R
POCl
3
, ∆
N
R
Nn-Pr
N
R
O
n
45, R = Bn
46, R = CH
3
nn
58, R = Bn
59, R = CH
3
47, R = Bn
48, R = CH
3
43a
1.
2. AcOH / H
2
O
3. HCl / H
2
O
4. NH
3
/ H
2
O
N
R
O
n
N
OH
(±)-Hygrolin
n = 1
R = CH
3
n = 2
R =
Bn
N
H
O
(±)-Pelletierin
N
H
(±)-Allosedridin
(±)-Sedridin
OH
n = 2
R = Bn
N
O
(±)-Methylpelletierin
n = 2
R = CH
3
N
(±)-Hygrin
O
n = 1
R = CH
3
N
H
(±)-Norhygrin
O
n = 1
R = Bn
Schema 4.14: Zusammenfassung der durch Decarboxylierung mit anschließender
Aminoalkylierung synthetisierbaren Alkaloide.
Durchführung und Diskussion
34
5 Anwendung moderner Varianten der Mannich-Reaktion zur Synthese von
Nikkomycin-Derivaten
5.1 Nikkomycine, Art und Eigenschaften
Die Nikkomycine sind Peptid-Nucleosid-Antibiotika mit fungiziden, insektiziden und
akariziden Eigenschaften[74-84]. Ihre biologische Wirkung beruht auf der Hemmung der
Chitinbiosynthese. Erzeugerstämme sind Streptomyces tendae (Photo 5.1), die
hauptsächlich die Nikkomycine Z und X produzieren, Streptomyces-cacaoi und
-asoensis.
Photo 5.1: Streptomyces tendae und allgemeine Formel der Nikkomycine
Einige Nikkomycine sind in Abb. 5.1 aufgeführt.
Die Stereochemie der verschiedenen Nikkomycine ist identisch. Sie unterscheiden
sich jedoch voneinander durch:
!die Struktur des N-terminalen-
γ
-Hydroxyaminosäure-Bausteins (X = CH, N).
!durch die Nucleosid-Komponente (Substituenten R1 und R2).
Durchführung und Diskussion
35
N
H
OH
CH3
NH2
O
X
HO R2
R1
17
Name X R1R2
Nikkomycin B (17a)CH
O
OHOH
NNH
O
O
–CO2H
Nikkomycin Bx (17b)CH
O
OHOH
NNH
O
CHO
–CO2H
Nikkomycin J (17c)N
O
OHOH
NNH
O
O
HO
2
CCO
2
H
HN CO
Nikkomycin X (17d)N
O
OHOH
NNH
O
CHO
–CO2H
Nikkomycin Z (17e)N
O
OHOH
NNH
O
O
–CO2H
Abb. 5.1: Nikkomycin B, Bx, J, X und Z
Durchführung und Diskussion
36
5.2 Literaturbekannte Darstellung der N-terminalen Komponente der
Nikkomycine und Erläuterung der Synthesestrategie
Wir befassen uns mit dem
γ
-Hydroxyaminosäure-Derivat 60 (Abb. 5.2). Die absolute
Konfiguration der Einheit 60 ist (2S,3S,4S). Variationen betreffen den Arylsubsti-
tuenten X = CH (Nikkomycin B, Bx) oder X = N (Nikkomycin I, J, X, Z).
OR1
OH NH2
O
X
HO
60
Abb. 5.2: Hydroxyaminosäure-Baustein der Nikkomycine
In der Literatur sind mehrere Beispiele zur Totalsynthese natürlicher Nikkomycine
beschrieben, die die Darstellung der Hydroxyaminosäure-Einheit 60 als Zwischen-
produkt enthalten. Vergleichende Daten zum Syntheseaufwand und zur
Gesamtausbeute bei der Darstellung von 60 sind in Tabelle 5.1 zusammengestellt.
Bei einer zusammenfassenden Betrachtung der zitierten Literatur fällt auf, daß die
Synthesen nur für den Phenylrest mit X = CH beschrieben sind. Lediglich die
Nikkomycin-Darstellung von König et al., die um entsprechende Pyridin-Systeme
später ergänzt wurde[85], erweiterte dieses Spektrum. Dazu ist anzumerken, daß die
Zahl der Reaktionsstufen zum Teil hoch ist und die Gesamtausbeuten niedrig sind,
obwohl der zu synthetisierende Baustein relativ klein ist. Dieses wird vor allem bei
den enantioselektiven Synthesen deutlich.
Durchführung und Diskussion
37
Tabelle 5.1: Überblick der publizierten Synthesen des Bausteins 60
Jahr Autor Stufen X Ausbeute Referenz
1980 König et al. 4[a] CH 20 %[b,c] [75]
1983 Jäger et al. 4[a] CH 36 %[b,d] [86]
1988 Weinreb et al. 7 CH 3.2 %[d] [87]
1991 Barrett et al. 4 CH 8.6 %[d] [88]
1993 Barluenga et al. 7CH9 %
[e] [89]
1994 Hanaoka et al. 6 CH 8.8 %[e] [90]
1995 Akita et al. 5CH2 %
[e,f] [91]
1996 Bloch et al. 7 CH 22 %[b,e] [92]
1997 Griengl et al. 5 CH 11 %[e,g] [93]
[a] Die Angabe bezieht sich auf die in der Primärpublikation beschriebene Anzahl der Stufen.
[b] Als p-Methoxyderivat synthetisiert.
[c] Als Diastereomerengemisch synthetisiert.
[d] Aminosäure als Racemat dargestellt.
[e] Enantiomerenrein.
[f] Als
γ
-Silyloxy-
β
-methyl-
α
-azidobutansäureaminosäureester synthetisiert.
[g] Als p-Acetoxyderivat synthetisiert.
Aufgabe unserer Arbeit war es, eine einfache und leistungsstarke Methode für die
Darstellung der
γ
-Hydroxyaminosäure-Bausteine 60 zu entwickeln. Für die Synthese
des Zielmoleküls wurde folgende Strategie verfolgt (Schema 5.1):
!Darstellung der Mannich-Base 61 durch Aminoalkylierung eines Ketons bzw.
einer aktivierten Carbonylverbindung mit einem estersubstituierten
Iminiumsalz 64. Dazu muß die Diastereoselektivität der Reaktion betrachtet
werden, da syn-Produkte eine Vorstufe natürlicher und anti-Produkte
unnatürlicher Nikkomycine sind. Um die Anwendungsbreite der Reaktion zu
definieren, werden Alkylketone 62 und Arylketone 63 aminoalkyliert.
!Reduktion der
β
-Aminoketone 61 und Schutzgruppenspaltung, wobei die
Reihenfolge frei wählbar ist. Aufgrund dieser letzten Reaktion müssen die
Substituenten des Iminium-Salzes 64 so gewählt werden, daß eine Spaltung
leicht möglich ist.
Durchführung und Diskussion
38
R
2
O
62 oder 63
OH
O
X
HO
OR
1
NH
2
R
1
O
2
C
NR
2
NR
2
O
X
HO
OR
1
O
60 61
62: R
2
= Alkyl
63: R
2
= Aryl
64
+
Schema 5.1: Retrosynthetische Überlegung zur Synthese des Bausteins 60
5.3 Bekannte Methoden zur Darstellung der
α
-Amino-
γ
-oxocarbonsäureester
5.3.1 Darstellung der ternären Iminiumsalze nach Groß[94]
Groß[94,95] beschreibt in seinen Arbeiten die Darstellung estersubstituierter Iminium-
Salze 64 (Piperidinderivat von Glyoxylsäuremethylestern) und die Umsetzung mit
Ketonen. Über die Diastereoselektivität der Umsetzung macht er keine Angaben. Die
Iminium-Salze werden aus Dichloressigsäure durch Spaltung von N,N-Acetalen bzw.
N,O-Acetalen mit Sulfurylchlorid und Acetylchlorid generiert (Schema 5.2).
CO2H
Cl
Cl NaOCH3
MeOH
CO2Me
Cl
MeO R2NH CO2Me
R2N
MeO
CO2Na
Cl
Cl SOCl2
MeOH
SOCl2
CO2Me
MeO
MeO
NR2
CO2Me
Cl
PCl5
65
Schema 5.2: Darstellung der ternären Iminiumsalze 65 nach Groß[94]
Die Mannich-Reaktion stellt für die Nikkomycinsynthese dann eine effiziente Methode
dar, wenn die Ergebnisse (Ausbeute, Diastereoselektivität) der Aminoalkylierung zu
Durchführung und Diskussion
39
61 zufriedenstellend sind, aber auch wenn die Edukte leicht zugänglich sind.
Darüberhinaus muß die Aminokomponente NR2 im großen Umfang variiert werden
können. Der von Groß vorgeschlagene Weg zur Synthese des Iminiumsalzes 65
erfüllt diese Kriterien nur in eingeschränktem Umfang.
Umfangreiche Untersuchungen in unserem Arbeitskreis[96,97] haben hingegen
gezeigt, daß estersubstituierte Iminiumsalze erheblich einfacher als nach der von
Groß beschriebenen Methode erhältlich sind. Hinzu kommt, daß sie nach unseren
Arbeitsmethoden in situ zugänglich sind, was im Sinn einer effizienten Synthese von
Nikkomycin-Derivaten von Bedeutung ist. Auf diese Weise ist die Einsparung einer
Reaktionsstufe möglich.
5.3.2 In situ generierte ternäre Iminiumsalze aus symmetrischen Aminalen des
Glyoxylsäureethylesters
Bei Untersuchungen in unserem Arbeitskreis zur Synthese von
γ
-Oxo-
α
-aminosäure-
Derivaten 69 hat sich die in situ Generierung der carbonsäureethylester-
substituierten Iminiumsalze 68 aus symmetrischen Aminalen 67 des
Glyoxylsäureethylesters (66) als Methode der Wahl erwiesen (Schema 5.3)[96-98].
CO
2
Et
O
H-H
2
O
EtO
2
C
NR
2
Cl
R´´
O
R´
∆
CO
2
Et
R
2
N
R
2
N
R´
O
CO
2
Et
R´´
NR
2
CH
2
Cl
2
CH
3
COCl
*
HCl
0 °C
HNR
2
Toluol, 65 °C
66 67
68 69
Schema 5.3: Aminoalkylierung von Ketonen mit in situ generierten ternären
Carbonsäureethylester-substituierten Iminiumsalzen 68
Die Darstellung der Bis-dialkylamino-essigsäureethylester 67 verläuft problemlos und
in guten bis sehr guten Ausbeuten in Anlehnung an klassische Aminal-
Durchführung und Diskussion
40
synthesen[99,100] aus Glyoxylsäureethylester (66) und einem sekundären Amin. Für
die Auswahl des einsetzbaren Amins gibt es keine wesentliche Begrenzung. Die
Generierung des ternären Iminiumsalzes 68 erfolgt in situ mit Acetylchlorid bei 0 °C.
Diese Art der Reaktionsführung ermöglicht eine „Ein-Topf-Reaktion“ und vermeidet
die Isolierung des sehr hygroskopischen Salzes 68. Als Ketoverbindungen sind
Cyclohexanon-Derivate eingesetzt worden. Nach dem Erhitzen des
Reaktionsgemisches unter Rückfluß ensteht das Hydrochlorid der Mannich-Base in
guter Ausbeute.
Dieses Verfahren wurde erfolglos zur Aminoalkylierung des Diethylketons und des
Propiophenons sowie ihrer Enamin-Derivate angewendet. Es konnte in allen
Versuchen hauptsächlich das Edukt (Keton, Amin) und nur Spuren des gewünschten
Aminoalkylierungsproduktes durch GC-MS-Analyse nachgewiesen werden. Die
Variation des Aminals 67 und der Reaktionsbedingungen (Lösungsmittel,
Reaktionstemperaturen) konnten das Ergebnis nicht positiv beeinflussen. Auf Grund
der enttäuschenden Ergebnisse wurde diese Aminoalkylierungsmethode nicht weiter
untersucht.
5.3.3 In situ generierte Glycin-Kation-Äquivalente aus Dialkylamino-
benzotriazol-1-yl-essigsäureethylestern
Diese Arbeiten sind auf Untersuchungen von Katritzky zurückzuführen, der sich in
den vergangenen Jahren intensiv mit den Eigenschaften und dem Synthesepotential
von 1-H-Benzotriazol (70) beschäftigt hat [101,102]. 70 hat sich als exzellentes Auxiliar
zur in situ Erzeugung von Iminiumsalzen in Aminoalkylierungsreaktionen erwiesen.
N
N
N
H
BtH=
70
Dieses Potenzial ist auf die Eigenschaften der Derivate[102] von 70 zurückzuführen.
Benzotriazolverbindungen bilden in Abhängigkeit ihrer Substituenten bevorzugt
ionische Formen (Schema 5.4).
Durchführung und Diskussion
41
N
N
N
X
H
R
begünstigt für
X = NR2, OR, SR
N
N
N
X
R
H
N
N
N
R
H
X
begünstigt für
X = Halogen, OH
Schema 5.4: Bevorzugte Reaktion unterschiedlich substituierter Benzotriazole
Die kovalente Form befindet sich in Lösung im Gleichgewicht mit den Benzotriazol-1-
yl- und Benzotriazol-2-yl-Verbindungen[103-105].
Wir konnten ausgehend von Katritzkys Ergebnissen[101-108]zeigen, daß sich die
Iminiumsalze 72 exzellent zur Aminoalkylierung für elektronenreiche Aromaten[97,109]
eignen (Schema 5.5).
CO
2
Et
HO
N
N
N
NR
2
CO
2
Et
N
N
N
NR
2
CO
2
Et
CO
2
EtR
2
N
N
N
NAr-H NR
2
CO
2
EtAr
71
ab
66
72 71´
71
73
Schema 5.5: Aminoalkylierung von Aromaten mit aus Benzotriazolaminalen in situ
dargestellten Iminiumsalzen; a) Bt-H/HNR2/Toluol, 65 °C; b) Lewis-Säure.
Diese Methode stellt auf Grund der leicht darstellbaren Aminale, der freien
Wählbarkeit der Aminofunktion R und der exzellenten Ausbeuten (70 – 93 %) der
Aminoalkylierungen einen wichtigen Ausgangspunkt für die angestrebte Synthese
dar.
Durchführung und Diskussion
42
5.4 Darstellung der
α
-Amino−
γ
-oxo-carbonsäureethylester 74 durch
Umsetzung von Ketonen mit Dialkylamino-benzotriazol-1-yl-essigsäure-
ethylestern 71
Die Darstellung der Dialkylamino-benzotriazol-1-yl-essigsäureethylester 71 erfolgt
analog zur Synthese der 1,1-Bis-dialkylamino-essigsäureethylester 67 aus
monomerisierter Glyoxylsäureethylesterlösung (66), 1 H-Benzotriazol (70) und einem
sekundären Amin (Schema 5.6).
CO
2
Et
H
O
N
N
N
H
HNR
2
NR
2
N
N
N
EtO
2
C
++
Toluol, 65 °C
- H
2
O
66 70 71
Schema 5.6: Darstellung der Dialkylaminobenzotriazol-1-yl-essigsäureethylester 71
Das entstehende Wasser wird durch Zugabe von MgSO4 während der Reaktion
nahezu quantitativ aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Es wurde gezeigt[97], daß die
Gruppe R frei variierbar ist, und daß die Reaktion nahezu quantitativ und selektiv zu
den Aminalen 71 führt.
Schema 5.7 faßt die Synthesestrategie zur Darstellung der
α
-Amino-
γ
-
oxocarbonsäureester 74 zusammen. Die Aminoalkylierung wurde zunächst mit
Ketonen durchgeführt. Für ein vollständiges Studium der Aminoalkylierung zu den
γ
-Oxo-
α
-aminosäure-Derivaten 74 (Aussagen über die Reaktivitäten und die
Diastereoselektivitäten der Aminoalkylierung, aber auch über die Stabilität der
entstandenen Mannich-Basen) wurden sowohl verschiedene käufliche Ketone
ausgewählt (Aryl- und Alkylketone) als auch verschiedene Amine zur Darstellung der
Benzotriazol-aminale eingesetzt (Piperidin, Diallylamin, Dibenzylamin).
Die Aminale 71a, 71b, 71c wurden wie oben beschrieben synthetisiert. Die aus
Dibenzylamin und Diallylamin dargestellten Aminale ermöglichen den Zugang zu den
Durchführung und Diskussion
43
entschützten
β
-Aminoketonen durch Allyl-[110-114] bzw. Benzylgruppen[115-121]-
Spaltung.
Die Aminale wurden in THF aufgelöst und mit TiCl4 bei –80 °C gespaltet. Für jedes
Sauerstoff- bzw. Stickstoffatom des Ketons wurde ein weiteres Äquivalent Lewis-
Säure zugesetzt. Nach 30 min Rühren (vollständige Bildung des Iminiumsalzes 72)
wurde das Keton hinzugefügt und die Reaktionslösung 10 h bei Raumtemperatur
weiter gerührt.
O
R
1
CO
2
Et
HO
N
N
N
O
R
1
NR
2
O
OEt
NR
2
CO
2
Et
N
N
N
NR
2
CO
2
Et
N
N
N
CO
2
EtR
2
N
O
R
1
NR
2
O
OEt
+
ab
66 71
72 71´
62 oder 63
anti-74 syn-74
62: R
1
= Alkyl
63: R
1
= Aryl
c
71
Schema 5.7: Synthesestrategie zur Darstellung von
α
-Amino-
γ
-oxocarbonsäure-
estern 74. a) Bt-H/HNR2/Toluol, 65 °C; b) Lewis-Säure, THF, - 80 °C; c) 20 °C.
63, 63
R1
O
71,
72
R2
Pentan-3-on (62)a]-(CH2)5-[
1-Phenyl-propan-1-on (63a)b(-CH2-CH=CH2)2
1-(4-Methoxy-phenyl)-propan-1-on (63b)c(-CH2-Ph)2
1-(4-Hydroxy-phenyl)-propan-1-on (63c)
Essigsäure -4-propionyl-phenylester (63d)
1-Pyridin-4-yl-propan-1-on (63e)
Durchführung und Diskussion
44
Tabelle 5.2: Umsetzung der Ketone 62 und 63 mit den Aminalen 71
Nr Keton
62 bzw.63
Aminal
71
α
-Amino-
γ
-oxo-
carbonsäureester 74
Ausb.
[%]
syn : anti
1
O
62
N
EtO
2
CBt
71a
ON
O
OEt
74a
49 2 : 1
2
O
63a
71a
ON
O
OEt
74b
69 3 : 2
3
O
MeO
63b
71a
ON
O
OEt
MeO
74c
67 3 : 2
4
O
HO
63c
71a
ON
O
OEt
HO
74d
97 4 : 1
5
O
AcO
63d
71a
ON
O
OEt
AcO
74e
71 2 : 1
Durchführung und Diskussion
45
Tabelle 5.2: Fortsetzung
Nr Keton
62 bzw. 63
Aminal
71
α
-Amino-
γ
-oxo-
carbonsäureester 74
Ausb.
[%]
syn : anti
6
N
O
63e
N
EtO
2
CBt
71a
ON
O
OEt
N
74f
51 2 : 1
7
O
62
N
EtO2CBt
71b
ON
O
OEt
74g
47 3 : 1
8
O
63a
71b
ON
O
OEt
74h
33 2 : 1
9
O
MeO
63b
71b
ON
O
OE
t
MeO
74i
60 3 : 2
10
O
HO
63c
71b
ON
O
OEt
HO
74j
96 2 : 1
Durchführung und Diskussion
46
Tabelle 5.2: Fortsetzung
Nr Keton
62 bzw. 63
Aminal
71
α
-Amino-
γ
-oxo-
carbonsäureester 74
Ausb.
[%]
syn : anti
11
O
AcO
63d
N
EtO
2
CBt
71b
ON
O
OEt
AcO
74k
83 2 : 1
12
N
O
63e
71b
ON
O
OEt
N
74l
69 4 : 1
13
O
62
N
EtO
2
CBt
PhPh
71c
ON
O
OEt
PhPh
74m
60 5 : 1
14
O
63a
71c
ON
O
OEt
PhPh
74n
86 3 : 2
15
O
MeO
63b
71c
ON
O
OEt
PhPh
MeO
74o
95 2 : 1
16
O
HO
63c
71c
ON
O
OEt
PhPh
HO
74p
65 2 : 1
Durchführung und Diskussion
47
Tabelle 5.2: Fortsetzung
Nr Keton
62 bzw. 63
Aminal
71
α
-Amino-
γ
-oxo-
carbonsäureester 74
Ausb.
[%]
syn : anti
17
O
AcO
63d
N
EtO
2
CBt
PhPh
71c
ON
O
OEt
PhPh
AcO
74q
80 2 : 1
18
N
O
63e
71c
ON
O
OEt
PhPh
N
74r
89 2 : 1
Da sich die Mannich-Basen 74 nicht säulenchromatographisch reinigen lassen, ohne
daß eine Amin-Eliminierung erfolgt, konnten die Diastereomeren syn- und anti-74 auf
diese Art und Weise nicht getrennt werden. Um eine Aussage über die relative
Konfiguration treffen zu können, wurden beide Diastereomere 74n (syn-74n aus
EtOH und anti-74n aus CHCl3 / n-Hexan) kristallisiert, getrennt und nacheinander
mittels Einkristallröntgenstrukturanalyse untersucht. Abb. 5.3 und Abb. 5.4 zeigen
die räumliche Anordnung der Diastereomere[122,123].
Durchführung und Diskussion
48
Abb. 5.3: Kristallstruktur der Mannich-Base syn-74n
Abb. 5.4: Kristallstruktur der Mannich-Base anti-74n
Durch Vergleich der 13C-NMR-Verschiebungen eines Diastereomerengemisches mit
diastereomerenreinem syn- bzw. anti-74n konnten die NMR-Signale zugeordnet
werden. Somit war auch eine Aussage über das Diastereomeren-Verhältnis möglich.
Die Ergebnisse wurden durch GC-Analysen verifiziert.
Aus der Tabelle 5.2 kann man entnehmen, daß sich die Ketone 62 und 63 mit guten
bis exzellenten Ausbeuten mit den aus Benzotriazolaminalen 71 gebildeten ester-
Durchführung und Diskussion
49
substituierten Iminiumsalzen 72 aminoalkylieren lassen. Weiterhin stellt man fest,
daß die syn-Produkte immer im Überschuß (3 : 2 bis 5 : 1) gebildet werden. Die
Diastereoselektivität der Aminoalkylierung ist nicht besonders hoch. Dies ist
hinsichtlich einer Synthese natürlicher und unnatürlicher Nikkomycin-Derivate dann
ein Vorteil, wenn man – wie wir – den Zugang zu allen Diastereomeren dieser
Verbindungsklasse anstrebt. Alkyl- und Arylketone lassen sich ohne wesentlichen
Einfluß des Substituenten am Propionylrest aminoalkylieren. Die Substituenten am
Stickstoff sind hinsichtlich der Ausbeute und Diastereoselektivität ebenso von
untergeordneter Bedeutung.
Um den Einfluß der Temperatur auf die Diastereoselektivität zu untersuchen, wurde
die Aminoalkylierung von Propiophenon 63a mit dem Benzotriazolaminal 71c nach
Spaltung bei –80 °C bei –30 °C und unter Rückfluß durchgeführt. In beiden Fällen
konnte die Mannich-Base 74b nicht isoliert werden:
!bei –30 °C wurde das Keton 63a zurückgewonnen und das durch Abbau des
Aminals 71c entstandene Dibenzylamin isoliert. Es hat keine Aminoalkylierung
stattgefunden.
!bei der unter Rückfluß durchgeführten Reaktion konnte nur das Eliminierung-
sprodukte der Mannich-Base und Dibenzylamin nachgewiesen werden. Die
Aminoalkylierung hat stattgefunden, die Mannich-Base hat beim Erwärmen
das Amin eliminiert. Solche Eliminierungsprodukte können durchaus als
Michael-Akzeptoren von weiterem Interesse sein.
Der Einfluß des Lösungsmittels auf die Aminoalkylierung und auf das
Diastereomerenverhältnis wurde überprüft (Tabelle 5.3). Die Aminoalkylierung des
Ketons 63a mit dem Aminal 71c wurde in verschiedenen Lösungsmitteln
durchgeführt. Die Ausbeuten blieben sehr gut. Bemerkenswert ist die Umkehr der
Diastereoselektivität, die bei Verwendung von CH2Cl2 und CH3CN als Lösungsmittel
bei Raumtemperatur festgestellt wird.
Durchführung und Diskussion
50
Tabelle 5.3: Einfluß der Temperatur und des Lösungsmittels bei der
Aminoalkylierung
Keton Aminal
71
Lösungsmittel /
Reaktionstemperatur
α
-Amino-
γ
-oxo-
carbonsäureester 74
Ausb.
[%]
syn :
anti
63a
N
EtO2CBt
PhPh
71c
THF
-80 ! 20 °C
ON
O
OEt
PhPh
74n
86 3 : 2
63a 71c THF
-80 ! 66 °C
–[a] ––
63a 71c THF
-80 ! -30 °C
–[b] ––
63a 71c CH2Cl2
-80 ! 20 °C
74n 72 1 : 2
63a 71c CH3CN
-80 ! 20 °C
74n 83 3 : 4
63a 71c CH2Cl2
-80 ! -30 °C
–[b] ––
[a] Es konnte nur Eliminierungspodukt und Dibenzylamin nachgewiesen werden.
[b] Es konnte nur Propiophenon 63a und Dibenzylamin nachgewiesen werden.
Bei tiefer Temperatur fand mit CH2Cl2 als Lösungsmittel keine Aminoalkylierung mehr
statt.
Zusammenfassend ist festzuhalten, daß die Aminoalkylierung von Ketonen (Alkyl-
und Arylketonen) mit aus Dialkylamino-benzotriazol-1-yl-essigsäureethylestern 71
dargestellten estersubstituierten Iminiumsalzen 6 einen effizienten Zugang zum
α
-Amino-
γ
-oxocarbonsäureethylester 74 darstellt. Die Ausbeuten der Reaktion
erwiesen sich als gut bis sehr gut (Tabelle 5.2). Zwei Diastereomere werden bei der
Aminoalkylierung gebildet: syn- und anti-Mannich-Basen 74, wobei syn-Produkte bei
Durchführung bei Raumtemperatur und in THF als Lösungsmittel immer im leichten
Überschuß gebildet wurden. syn-Mannich-Basen 74 sind Vorstufen von natürlichen
Nikkomycinen und anti-74 von unnatürlichen Nikkomycinen.
Durchführung und Diskussion
51
5.5 Diasteroselektive Synthese der
γ
-Oxo-
α
-aminocarbonsäureethylester 74
5.5.1 Aminoalkylierung mit Dialkylamino-benzotriazol-1-yl-essigsäureethyl-
estern 71
Frühere in unserem Arbeitskreis durchgeführte und publizierte Arbeiten haben
gezeigt, daß sich Enamine und Imine mit exzellenten Diastereoselektivitäten zu anti-
β
-Aminoketonen aminoalkylieren lassen[32,96,124]. Um eine weitere Aussage über das
Aminoalkylierungspotenzial der aus Dialkylamino-benzotriazol-1-yl-essigsäureethyl-
estern 71 dargestellten Iminiumsalze 72 treffen zu können und möglicherweise die
Diastereoselektivität der Aminoalkylierung steuern zu können, wurden verschiedene
Nucleophile (Schema 5.8) zur Reaktion gebracht.
N
N
N
EtO
2
CN
Ph
Ph
TiCl
4
N
CO
2
Et
Ph Ph
N
N
N
TiCl
4
THF/ -80 °C
N
O
OEt
Nu
PhPh
Nu
75
71c 72c
Schema 5.8 : Aminoalkylierung von Nucleophilen mit dem Iminiumsalz 72c
Als Nucleophile wurden die aus Propiophenon und Pentan-3-on mittels
Titantetrachlorid-Methode[60-63] dargestellten Enamine ausgewählt. Das Imin 43d
(Synthese nach der Titantetrachlorid-Methode[125,126]), der Silylenolether 76[127] und
die Hydrazone 77a[128] und 77b[58,59] wurden aus Propiophenon dargestellt. Die
Bedingungen und Ergebnisse der Aminoalkylierung sind in der Tabelle 5.4
zusammengefaßt.
Die Wahl tiefer Temperaturen für die Aminoalkylierung von Enaminen und Iminen ist
auf die sehr guten Ergebnisse (bezogen auf Ausbeute und Diastereoselektivität)
früherer, in unserem Arbeitskreis durchgeführter und veröffentlichter Arbeiten
zurückzuführen[32,96]. Im Rahmen der hier geschilderten Untersuchungen konnten
unter diesen Bedingungen jedoch keine Mannich-Basen isoliert werden, sondern
ausschließlich Hydrolyseprodukte (Amine, Ketone). Eine Durchführung bei
Raumtemperatur führte zu den gleichen Ergebnissen.
Durchführung und Diskussion
52
Tabelle 5.4: Aminoalkylierung verschiedener Nucleophile mit aus Dialkylamino-
benzotriazol-1-yl-essigsäureethylestern 71 dargestellten Iminiumsalzen 72c
Reaktions-
bedingung
Nucleophil Aminal
71
Mannich-Base
74, 78
Ausb.
[%]
syn : anti
-80 ! -30 °C
NnPr
43d
N
BtEtO
2
C
PhPh
71c
ON
O
OEt
PhPh
74n
–[a] –
-80 ! -30 °C
N
19c
71c ––
[a] –
-80 ! -30 °C
N
19b
71c ––
[a] –
-80 ! 20 °C
N
19b
71c ––
[a] –
-80 ! -30 °C
OSiMe
3
76
71c
ON
O
OEt
PhPh
74n
90 1 : 1
[a] Es konnte nur Dibenzylamin und das aus der Hydrolyse des eingesetzten Enamins, Imins
bzw. Hydrazons erhaltene Keton nachgewiesen werden.
Durchführung und Diskussion
53
Tabelle 5.4: Fortsetzung
Reaktions-
bedingung
Nucleophil Aminal
71
Mannich-Base
74, 78
Ausb.
[%]
syn : anti
-80 ! 20 °C
NNHTos
77a
N
BtEtO
2
C
71a
NN
O
OEt
TosHN
78a
44 ≤ 2 : ≥ 98
-80 ! 20 °C 77a 71c
N
O
OEt
TosHN N
Ph Ph
78b
60 ≤ 2 : ≥ 98
-80 ! 20 °C
NN
77b
71c
NN
O
OEt
N
PhPh
78c
–[a] –
[a] Es konnte nur Dibenzylamin und das aus der Hydrolyse des eingesetzten Enamins, Imins
bzw. Hydrazons erhaltene Keton nachgewiesen werden.
Aufgrund der enttäuschenden Ergebnisse der Aminoalkylierung der Enamine 19b
und 19c und des Imins 43d wurde auf andere Nucleophile wie Silylenolether 76 und
Hydrazone 77 zurückgegriffen (Tabelle 5.4). Der Silylenolether 76 reagiert in sehr
guter Ausbeute zur Mannich-Base 74n, allerdings konnte keine Diastereoselektivität
festgestellt werden (syn-74n : anti-74n = 1 : 1). Vielversprechender sind die
Ergebnisse der Aminoalkylierung des Tosylhydrazons 77a, welche auschließlich zu
nur einem Diastereomeren führen.
Das Hydrazon 77b wurde ausgewählt, weil es ein analoges Substituitionsmuster wie
SAMP- oder RAMP-Hydrazone beinhaltet. Positive Aminoalkylierungsergebnisse
hätten auf die SAMP- oder RAMP-Hydrazone übertragen werden können und somit
einen Zugang zu einer enantioselektiver Mannich-Reaktion ergeben. Leider konnte
kein Aminoalkylierungsprodukt mit NMR-Spektroskopie nachgewiesen werden,
Durchführung und Diskussion
54
sondern nur das durch die Lewis-Säure gespaltene Dibenzylamin und das aus der
Hydrolyse des Hydrazons entstandene Propiophenon.
Die diastereoselektive Aminoalkylierung des Tosylhydrazons 77a liefert in
akzeptablen Ausbeuten einen Zugang zu diastereomerenreinen Mannich-Base 74n.
Durch Vergleich der 13C-NMR-Spektren der Substanzen 78a und 78b mit den
Mannich-Basen 74b und 74n kann die Konfiguration jedoch nicht eindeutig
zugeordnet werden. Die strukturellen Veränderungen sind nicht vernachlässigbar
und die 13
C-NMR-Verschiebungen variieren stark. Auf Grund früherer
Untersuchungen[32,96] handelt es sich bei den Derivaten 78a und 78b um die anti-
konfigurierten Produkte. Das Tosylhydrazon der Mannich-Base anti-74n, das einen
direkten Vergleich ermöglicht, konnte nicht synthetisiert werden[129]. Bei
Raumtemperatur findet keine Reaktion des Toluol-4-sulfonsäurehydrazids mit anti-
74n statt, während die notwendige thermische Behandlung zur Deaminierung und
Bildung des Michael-Akzeptors führt.
5.5.2 Anwendung der silylogen Mannich-Reaktion[32,130]
Die silyloge Mannich-Reaktion ist eine hocheffiziente Methode zur Aminoalkylierung
von Nucleophilen. Hierbei werden aus sekundären Aminen (oder deren
Hydrochloriden) und nicht enolisierbaren Aldehyden in situ nahezu quantitativ ternäre
Iminiumsalze gebildet, die ohne vorherige Isolierung mit einem Nucleophil reagieren
können. Von uns bereits publizierte Ergebnisse[32,130] haben gezeigt, daß auf Grund
der milden Reaktionsbedingungen, der kurzen Reaktionszeiten, der hohen
Ausbeuten und sehr guter Regio- und Diastereoselektivität, die silyloge Mannich-
Reaktion ein leistungsstarkes Aminoalkylierungsverfahren darstellt.
Bei den ausführlich beschriebenen Systemen wurden arylsubstituierte Iminiumsalze
genutzt und mit einer breiten Palette an Nucleophilen wie Enaminen (Schema 5.9)
aber auch Iminen oder elektronenreichen Aromaten in „einem Topf“ zur Reaktion
gebracht.
Durchführung und Diskussion
55
O
R
3
R
2
R
1
NR
2
2 NaI HNR
2
NEt
3
2 Me
3
SiCl
ArCHO, 20 °C, 30 min NR
2
R
1
I
N
R
3
R
2
Me
3
SiNR
2
N
R
3
R
2
R
1
NR
2
I
Me
3
SiI
+ + + MeCN, 20 °C, 30 min +
-(Me
3
Si)
2
O 20 °C, 60 min
1. HCl / H
2
O
2. NH
3
/ H
2
O
19
80
81
79
Schema 5.9: Anwendung der silylogen Variante der Mannich-Reaktion zur
Aminoalkylierung von Enaminen mit in situ generierten Iminiumsalzen.
Für die Synthese von
α
-Amino-
γ
-oxocarbonsäureethylestern 61 muß R1 = CO2Et
gewählt werden, was bedeutet, daß der Glyoxylsäureethylester als Aldehyd-
Komponente eingesetzt wird. Die Enamine der Ketone 62 und 63 wurden nach der
Titantetrachlorid-Methode[60-63,125] in guten Ausbeuten erhalten. Eine Ausnahme
bildet das Enamin des 1-(4-Hydroxy-phenyl)-propan-1-on 5c, das offenbar wegen der
freien phenolischen OH-Gruppe nicht auf diese Art und Weise dargestellt werden
konnte (Tabelle 5.5).
Durchführung und Diskussion
56
Tabelle 5.5: Darstellung der Enamine[60-63,125]
O
RN
H
TiCl4N
R
+
62: R = Alkyl
63: R = Aryl
19
Nr Keton 62,63 Enamin 19 Aubeute [%]
1
O
62
N
19c
83
2
O
63a
N
19b
67
3
O
MeO
63b
N
MeO
19d
50
4
O
HO
63c
N
HO
19e
–[a]
5
N
O
63d
N
N
O
19f
53
[a] Das Enamin konnte nicht synthetisiert werden
Durchführung und Diskussion
57
Die estersubstituierten Mannich-Basen 74 wurden durch eine sequentielle „Ein-Topf-
Reaktion“ erhalten (Schema 5.10).
O
R
3
CO
2
Et
N
Ph Ph
2 NaI HNBn
2
NEt
3
2 Me
3
SiCl
20 °C, 30 min N
CO
2
Et
Ph Ph
I
N
R
3
O
HCO
2
Et
Me
3
SiNBn
2
N
R
3
CO
2
Et
NBn
2
I
Me
3
SiI
+++ MeCN, 20 °C, 30 min +
-(Me
3
Si)
2
O 20 °C, 60 min
1. HCl / H
2
O
2. NH
3
/ H
2
O
- 2 NaCl, - NEt
3
* HI
19
80a
74
79a
Schema 5.10: Darstellung der
α
-Amino-
γ
-oxocarbonsäureethylester 74 mit der
silylogen Variante der Mannich-Reaktion
Um die silyloge Variante der Mannich-Reaktion mit der Aminoalkylierung mit aus
Benzotriazolaminalen stammenden Iminiumsalzen 72 vergleichen zu können
(Diastereoselektivitäten, Ausbeute), sind sowohl Enamine 19, als auch Ketone 62
und 63 unter den gleichen Bedingungen nach Schema 5.10 eingesetzt worden.
Wie Tabelle 5.6 zeigt, verläuft die Aminoalkylierung selbst für Ketone mit deutlich
niedrigeren Ausbeuten als bei der Aminoalkylierung mit aus Benzotriazolaminalen
generierten Iminiumsalzen. Eine einheitliche Tendenz bei der Diastereoselektivität
der Aminoalkylierung von Ketonen ist nicht zu beobachten. 62 und 63 reagieren zu
den Mannich-Basen 74m und 74n mit einem Diastereomerenverhältnis syn : anti =
1 : 1, während 63b zu einem Überschuß an syn-Mannich-Base 74o (syn : anti =
5 : 3) und 63e an anti-74r (syn : anti = 1 : 5) führt. Der Silylenolether 76 wurde
ebenfalls zur Aminoalkylierung eingesetzt. Mit passabler Ausbeute (32 %) erhält man
74n mit einem Diastereomerenverhältnis von syn : anti = 4 : 3. Die Enamine 19
reagieren mit den Iminiumsalzen in noch niedrigeren Ausbeuten (zwischen 10 und 19
Durchführung und Diskussion
58
%), jedoch bietet die silyloge Variante die wichtige Möglichkeit, anti-Mannich-Basen
mit sehr guten Diastereoselektivitäten darzustellen (syn : anti = ≤ 4 : ≥ 96).
Table 5.6: Ausbeute und Diastereoselektivitäten der NaI/Me3SiCl/NEt3-vermittelten
Mannich-Reaktion
Nr Nucleophil
α
-Amino-
γ
-oxo-
carbonsäureester 74[a]
Ausb.
[%]
syn : anti
1
O
62
O
O
OEt
N
PhPh
74m
19 1 : 1
2
N
19c
O
O
OEt
N
PhPh
74m
10 ≤ 4 : ≥ 96
3
O
63a
O
O
OEt
N
PhPh
74n
29 1 : 1
4
N
19b
O
O
OEt
N
PhPh
74n
19 ≤ 4 : ≥ 96
5
OSiMe
3
76
O
O
OEt
N
PhPh
74n
32 4 : 3
[a] Die zeichnerische Darstellung der relativen Konfiguration der Mannich-Basen erfolgt nur bei
hoher Diastereoselektivität.
Durchführung und Diskussion
59
Tabelle 5.6: Fortsetzung
Nr Nucleophil
α
-Amino-
γ
-oxo-
carbonsäureester 74[a]
Ausb.
[%]
syn : anti
6
O
MeO
63b
O
O
OEt
N
PhPh
MeO
74o
18 5 : 3
7
N
MeO
19d
O
O
OEt
N
PhPh
MeO
74o
11 ≤ 4 : ≥ 96
8
O
N
63e
O
O
OEt
N
PhPh
N
74r
13 1 : 5
9
O
N
N
19f
O
O
OEt
N
PhPh
N
74r
10 ≤ 4 : ≥ 96
[a] Die zeichnerische Darstellung der relativen Konfiguration der Mannich-Basen erfolgt nur bei
hoher Diastereoselektivität.
Zusammenfassend kann man sagen, daß durch Anwendung der silylogen Variante
der Mannich-Reaktion estersubstituierte Mannich-Basen 74 erhältlich sind. Sowohl
aktivierte Ketoverbindungen (Silylenolether, Enamine), als auch die Ketone lassen
sich in kurzen Reaktionszeiten (1 h), bei milden Bedingungen (20°C) und durch ein
einfaches „Ein-Topf-Verfahren“ aminoalkylieren. Die Ausbeuten sind niedrig, aber
diese Methode bietet den großen Vorteil, daß durch den Einsatz von Enaminen die
α
-Amino-
γ
-oxocarbonsäureethylester 74 mit exzellenten Diastereoselektivitäten
erhältlich sind. Es werden fast auschließlich die anti-Produkte, die im Rahmen einer
Durchführung und Diskussion
60
Synthese unnatürlicher Nikkomycin-Derivate weiter eingesetzt werden, gebildet. Die
Diastereoselektivitätsunterschiede bei der Aminoalkylierung eines Ketons bzw. ihres
Enaminderivats zeigen, daß die C–C-Verknüpfung nach einem unterschiedlichen
Mechanismus abläuft.
5.6 Darstellung der Aminoalkohole
Die zweite Aufgabe innerhalb der Synthesestrategie zur Darstellung natürlicher und
unnatürlicher Nikkomycine besteht darin (vgl. Kapitel 5.2), einen effizienten Weg zu
finden, um
α
-Amino-
γ
-oxocarbonsäureester 61 zu reduzieren und zu entschützen,
um zur Zielverbindung 60 (Schema 5.11) zu gelangen.
NH2
O
X
HO
OR1
OH
O
X
HO
OR1
ONR
2
60 61
Schema 5.11: Retrosynthese des Zielmoleküls 60 durch Reduktion und Schutz-
gruppenspaltung von 61.
Für diese Stufe mußte beachtet werden, daß
!im Rahmen einer effizienten Synthese preiswerte Chemikalien und möglichst
wenig Aufwand bei der Durchführung erwünscht sind.
!die Stereoselektivität der Reduktion eine untergeordnete Rolle spielt, da alle
Diasteromeren zugänglich gemacht werden sollten.
5.6.1 Versuche zur Allylgruppen-Spaltung
Die ersten Versuche betrafen die Allylgruppen-Spaltung (Schema 5.12). Sie konnten
nicht erfolgreich durchgeführt werden. Für die Experimente wurde das
β
-Aminoketon
74h und auf Grund der milden Bedingungen die von Guibé et al. veröffentlichte
Deallylierung ausgewählt[114]. Die Reaktion erfolgt bei 30 °C in abs. CH2Cl2 und in
Anwesenheit von N,N´-Dimethylbarbitursäure (NDMBA), die als Nucleophil wirkt.
Durchführung und Diskussion
61
ON
O
OEt Pd(PPh3)4
NDMBA
ONH
2
O
OEt
74h 82
Schema 5.12: Entschützung von Allylaminen
Trotz Variation der Reaktionsbedingungen, die aus einer Verlängerung der üblichen
Reaktionszeiten von 1.5 – 3 h und einer Erhöhung der Reaktionstemperatur bestand,
konnte nur Edukt 74h isoliert werden. Höhere Reaktionstemperaturen führten zur
Eliminierung der Amin-Funktion. Eine mögliche Erklärung hierfür ist bei einer
mechanistischen Betrachtung der Reaktion in der fehlenden Basizität des N-Atoms
der estersubstituierten Mannich-Base 74 zu sehen (Schema 5.13).
NN
OO
HR´
O
R2N
Pd(PPh3)4
Pd(PPh3)2
Pd
Ph3P PPh3
NN
OO
O
R´
NN
OO
R´
O
Pd(PPh3)2
NN
OO
O
R´
2 PPh3
R2NH
R2HN
R2HN
++
+
R´= H, All
Schema 5.13: Mechanismus der Pd(PPh3)4 / NDMBA katalysierten Allylspaltung
Durchführung und Diskussion
62
Diese komplexe Reaktion wurde aufgrund der vielversprechenden Ergebnisse der
alternativen Debenzylierung und deren einfacher Reaktionsdurchführung nicht weiter
verfolgt.
5.6.2 Darstellung der vier Diastereomeren der N-terminalen Aminosäure-
Komponente der Nikkomycine durch katalytische Debenzylierung
Ein weiterer Zugang zur freien Mannich-Base 82 stellt die Benzylgruppen-Spaltung
dar. Es existieren in der Literatur zahlreiche Beispiele für die erfolgreiche
Debenzylierung von verschiedenen Aminen.[115-121] Diese erfolgt durch Hydrierung
mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-Kohle-Katalysatoren in siedendem
Alkohol (Methanol, Ethanol). Ein Kriterium für die Wahl der Durchführung ist eine
Debenzylierung bei Raumtemperatur, um eine Amineliminierung zum Michael-
Akzeptor zu vermeiden (Schema 5.14).
ON
O
OEt
R2
R2
H3CH
R1
O
O
OEt
- HNR22
74 83
R1
Schema 5.14: Amineliminierung durch Einwirkung einer Base oder Wärme auf den
α
-Amino-
γ
-oxocarbonsäureester 74
Durch die Verwendung des Pearlman-Katalysators (20 % Pd(OH)2 /C)[131,132] bei
20°C wurde sichergestellt, daß eine Amineliminierung nicht eintritt. Dieser
Katalysator erzielt auch bei kurzen Reaktionszeiten und sehr milden Temperaturen
(20°C) hohe TON-Werte. Um eine Umesterung zu vermeiden, fiel die Wahl auf
Ethanol als Lösungsmittel. Die Debenzylierung wurde an der Mannich-Base 74n bei
Raumtemperatur durchgeführt. Bei Verwendung von getrocknetem Katalysator und
absolutem Lösungsmittel wurde sie nach einer als kurz anzusehenden Reaktionszeit
von vier Stunden abgeschlossen. Die Kontrolle des Reaktionsverlaufs erfolgte mittels
DC. Die entschützte Mannich-Base fällt als gräuliches in Ethanol oder Methanol
Durchführung und Diskussion
63
unlösliches Präzipitat aus. Dies erschwert die Abtrennung des Katalysators vom
Reaktionsprodukt.
Es wurde deshalb eine Methode entwickelt, die das Problem der Trennung der
entschützten Mannich-Base vom Katalysator beseitigt. Aufgrund des basischen
Charakters des freien Stickstoff-Atoms wurde zur Lösung Di-tert-butyldicarbonat
(Boc)2O zugegeben, um das entschützte N-Atom wiederum sukzessiv zu
schützen[133]. Somit konnte eine gute Löslichkeit in Ethanol und damit verbunden eine
Abtrennung des Produktes vom Katalysator erreicht werden. Die Wahl der
Schutzgruppe fiel auf Boc, da diese wegen der häufigen Verwendung in Nikkomycin-
Synthesen eine Vergleichbarkeit der NMR-Daten mit Literaturwerten gewährleistet.
Die Kontrolle der Reaktion erfolgt zugleich via Dünnschichtchromatographie. NMR-
Messungen haben gezeigt, daß die Keto-Funktionalität ebenfalls hydriert wurde. Mit
diesem Reaktionsschritt wurde somit das letzte stereogene Zentrum eingeführt. Nach
Beendigung der Reaktion mußte nur noch der Katalysator durch Filtration über
Celite entfernt werden. Die schon partiell beginnende Lactonisierung wurde durch
Basenbehandlung mit Natriumhydroxid über Nacht vervollständigt.
Durch diese Art der Reaktionsführung konnte somit erstmals in einer „Ein-Topf-
Reaktion“:
!die Debenzylierung,
!die Einführung der Boc-Schutzgruppe,
!die Hydrierung der Ketofunktionalität und somit die Bildung des
1,3-Aminoalkohols
!und die vollständige Lactonisierung
erreicht werden.
Durchführung und Diskussion
64
O
O
OEt
N
Ph Ph
O
O
OEt
N
PhPh
O
O
NHBoc
O
O
NHBoc
O
O
NHBoc
O
O
NHBoc
anti-74n
syn-74n
+
+
1. Pd(OH)
2
, H
2
EtOH, (Boc)
2
O
2. MeOH, NaOH
cis,cis-84 trans,cis-84
cis,trans-84 trans,trans-84
Schema 5.15: Darstellung der vier Diastereomeren der N-terminalen Aminosäure-
komponente der Nikkomycine
Die Mannich-Base 74n kann sowohl diastereomerenrein als auch im Gemisch
eingesetzt werden. Debenzyliert man ein Diastereomerengemisch von syn- und anti-
74n unter diesen Bedingungen, so erhält man alle vier Diastereomere in gleichen
Verhältnissen: trans,cis- : cis,cis- : cis,trans- : trans,trans-84 = 1 : 1 : 1 : 1. Die
Diastereomere lassen sich leicht säulen- oder auch dickschichtchromatographisch an
Silicagel trennen.
Die Zuordnung der Konfiguration ist auf publizierte Arbeiten von Barluenga et al.
zurückzuführen[89]. In einem 1983 veröffentlichten Artikel stellt Barluenga einen Weg
vor, die vier Diastereomere der Aminosäure-Komponente der Nikkomycine
enantioselektiv darzustellen. Dieses Verfahren besteht aus insgesamt sieben
Reaktionsstufen (vgl. Tabelle 5.1). Die von ihm synthetisierten Aminoalkohole
werden als Lacton 85 erhalten und säulenchromatographisch getrennt (Schema
5.16).
Durchführung und Diskussion
65
O
Ar
H
3
C
(Boc)HN O
O
Ar
H
3
C
(Boc)HN O
O
Ar
(Boc)HN O
H
3
CO
Ar
(Boc)HN O
H
3
C
Ar = p-Methoxyphenyl
trans,cis-85 cis,cis-85 cis,trans-85 trans,trans-85
Schema 5.16: Barluengas enantiomerenreine Lactone
Die Unterschiede zwischen den von Barluenga dargestellten Lactonen und den hier
beschriebenen Beispielen bestehen lediglich in der Variation des aromatischen
Molekülfragments. Ein Vergleich der Kopplungskonstanten (Tabelle 5.8) und der 1H-
NMR Verschiebungen ist deswegen statthaft und ermöglicht eine eindeutige
Zuordnung der Konfiguration der vier Lactone, die aus 74n synthetisiert wurden.
O
Ar
H
3
C
(Boc)HN O
34
5
1
2
Tabelle 5.8: Kopplungskonstanten der diastereomeren Lactone 84 und 85[89]
Lacton
84 bzw. 85
J1-H,2-H
[Hz]
J2-H,3-H
[Hz]
J3-H,4-H
[Hz]
J3-H,5-H
[Hz]
trans,cis-85 5.4 6.8 br s 7.2
trans,cis-84 br d -[a] br s 7.2
cis,cis-85 5.6 6.4 4.7 6.9
cis,cis-84 br d -[a] 4.7 7.3
cis,trans-85 7.7 9.7 8.2 6.9
cis,trans-84 7.6 -[a] 8.3 6.8
trans,trans-85 7.6 11.5 10.2 6.4
trans,trans-84 7.3 -[a] 10.1 6.6
[a] Die Kopplungskonstante konnte nicht bestimmt werden
Durchführung und Diskussion
66
5.7 Zusammenfassende Betrachtung der neuen Synthese der N-terminalen
Aminosäure der Nikkomycine mittels Mannich-Reaktion
NH2
O
X
HO
OR1
OH
60
Abb. 5.2: Zielverbindung 60
Wir haben gezeigt, daß die 1,3-Aminoalkohol-Bausteine der Nikkomycine sich durch
eine zweistufige Synthese darstellen lassen.
In einer ersten Stufe wird ein Keton durch Addition mit einem in situ dargestellten
estersubstituierten Iminiumsalz (Schema 5.17) aminoalkyliert. Die besten Ausbeuten
von bis zu 97 Prozent werden erreicht, wenn die Iminiumsalze aus einer durch
Lewis-Säure katalysierten Spaltung von Benzotriazolaminalen erhalten werden (Kap.
5.4). Die Mannich-Base wird als Diastereomerengemisch in Form der syn- und anti-
Produkte 74 erhalten. Die Bildung eines Diastereomerengemisches ermöglicht die
Synthese sowohl natürlicher als auch unnatürlicher Nikkomycinderivate. Die syn-
Produkte werden dabei in leichtem Überschuß erhalten.
R
1
O
62 oder 63
NR
2
EtO
2
C
72
+
R
1
O
OEt
ONR
2
syn- + anti-74
62: R
2
= Alkyl
63: R
2
= Aryl
1. Stufe
Schema 5.17: Erste Stufe der Synthese von Nikkomycin-Derivaten
Eine diastereoselektive Synthese der
α
-Amino-
γ
-oxocarbonsäureestern ist durch
Anwendung der silylogen Mannich-Reaktion ebenfalls möglich (Kap. 5.5.2). In einer
„Ein-Topf-Reaktion“ wurde das Iminiumsalz aus einem Amin und dem Aldehyd 66
durch Reaktion mit NaI/Me3SiCl/NEt3 generiert. Durch Zugabe des Ketons als
Durchführung und Diskussion
67
Enamin konnte so die Mannich-Base anti-74 mit ausgezeichneter Diastereo-
selektivität (syn : anti = ≤ 4 : ≥ 96 ) gebildet werden (Schema 5.18).
HNBn
2
NR
2
R
1
CO
2
Et
O
MeCN
MeCN
NaI, Me
3
SiCl, NEt
3
O
R
1
N
O
O
Ph Ph
N
Ph Ph
CO
2
Et
I
+
66 79a
19
anti-74
R
1
= Alkyl, Aryl
Schema 5.18: Diastereoselektive Synthese der
β
-Aminoketone 74
Ein gravierender Nachteil dieses Verfahren ist allerdings die niedrigere Ausbeute
(10-30 %) im Vergleich zur Aminoalkylierung mit Iminiumsalzen aus Benzotriazol-
aminalen.
Die Aminoalkylierungsreaktionen erfordern einen geringeren präparativen Aufwand,
da diese in situ durchgeführt werden. Zudem sind die Reaktionsbedingungen mild,
da Raumtemperatur zur Überwindung der Aktivierungsbarriere ausreichend ist.
Die zweite Stufe zur Synthese der 1,3-Aminoalkohol-Bausteine der Nikkomycine
beinhaltet die Einführung des dritten stereogenen Zentrums durch Hydrierung der
Keto-Funktionalität, die Debenzylierung des Stickstoff-Atoms, die Einführung der
Schutzgruppe (Boc) und, durch die basischen Bedingungen, eine vollständige
Lacton-Bildung (Schema 5.19, Kap. 5.6.2). Die Wahl des Schutzgruppe fiel auf tert-
Butoxycarbonyl aufgrund der vielfältigen positiven Resultate, die in der Literatur[89]
beschrieben sind. Ein Vergleich der Kopplungskonstanten ermöglicht eine eindeutige
Zuordnung der relativen Konfiguration. Diese Methode wurde an Propiophenon-
Derivaten optimiert. Ein Diastereomerengemisch der Mannich-Base 74n reagiert auf
diese Weise nahezu quantitativ zu den Lactonen 84. Die Diastereomere werden zu
Durchführung und Diskussion
68
gleichen Verhältnissen gebildet. Die Lactonöffnung ist in der Literatur beschrieben
und wurde aus diesem Grund nicht durchgeführt[75,134].
R
1
O
OEt
ONBn
2
syn- + anti-74
R
1
= Alkyl, Aryl
O
O
R
1
NHBoc
O
O
R
1
NHBoc
O
O
R
1
NHBoc
O
O
R
1
NHBoc
2. Stufe 86
Schema 5.19: Synthese der vier Diastereomeren der N-terminalen Aminosäure-
Derivate 86 der Nikkomycine
Die Anwendung der modernen Variante der Mannich-Reaktion ist der
Schlüsselschritt dieses Syntheseweges. Wir haben gezeigt, daß keine Limitierung
auf der Seite des Nucleophils gegeben ist. Ketone, Enamine, Imine und sogar
Beispiele für die Aminoalkylierung eines Silylenolethers und eines Tosylhydrazons
sind gegeben. Die Gruppe R1 des Nucleophils hat ebenfalls kaum Einfluß auf die
Ausbeute und die Diastereoselektivität. Die 1,3-Aminoalkohol-Komponente der
Nikkomycine ist aus preiswerten Edukten und mit einem als niedrig zu
bezeichnenden Reaktionsaufwand erhältlich. Dieser zeichnet sich dadurch aus, daß
er mit nur zwei Stufen durchgeführt werden kann.
Zusammenfassung und Ausblick
69
6 Zusammenfassung und Ausblick
Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Synthese zweier Naturstoffklassen vorgestellt. In
Kapitel 4 ist die Darstellung spezieller Piperidin- und Pyrrolidinalkaloide beschrieben
und in Kapitel 5 die einer gänzlich anderen Stoffklasse, der Nikkomycine. Obwohl
sich Alkaloide und Nikkomycine strukturell voneinander sehr unterscheiden, besitzen
sie dennoch eine Gemeinsamkeit: der Schlüsselschritt beider Synthesen kann durch
die Mannich-Reaktion über eine
β
-Aminoketon-Zwischenstufe erfolgreich gestaltet
werden. In beiden Fällen entsteht das
β
-Aminoketon durch Addition eines
Iminiumsalzes an ein Nucleophil.
Die synthetisierten Alkaloide sind durch Reaktion eines cyclischen Iminiumsalzes mit
einem Imin (Schema 6.1) oder Hydrazon zugänglich.
N
R
Nn-Pr
R1
N
R
O
R1
nn
R = Bn, CH3
43
58, R = Bn
59, R = CH3
47, R = Bn
48, R = CH3
Schema 6.1: Aminoalkylierung eines Imins mit einem cyclischen Iminiumsalz
Für die Darstellung des Iminiumsalzes gibt es zwei Verfahren. Die erste Möglichkeit
besteht in der in situ Spaltung eines Ethoxycarbamates mit einer Lewis-Säure als
Katalysator (Kap. 4.3 und Kap. 4.5). Die Arbeiten von Pilli[51] und Shono[50]
beschreiben diesen Weg. Einen weiteren Zugang ermöglicht die thermische
Decarboxylierung cyclischer
α
-Aminosäuren in Anwesenheit von POCl3 nach
Rapoport[52] (Kap. 4.6). Dessen Vorgehensweise hat sich letztlich als die flexiblere
Methode erwiesen, die den Zugang zu den angestrebten Naturstoffen eröffnet. Der
Vorteil einer Umsetzung nach Rapoport liegt darin begründet, daß im Gegensatz
zum Weg nach Pilli und Shono nicht nur reaktive Enamine, sondern auch andere
Nucleophile erfolgreich zu den gewünschten Produkten reagieren. Verschiedene
Nucleophile wie Enamine, aus Aceton generierte Imine (R1 = CH3, Schema 6.1) oder
Zusammenfassung und Ausblick
70
Hydrazone werden unter milden Bedingungen mit zufriedenstellender Ausbeute
aminoalkyliert. Die Wahl des Substituenten R konnte variiert werden. Es wurden
sowohl N-Methyl-, als auch N-Benzyl-substituierte Iminiumsalze ausgewählt. Diese
eröffnen entweder einen direkten Zugang zu N-methylsubstituierten Alkaloiden wie
Hygrolin und N-Methylallosedridin oder nach erfolgter Debenzylierung zu Alkaloiden
wie Pelletierin.
Wir konnten erstmals zeigen, daß die Aminoalkylierung von Enaminen mit
Iminiumsalzen hochdiastereoselektiv verläuft (Kap. 4.6.2). Entsteht nach der
Aminoalkylierung ein zweites stereogenes Zentrum, wird nur ein
β
-Aminoketon
gebildet, nämlich das anti-Produkt (Schema 6.2).
NCO2H
R
POCl3, ∆
N
R
N
R1
R2
N
RR2
O
R1
n
45, R = Bn
46, R = CH3
n19 n
49, R = Bn
50, R = CH3
47, R = Bn
48, R = CH3
H
Schema 6.2: Aminoalkylierung von Enaminen 19 mit cyclischen Iminiumsalzen
Einen weiteren wichtigen Aspekt dieser Arbeit im Sinne der Wirkstoff-Forschung stellt
der Zugang zu unbekannten unnatürlichen Alkaloiden dar.
Die durch Aminoalkylierung von aktivierten Aceton-Derivaten wie Iminen und
Hydrazonen mit den cyclischen Iminiumsalzen 47 und 48 erhaltenen Mannich-Basen
müssen nur noch analog zu literaturbekannten Verfahren reduziert[47,73,135] und
gegebenenfalls debenzyliert[72,136-138] werden. Mit dieser Methode sind natürliche und
unnatürliche Alkaloide in drei bis vier Stufen erhältlich, die man wie folgt skizzieren
kann: Darstellung der Ausgangs-Aminosäure, Decarboxylierung zum cyclischen
Iminiumsalz mit anschließender Aminoalkylierung, Reduktion zum Aminoalkohol –
und sofern erforderlich – eine Schutzgruppen-Spaltung.
Eine interessante Erweiterung dieses Verfahrens hinsichtlich einer enantioselektiven
Synthese sollte durch Einsatz enantiomerenreiner Nucleophile, wie z.B. enantio-
merenreiner 1-Phenylethylimine, sowie SAMP- bzw. RAMP-Hydrazone gelingen.
Zusammenfassung und Ausblick
71
Im zweiten Teil der Arbeit (Kap. 5) wurde eine neue Synthese der Aminosäure-
Komponente 17 des Nikkomycins beschrieben (Abb. 6.1).
17
X
HO O
OR1
OH NH2
Abb. 6.1: N-terminaler
γ
-Hydroxyaminosäure-Baustein der Nikkomycine
Erstmalig gelang es, die Nikkomycin-Bausteine in einheitlicher Form in nur zwei
Stufen zur Verfügung zu stellen. Bei beiden Stufen handelt es sich um neue
Reaktionen.
In einer ersten Stufe wird die Mannich-Base 74 durch Reaktion eines Ketons mit
einem in situ dargestellten estersubstituierten Iminiumsalz synthetisiert (Schema
6.3). Diese Reaktion von ternären Iminiumsalzen, die bislang nur mit aktivierten
Carbonylkomponenten (Enamine, Imine, Silylenolether) und elektronenreichen
Aromaten gelungen ist, konnte hier auch mit Ketonen erfolgreich durchgeführt
werden. Der Substituent am Stickstoffatom sowie die Art des Ketons sind
uneingeschränkt wählbar. Die Ausbeuten der Aminoalkylierungen sind sehr gut,
wenn die Iminiumsalze aus Lewis-Säure katalysierter Spaltung von Benzo-
triazolaminalen stammen (Kap. 5.4). Die Mannich-Base wird als Diastereo-
merengemisch in Form der syn- und anti-Produkte 74 erhalten. Die syn-Produkte
werden dabei im leichten Überschuß gebildet.
R1
O
62 oder 63
NR2
EtO2C
72
+
R1
O
OEt
ONR
2
syn- + anti-74
62: R2 = Alkyl
63: R2 = Aryl
1. Stufe
Schema 6.3: Erste Stufe der Synthese von Nikkomycin-Derivaten
Zusammenfassung und Ausblick
72
Eine diastereoselektive Synthese des
α
-Amino-
γ
-oxocarbonsäureesters ist durch
Anwendung der silylogen Mannich-Reaktion ebenfalls möglich (Kap. 5.5.2). Die
Ausbeuten der Reaktion sind zwar schlechter als bei der oben erwähnten Methode,
jedoch wird die Mannich-Base anti-74 mit exzellenter Diastereoselektivität
(syn : anti = ≤ 4 : ≥ 96 ) gebildet. Die Aminoalkylierung erfolgt nach einer „Ein-Topf-
Reaktion“, bei der das Iminiumsalz aus einem Amin und einem Aldehyd durch
Reaktion mit NaI/Me3SiCl/NEt3 generiert wurde und anschließend mit einem in die
Reaktionslösung zugegebenen Enamin reagiert.
Zukünftige Arbeiten werden sich auf enantioselektive Synthesen der
α
-Amino-
γ
-
oxocarbonsäureester und die kinetische Racemat-Spaltung der diastereo-
merenreinen Produkte konzentrieren.
Ebenfalls neu ist die zweite Stufe zur Synthese der 1,3-Aminoalkohol-Bausteine der
Nikkomycine, bei der eine Reihe von Einzelschritten konsekutiv ablaufen. Diese
Methode, die an Propiophenon-Derivaten optimiert wurde, beinhaltet die Einführung
des dritten stereogenen Zentrums durch Hydrierung der Keto-Funktionalität, die
Debenzylierung des Stickstoff-Atoms, sowie Einführung der Schutzgruppe (Boc)
nach einer Art „Ein-Topf-Reaktion“ (Kap. 5.6.2).
O
OEt
ONBn
2
syn- + anti-74
R1 = Alkyl, Aryl
O
O
R1NHBoc
O
O
R1NHBoc
O
O
R1NHBoc
O
O
R1NHBoc
2. Stufe
86
R1
Schema 6.4: Zweite Stufe der Synthese von Nikkomycin-Derivaten
Bei der Aminoalkoholsynthese werden die unnatürlich und natürlich konfigurierten
Produkte 86 in einheitlicher Form zur Verfügung gestellt. Die Trennung der Lactone
erfolgt säulenchromatographisch an Kieselgel.
Zusammenfassung und Ausblick
73
Mittels der im Rahmen dieser Arbeit gewonnen neuen Produkte steht eine breite
Palette von Mannich-Basen und Derivaten mit unterschiedlicher Stereochemie zur
Verfügung. Die hergestellten Verbindungen sollten bei zukünftigen Untersuchungen
hinsichtlich ihrer biologischen Aktivität getestet werden. Vor diesem Hintergrund
bietet die vorgelegte Arbeit interessante Aspekte auf der Suche nach neuen
Wirkstoffen für die Forschung.
Experimenteller Teil
74
7 Experimenteller Teil
7.1 Methoden und Meßverfahren
Analytische Dünnschichtchromatographie:
Die analytische Dünnschichtchromatographie wurde mit Kieselgelfertigfolien
(Kieselgel 60 F254, 0.2 mm) und mit Aluminiumoxid beschichteten
Aluminiumfertigfolien (Aluminiumoxid 60 F254, neutral Typ E, 0.2 mm) der Firma E.
Merck AG, Darmstadt durchgeführt. Die Detektion der Substanzen erfolgte mit Hilfe
von
- UV-Licht (λ = 254 nm).
- Ninhydrin-Lösung[71] für Amine und Aminosäuren; nach dem Besprühen mit
diesem Reagenz wird das Dünnschichtchroma-togramm erhitzt, detektierbare
Substanzen ergeben braune Flecken.
Säulenchromatographie:
Als stationäre Phase diente Kieselgel 60 (Korngröße: 0.040 – 0.200 mm) bzw.
Aluminiumoxid 90 (neutral, Aktivitätsstufe: II – III, Korngröße: 0.040 – 0.200 mm) der
Firma E. Merck AG, Darmstadt. Die Lösungsmittel bzw. –gemische sind bei den
jeweiligen Versuchsvorschriften angegeben.
Trocknung und Reinigung von Lösungsmitteln:
Die Trocknung der verwendeten Lösungsmittel erfolgte nach gängigen Methoden[71].
Absolutes THF wurde direkt vor der Reaktion vom Natrium abdestilliert.
Instumentelle Analytik:
Schmelzpunkte:
Die Schmelzpunkte wurden an einer Gallenkamp Melting Point Apparatur in offenen
Kapillaren gemessen und sind nicht korrigiert.
Gaschromatographie:
Die gaschromatographischen Analysen wurden an einem Hewlett Packard 5890
Series II mit einer 25 m Kapillarsäule HP-1, N2 als Trägergas und einem FID-
Detektor durchgeführt. Temperaturprogramm: 100-250 °C; 10 °C / min.
Experimenteller Teil
75
IR-Spektroskopie:
Die Messung der IR-Spektren erfolgte an einem FT-IR Spektrometer NICOLET 510
P. Dabei wurden Flüssigkeiten und Öle als Filme, Feststoffe als KBr-Presslinge
vermessen.
Massenspektrometrie:
Die Massenspektren wurden mit einem Finnigan MAT Magnum TM GC/MS-System
aufgenommen.
NMR-Spektroskopie:
Die Messung der NMR-Spektren erfolgte an einem Bruker ARX 200 (200/50 MHz)
und an einem Bruker AMX 300 (300/75 MHz) Gerät. Die Angabe der chemischen
Verschiebung δ erfolgt in [ppm] relativ zu TMS. Der Substitutionsgrad der
Kohlenstoffatome wurde den zugehörigen DEPT-Spektrum entnommen.
Einkristall-Röntgenstrukturanalysen:
Für die Einkristall-Röntgenstrukturanalysen wurde das Diffraktometer R3m/V der
Firma Nicolet eingesetzt. Die Meßbedingungen, Lagekoordinaten und Temperatur-
faktoren sowie sämtliche Bindungsabstände und –winkel sind im Fach für
Anorganische und Analytische Chemie der Universität Paderborn zugänglich.
Für die Durchführung der Massenspektrometrie danke ich Herrn E. Jonk und Frau
S. Becker. Für die Aufnahme der NMR-Spektren am Bruker AMX 300 danke ich
Herrn Prof. Dr. H. Marsmann und Frau A. Cimburek. Für die Aufnahme einiger
zweidimensionaler NMR-Spektren bedanke ich mich bei Herrn Dr. K. Steingröver.
Einige Ausgangssubstanzen wurden von Praktikanten hergestellt, denen ich an
dieser Stelle ebenfalls danken möchte.
Die Ausbeute dieser Synthesen wurden nicht optimiert. Die relative Konfiguration der
stereogenen Zentren wird in der CIP-Nomenklatur angegeben. Aus Gründen der
Übersichtlichkeit und des bessereren Verständnisses wird auf die korrekte
Einhaltung der CIP-Konvention zur Abbildung von Molekülen in einigen Fällen
verzichtet.
Experimenteller Teil
76
7.2 Darstellung der Enamine[60,62,63,139,140]
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV 1)[63]
Zu einer eisgekühlten Mischung aus Pyrrolidin (0.18 mol, 12.78 g) in Petrolether
(40 ml) tropft man eine Lösung von TiCl4 (0.03 mol, 3.10 ml) in Petrolether (20 ml).
Danach zerkleinert man gegebenfalls den hierbei gebildeten klumpigen Niederschlag
mit einem Spatel, um eine rührfähige Mischung zu erhalten. Anschließend gibt man
das Keton (0.02 mol) hinzu und erhitzt das Reaktionsgemisch über Nacht unter
Rückfluß und möglichst kräftigem Rühren. Die Lösung wird abgekühlt, abgenutscht
und der Niederschlag wird mit Petrolether (3 x 30 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel
wird am Rotationsverdampfer entfernt und das Enamin destillativ aufgereinigt.
1-((E)-1-Phenyl-propenyl)-pyrrolidin (19b)
Aus Propiophenon (0.02 mol, 2.65 g).
Ausb.: 2.50 g (67 %, Lit.[142] Ausb.: 90 %).–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.59 (d, 3 H, J = 6.8 Hz, CHCH3),
1.83 – 1.90 (m, 4 H, N(CH2)4), 2.86 – 2.93 (m, 4 H, N(CH2)4), 4.49
(q, 1 H, J = 6.8 Hz, N-C=CH), 7.29 – 7.41 (m, 5 H, CHarom).
1-((E)-1-Ethyl-propenyl)-pyrrolidin (19c)
Aus Diethylketon (0.02 mol, 1.72 g).
Ausb.: 2.80 g (83 %, Lit.[141] Ausb.: 51 %).–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.08 (t, 3 H, J = 7.5 Hz, CH2CH3), 1.67
(d, 3 H, J = 6.6 Hz, CHCH3), 1.79 – 1.93 (m, 4 H, N(CH2)4), 2.28 (q, 2 H,
J = 7.5 Hz, CH2CH3), 3.02 (t, 4 H, J = 6.5 Hz, N(CH2)4), 4.05 (q, 1 H,
J = 6.6 Hz, N-C=CH).
N
N
Experimenteller Teil
77
1-[(E)-1-(4-Methoxyphenyl)-propenyl]-pyrrolidin (19d)
Aus 1-(4-Methoxy-phenyl)-propan-1-on (0.02 mol, 3.28 g)
Ausb.: 2.12 g (49 %).–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.56 (d, 3 H, J = 6.8 Hz,
CHCH3), 1.81 – 1.87 (m, 4 H, N(CH2)4), 2.76 – 2.89 (m, 4 H,
N(CH2)4), 3.86 (s, 3 H, OCH3), 4.42 (q, 1 H, J = 6.8 Hz,
N-C=CH), 6.92 (d, 2 H, J = 8.6 Hz, CHarom), 7.23 (d, 2 H,
J = 8.6 Hz, CHarom).
4-((E)-1-Pyridin-4-yl-propenyl)-morpholin (19f)
Aus 1-Pyridin-4-yl-propan-1-on (0.02 mol, 2.70 g)
Ausb.: 2.16 g (53 %).–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.60 (d, 3 H, J = 7.1 Hz, CH3CH), 2.67
(t, 4 H, J = 4.6 Hz, -CH2-N-CH2-), 3.69 (t, 4 H, J = 4.5 Hz,
-CH2-O-CH2-), 4.82 (q, 1 H, J = 4.8 Hz, N-C=CH), 7.26 (d, 2 H,
J = 4.5 Hz, CHarom), 8.58 (d, 2 H, J = 4.5 Hz, CHarom).
7.3 Darstellung der Imine[56,57]
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV 2)[56]
Zu einer auf 0 °C abgekühlten Lösung eines Ketons (0.50 mol ) und n-Propylamin
(0.50 mol, 41.6 ml) werden 0.25 ml konz. HCl vorsichtig zugegeben. Die
Reaktionslösung wird 10 h bei Raumtemperatur gerührt und durch Zugabe von
NaOH-Plätzchen neutralisiert. Die enstandene wäßrige Phase wird abgetrennt und
das Imin destillativ aufgereinigt.
N
H3CO
N
N
O
Experimenteller Teil
78
Isopropyliden-propyl-amin (43a)
Aus Aceton (0.50 mol, 36.7 ml).
Ausb.: 32.17 g (65 %, Lit.[57] Ausb.: 67 %).–
Sdp.: 107 °C (Lit.[57] Sdp.: 107.2 °C).–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.80 (t, 3 H, J = 7.4 Hz, CH2CH3), 1.43 – 1.61 (m,
2 H, CH2CH3), 1.69 (s, 3 H, CH3-CN), 1.87 (s, 3 H, CH3-CN), 3.04 (t, 2 H, J = 7.2 Hz,
=N-CH2-).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 12.30 (q, CH2CH3), 18.50 (q, CH3-CN), 24.30 (t,
CH2CH3), 29.49 (q, CH3-CN), 53.62 (t, =N-CH2), 166.85 (s, C=N).
sec-Butyliden-propyl-amin (43b)
Aus Butan-2-on (0.50 mol, 44.6 ml). Man erhält die E/Z-Isomeren im Verhältnis
10 : 3[a].
Ausb.: 42.4 g ( 75%, Lit.[57] Ausb.: 77 %).–
Sdp.: 126 – 128 °C (Lit.[57] Sdp.: 129.2 °C).–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.92 (t, 3 H, J = 7.3 Hz, CH2CH2CH3), 1.07 (dt, 3 H,
J = 7.5 Hz, CNCH2CH3), 1.52 – 1.72 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 1.79 (s, 3 H, CH3CN),
1.98 (s, 3 H, CH3CN)*, 2.13 – 2.35 (m, 2 H, CNCH2CH3), 3.18 (t, 2 H, J = 7.1 Hz,
NCH2CH2CH3).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 11.10 (q, NCH2CH2CH3)*, 11.43 (q, NCH2CH2CH3),
12.40 (q, CNCH2CH3), 16.96 (q, CH3CN), 24.41 (t, NCH2CH2CH3), 24.68 (t,
NCH2CH2CH3)*, 25.46 (t, CNCH2CH3), 26.79 (q, CH3-CN)*, 36.11 (t, CNCH2CH3),
52.84 (t, =N-CH2)*, 53.59 (t, =N-CH2), 170.96 (s, C=N), 171.65 (s, C=N)*.
[a] Die Signale des Z-Isomeren sind mit * gekennzeichnet.
N
N
Experimenteller Teil
79
(1-Methyl-butyliden)-propyl-amin (43c)
Aus Pentan-2-on (0.50 mol, 53.09 ml). Man erhält die E/Z-Isomeren im Verhältnis
3 : 1[a].
Ausb.: 38.10 g (60 %, Lit.[56] Ausb.: 35 %).–
Sdp.: 51 - 53 °C im Wasserstrahlvakuum (Lit.[56] Sdp.: 145-154 °C).–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (t, 3 H, J = 7.3 Hz, CH2CH3), 0.91 (t, 3 H,
J = 7.1 Hz, CH2CH3), 1.38 – 1.69 (m, 4 H, 2 CH2CH3), 1.75 (s, 3 H, CH3-CN), 1.94 (s,
3 H, CH3-CN)*, 2.06 – 2.21 (m, 2 H, CNCH2CH2CH3), 3.14 (t, 2 H, J = 7.1 Hz,
=N-CH2-).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 12.38 (q, CN-(CH2)2-CH3), 14.12 (q, N-(CH2)2-CH3),
14.55 (q, N-(CH2)2-CH3)*, 17.15 (q, CH3CN), 20.07 (t)*, 20.41 (t), 24.37 (t), 24.67 (t)*,
27.30 (q, CH3CN)*, 34.42 (t, CNCH2)*, 45.16 (t, CN-CH2), 53.01 (t, =N-CH2)*, 53.55
(t, =N-CH2), 169.97 (s, C=N), 170.43 (s, C=N)*.
7.4 Darstellung der Hydrazone
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV 3)[143]
Methode A[58,59] : Zu einer kräftig gerührten Suspension von N,N-Dimethylhydrazin
(0.2 mol, 15.2 ml) und MgSO4 (4 g) in CH2Cl2 (30 ml ) gibt man langsam das Keton
(0.2 mol) und rührt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur weiter.
Nach dem Filtrieren und anschließendem Einengen unter vermindertem Druck erhält
man das Hydrazon, welches destillativ aufgereinigt wird.
Methode B[128]: Das Keton (50 mmol) wird in Ethanol (50 ml) aufgelöst und nach
Zugabe von Toluol-4-sulfonsäurehydrazid (50 mmol, 9.30 g) 10 h unter Rückfluß
gekocht. Beim Abkühlen der Reaktionslösung fällt das Hydrazon als weißer Feststoff
aus, das abgenutscht und mit wenig kaltem Ethanol gewaschen wird.
Methode C[144]: Das in abs. Ethanol (20 ml) gelöste Keton (25 ml) versetzt man mit
N,N-Dimethylhydrazin (75 mmol, 5.7 ml) und konz. AcOH (1 ml) und erhitzt die
Reaktionslösung für 48 h unter Rückfluß. Anschließend werden am Rotations-
[a] Die Signale des Z-Isomeren sind mit * gekennzeichnet.
N
Experimenteller Teil
80
verdampfer EtOH und überschüssiges Hydrazin entfernt. Den Rückstand nimmt man
in Et2O auf, wobei es zur Ausbildung zweier Phasen kommt. Die obere Phase wird
abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und destilliert.
N´-Isopropyliden-N,N-dimethylhydrazon (44a)[145]
Methode A: Aus Aceton (0.20 mol, 14.68 ml).
Ausb.: 18.0 g (90 %, Lit.[145] Ausb.: 92 %).–
Sdp.: 90 - 95 °C (Lit.[145] Sdp.: 95 °C).–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.89 (s, 3 H, CH3CN), 1.93 (s, 3 H,
CH3CN), 2.39 (s, 6 H, NCH3).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 18.45 (q, CH3CN), 25.54 (q, CH3CN), 47.40 (q,
CH3N), 165.22 (s, C=N).
N´-sec-Butyliden-N,N-dimethylhydrazon (44b)
Methode A: Aus Propan-2-on (0.20 mol, 17.84 ml). Man erhält die E/Z-Isomeren im
Verhältnis 5 : 1[a].
Ausb.: 15.3 g (67 %, Lit.[146] Ausb.: 97 %).–
Sdp.: 110 °C (Lit.[146] Sdp.: 105 - 110 °C).–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.03 (t, 3 H, J = 7.6 Hz, CH2CH3), 1.86 (s,
3 H, CH3CN)*, 1.89 (s, 3 H, CH3CN), 2.15 (q, 2 H,J = 7.6 Hz, CH2CH3), 2.36 (s, 3 H,
N-(CH3)2)*, 2.37 (s, 3 H, N-(CH3)2).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 11.34 (q, CH2CH3)*, 11.84 (q, CH2CH3), 16.33 (q,
CH3CN), 22.40 (q, CH3CN)*, 24.84 (t, CH2CH3)*, 32.51 (t, CH2CH3), 47.32 (q,
–N(CH3)2), 47.89 (q, –N(CH3)2)*, 169.13 (s, C=N), 170.71 (s, C=N)*.–
[a] Die Signale des Z-Isomeren sind mit * gekennzeichnet.
NN
NN
Experimenteller Teil
81
N,N-Dimethyl-N´-(1-methyl-butyliden)-hydrazon (44c)
Methode A: Aus Pentan-2-on (0.20 mol, 21.24 ml). Man erhält die E/Z-Isomeren im
Verhältnis 4 : 1[a].
Ausb.: 16.0 g (62.5 %, Lit.[147] Ausb.: 86 %).–
Sdp.: 130 - 135 °C.–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.94 (q, 3 H, J = 7.2 Hz, CH2CH3), 1.44
– 1.63 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 1.91 (s, 3 H, CH3CN)*, 1.94 (s, 3 H, CH3CN), 2.18 (t,
2 H, J = 7.3 Hz, CH2CH2CH3), 2.40 (s, 3 H, N(CH3)2)*, 2.44 (s, 3 H, N(CH3)2).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 13.99 (q, CH2CH3), 14.60 (q, CH2CH3)*, 16.75 (q,
CH3CN), 20.18 (t, CH2CH2CH3*, 20.71 (t, CH2CH2CH3), 22.96 (q, CH3CN)*, 33.78 (t,
CH2CH2CH3)*, 41.32 (t, CH2CH2CH3), 47.43 (q, –N(CH3)2), 47.89 (q, –N(CH3)2)*,
168.24 (s, C=N), 169.82 (s, C=N)*.
1-Propiophenon-p-toluensulfonylhydrazon (77a)
Methode B: Aus Propiophenon (50 mmol, 6.70 g). Man erhält die E/Z-Isomeren im
Verhältnis 1 : 1.
Ausb.: 9.38 g (62 %, Lit.[128] Ausb.: 96 %).–
Smp.: 122 °C (Lit.[128] Smp.: 120 - 121 °C).–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.19 (t, 3 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3),
1.33 (t, 3 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 1.98 (s, 3 H, CH3), 2.37 (s, 3 H,
CH3Tos), 4.09 (q, 2 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 5.4 (s, 1 H, NH), 5.78 (s, 1 H, NH), 7.07 –
7.90 (m, 9 H, CHarom).
[a] Die Signale des Z-Isomeren sind mit * gekennzeichnet.
NN
NNHTos
Experimenteller Teil
82
N,N-Dimethyl-N´-(1-phenyl-propyliden)-hydrazon (77b)
Methode C: Aus Propiophenon (25 mmol, 3.35 g). Man erhält auschließlich das
E-Isomere.
Ausb.: 2.51 g (57 %).–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.11 (t, 3 H, J = 7.6 Hz, CH2CH3),
2.61 (s, 6 H, N(CH3)2), 2.92 (q, 2 H,J = 7.6 Hz, CH2CH3), 7.37 – 7.41
(m, 3 H, CHarom), 7.66 – 7.70 (m, 2 H, CHarom).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 12.32 (q, CH2CH3), 22.25 (t, CH2CH3), 48.31 (q,
N(CH3)2), 127.47, 128.76, 129.65 (d, CHarom), 138.06 (s, Carom), 170.08 (s, C=N).
7.5 Trimethyl-((E)-1-phenyl-1-propenyloxy)-silan (76)[127]
Zu einem Gemisch aus Diisopropylamin (22 mmol, 2.22 g) und abs. THF (80 ml) wird
eine Lösung aus n-Butyllithium in n-Hexan (22 mmol der 1 M-Lösung, 22 ml) bei
0 °C langsam zugetropft. Anschließend wird die Lösung nach 10 min Rühren auf
–70 °C abgekühlt und Propiophenon (20 mmol, 2.68 g) vorsichtig zugegeben. Man
rührt 20 min bei dieser Temperatur und tropft anschließend Trimethylsilylchlorid
(22 mmol, 2.17 g) zu. Die Lösung wird bis auf 20 °C erwärmt, eine weitere Stunde
gerührt und mit Pentan (50 ml) und gesättigter NaHCO3-Lösung (50 ml) versetzt. Die
organische Phase wird abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man
erhält 2.95 g Rohprodukt (72 %), das ohne weitere Aufreinigung eingesetzt werden
kann.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.22 (s, 9 H, -Si(CH3)3), 1.82 (d, 3 H,
J = 6.7 Hz, CH3CH), 5.41 (q, J = 6.7 Hz, CH3CH), 7.28 – 7.56 (m,
5 H, CHarom).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 1.01 (q, Si(CH3)3), 12.13 (q, CH3CH), 105.77 (d,
CH3CH), 125.62, 127.72, 128.45 (d, CHarom), 139.63 (s, CHarom), 150.32 (s,
C=CHCH3).
NN
OSiMe
3
Experimenteller Teil
83
7.6 Aminoalkylierung mit dem aus Ethoxycarbamat 33 generierten Iminium-
salz 40
7.6.1 Darstellung der geschützten Lactame 32
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV 4)
Das zu schützende Lactam (0.1 mol) wird in abs. Toluol gelöst und mit NaH (1.1 Äq)
versetzt. Nach 10 min wird Chlorameisensäureethylester (1.5 Äq) zugesetzt. Die
Reaktionslösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit
gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Die wässrige Phase wird dreimal mit
Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter NaCl-
Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet und filtriert. Nach Reinigung durch
Säulenchromatographie (PE:EE = 1:1) erhält man ein leicht gelbliches Öl.
2-Oxo-pyrrolidin-1-carbonsäureethylester (32a)[148]
Aus Pyrrolidin-2-on (0.10 mol 5.50 g).
Ausb.: 4.28 g (27 %).–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.34 (t, 3 H, J = 7.2 Hz, CH2CH3), 1.94
– 2.13 (m, 2 H, CH2Pyrrolidin), 2.51 (t, 2 H, J = 8.1 Hz, CH2Pyrrolidin), 3.78
(t, 2 H, J = 7.1 Hz, CH2Pyrrolidin), 4.31 (q, 2 H, J = 7.2 Hz, CH2CH3).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 14.58 (q, CH2CH3), 17.79, 33.09, 46.71 (t,
CH2Pyrrolidin), 62.75 (t, CH2CH3), 151.84 (s, C=OCarbamat), 174.67 (s, C=OLactam).
N
OO
O
Experimenteller Teil
84
2-Oxo-piperidin-1-carbonsäureethylester (32b)
Aus
δ
-Valerolactam (0.1 mol, 9.9 g).
Ausb.: 4.35 g (25 %, Lit.[51] Ausb.: 67 %).–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.28 (t, 3 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 1.75
– 1.85 (m, 4 H, CH2Piperidin), 2.43 – 2.50 (m, 2 H, CH2Piperidin), 3.64 – 3.70
(m, 2 H, CH2Piperidin), 4.24 (q, 2 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 14.58 (q, CH2CH3), 20.73, 23.00, 35.16,
46.77 (t, CH2Piperidin), 63.32 (t, CH2CH3), 154.55 (s, C=OCarbamat), 171.61 (s,
C=OLactam).
7.6.2 Reduktion zum Urethan 33[51]
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV 5)
Zu dem geschützten Lactam 32 (10 mmol) in Ethanol (100 ml) wird NaBH4 (40 mmol,
1.52 g) auf einmal unter den angegebenen Reaktionsbedingungen zugegeben. Die
Lösung wird über Nacht bei dieser Temperatur gerührt und anschließend gibt man
1% HCl-Lösung zu, bis ein pH-Wert von 3 erreicht ist. Man rührt noch 1h und
neutralisiert mit ethanolischer KOH-Lösung (1%). Nach Zugabe von H2O extrahiert
man mit CH2Cl2 (3 x 50 ml). Die vereinigten Extrakte werden über MgSO4 getrocknet
und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel säulenchromato-
graphisch gereinigt.
2-Ethoxy-pyrrolidin-1-carbonsäureethylester (33a)
Aus 2-Oxo-pyrrolidin-1-carbonsäureethylester 32a (10 mmol, 1.57 g). Die Reduktion
und Hydrolyse verlaufen bei –6 °C.
Ausb.: 1.45 g (78 %, Lit. [55] Ausb.: 83 %).–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.08 – 1.38 (m, 6 H, CH2CH3),
1.41 – 1.63 (m, 2 H, CH2 Pyrrolidin), 1.70 – 1.75 (m, 2 H, CH2 Pyrrolidin),
3. 31 – 3.50 (m, 4 H, NCH2, CH2CH3), 4.10 – 4.19 (m, 2 H,
N
OO
O
N
OO
O
Experimenteller Teil
85
CH2CH3), 4.70 – 4.81 (m, 1 H, NCH).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 13.39, 14.82 (q, CH2CH3), 18.21, 28.43, 41.14 (t, CH2
Pyrrolidin),57.32, 58.67 (t, CH2CH3), 85.65 (d, NCH), 159.79 (s, C=O).
2-Ethoxy-piperidin-1-carbonsäureethylester (33b)
Aus 2-Oxo-piperidin-1-carbonsäureethylester 32b (10 mmol, 1.71 g). Die Reduktion
und Hydrolyse verlaufen bei –23 °C.
Ausb.: 1.70 g (85 %, Lit.[51] Ausb.: 95 %).–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.17 (t, 3 H, J = 6.9 Hz, CH2CH3),
1.27 (t, 3 H, J = 6.9 Hz, CH2CH3), 1.40 – 1.92 (m, 6 H, CH2Piperidin),
2.92 – 3.08 (m, 1 H, -N-CH2), 3.38 – 3.48 (m, 2 H, OCH2CH3),
3.91 – 3.99 (m, 1 H, -N-CH2), 4.04 – 4.35 (m, 2 H, OCH2CH3),
5.62 –5.67 (m, 1 H, NCH).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 14.93, 15.38 (q, CH2CH3), 18.86, 25.48, 30.74, 38.94
(t, CH2Piperidin), 61.55, 62.07 (t, CH2CH3), 80.41 (d, NCH), 155.97 (s, C=O).
7.6.3 Lewis-Säure-katalysierte Aminoalkylierung von Nucleophilen
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV 6)[50]
Das Urethan 33 (1mmol) wird in 5 ml abs. CH2Cl2 gelöst und auf -20°C abgekühlt.
Nach Zugabe von 1.1 Äquivalenten TiCl4 rührt man 30 min bei dieser Temperatur
unter Argonatmosphäre und spritzt 1 mmol des Nucleophils in die Lösung. Der
weitere Syntheseverlauf erfolgt nach Methode A, B oder C, je nach Nucleophil.
Methode A: Aminoalkylierung von Enaminen 19. Die Reaktionslösung wird 4 h
gerührt, wobei die Temperatur nicht über -20°C steigen soll. Zur Vervollständigung
der Reaktion wird das Gefäß über Nacht im Eisfach bei einer Temperatur von –15°C
gelagert. Die Hydrolyse erfolgt durch Zugabe von 100 ml gesättigter NaCl-Lösung.
Das Produkt wird mit CH2Cl2 (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden
über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt.
N
OO
O
Experimenteller Teil
86
Methode B: Aminoalkylierung von Iminen 43. Die Reaktionslösung wird 4 h
gerührt, wobei die Temperatur nicht über -20°C steigen soll. Zur Vervollständigung
der Reaktion wird das Gefäß über Nacht im Eisfach bei einer Temperatur von –15°C
gelagert. Die Reaktion wird durch Zugabe wäßriger AcOH-Lösung (5 ml, 2 N)
beendet. Die Lösung wird 4 h bei Raumtemperatur zur Hydrolyse der
Iminfunktionalität gerührt. Man gibt HCl-Lösung (HCl:H2O = 1:1.5 ml) hinzu. Nach 10
min extrahiert man mit CH2Cl2 (3 x 50 ml) zur Entfernung nichtbasischer
Bestandteile. CH2Cl2 (50 ml ) wird der wäßrigen Phase hinzugegeben. Der pH-Wert
wird durch Zugabe einiger Tropfen verd. NH3-Lösung schwach basisch eingestellt.
Nach Trennung der Phasen wird die Mannich-Base mit CH2Cl2 (2 x 50 ml) extrahiert,
die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und eingeengt.
Methode C: Aminoalkylierung von Hydrazonen 44. Die Reaktionslösung wird 10 h
bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird ges. Oxalsäure-Lösung (5 ml)
zugegeben und die Lösung wird weitere 10 h bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt
anschließend HCl-Lösung (HCl:H2O = 1:1, 5 ml) hinzu. Die Aufarbeitung verläuft
analog zu Methode B.
Umsetzung der Imine 43 und Hydrazone 44
Umsetzung der Imine 43a, 43b und 43c und Hydrazone 44a, 44b und 44c mit den
Ethoxycarbamaten 33 (sehe Kap. 4.5, Tabelle 4.2) führten nicht zu den
gewünschten Ergebnissen. Es konnten nur Hydrolyseprodukte isoliert werden.
2-(2-Oxo-cyclohexyl)-pyrrolidin-1-carbonsäureethylester (41d)
Aus 1-Cyclohexyl-1-enyl-pyrrolidin 19a (1 mmol, 0.15 g).
Ausb.: 0.10 g (42 %). Man erhält ausschließlich das anti-Produkt.–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.02 – 1.19 (m, 3 H, CH2CH3),
1.22 – 2.57 (m, 14 H, (CH2)4, NCH2, CH2Pyrrolidin), 2.95 – 3.72 (m,
2 H, NCH, COCH), 3.92 – 4.19 (m, 2 H, CH2CH3).–
N
EtO O
O
H
Experimenteller Teil
87
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 15.06 (q, CH2CH3), 21.42, 21.50, 23.11, 25.83, 31.89,
43.02, 46.71 (t), 49.22 (d, CH3CH), 50.96 (d, NCH), 61.88 (t, CH2CH3), 155.50 (s,
C=OLactam), 212.15 (s, C=OKeton).–
IR (Film): ~
ν
= 3358.6, 3043.1, 2939.7, 1693.1 (br), 1418.9, 1119.0, 901.7.–
MS (80 eV): m/z (%) = 240 [M + 1]+ (80), 166 (20), 142 (100), 98 (10).–
C13H21NO3 (239.3) ber.: C 65.25 H 8.84 N 5.85
gef.: C 65.11 H 8.98 N 5.80.
2-(1-Methyl-2-oxo-2-phenyl-ethyl)-pyrrolidin-1-carbonsäureethylester (41e)
Aus (E)-1-(1-Phenylpropyl)-pyrrolidin 19b (1 mmol, 0.19 g).
Ausb.: 0.10 g (36 %) nach Chromatographie an Kieselgel
(PE : EE = 50 : 50). Man erhält ausschließlich das anti-
Produkt.–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.05 (d, 3 H, J = 6.4 Hz,
CH3CH), 1.15 – 1.35 (m, 3 H, CH3CH2), 1.57 – 2.09 (m, 4 H, CH2), 3.31 – 3.48 (m,
2 H, CH3CH, NCH), 4.10 – 4.20 (m, 4 H, NCH2, CH2CH3), 7.29 – 7.59 (m, 3 H,
CHarom), 7.85 – 8.18 (m, 2 H, CHarom).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 9.65 (q, CHCH3), 15.64 (q, CH2CH3), 24.95, 25.64 (t),
42.73 (d, CH3CH), 47.73 (t, NCH2), 59.29 (d, NCH), 61.36 (t, CH2CH3), 129.073,
133.46 (d, CHarom), 136.67 (s, Carom), 155.77 (s, C=OLactam), 202.41 (s, C=OKeton).–
IR (Film): ~
ν
= 3343.1, 3063.8, 2986.2, 2872.4, 2313.8, 1967.2, 1920.7, 1786.2,
1687.9, 1413.8, 1253.4, 1031.0 cm-1.–
MS (80 eV): m/z (%) = 276 [M + 1]+ (10), 142 (100), 105 (10), 70 (15).–
C16H21NO3 (275.3) ber.: C 69.78 H 7.69 N 5.09
gef.: C 69.85 H 7.60 N 5.19.
N
O
EtO O
H
Experimenteller Teil
88
2-(2-oxo-cyclohexyl)-piperidin-1-carbonsäureethylester (42d)
Aus 1-Cyclohexyl-1-enyl-pyrrolidin 19a (1 mmol, 0.15 g).
Ausb.: 0.10 g (40 %) nach Chromatographie an Kieselgel
(PE : EE : NEt3 = 50 : 50 : 1). Man erhält ausschließlich das anti-
Produkt.–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.14 (t, 3 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3),
1.26 – 1.85 (m, 12 H, (CH2)4, N(CH2)5), 2.07 – 2.91 (m, 5 H, N(CH2)5, COCH,
COCH2), 3.79 – 4.15 (m, 1 H, NCH), 4.01 (q, 2 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 14.90 (q, CH2CH3), 19.11, 25.46, 25.78, 27.84, 28.92,
29.60, 39.70, 39.98 (t), 49.14 (d, COCH), 50.19 (d, NCH), 61.60 (t, CH2CH3), 155.85
(s, C=OLactam), 212.52 (s, C=OKeton).–
IR (Film): ~
ν
= 3363.8, 2934.5, 2872.4, 2670.7. 2515.5, 1708.9, 1693.1, 1419.0,
1263.8, 1170.7, 1031.0, 979.3 cm-1.–
MS (80 eV): m/z (%) = 254 [M + 1]+ (5), 180 (10), 156 (100), 128 (10), 112 (10), 84
(40), 56 (10), 41 (10).–
C14H23NO3 (253.34) ber.: C 66.37 H 9.15 N 5.53
gef.: C 66.28 H 9.20 N 5.51.
2-(1-Methyl-2-oxo-2-phenyl-ethyl)-piperidin-1-carbonsäureethylester (42e)
Aus (E)-1-(1-Phenylpropyl)-pyrrolidin 19b (1 mmol, 0.19 g)
Ausb.: 0.13 g (45 %). Man erhält ausschließlich das anti-
Produkt.–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.08 – 1.29 (m, 6 H, CHCH3,
CH2CH3), 1.39 – 1.72 (m, 6 H, N(CH2)4), 1.77 – 2.05 (m, 2 H,
NCH2), 3.74 – 3.82 (m, 1 H, CH3CH), 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2 H, CH2CH3), 4.09 – 4.19
(m, NCH), 7.29 – 7.61 (m, 3 H, CHarom), 7.81 – 8.04 (m, 2 H, CHarom).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 14.96, 15.07 (q, CH3CH, CH2CH3), 19.56, 24.81,
25.37 (t), 39.58 (d, CH3CH), 40.16 (t, NCH2), 54.44 (d, NCH), 61.60 (t, CH3CH2),
N
EtO O
O
H
N
EtO O
O
H
Experimenteller Teil
89
128.33, 129.01, 133.31 (d, CHarom), 137.20 (s, Carom), 155.72 (C=OLactam), 203.54
(C=OKeton).–
IR (Film): ~
ν
= 3358.6, 3058.6, 2986.2, 2934.5, 2308.6, 1962.1, 1915.5, 1693.1 (br),
1444.8, 1263.8, 1072.4 cm-1.–
MS (80 eV): m/z (%) = 290 [M + 1]+ (10), 156 (100), 128 (12), 105 (10), 84 (25), 77
(10), 56 (10).–
C17H23NO3 (289.4) ber.: C 70.56 H 8.01 N 4.84
gef.: C 70.59 H 7.91 N 4.92.
7.7 Aminoalkylierung mit aus Aminosäuren stammenden Iminiumsalzen
7.7.1 Darstellung der N-Benzyl-Aminosäuren 45[67]
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV 7)
Zur Aminosäure 45 (40 mmol) werden H2O (30 ml), 2 N NaOH-Lösung (20 ml),
1 ml einer 10%igen Bu4NOH und KI (0.1 g). Frisch destilliertes Benzylchlorid (50
mmol, 5.8 ml) wird zugegeben und die Reaktionslösung 2 h bei 65°C gerührt. Die
Reaktion wird durch Zugabe von Benzylchlorid (17 mmol, 2 ml) und 2 N NaOH (5 ml)
nach 1 h Rühren bei 65°C vervollständigt. Der pH-Wert wird mit 1 N HCl-Lösung
neutral eingestellt und das Lösungsmittel sowie das überschüssige Benzylchlorid im
Vakuum verdampft. Durch Zugabe von EtOH fällt ein weißer Feststoff aus, der durch
Filtration abgetrennt wird. Das Filtrat wird über Celite® gereinigt und am Rotations-
verdampfer eingeengt. Das erhaltene Produkt wird in CHCl3 aufgenommen, wobei
die Aminosäure als weißes Pulver ausfällt.
Experimenteller Teil
90
1-Benzyl-pyrrolidin-2-carbonsäure (45a)
Aus Prolin (40 mmol, 4.60 g).
Ausb.: 3.21 g (39 %, Lit.[67] Ausb.: 42 %).–
Smp.: 160 °C (Lit.[67] Smp.: 164-165 °C).–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3/CD3OD, 20:1): δ = 2.13 – 2.44 (m,
2 H, CH2), 2.91 – 3.10 (m, 2 H, CH2), 3.87 (t, 1 H, J = 7.7 Hz,
CH), 4.26 (d, 1 H, J = 13.8 Hz, CH2Ph), 4.39 (d, 1 H, J = 13.8 Hz, CH2Ph), 7.19 –
7.53 (m, 5 H, CHarom).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3/CD3OD, 20:1): δ = 23.16, 29.17, 53.83 (t, CH2), 58.04 (t,
CH2Ph), 68.10 (d, CH), 129.61, 130.13 (d, CHarom), 130.45 (s, Carom), 131.09 (d,
CHarom), 171.23 (s, C=O).–
IR (KBr): ~
ν
= 2970.7, 1641.4, 1372.4, 1300.0, 1155.2, 710.3 cm-1.
1-Benzyl-piperidin-2-carbonsäure (45b)
Aus Pipecolinsäure (40 mmol, 5.16 g).
Ausb.: 2.16 g (25%).–
Smp.: 227 °C (Lit.[149] Smp.: 223-228 °C).–
1H-NMR (200 MHz, CD3OD): δ = 1.58 – 1.89 (m, 2H, CH2), 2.26
– 2.32 (m, 2 H, CH2), 2.92 – 3.04 (m, 2 H, CH2), 3.33 – 3.62 (m,
3 H, NCH2, CH), 4.19 (d, J = 12.6 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.61 (d,
1 H, J = 12.6 Hz, CH2Ph), 7.37 – 7.70 (m, 5 H, CHarom).–
13C-NMR (50 MHz, CD3OD): δ = 22.20, 22.55, 27.13, 43.75 (t, CH2), 59.41 (d, CH),
59.54 (t, CH2Ph), 129.13, 129.99 (d, CHarom), 131.60 (s, Carom), 131.65 (d,
CHarom),173.13 (s, C=O).–
IR (KBr): ~
ν
= 2918.9, 2856.9, 1615.5, 1450.0, 1367.2, 1331.0, 1155.1, 700.0 cm-1.
NCO2H
NCO
2H
Experimenteller Teil
91
7.7.2 Darstellung der N-Methyl-Aminosäuren 46
1-Methyl-pyrrolidin-2-carbonsäure (46a)
Na2Cr2O7 (10.0 g) wird in H2O (30 ml) aufgelöst und konz. H2SO4
(7.4 ml) vorsichtig zugegeben. Die Lösung wird mit H2O auf 50 ml
verdünnt und zu N-Methyl-1-methoxypyrrolidin (20 mmol, 2.3 g) in
Aceton (100 ml) getropft bei 0°C. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt und die Reaktion wird durch Zugabe von 2-Propanol beendet. Der pH-Wert
wird mit verd. NH3 -Lösung (NH3 : H2O = 1 : 4) basisch eingestellt, wobei das
Chromsalz als dunkelblauer Ammoniak-Komplex ausfällt. Dieser wird durch Filtration
abgetrennt. Das Filtrat wird mit 1 N HCl-Lösung neutralisiert und das Lösungsmittel
am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in EtOH (50 ml)
aufgenommen und die ausgefallenen anorganischen Salze durch Filtration
abgetrennt. Das Filtrat wird über Celite® gereinigt und am Rotationsverdampfer
eingeengt. Nach Zugabe von CHCl3 (50 ml ) fällt die Aminosäure als graues Pulver
aus. Nach Filtration erhält man 1.64 g (63 %) der Verbindung 46a.
Smp.: 165 °C (Lit.[150] Smp.: 169 - 179 °C)
1H-NMR (200 MHz, CDCl3/CD3OD, 20:1): δ = 1.90 – 2.23 (m, 4 H, CH2), 2.88 (s, 3 H,
N-CH3), 3.62 – 3.90 (m, 3 H, NCH, NCH2).–
13C NMR (50 MHz, CDCl3/CD3OD, 20:1): δ = 23.62, 29.46 (t, CH2), 41.42 (q, N-CH3),
59.74 (t, NCH2), 71.51 (d, NCH), 171.36 (s, C=O).–
IR (KBr): ~
ν
= 3431.0, 3053, 2836.2, 1625.8, 1398.3 cm-1.
1-Methyl-piperidin-2-carbonsäure (46b)
N-Methylpipecolinsäureethylester (30 mmol, 5.13 g) wird mit 20%
NaOH-Lösung (25 ml) 10 h bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend neutralisiert man die Lösung mit 1 N HCl und rotiert das
Wasser ab. Der Feststoff wird in EtOH (50 ml) aufgenommen und die ungelösten
anorganischen Salze abgetrennt. Eine weitere Aufreinigung erfolgt durch Filtration
NCO
2
H
NCO2H
Experimenteller Teil
92
über Celite®. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck wird durch Zugabe von
CHCl3 (50 ml) zum Rückstand die Aminosäure 46b als weißer Feststoff ausgefällt.
Nach Filtration und Trocknung erhält man 4.11 g Produkt (96 %).
Smp.: 210 °C (Lit.[151] Smp.: 214 - 216°C).–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3/CD3OD, 20:1): δ = 1.52 – 1.92 (m, 6 H, CH2), 2.88 (s, 3 H,
N-CH3), 3.26 – 3.49 (m, 3 H, NCH2, NCH).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3/CD3OD, 20:1): δ = 21.79, 23.15, 28.57 (t, CH2), 42.59 (q,
NCH3), 54.56 (t, NCH2), 69.58 (d, NCH), 172.34 (s, C=O).–
IR (KBr): ~
ν
= 3384.5, 2939.7, 2862.1, 1610.3, 1398.3 cm-1.
7.7.3 Generierung der Iminiumsalze und Aminoalkylierung
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV 8)
Die N-geschützten Aminosäuren 45 bzw. 46 (2 mmol) werden mit POCl3 (20 mmol,
1.83 ml) versetzt und auf 100°C – bis die Kohlensäureentwicklung beendet ist –
erhitzt. Nach Möglichkeit sollte die Reaktionszeit 3 Minuten nicht überschreiten. Das
überschüssige POCl3 wird im Hochvakuum verdampft.
Aminoalkylierung der Enamine (Methode A): Das Iminiumsalz wird unter
Argonatmosphäre in THF (5 ml) gelöst, auf -80°C abgekühlt und das Enamin 19
(2 mmol) wird zugegeben. Man rührt 8 h und läßt dabei die Temperatur auf –30°C
ansteigen.
Aminoalkylierung der Imine (Methode B): Das Iminiumsalz wird unter
Argonatmosphäre in THF (5 ml) gelöst, auf -80°C abgekühlt und das Imin 43
(2 mmol) wird zugegeben. Man rührt 8 h und läßt dabei die Temperatur auf –30°C
ansteigen. Die Reaktion wird durch Zugabe wäßriger AcOH-Lösung (5 ml,
2 N) und Et2O (50 ml) beendet. Die Lösung wird 4 h bei Raumtemperatur zur
Hydrolyse der Iminfunktionalität gerührt.
Aminoalkylierung der Hydrazone (Methode C): Das Iminiumsalz wird unter
Argonatmosphäre in abs. CH2Cl2 (5 ml) gelöst und das Hydrazon 44 (2 mmol) wird
zugegeben. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, gibt gesättigte Oxalsäure-
Lösung (5 ml) zur Hydrolyse des Hydrazons zu und rührt weitere 10 h.
Experimenteller Teil
93
Aufarbeitung: Man gibt HCl-Lösung (HCl:H2O = 1:1, 5 ml) hinzu. Nach 10 min
extrahiert man mit Et2O (3 x 50 ml) zur Entfernung nichtbasischer Bestandteile.
CH2Cl2 (50 ml) wird der wäßrigen Phase hinzugegeben und der pH-Wert durch
Zugabe einiger Tropfen verd. NH3-Lösung schwach basisch eingestellt. Nach
Trennung der Phasen extrahiert man die Mannich-Base mit CH2Cl2 (2 x 50 ml) und
trocknet die vereinigten organischen Phasen über MgSO4. Das Lösungsmittel wird
am Rotationsverdampfer ohne zu erwärmen entfernt und anschließend der
Rückstand an der Ölpumpe getrocknet. Die Mannich-Base wird als braunes Öl
erhalten und kann gegebenenfalls an Al2O3 (Laufmittel: PE : EE = 1 : 1)
säulenchromatographisch aufgereinigt werden.
2-(1-Benzyl-pyrrolidin-2-yl)-cyclohexanon (49a)
Aus Aminosäure 45a (2 mmol, 0.41 g) und 1-Cyclohex-1-enyl-pyrrolidin 19a (2 mmol,
0.30 g).
Methode A.: Ausb.: 0.27 g (52 %). Man erhält ausschließlich
das anti-Produkt.–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.26 – 3.17 (m, 16 H), 3.28 (d,
1 H, J = 13.1 Hz, CH2Ph), 3.85 (d, 1 H, J = 13.1 Hz, CH2Ph),
7.23 – 7.41 (m, 5 H, CHarom).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3/CD3OD, 20:1): δ = 23.93, 25.35, 26.90, 27.39, 27.68 (t),
43.08 (t, COCH2), 54.66 (d, CH2CH), 58.49 (t, NCH2), 59.40 (t, CH2Ph), 62.59
(d, NCH), 127.22, 128.76, 129.06 (d, CHarom), 140.46 (s, Carom), 213.13 (s, C=O).–
IR (Film): ~
ν
= 3374.1, 3037.9, 2934.5, 2800.0, 1956.9, 1879.3, 1708.6, 1491.4,
1444.8, 1118.9 cm-1.–
MS (80 eV): m/z (%) = 256 [M - 1]+ (4), 160 (100), 91 (80), 65 (12), 49 (10), 41 (15).
C17H23NO (257.4) ber.: C 79.33 H 9.01 N 5.44
gef.: C 79.26 H 8.98 N 5.49.
N
O
H
Experimenteller Teil
94
2-(1-Benzyl-pyrrolidin-2-yl)-1-phenyl-propan-1-on-3-on (49b)
Aus Aminosäure 45a (2 mmol , 0.41 g) und Enamin 19b (2 mmol , 0.37 g).
Methode A: Ausb.: 0.31 g (53 %). Man erhält
ausschließlich das anti-Produkt.–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.31 (d, 3 H, J = 6.8 Hz,
CHCH3), 1.61 – 1.89 (m, 4 H, CH2), 2.18 – 2.24 (m, 1 H,
CHCH3), 2.75 – 3.13 (m, 3 H, NCH2, NCH), 3.42 (d, 1 H,
J = 13.0 Hz, CH2Ph), 4.10 (d, 1 H, J = 13.0 Hz, CH2Ph), 7.15 – 7.58 (m, 8 H, CHarom),
7.94 – 8.03 (m, 2 H, CHarom).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 11.70 (q, CH3CH), 23.73, 26.76 (t), 44.13 (d, CH3CH),
54.83 (t, NCH2), 59.98 (t, CH2Ph), 65.88 (d, NCH), 127.28, 128.63, 128.78, 129.04,
133.21 (d, CHarom), 137.66, 140.40 (s, Carom), 204.27 (s, C=O).–
IR (Film): ~
ν
= 3379.3, 3032.7, 2950.0, 2794.8, 1687.9, 1496.5, 1460.3, 1362.0,
1217.2 cm-1.–
MS (80 eV): m/z (%) = 292 [M - 1]+ (8), 160 (100), 91 (75), 65 (10), 49 (5), 41 (10).
C20H23NO (293.4) ber.: C 81.87 H 7.90 N 4.77
gef.: C 81.92 H 7.81 N 4.83.
2-(1-Benzyl-pyrrolidin-2-yl)-pentan-3-on (49c)
Aus Aminosäure 45a (2 mmol , 0.41 g) und Enamin 19c (2 mmol, 0.28 g).
Methode A: Ausb.: 0.31 g (63 %). Man erhält ausschließlich
das anti-Produkt.–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.85 (d, 3 H, J = 6.9 Hz,
CHCH3), 1.11 (t, 3 H, J = 6.7 Hz, CH2CH3), 1.67 – 1.81 (m, 4 H,
CH2), 2.12 – 2.25 (m, 1 H, CHCH3), 2.47 – 2.57 (m, 2 H,
NCH2), 2.75 – 2.95 (m, 3 H, NCH, CH2CH3), 3.31 (d, 1 H, J = 13.1 Hz, CH2Ph), 3.96
(d, 1 H, J = 13.1 Hz, CH2Ph), 7.30 – 7.35 (m, 5 H, CHarom).–
N
O
H
N
O
H
Experimenteller Teil
95
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 8.21 (q, CH3CH2), 11.23 (q, CH3CH), 23.64, 26.94 (t),
36.02 (t, CH3CH2), 49.09 (d, CH3CH), 54.41 (t, NCH2), 59.73 (t, CH2Ph), 65.56 (d,
NCH), 127.23, 128.61, 128.98 (d, CHarom), 140.24 (s, Carom), 214.55 (s, C=O).–
IR (Film): ~
ν
= 3374.1, 3058.6, 2313.8, 2800.0, 1956.9, 1884.5, 1703.4, 1455.2,
1362.1 cm-1.–
MS (80 eV): m/z (%) = 244 [M - 1]+ (5), 160 (100), 91 (55), 65 (18), 49 (15), 41 (8).
2-(1-Benzyl-piperidin-2-yl)-cyclohexanon (49d)
Aus Aminosäure 45b (2 mmol, 0.44 g) und 1-Cyclohex-1-enyl-pyrrolidin 19a (2 mmol,
0.30 g).
Methode A: Ausb.: 0.29 g (53 %). Man erhält ausschließlich
das anti-Produkt.–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.41 – 2.55 (m, 18 H), 3.29 (d,
1 H, J = 13.1 Hz, CH2Ph), 4.07 (d, 1 H, J = 13.1 Hz, CH2Ph),
7.24 – 7.32 (m, 5 H, CHarom).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 23.57, 25.21, 27.43, 27.56, 28.01, 28.54, 42.38,
51.55 (t), 51.63 (d, COCH), 53.58 (d, NCH), 57.35 (t, CH2Ph) 127.24, 128.75, 128.89,
129.15 (d, CHarom), 140 07 (s, Carom), 213.03 (s, C=O).–
IR (Film): ~
ν
= 3381.3, 2946.1, 1703.2, 1489.2, 1261.8, 1041.0 cm-1.–
MS (80 eV): m/z (%) =270 [M - 1]+ (4), 174 (100), 91 (20), 65 (2).
C18H25NO (271.4) ber.: C 79.66 H 9.28 N 5.16
gef.: C 79.59 H 9.36 N 5.12.
N
O
H
Experimenteller Teil
96
2-(1-Benzyl-piperidin-2-yl)-1-phenyl-propan-1-on-3-on (49e)
Aus Aminosäure 45b (2 mmol , 0.44 g) und Enamin 19b (2 mmol , 0.37 g).
Methode A: Ausb.: 0.37 g (60 %). Man erhält aus-
schließlich das anti-Produkt.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.34 (d, 3 H, J = 6.9 Hz,
CH3CH), 1.43 – 3.25 (m, 10 H), 3.49 (d, 1 H, J = 13.1 Hz,
CH2Ph), 4.07 (d, 1 H, J = 13.1 Hz, CH2Ph), 7.15 – 8.18
(m, 10 H, CHarom).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 11.22 (q, CH3CH), 23.92, 26.87, 27.69 (t), 45.74 (d,
CH3CH), 54.98 (t, NCH2), 60.14 (t, CH2Ph), 65.57 (d, NCH), 127.64, 128.78, 128.44,
129.67, 133.85 (d, CHarom), 137.36, 140.82 (s, Carom), 204.79 (s, C=O).–
IR (Film): ~
ν
= 3015.7, 1692.9, 1498.2, 1464.8, 1375.8, 1029.2.2 cm-1.–
MS (80 eV): m/z (%) = 306 [M - 1]+ (2), 174 (100), 91 (15).–
C21H25NO (307.4) ber.: C 82.04 H 8.20 N 4.56
gef.: C 81.97 H 8.37 N 4.52.
2-(1-Benzyl-piperidin-2-yl)-pentan-3-on (49f)
Aus Aminosäure 45b (2 mmol , 0.44 g) und Enamin 19c (2 mmol, 0.28 g).
Methode A: Ausb.: 0.28 g (54 %). Man erhält ausschließlich
das anti-Produkt.–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.02 – 1.21 (m, 6 H, CH3), 1.38
– 1.54 (m, 6 H, CH2), 2.19 – 2.75 (m, 6 H, NCH2, NCH, COCH2,
COCH), 3.28 (d, 1 H, J = 13.1 Hz, CH2Ph), 3.91 (d, 1 H,
J = 13.1 Hz, CH2Ph), 7.25 – 7.36 (m, 5 H, CHarom).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 8.09 (q, CH3CH2), 11.13 (q, CH3CH), 24.08, 25.94,
27.42 (t), 35.83 (t, CH3CH2), 48.92 (d, CH3CH), 53.96 (t, NCH2), 59.62 (t, CH2Ph),
64.78 (d, NCH), 127.45, 128.72, 129.23 (d, CHarom), 140.36 (s, Carom), 214.63 (s,
C=O).–
N
O
H
N
O
H
Experimenteller Teil
97
IR (Film): ~
ν
= 3371.6, 2947.2, 1954.8, 1887.9, 1704.7, 1501.3, 1357.5, 1124.5 cm-1.–
MS (80 eV): m/z (%) = 260 [M + 1]+ (2), 174 (100), 91 (70), 65 (15).
C17H25NO (259.4) ber.: C 78.72 H 9.71 N 5.40
gef.: C 78.79 H 8.74 N 5.29.
2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-cyclohexanon (50a)
Aus Aminosäure 46a (2 mmol , 0.26 g) und 1-Cyclohex-1-enyl-pyrrolidin 19a
(2 mmol, 0. 30 g).
Methode A: Ausb.: 0.19 g (52 %). Man erhält ausschließlich das
anti-Produkt.–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 23.32, 25.22, 26.79, 26.87, 27.59 (t),
40.96 (q, NCH3), 42.43 (t, CH2CO), 52.03 (d,COCH), 57.37 (t, NCH2), 64.27 (d,
NCH), 212.91 (s, C=O).–
IR (Film): ~
ν
= 3394.8, 2939.6, 2779.3, 1682.7, 1460.3, 1263.8 cm-1.–
MS (80 eV): m/z (%) = 182 [M + 1]+ (2), 84 (100), 49 (5), 42 (15).–
C11H19NO (181.3) ber.: C 72.88 H 10.56 N 7.73
gef.: C 72.79 H 10.65 N 7.62.
2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-1-phenyl-propan-1-on (50b)
Aus Aminosäure 46a (2 mmol , 0.26 g) und Enamin 19b (2 mmol, 0. 37 g);
Methode A: Ausb.: 0.24 g (55 %). Man erhält ausschließlich
das anti-Produkt.–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.12 (d, 3 H, J = 6.8 Hz,
CH3CH), 1.60 – 1.89 (m, 4 H, CH2), 2.17 (m, 2 H, NCH2), 2.27 (s, 3 H, NCH3), 2.94 –
3.01 (m, 1 H, CH3CH), 3.50 – 3.82 (m, 1 H, NCH), 7.37 – 7.60 (m, 3 H, CHarom), 7.86
– 8.00 (m, 2 H, CHarom).–
N
O
H
N
O
H
Experimenteller Teil
98
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 11.95 (q, CH3CH), 22.79, 26.76 (t), 41.40 (q, NCH3),
43.22 (d, CH3CH), 57.54 (t, NCH2), 67.31 (d, NCH), 128.89, 129.11, 133.22 (d,
CHarom), 137.30 (s, Carom), 203.82 (s, C=O).–
IR (Film): ~
ν
= 34000, 2960.3, 2872.4, 2774.1, 1693.1, 1450.0, 1124.14 cm-1.–
MS (80 eV): m/z (%) = 218 [M + 1]+ (2), 105 (5), 84 (100), 49 (10), 42 (15).
C14H19NO (217.3) ber.: C 77.38 H 8.81 N 6.45
gef.: C 77.32 H 8.89 N 6.51.
2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-pentan-3-on (50c)
Aus Aminosäure 46a (2 mmol , 0.26 g) und Enamin 19c (2 mmol, 0.28 g).
Methode A. Ausb.: 0.22 g (65 %). Man erhält ausschließlich das anti-
Produkt.–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.86 – 1.06 (m, 6 H, CH3), 1.40 –
1.88 (m, 4 H, CH2), 1.93 – 3.01 (m, 6H, NCH, CH3CH, NCH2, COCH2), 2.25 (s, 3H,
NCH3).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 7.96 (q, CH2CH3), 11.00 (q, CHCH3), 23.47, 26.79 (t),
35.64 (t, CH2CO), 41.30 (q, NCH3), 44.45 (t, CH3CH), 51.94 (t, NCH2), 67.01 (d,
NCH), 213.85 (s, C=O).–
IR (Film): ~
ν
= 3389.7, 3043.1, 2965.5, 2789.6, 2308.6, 1672.4, 1455.1, 1269.0,
1124.1 cm-1.–
MS (80 eV): m/z (%) = 170 [M + 1]+ (5), 84 (100), 49 (8), 42 (10).–
C10H19NO (169.3) ber.: C 70.96 H 11.31 N 8.27
gef.: C 70.91 H 11.43 N 8.33.
N
O
H
Experimenteller Teil
99
3-(1-Benzyl-pyrrolidin-2-yl)-1-methyl-1H-indol (52a)
Aus Aminosäure 45a (2 mmol, 0.41 g) und 1-Methylindol (2 mmol, 0.26 g). Die
Reaktion wurde nach Methode A bei Raumtemperatur durchgeführt.
Ausb.: 0.37 g (64 %).–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 2.01 – 2.63 (m, 4 H, CH2),
3.37 (d, 1 H, J = 13.0 Hz, CH2Ph), 3.38 – 3.58 (m, 2 H,
NCH2), 3.92 (s, 3 H, NCH3), 3.86 – 4.15 (m, 1 H, NCH), 4.38
(d, 1 H, J = 13.0 Hz, CH2Ph), 7.35 (s, 1 H, CHarom), 7.44 –
7.65 (m, 9 H, CHarom), 8.28 (d, 1 H, J = 7.6 Hz, CHarom).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 22.98 (t), 33.24 (q, NCH3), 34.01 (t), 54.22 (t, NCH2),
59.19 (t, CH2Ph), 63.12 (d, NCH), 110.01 (d, CHarom), 117.11 (s, Carom), 119.42,
121.03, 122.29, 127.26, 127.53, 127.86, 128.78, 128.87 (d, CHarom),138.29, 140.96
(s, Carom).–
IR (Film): ~
ν
= 3058.6, 2965.5, 2784.5, 2712.07, 1946.5, 1879.3, 1687.9, 1625.8,
1470.7, 1263.8, 1020.7 cm-1.–
MS (80 eV): m/z (%) = 290 [M]+ (100), 247 (10), 171 (10), 160 (40), 144 (10), 91 (5).–
C20H22N2 (290.4) ber.: C 82.72 H 7.64 N 9.65
gef.: C 82.80 H 7.49 N 9.67.
1-(1-Benzyl-pyrrolidin-2-yl)-naphthalin-2-ol (52b)
Aus Aminosäure 45a (2 mmol, 0.41 g) und 2-Hydroxy-naphthalin (2 mmol, 0.29 g).
Die Reaktion wurde nach Methode A bei Raumtemperatur durchgeführt.
Ausb.: 0.18 g das Rohprodukt besteht aus:
– 5 % 1-(1-Benzyl-pyrrolidin-2-yl)-naphthalen-2-ol (52b)
MS (80 eV): m/z (%) = 303 [M]+ (60), 170 (15), 160 (20), 120
(30), 115 (20), 91 (100), 84 (28), 65 (30), 49 (60).
N
N
N
HO
Experimenteller Teil
100
– 95 % 1,1´-Dibenzyl-2,3,4,5,4´,5´-hexadihydro-1H,1´H-[2,3´]-bipyrrol 54a
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.71 – 1.93 (m, 4 H,
CH2), 2.05 – 2.24 (m, 2 H, =C-CH2), 2.50 – 2.79 (m,
2 H, NCH2), 2.94 – 3.29 (m, 4 H, NCH2, CH2Ph,
NCHCH2), 3.90 (s, 2 H, CH2Ph), 4.11 (d, 1 H,
J = 13.0 Hz, CH2Ph), 6.02 (s, 1 H, NCH=C), 7.26 – 7.51
(m, CHarom).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 22.36, 28.88, 30.13 (t), 53.87, 54.45 (t, NCH2), 58.64,
59.33 (t, CH2Ph), 64.12 (d, NCH), 118.42 (s, NCH=C), 127.03, 127.59, 128.57,
128.82, 129.08, 129.16, 129.32 (d, CHarom), 138.71 (d, NCH=C), 139.04, 140.67 (s,
Carom).–
IR (Film): ~
ν
= 3058.6, 3027.6, 2960.3, 2805.2, 2303.4, 1856.9, 1889.7, 1806.9,
1677.6, 1491.4, 1460.3, 1268.9 cm-1.–
MS (FAB+): m/z (%) = 318 [M]+ (5), 159 (22), 144 (100), 115 (50), 91 (90), 86 (40), 58
(30), 28 (62).
C22H26N2 (318.5) ber.: C 82.97 H 8.23 N 8.80
gef.: C 82.89 H 8.20 N 8.92.
3-(1-Benzyl-piperidin-2-yl)-1-methyl-1H-indol (53a)
Aus Aminosäure 45b (2 mmol, 0.44 g) und 1-Methylindol (2 mmol, 0.26 g); Methode
A; die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt.
Ausb.: 0.30 g (50 %).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 22.38, 26.03, 30.40 (t),
33.10 (q, NCH3), 54.34 (t, NCH2), 60.13 (t, CH2Ph), 60.36
(d, NCH), 109.45 (d, CHarom), 112.20 (s, Carom), 118.77,
120.55, 121.69, 126.23, 128.59, 128.77, 128.83, 128.94, (d,
CHarom), 137.71, 140.27 (s, Carom).–
IR (Film): ~
ν
= 3062.9, 2785.2, 1959.1, 1859.4, 1693.6, 1642.6, 1261.4, 1017.9 cm-1.–
MS (80 eV): m/z (%) = 304 [M]+ (5), 222 (20), 173 (80), 91 (100), 82 (70), 65 (60), 43
(45).
N
N
N
N
Experimenteller Teil
101
C21H24N2 (304.4) ber.: C 82.85 H 7.95 N 9.20
gef.: C 82.79 H 7.99 N 9.23.
1-(1-Benzyl-piperidin-2-yl)-naphthalin-2-ol (53b)
Aus Aminosäure 45b (2 mmol, 0.44 g) und 2-Hydroxy-naphthalin (2 mmol, 0.29 g);
Methode A; die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt.
Ausb.: 0.10 g; das Rohprodukt besteht aus:
– 5 % 1-(1-Benzyl-piperidin-2-yl)-naphthalin-2-ol (53b), das massenspektrometrisch
nachgewiesen wird:
MS (80 eV): m/z (%) = 303 [M]+ (60), 170 (15), 160 (20), 120
(30), 115 (20), 91 (100), 84 (28), 65 (30), 49 (60).
– 95 % 1,1´-Dibenzyl-1,2,3,4,5,6,1´,4´,5´,6´-decahydro-[2,3´]-bipyridinyl 54b
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.35 – 2.02 (m, 10 H),
2.19 (t, 2 H, J = 6.3 Hz, NCH2), 2.43 – 2.58 (m, 1 H), 2.77
– 2.94 (m, 3 H, CH2Ph, NCH2), 3.99 (s, 2 H, CH2Ph), 4.24
(d, 1 H, J = 13.6 Hz, CH2Ph), 6.10 (s, 1 H, -N-CH=), 7.23
– 7.44 (m, 10 H, CHarom).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 21.19, 23.05, 25.65,
26.51, 33.02, 47.91, 53.84, 59.76, 60.09 (t), 69.53 (d, NCHCH2), 112.31 (s, NCH=C),
126.78, 127.50, 128.49, 128.62, 128.75, 129.27 (d, CHarom), 134.14 (d, NCH=C)
139.14, 141.19 (s, Carom).–
IR (Film): ~
ν
= 3058.6, 3032.7, 2929.1, 1946.5, 1662.0, 1491.4, 1460.3, 1263.8.–
MS (FAB+): m/z (%) = 346 [M]+ (5), 173 (90), 91 (100), 65 (20), 39 (10)
C24H30N2 (346.5) ber.: C 83.52 H 8.73 N 8.08
gef.: C 83.59 H 8.65 N 7.97.
N
OH
N
N
Experimenteller Teil
102
(±)-N-Benzylhygrin (58a)
Aus Aminosäure 45a (2 mmol, 0.41 g).
Ausb.: Methode B: 0.28 g (64 %).–
Methode C: 0.23 g (53 %).–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.66 – 1.97 (m, 2 H, CH2Prolin),
2.03 – 2.30 (m, 2 H, CH2Prolin), 2.16 (s, 3 H, COCH3), 2.34 –
3.04 (m, 5H, NCH2, NCH, CH2CO), 3.31 (d, 1 H, J = 12.9 Hz,
CH2Ph), 3.95 (d, 1 H, J = 12.9 Hz, CH2Ph), 7.26 – 7.47 (m, 5 H, CHarom).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 22.67 (t, CH2Prolin), 31.51 (q, CH3CO), 31.59 (t,
CH2Prolin), 49.40 (t, CH2CO), 54.37 (t, NCH2Prolin), 59.26 (t, CH2Ph), 60.54 (d,
NCHProlin), 127.35, 128.68, 129.24 (d, CHarom), 139.82 (s, Carom), 208.66 (s, C=O).–
IR (Film): ~
ν
= 2955.2, 2789.7, 1708.6, 1496.5, 1455.4 cm-1.–
MS (80 eV): m/z (%) = 218 [M +1]+ (30), 160 (100), 91 (40), 43 (40).–
C14H19NO (217.3) ber.: C 77.38 H 8.81 N 6.45
gef.: C 77.52 H 8.74 N 6.50.
(±)-N-Benzylpelletierin (58b)
Aus Aminosäure 45b (2 mmol, 0.44 g).
Ausb.: Methode B: 0.28 g (61 %).–
Methode C: 0.27 g (59 %).–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.51 – 1.96 (m, 6 H, CH2Piperidin),
2.17 (s, 3 H, COCH3), 2.39 – 3.07 (m, 5 H, NCH2, NCH, CH2CO),
3.38 (d, 1 H, J = 13.9 Hz, CH2Ph), 3.75 (d, 1 H, J = 13.9 Hz, CH2Ph), 7.25 – 7.58 (m,
5 H, CHarom).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 22.76, 25.28 (t, CH2Piperidin), 31.01 (q, COCH3), 31.22
(t, CH2Piperidin), 45.78 (t, CH2CO), 50.68 (t, NCH2Piperidin), 56.67 (d, NCHPiperidin), 58.88
(t, CH2Ph),127.14, 128.54, 129.00 (d, CHarom), 139.91 (s, Carom), 208.61 (s, C=O).–
IR (Film): ~
ν
= 2929.3, 2800.0, 1708.6, 1620.7, 1491.4, 1452.1, 1357.6 cm-1.–
N
O
N
O
Experimenteller Teil
103
MS (80 eV): m/z (%) = 232 [M + 1]+ (2), 174 (100), 91 (90), 65 (10), 43 (30).–
C15H21NO (231.3) ber.: C 77.88 H 9.15 N 6.05
gef.: C 77.97 H 9.02 N 6.21.
(±)-Hygrin (59a)
Aus Aminosäure 46a (2 mmol, 0.26 g).
Ausb.: Methode B: 0.20 g (71 %).–
Methode C: 0.15 g (54 %).–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.54 - 1.81 (m, 4 H, CH2Prolin), 2.11
(s, 3 H, COCH3), 2.14 -2.77 (m, 4 H, NCH2, CH2CO), 2.24 (s, 3 H, NCH3), 2.87 - 3.02
(m, 1 H, NCH).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 22.40 (t, CH2Prolin), 31.19 (q, CH3CO), 31.62 (t,
CH2Prolin), 40.77 (q, NCH3), 48.74 (t, CH2CO), 56.08 (t, NCH2Prolin), 62.01 (d,
NCHProlin), 208.27 (s, C=O).–
IR (Film): ~
ν
= 2932.9, 1711.5, 1439.7,1356.9 cm-1.–
MS (80 eV): m/z (%) = 142 [M + 1]+ (25), 84 (100).–
C8H15NO (141.2) ber.: C 68.04 H 10.71 N 9.92
gef.: C 68.21 H 10.73 N 9.85.
(±)-N-Methylpelletierin (59b)
Aus Aminosäure 46b (2 mmol, 0.28 g).
Ausb.: Methode B: 0.19 g (61 %).–
Methode C: 0.16 g (52 %).–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.19 –1.40 (m, 2 H, CH2Piperidin),1.47
– 1.67 (m, 4 H, CH2Piperidin), 2.18 (s, 3H, COCH3), 2.21 (s, 3 H, NCH3), 2.31 – 2.54 (m,
4 H, CH2CO, NCH2 Piperidin), 2.75 – 2.85 (m, 2 H, NCHPiperidin).–
N
O
N
O
Experimenteller Teil
104
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 24.05, 26.14 (t, CH2Piperidin), 31.28 (q, COCH3), 32.44
(t, CH2Piperidin), 43.79 (q, NCH3), 48.01 (t, CH2CO), 56.62 (t, NCH2Piperidin), 59.33 (d,
NCHPiperidin), 208.25 (s, C=O).–
IR (KBr): ~
ν
= 2934.5, 1713.8, 1439.7,1356.9 cm-1.–
MS (80 eV): m/z (%) = 156 [M + 1]+ (10), 98 (100), 49 (10).–
C9H17NO (155.2) ber.: C 69.63 H 11.04 N 9.02
gef.: C 69.56 H 11.19 N 9.16.
7.8 Aminoalkylierung mit Benzotriazolaminalen
7.8.1 Darstellung der Benzotriazolaminale 71
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV 9)
Ein Gemisch aus einer 50 %-igen Lösung von Glyoxalsäureethylester in Toluol (0.05
mol, 9.4 ml) und Toluol (50 ml) wird 1 h bei 65 °C gerührt. Anschließend werden
nacheinander 1-H-Benzotriazol (0.05 mol, 5.96 g) und das sekundäre Amin (0.05
mol) bei 65 °C zu der heißen Glyoxalsäureethylesterlösung gegeben. Das
Reaktionsgemisch wird 4 h bei 65 °C gerührt und dabei mehrfach mit trockenem
MgSO4 versetzt, um das bei der Reaktion gebildete Wasser sukzessive aus dem
Reaktionsgemisch zu entfernen. Anschließend wird der Reaktionsansatz filtriert, der
Rückstand mit wenig Toluol gewaschen und das Lösungsmittel am
Rotationsverdampfer entfernt. Je nach eingesetztem sek. Amin wird das Produkt aus
dem gegebenen Lösungsmittel kristallisiert oder ohne weitere Aufreinigung zur
Aminoalkylierung verwendet.
Benzotriazol-1-yl-piperidin-1-yl-essigsäureethylester (71a)
Aus Piperidin (0.05 mol, 4.25 g).
Ausb.: 13.0 g (90 %, Lit.[103] Ausb.: 78 %), weißer Feststoff aus
Dietylether kristallisiert.–
Smp.: 85 °C (Lit.[103] Smp.: 84 – 85 °C).–
N
N
N
N
EtO
2
C
Experimenteller Teil
105
Isomerenverhältnis Bt-(1) : Bt-(2) (20 °C, CDCl3) = 86 : 14.–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3)[152]: δ = 1.23 (t, 3 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 1.32 – 1.42 (m,
2 H, N(CH2)5), 1.59 – 1.69 (m, 4 H, N(CH2)5), 2.49 – 2.77 (m, 4 H, CH2-N-CH2), 4.28
(dq, 2 H, J = 7.1 Hz, J = 2.3 Hz, CH2CH3), 6.16 (s, 1 H, Bt-(1)-CH-N), 6.26 (s, 1 H,
Bt-(2)-CH-N), 7.34 7.53 (m, 4 H, CHarom [Bt-(1) und Bt-(2)]), 7.69 (d, 1 H, J = 8.3 Hz,
CHarom [Bt-(1)]), 7.89 – 7.95 (m, 2 H, CHarom [Bt-(2)]), 8.09 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, CHarom
[Bt-(1)]).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3)[153]: δ = 14.08 (q, CH2CH3), 24.14 (t, (CH2)5), 26.13 (t,
(CH2)5 [Bt-(1)]), 26.32 (t, (CH2)5 [Bt-(2)]), 50.77 (t, CH2-N-CH2 [Bt-(2)]), 51.04 (t,
CH2-N-CH2 [Bt-(1)]), 62.80 (t, CH2CH3), 80.55 (d, Bt-(1)-CH-N), 85.93 (d,
Bt-(2)-CH-N), 111.90 (d, CHarom [Bt-(1)]), 118.89 (d, CHarom [Bt-(2)]), 120.29 (d,
CHarom [Bt-(1)]), 124.37 (d, CHarom [Bt-(1)]), 126.98 (d, CHarom [Bt-(2)]), 127.99 (d,
CHarom [Bt-(1)]), 133.84 (s, Carom), 144.39 (s, Carom [Bt-(2)]), 146.37 (s, Carom [Bt-(1)]),
166.53 (s, C=O).
Benzotriazol-1-yl-diallylamino-essigsäureethylester (71b)
Aus Diallylamin (0.05 mol, 4.85 g).
Ausb.: 14.6 g (96 %), gelbes Öl.–
Isomerenverhältnis Bt-(1) : Bt-(2) (20 °C, CDCl3) = 78 : 22.–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3)[152]: δ = 1.22 (t, 3 H, J = 7.1 Hz,
CH2CH3), 3.05 – 3.19 (m, 2 H, N-CH2-), 3.61 – 3.73 (m, 2 H,
N-CH2-), 4.27 (dq, 2 H, J = 7.1 Hz, J = 1.0 Hz, CH2CH3), 5.16 – 5.32 (m, 4 H,
N-(CH2-CH=CH2), 5.72 – 5.93 (m, 2 H, N-(CH2-CH=CH2), 6.35 (s, 1 H, Bt-(1)-CH-N),
6.46 (s, 1 H, Bt-(2)-CH-N), 7.29 – 7.65 (m, 5 H, CHarom, [Bt-(1) und Bt-(2)]), 7.86 –
7.96 (m, 2 H, CHarom, [Bt-(2)]), 8.09 (d, 1 H, J = 8.2 Hz, CHarom, [Bt-(1)]).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3)[153]: δ = 14.34 (q, CH2CH3), 53.55 (t, N-CH2-), 62.74 (t,
CH2CH3), 75.05 (d, Bt-(1)-CH-N), 81.53 (d, Bt-(2)-CH-N), 110.75 (d, CHarom [Bt-(1)]),
118.88 (d, CHarom [Bt-(2)]), 119.01 (t, N-(CH2-CH=CH2)2), 120.38 (d, CHarom [Bt-(1)]),
124.41 (d, CHarom [Bt-(1)]), 126.90 (d, CHarom [Bt-(2)]), 127.97 (d, CHarom [Bt-(1)]),
N
N
N
N
EtO
2
C
Experimenteller Teil
106
133.93 (s, Carom), 135.20 (d, N-(CH2-CH=CH2)2), 144.47 (s, Carom [Bt-(2)]), 146.02 (s,
Carom [Bt-(1)]), 166.94 (s, C=O).
Benzotriazol-1-yl-dibenzylamino-essigsäureethylester (71c)
Aus Dibenzylamin (0.05 mol, 9.85 g).
Ausb.:18.9 g (95 %) braunes Öl, das in EtOH als braunes
Feststoff ausfällt. Smp.: 97 – 100 °C.–
Isomerenverhältnis Bt-(1) : Bt-(2) (20 °C, CDCl3) = 44 : 1.–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3)[152]: δ = 1.27 (t, 3 H, J = 7.1 Hz,
CH2CH3), 3.57 (d, 2 H, J = 13.9, N-CH2-Ph), 4.29 (d, 2 H, J = 13.9, N-CH2-Ph), 4.33
(t, 2 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 6.26 (s 1 H, Bt-(1)-CH-N), 6.37 (s, 1 H, Bt-(2)-CH-N),
7.23 – 7.61 (m, 13 H, CHarom, [Bt-(1) und Bt-(2)]), 7.86 – 8.01 (m, 1 H, CHarom,
[Bt-(2)]), 8.18 (d, 1 H, J = 8.2 Hz, CHarom, [Bt-(1)]).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3) [153]: δ = 14.44 (q, CH2CH3), 54.88 (t, N-CH2-Ph), 62.98 (t,
CH2CH3), 74.12 (d, Bt-(1)-CH-N), 81.02 (d, Bt-(2)-CH-N), 110.41, 119.04, 120.53,
124.47, 127.02, 128.07, 128.66, 128.99, 129.40, 129.54 (d, CHarom), 134.21, 138.42,
145.91 (s, Carom), 167.07 (s, C=O).
7.8.2 TiCl4-katalysierte Synthese der
α
-Amino-
γ
-oxocarbonsäureester 74
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV 10)
In einem Schlenkkolben wird unter Argonatmosphäre Benzotriazol-Aminal 71
(2 mmol) in abs. THF (5 ml) aufgelöst und auf –78 °C abgekühlt. TiCl4 (2 mmol,
0.22 ml)[a] wird zugegeben und nach 1 h Rühren gibt man das Keton 62 bzw. 63
(2 mmol) zu der Lösung. Die Reaktionsmischung wird 10 h bei Raumtemperatur
gerührt und durch Zugabe von HCl-Lösung (HCl:H2O = 1:1, 5 ml) und Et2O (50 ml)
abgebrochen.
Die Aufarbeitung erfolgt je nach Mannich-Base nach Methode A oder B.
[a] Für jedes O- oder N-Atom am eingesetzten Keton ist ein weiteres Äquivalent TiCl4 einzusetzen.
N
N
N
N
EtO
2
CPh
Ph
Experimenteller Teil
107
Methode A: Man rührt ca. 10 min, extrahiert die Mischung zur Entfernung
nichtbasischer Bestandteile mit Et2O (3 x 50 ml) und neutralisiert unter kräftigem
Rühren mit gesättigter NaHCO3-Lösung. Die
β
-Aminoketone werden mit Et2O
extrahiert und über MgSO4 getrocknet. Anschließend entfernt man das Lösungsmittel
am Rotationsverdampfer ohne zu erwärmen, um eine Eliminierung des Amins zu
vermeiden.
Methode B: Nach 10 min Rühren trennt man die wäßrige Phase ab, wäscht die
organische Phase nochmals mit HCl-Lösung (2 x 20 ml, HCl:H2O = 1:4) und trocknet
sie über MgSO4. Die Lösung wird am Rotationsverdampfer ohne zu erwärmen
eingeengt, um eine Eliminierung des Amins zu vermeiden.
3-Methyl-4-oxo-2-piperidin-1-yl-hexansäureethylester (74a)
Aus Diethylketon (2 mmol, 0.17 g) und Benzotriazolaminal 71a (2 mmol, 0.58 g);
Aufarbeitung nach Methode A.
Ausb.: 0.25 g (49 %); zwei Diastereomere (syn : anti = 2 : 1).–
syn-74a: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.89 (t, 3 H, J = 7.2 Hz,
CH2CH3), 1.01 (d, 3 H, J = 7.2 Hz, CHCH3), 1.13 (t, 3 H,
J = 7.2 Hz, CO2CH2CH3), 1.22 - 1.51 (m, 6 H, N(CH2)5), 2.15 - 2.27
(m, 2H, -CH2-N-CH2-), 2.27 - 2.47 (m, 2 H, CH2CH3), 2.48 - 2.85 (m, 2 H,
-CH2-N-CH2-), 2.96 - 3.07 (m, 1 H, CHCH3), 3.17 (d, 1 H, J = 3.0 Hz, NCH), 3.90 -
4.15 (m, 2 H, CH2CH3).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 7.28 (q, CH3CH2CO), 14.18 (q, CH2CH3), 14.24 (q,
CHCH3), 24.32, 26.44 (t, N(CH2)5), 34.71 (t, COCH2CH3), 44.38 (d, CHCH3), 50.98 (t,
-CH2-N-CH2-), 59.62 (t, CO2CH2CH3), 69.03 (d, NCH), 171.06, 214.09 (s, C=O).–
anti-74a: 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 7.22 (q, CH3CH2CO), 13.67 (q, CH2CH3),
14.34 (q, CHCH3), 24.20, 26.31 (t, N(CH2)5), 34.57 (t, COCH2CH3), 44.83 (d,
CHCH3), 50.98 (t, -CH2-N-CH2-), 59.71 (t, CO2CH2CH3), 71.47 (d, NCH), 169.12,
212.79 (s, C=O).–
O
O
OEt
N
Experimenteller Teil
108
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 256 (2) [M + 1]+, 182 (100), 170 (21), 142 (8), 126 (65),
110 (8), 68 (7), 58 (13), 41 (21).–
C14H25NO3 (255.3) ber.: C 65.85 H 9.87 N 5.59
gef.: C 65.66 H 8.90 N 5.56.
3-Methyl-4-oxo-4-phenyl-2-piperidin-1-yl-buttersäureethylester (74b)
Aus Propiophenon (2 mmol, 0.27 g) und Benzotriazolaminal 71a (2 mmol, 0.58 g);
Aufarbeitung nach Methode A.
Ausb.: 0.42 g (69%); zwei Diastereomere (syn : anti = 3 : 2).–
syn-74b: 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 14.00 (q, CH2CH3),
15.25 (q, CHCH3), 24.19, 26.34 (t, N(CH2)5), 39.73 (d,
CHCH3), 51.06 (t, -CH2-N-CH2-), 59.53 (t, CO2CH2CH3),
69.50 (d, NCH), 127.44, 127.87, 128.07, 128.09 (d, CHarom),
135.91 (s, Carom), 170.76, 203.29 (s, C=O).–
anti-74b: 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 14.24 (q, CH2CH3), 15.25 (q, CHCH3),
23.86, 25.60 (t, N(CH2)5), 38.72 (d, CHCH3), 51.06 (t, -CH2-N-CH2-), 59.60 (t,
CO2CH2CH3), 71.93 (d, NCH), 127.44, 127.87, 128.07, 128.09 (d, CHarom), 137.69 (s,
Carom), 169.39, 203.01 (s, C=O).–
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 304 (2) [M + 1]+, 230 (100), 198 (2), 170 (50), 124 (13),
105 (54), 77 (11), 51 (6), 41 (15).–
C18H25NO3 (304.4) ber.: C 71.26 H 8.31 N 4.62
gef.: C 71.11 H 8.39 N 4.55.
O
O
OEt
N
Experimenteller Teil
109
4-(4-Methoxy-phenyl)-3-methyl-4-oxo-2-piperidin-yl-buttersäureethylester (74c)
Aus 1-(4-Methoxy-phenyl)-propan-1-on (2 mmol, 0.33 g) und Benzotriazolaminal 71a
(2 mmol, 0.58 g); Aufarbeitung nach Methode A.
Ausb.: 0.45 g (67%); zwei Diastereomere (syn : anti =
3 : 2).–
syn-74c:13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 14.83 (q,
CH2CH3), 15.43 19 (q, CHCH3), 24.98, 27.13 (t,
N(CH2)5), 40.26 (d, CHCH3), 51.97 (t, -CH2-N-CH2-),
55.84 (q, CH3O), 60.63 (t, CO2CH2CH3),70.41 (d, NCH), 114.18, 130.75, 130.89,
131.07 (d, CHarom), 146.40, 163.84 (s, Carom), 172.03, 203.22 (s, C=O).–
anti-74c: 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 15.03 (q, CH2CH3), 16.41 (q, CHCH3),
24.65, 26.43 (t, N(CH2)5), 39.25 (d, CHCH3), 51.97 (t, -CH2-N-CH2-), 55.84 (q, CH3O),
60.63 (t, CO2CH2CH3),72.50 (d, NCH), 114.18, 130.75, 130.89, 131.07 (d, CHarom),
146.40, 163.84 (s, Carom), 170.80, 202.66 (s, C=O).–
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 256 (2) [M + 1]+, 182 (100), 170 (21), 142 (8) 126 (65),
110 (8), 68 (7), 58 (13), 41 (21).–
C19H27NO4 (333.4) ber.: C 68.44 H 8.16 N 4.20
gef.: C 68.26 H 8.24 N 4.16.
4-(4-Hydroxy-phenyl)-3-methyl-4-oxo-2-piperidin-yl-buttersäureethylester (74d)
Aus 1-(4-Hydroxy-phenyl)-propan-1-on (2 mmol, 0.30 g) und Benzotriazolaminal 71a
(2 mmol, 0.58 g); Aufarbeitung nach Methode A.
Ausb.: 0.62 g (97%); zwei Diastereomere (syn : anti = 4 :
1).–
syn-74d: 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 14.89 (q,
CH2CH3), 16.53 (q, CHCH3), 25.06, 26.01 (t, N(CH2)5),
40.21 (d, CHCH3), 51.96 (t, -CH2-N-CH2-), 60.79 (t,
CO2CH2CH3), 70.44 (d, NCH), 115.30, 116.00, 126.48, 131.45(d, CHarom), 139.16,
162.14 (s, Carom), 172.48, 203.55 (s, C=O).
O
O
OEt
N
H
3
CO
O
O
OEt
N
HO
Experimenteller Teil
110
anti-74d: 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 15.09 (q, CH2CH3), 15.61 (q, CHCH3),
26.48, 27.21 (t, N(CH2)5), 39.18 (d, CHCH3), 51.96 (t, -CH2-N-CH2-), 60.79 (t,
CO2CH2CH3), 72.48 (d, NCH), 115.30, 116.00, 126.47, 131.45 (d, CHarom), 139.16,
162.14 (s, Carom), 172.48, 203.08 (s, C=O).–
C18H25NO4 (319.4) ber.: C 67.69 H 7.89 N 4.39
gef.: C 67.78 H 7.80 N 4.51.
4-(4-Acetoxy-phenyl)-3-methyl-4-oxo-2-piperidin-1-yl-buttersäureethylester (74e)
Aus Essigsäure-4-propionyl-phenylester (2 mmol, 0.38 g) und Benzotriazolaminal
71a (2 mmol, 0.58 g); Aufarbeitung nach Methode A.
Ausb.: 0.51 g (71 %); zwei Diastereomere (syn : anti
= 2 : 1).–
syn-74e: 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 14.82 (q,
CH2CH3), 16.19 (q, CHCH3), 21.19 (q, CH3CO2),
25.63, 26.95 (t, N(CH2)5), 39.78 (d, CHCH3), 51.65 (t,
-CH2-N-CH2-), 60.11 (t, CO2CH2CH3), 70.17 (d, NCH), 131.10 (d, CHarom), 135.59 (s,
Carom), 139.21 (s, Carom), 154.55 (s, Carom), 168.90, 171.41, 202.65 (s, C=O).–
anti-74e: 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 15.15 (q, CH2CH3), 16.09 (q, CHCH3), 20.84
(q, CH3CO2), 24.81, 26.40 (t, N(CH2)5), 39.40 (d, CHCH3), 51.65 (t, -CH2-N-CH2-),
60.60 (t, CO2CH2CH3), 72.30 (d, NCH), 130.78 (d, CHarom), 135.12 (s, Carom), 138.79
(s, Carom), 154.36 (s, Carom), 168.90, 170.25, 202.36 (s, C=O).–
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 362 (2) [M + 1]+, 288 (15), 246 (10), 170 (18), 121 (100),
93 (20), 65 (25), 43 (20).–
C20H27NO5 (361.4) ber.: C 66.46 H 7.53 N 3.88
gef.: C 66.31 H 7.75 N, 3.76.
O
O
OEt
N
O
O
Experimenteller Teil
111
3-Methyl-4-oxo-2-piperidin-1-yl-4-pyridin-4-yl-buttersäureethylester (74f)
Aus 1-Pyridin-4-yl-propan-1-on (2 mmol, 0.27 g) und Benzotriazolaminal 71a
(2 mmol, 0.58 g); Aufarbeitung nach Methode A.
Ausb.: 0.31 g (51%); zwei Diastereomere (syn : anti = 2 : 1).–
syn-74f: 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 14.88 (q, CH2CH3),
15.68 (q, CHCH3), 24.91, 25.95 (t, N(CH2)5), 41.00 (d,
CHCH3), 51.84 (t, -CH2-N-CH2-), 60.72 (t, CO2CH2CH3),
70.25 (d, NCH), 121.92 (d, CHarom), 143.08 (s, Carom), 151.08
(d, CHarom), 171.96, 203.83 (s, C=O).–
anti-74f: 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 14.49 (q, CH2CH3), 15.07 (q, CHCH3),
24.44, 26.29 (t, N(CH2)5), 40.13 (d, CHCH3), 51.84 (t, -CH2-N-CH2-), 61.37 (t,
CO2CH2CH3), 72.99 (d, NCH), 121.83 (d, CHarom), 143.57 (s, Carom), 150.53 (d,
CHarom), 169.73, 203.74 (s, C=O).–
C17H24N2O3 (304.4) ber.: C 67.08 H 7.95 N 9.20
gef.: C 66.97 H 7.99 N 9.14.
Diallylamino-methyl-oxo-hexansäureethylester (74g)
Aus Diethylketon (2 mmol, 0.17 g) und Benzotriazolaminal 71b (2 mmol, 0.60 g);
Aufarbeitung nach Methode A.
Ausb.: 0.25 g (47%); zwei Diastereomere (syn : anti = 3 : 1).–
syn-74g: 13
C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 8.06 (q, CH3CH2CO),
14.82 (q, CO2CH2CH3), 15.28 (q, CHCH3), 35.56 (t, COCH2CH3),
45.77 (d, CHCH3), 54.34 (t, NCH2), 60.74 (t, CO2CH2CH3) 63.65
(d, NCH), 120.27 (t, CH2=CH-), 136.53 (d, CH2=CH-), 172.92, 215.55 (s, C=O).–
anti-74g: 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 7.85 (q, CH3CH2CO), 14.67 (q,
CO2CH2CH3), 15.28 (q, CHCH3), 35.56 (t, COCH2CH3), 46.10 (d, CHCH3), 53.98 (t,
NCH2), 60.74 (t, CO2CH2CH3), 63.36 (d, NCH), 120.02 (t, CH2=CH-), 136.05 (d,
CH2=CH-), 170.90, 214.17 (s, C=O).–
O
O
OEt
N
N
ON
O
OEt
Experimenteller Teil
112
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 268 (100) [M + 1]+, 194 (30), 134 (5), 108 (5).–
C15H25NO3 (267.4) ber.: C 67.38 H 9.42 N 5.24
gef.: C 67.49 H 9.30 N 5.13.
Diallylamino-methyl-oxo-phenyl-buttersäurethylester (10h)
Aus Propiophenon (2 mmol, 0.27 g) und Benzotriazolaminal 71b (2 mmol, 0.60 g);
Aufarbeitung nach Methode A.
Ausb.: 0.21 g (33 %); zwei Diastereomere (syn : anti = 2 : 1).-
–
syn-74h: 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 14.67 (q, CH2CH3),
16.24 (q, CHCH3), 41.04 (d, CHCH3), 54.49 (t, NCH2), 60.60
(t, CO2CH2CH3), 64.15 (d, NCH), 117.91 (t, CH2=CH-),
128.37, 128.96, 136.56 (d, CHarom), 146.01 (s, Carom), 172.54, 204.11 (s, C=O).–
anti-74h: 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 14.91 (q, CH2CH3), 15.36 (q, CHCH3),
39.86 (d, CHCH3), 54.12 (t, NCH2), 60.60 (t, CO2CH2CH3), 65.86 (d, NCH), 117.70 (t,
CH2=CH-), 127.97, 128.63, 136.61 (d, CHarom), 146.01 (s, Carom), 170.98, 203.23 (s,
C=O).–
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 316 (7) [M + 1]+, 274 (20), 242 (72), 182 (25), 105 (100),
77 (25), 49 (29), 41 (33).–
C19H25NO3 (315.4) ber.: C 72.35 H 7.99 N 4.44
gef.: C 72.29 H 8.11 N 4.59.
ON
O
OEt
Experimenteller Teil
113
2-Diallylamino-4-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-4-oxo-buttersäureethylester (10i)
Aus 1-(4-Methoxy-phenyl)-propan-1-on (2 mmol, 0.33 g) und Benzotriazolaminal 71b
(2 mmol, 0.60 g); Aufarbeitung nach Methode A.
Ausb.: 0.41 g (60 %); zwei Diastereomere (syn : anti =
3 : 2).–
syn-74i: 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 14.79 (q,
CH2CH3), 16.47 (q, CHCH3), 40.73 (d, CHCH3), 54.57
(t, NCH2), 55.86 (q, OCH3), 60.61 (t, CO2CH2CH3),
64.24 (d, NCH), 114.12 (d, CHarom), 117.91 (t, CH2=CH-), 131.02 (d, CHarom), 136.74
(d, CH2=CH-), 163.77 (s, Carom), 172.62, 202.59 (s, C=O).–
anti-74i: 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 15.00 (q, CH2CH3), 15.59 (q, CHCH3), 39.55
(d, CHCH3), 54.21 (t, NCH2), 55.86 (q, OCH3), 60.61 (t, CO2CH2CH3), 65.81 (d,
NCH), 114.12 (d, CHarom), 117.65 (t, CH2=CH-), 130.80 (d, CHarom), 136.30 (d,
CH2=CH-), 163.77 (s, Car), 171.38, 201.46 (s, C=O).–
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 345 (100) [M + 1]+, 272 (10) 182 (50).–
C20H27NO4 (345.4) ber.: C 69.54 H 7.88 N 4.05
gef.: C 69.40 H 7.93 N 4.18.
2-Diallylamino-4-(4-hydroxy-phenyl)3-methyl-oxo-buttersäureethylester (74j)
Aus 1-(4-Hydroxy-phenyl)-propan-1-on (2 mmol, 0.30 g) und Benzotriazolaminal 71b
(2 mmol, 0.60 g); Aufarbeitung nach Methode A.
Ausb.: 0.64 g (96 %); zwei Diastereomere (syn : anti = 2
: 1).–
syn-74j: 13
C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 14.75 (q,
CH2CH3), 16.69 (q, CHCH3), 40.75 (d, CHCH3), 54.54 (t,
N-CH2-), 60.94 (t, CO2CH2CH3), 64.26 (d, NCH), 115.31,
116.08 (d, CHarom), 118.07 (t, CH2=CH-), 126.49, 131.44 (d, CHarom), 136.60 (d,
CH2=CH-), 139.14, 162.30 (s, Carom), 173.18, 203.53 (s, C=O).–
ON
O
OEt
H
3
CO
ON
O
OEt
HO
Experimenteller Teil
114
anti-74j: 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 14.99 (q, CH2CH3), 15.72 (q, CHCH3), 39.49
(d, CHCH3), 54.21 (t, N-CH2-), 60.80 (t, CO2CH2CH3), 65.90 (d, NCH), 115.31,
116.16 (d, CHarom), 117.89 (t, CH2=CH-), 126.49, 131.27 (d, CHarom), 136.14 (d,
CH2=CH-), 139.14, 162.37 (s, Carom), 171.67, 202.59 (s, C=O).–
C19H25NO4 (331.4) ber.: C 68.86 H 7.60 N 4.23
gef.: C 68.76 H 7.54 N 4.35.
4-(4-Acetoxy-phenyl)-2-diallylamino-3-methyl-4-oxo-buttersäureethylester (74k)
Aus Essigsäure-4-propionyl-phenylester (2 mmol, 0.38 g) und Benzotriazolaminal
71b (2 mmol, 0.60 g); Aufarbeitung nach Methode A.
Ausb.: 0.62 g (83 %); zwei Diastereomere (syn : anti
= 2 : 1).–
syn-74k: 13
C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 14.70 (q,
CH2CH3), 16.62 (q, CHCH3), 40.66 (d, CHCH3),
54.49 (t, NCH2), 60.78 (t, CO2CH2CH3), 64.21 (d,
NCH), 115.21, 115.93 (d, CHarom), 117.96 (t, CH2=CH-),126.34 (d, CHarom), 128.44 (s,
Carom), 131.36 (d, CHarom), 136.59 (d, CH2=CH-), 139.10 (s, Carom), 162.31, 172.92,
203.30 (s, C=O).–
anti-74k: 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 14.94 (q, CH2CH3), 15.63 (q, CHCH3), 38.97
(d, CHCH3), 54.16 (t, NCH2), 60.70 (t, CO2CH2CH3), 66.35 (d, NCH), 115.21, 116.01
(d, CHar), 117.76 (t, CH2=CH-), 126.34 (d, CHarom), 129.81 (s, Carom), 131.18 (d,
CHarom), 136.14 (d, CH2=CH-), 139.10 (s, Carom), 162.36, 171.55, 202.34 (s, C=O).–
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 373 (4) [M]+, 332 (100), 290 (20), 258 (30), 182 (25), 138
(12), 121 (17), 41 (15).–
C21H27NO5 (373.4) ber.: C 67.54 H 7.29 N 3.75
gef.: C 67.59 H 7.21 N 3.66.
ON
O
OEt
O
O
Experimenteller Teil
115
Diallylamino-methyl-oxo-pyridin-4-yl-buttersäureethylester (74l)
Aus 1-Pyridin-4-yl-propan-1-on (2 mmol, 0.27 g) und Benzotriazolaminal 71b
(2 mmol, 0.60 g); Aufarbeitung nach Methode A.
Ausb.: 0.44 g (69 %); zwei Diastereomere (syn : anti = 4 :
1).–
syn-74l: 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 14.77 (q, CH2CH3),
15.82 (q, CHCH3), 41.49 (d, CHCH3), 54.09 (t, NCH2), 60.93
(t, CO2CH2CH3), 64.20 (d, NCH), 118.14 (t, CH2=CH-),
121.48 (d, CHarom), 136.39 (d, CH2=CH-), 143.05 (s, Carom), 151.16 (d, CHarom),
172.84, 203.61 (s, C=O).–
anti-74l: 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 14.51 (q, CH2CH3), 15.08 (q, CHCH3), 40.46
(d, CHCH3), 53.89 (t, NCH2), 60.97 (t, CO2CH2CH3), 65.83 (d, NCH), 117.95 (t,
CH2=CH-), 121.99 (d, CHarom), 135.49 (d, CH2=CH-), 143.10 (s, Carom), 151.10 (d,
CHarom), 171.28, 207.76 (s, C=O).–
C18H24N2O3 (316.4) ber.: C 68.33 H 7.65 N, 8.85
gef.: C 68.24 H 7.73 N 8.71.
Dibenzylamino-methyl-oxo-hexansäureethylester (74m)
Aus Diethylketon (2 mmol, 0.17 g) und Benzotriazolaminal 71c (2 mmol, 0.80 g);
Aufarbeitung nach Methode B.
Ausb.: 0.44 g (60%); zwei Diastereomere (syn : anti = 5 : 1).–
syn-74m: 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 8.04 (q, CH3CH2CO),
15.04 (q, CH2CH3), 15.24 (q, CHCH3), 31.73 (t, CO2CH2CH3),
45.39 (d, CHCH3), 55.50 (t, N-CH2-), 60.97 (t, CO2CH2CH3), 62.93
(d, NCH), 125.47, 127.61, 128.67, 129.61 (d, CHarom), 139.21 (s, Carom), 172.03,
214.10 (s, C=O).–
anti-74m: 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 7.81 (q, CH3CH2CO), 13.81 (q, CH2CH3),
14.61 (q, CHCH3), 32.38 (t, CO2CH2CH3), 46.72 (d, CHCH3), 55.08 (t, N-CH2-), 60.71
ON
O
OEt
N
ON
O
OEt
PhPh
Experimenteller Teil
116
(t, CO2CH2CH3), 64.63 (d, NCH), 125.47, 127.61, 128.67, 129.61 (d, CHarom), 139.21
(s, Carom), 170.18, 211.86 (s, C=O).–
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 368 (40) [M + 1]+, 294 (100), 282 (70), 146 (10), 91 (10).–
C23H29NO3 (367.5) ber.: C 75.17 H 7.95 N 3.81
gef.: C 75.10 H 7.91 N 3.87.
Dibenzylylamino-methyl-oxo-phenyl-buttersäureethylester (74n)
Aus Propiophenon (2 mmol, 0.27 g) und Benzotriazolaminal 71c (2 mmol, 0.80 g);
Aufarbeitung nach Methode B.
Ausb.: 0.71 g (86%); zwei Diastereomere (syn : anti = 3 : 2).–
syn-74n: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.2 (d, 3 H,
J = 6.7 Hz, CHCH3), 1.34 (t, 3 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 3.59
(d, 2 H, J = 13.4 Hz, -CH2-N-CH2-), 3.82 (d, 1 H, J = 10.7 Hz,
NCH), 3.88 - 3.94 (m, 1 H, CH3CH), 4.01 (d, 2 H, J = 13.4 Hz, -CH2-N-CH2-), 7.21 -
7.94 (m, 15 H, CHarom).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 14.81 (q, CH2CH3), 15.81 (q, CHCH3), 40.41 (d,
CHCH3), 55.46 (t, N-CH2-), 60.37 (t, CO2CH2CH3), 63.37 (d, NCH), 127.19, 128.26,
128.30, 128.50, 129.18, 132.84 (d, CHarom), 136.14, 138.91 (s, Carom), 171.74, 203.37
(s, C=O).–
IR (KBr): ~
ν
= 3062.4, 1725.9, 1673.9, 1180.2, 748.2, 698.7 cm-1.–
Smp.: 94 °C / EtOH.–
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 414 (5) [M - 1]+, 342 (100), 324 (20), 282 (35), 105 (35),
91 (20), 77 (10).–
anti-74n: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.22 (d, 3 H, J = 6.7 Hz, CHCH3), 1.44 (t,
3 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 3.38 (d, 2 H, J = 13.9 Hz, -CH2-N-CH2-), 3.93 (d, 1 H,
J = 10.9 Hz, NCH), 3.96 (d, 2 H, J = 13.9 Hz, -CH2-N-CH2-), 4.35 (q, 2 H, J = 7.1,
CH2CH3), 4.13 - 4.47 (d, 1 H, CH3CH), 7.21 - 7.94 (m, 15 H, CHarom).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 15.17 (q, CH2CH3), 15.89 (q, CHCH3), 39.92 (d,
CHCH3), 55.76 (t, N-CH2-), 60.68 (t, CO2CH2CH3), 65.93 (d, NCH), 127.40, 128.39,
ON
O
OEt
PhPh
Experimenteller Teil
117
128.61, 129.19, 129.31, 133.35 (d, CHarom), 137.78, 138.93 (s, Carom), 170.91, 201.75
(s, C=O).–
IR (KBr): ~
ν
= 3058.5, 2983.3, 1725.9, 1681.6, 1448.3, 1286.3, 1182.1, 1149.4, 748.2,
715.5, 696.2 cm-1.–
Smp.: 86 °C / CHCl3 – n-Hexan.–
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 414 (15) [M - 1]+, 342 (100), 324 (10), 282 (50), 105 (55),
91 (20).–
C27H29NO3 (415.5) ber.: C 78.04 H 7.03 N 3.37
gef.: C 78.17 H 6.98 N 3.49.
2-Dibenzylamino-4-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-4-oxo-buttersäureethylester
(74o)
Aus 1-(4-Methoxy-phenyl)-propan-1-on (2 mmol, 0.33 g) und Benzotriazolaminal 71c
(2 mmol, 0.80 g); Aufarbeitung nach Methode B.
Ausb.: 0.85 g (95%); zwei Diastereomere (syn : anti =
2 : 1).–
syn-74o: 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 14.97 (q,
CH2CH3), 16.32 (q, CHCH3), 40.47 (d, CHCH3), 55.69
(t, N-CH2-), 55.92 (q, OCH3), 60.75 (t, CO2CH2CH3),
63.86 (d, NCH), 114.15, 128.75, 129.66 (d, CHarom), 139.00, 163.86 (s, Carom),
172.10, 202.29 (s, C=O).–
anti-74o: 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 15.14 (q, CH2CH3), 16.53 (q, CHCH3),
39.49 (d, CHCH3), 55.76 (t, N-CH2-), 55.92 (q, OCH3), 60.66 (t, CO2CH2CH3), 65.94
(d, NCH), 114.36, 128.37, 129.25 (d, CHarom), 139.41, 163.74 (s, Carom), 170.98,
200.34 (s, C=O).–
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 446 (20) [M + 1]+, 372 (80), 354 (100), 282 (55), 135 (55),
91 (40), 65 (10).–
C28H31NO4 (445.5) ber.: C 75.48 H 7.01 N 3.14
gef.: C 75.60 H 7.09 N 3.08.
ON
O
OEt
PhPh
H
3
CO
Experimenteller Teil
118
2-Dibenzylamino-4-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-4-oxo-buttersäureethylester
(74p)
Aus 1-(4-Hydroxy-phenyl)-propan-1-on (2 mmol, 0.30 g) und Benzotriazolaminal 71c
(2 mmol, 0.80 g); Aufarbeitung nach Methode B.
Ausb.: 0.56 g (65 %); zwei Diastereomere (syn : anti = 2
: 1).–
syn-74p: 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 14.97 (q,
CH2CH3), 16.80 (q, CHCH3), 40.54 (d, CHCH3), 55.91 (t,
N-CH2-), 61.06 (t, CO2CH2CH3), 63.93 (d, NCH), 115.42,
116.30, 126.34, 127.71, 128.13, 128.23, 129.21, 129.36, 131.50 (d, CHarom), 138.94,
139.44, 162.96 (s, Carom), 172.62, 203.35 (s, C=O).–
anti-74p: 13
C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 15.20 (q, CH2CH3), 16.11 (q, CHCH3),
39.41 (d, CHCH3), 55.69 (t, N-CH2-), 60.90 (t, CO2CH2CH3), 66.01 (d, NCH), 115.42,
116.58, 126.34, 127.43, 128.29, 128.43, 129.21, 129.36, 131.50 (d, CHarom), 139.36,
139.44, 163.17 (s, Carom), 171.30, 201.3 (s, C=O).–
C27H29NO4 (431.5) ber.: C 75.15 H 6.77 N 3.25
gef.: C 75.09 H 6.81 N 3.14.
4-(4-Acetoxy-phenyl)-2-dibenzylamino-3-methyl-4-oxo-buttersäureethylester
(74q)
Aus Essigsäure-4-propionyl-phenylester (2 mmol, 0.38 g) und Benzotriazolaminal
71c (2 mmol, 0.80 g); Aufarbeitung nach Methode B.
Ausb.: 0.76 g (80%); zwei Diastereomere (syn : anti =
2 : 1).–
syn-74q: 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 14.88 (q,
CH2CH3), 16.20 (q, CHCH3), 21.35 (q, CH3CO2),
40.73 (d, CHCH3), 55.87 (t, N-CH2-), 60.79 (t,
CO2CH2CH3), 63.83 (d, NCH), 122.11, 127.62, 129.22, 129.88, 130.27 (d, CHarom),
134.7, 139.25, 154.65 (s, Carom), 169.13, 172.05, 202.54 (s, C=O).–
ON
O
OEt
PhPh
HO
ON
O
OEt
PhPh
O
O
Experimenteller Teil
119
anti-74q: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.08 (d, 3 H, J = 6.6 Hz, CHCH3), 1.42 (t,
3 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 2.33 (s, 3 H, CH3CO2), 3.36 (d, 2 H, J = 13.8 Hz,
-CH2-N-CH2-), 3.89 (d, 1 H, J = 10.9 Hz, NCH), 3.92 (d, 2 H, J = 13.8 Hz, -CH2-N-
CH2-), 4.10 dq, 1 H, J = 6.6 Hz, J = 10.9 Hz, CH3CH), 4.23 - 4.41 (m, 2 H, CH2CH3),
7.01 - 7.29 (m, 12 H, CHarom), 7.97 (d, 2 H, J = 8.7 Hz, CHarom).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 15.09 (q, CH2CH3), 15.79 (q, CHCH3), 21.54 (q,
CH3CO2), 40.01 (d, CHCH3), 55.80 (t, N-CH2-), 60.80 (t, CO2CH2CH3), 65.97 (d,
NCH), 122.35, 127.45, 128.44, 129.27, 130.19 (d, CHarom), 135.15, 138.84, 154.72
(s, Carom), 169.33, 170.90, 200.77 (s, C=O).–
IR (KBr): ~
ν
= 2979.5, 1754.9, 1722.1, 1661.6, 1203.4, 1162.9, 744.4, 696.2 cm-1.–
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 474 (35) [M + 1]+, 400 (100), 382 (50), 282 (80), 163 (10),
146 (30), 121 (60), 91 (80), 65 (20).–
Smp.: 122 °C / CHCl3 – n-Hexan.–
C29H31NO5 (473.6) ber.: C 73.55 H 6.60 N 2.96
gef.: C 73.69 H 6.67 N 2.90.
Dibenzylamino-methyl-oxo-pyridin-4-yl-buttersäureethylester (74r)
Aus 1-Pyridin-4-yl-propan-1-on (2 mmol, 0.27 g) und Benzotriazolaminal 71c
(2 mmol, 0.80 g); Aufarbeitung nach Methode B.
Ausb.: 0.74 g (89%); zwei Diastereomere (syn : anti = 2 : 1).–
syn-74r: 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 14.57 (q, CH2CH3),
14.71 (q, CHCH3), 41.27 (d, CHCH3), 56.05 (t, N-CH2-),
61.46 (t, CO2CH2CH3), 63.94 (d, NCH), 121.81, 122.96,
125.81, 127.62, 129.33 (d, CHar), 140.24, 143.62 (s, Carom), 151.16, (d, CHarom),
172.47, 203.40 (s, C=O).–
anti-74r: 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): 15.01 (q, CH2CH3), 15.17 (q, CHCH3), 40.90 (d,
CHCH3), 55.95 (t, N-CH2-), 61.19 (t, CO2CH2CH3), 65.83 (d, NCH), 121.81, 122.96,
125.81, 127.81, 129.66 (d, CHarom), 139.59, 143.13 (s, Carom), 151.24, (d, CHarom),
171.90, 201.22 (s, C=O).–
ON
O
OEt
PhPh
N
Experimenteller Teil
120
C26H28N2O3 (416.5) ber.: C 74.98 H 6.78 N 6.73
gef.: C 74.92 H 6.85 N 6.60.
7.8.3 Aminoalkylierung des Silylenolether 76 und der Hydrazone 77
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV 11)
In einem Schlenkkolben wird unter Argonatmosphäre das Benzotriazol-Aminal 71 (2
mmol) in abs. THF (5 ml) aufgelöst und auf –78 °C abgekühlt. TiCl4 (2 mmol, 0.22 ml)
wird zugegeben und nach 1 h Rühren gibt man das Nucleophil 76 bzw. 77 (2 mmol)
zu der Lösung. Die Reaktionsmischung wird 10 h bei Raumtemperatur gerührt und
durch Zugabe von HCl-Lösung (5 ml, HCl:H2O = 1:1) und Et2O (50 ml) abgebrochen.
Nach 10 min Rühren trennt man die wäßrige Phase ab, wäscht die organische Phase
nochmals mit HCl-Lösung (2 x 20 ml, HCl:H2O = 1:4) und trocknet sie über MgSO4.
Die Lösung wird am Rotationsverdampfer ohne zu Erwärmen eingeengt, um eine
Eliminierung des Amins zu vermeiden.
3-Methyl-4-phenyl-2-piperidin-1-yl-4-(p-toluolsulfonylhydrazono)-buttersäure-
ethylester (78a)
Aus 1-Propiophenon-p-toluensulfonylhydrazon 77a (2 mmol, 0.60 g) und
Benzotriazolaminal 71a (2 mmol, 0.58 g).
Ausb.: 0.42 g (44 %); Man erhält ein Diastereomer.–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.95 (d, 3 H, J = 6.8 Hz,
CHCH3), 1.22 (t, 3 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 1.76 – 1.90 (m,
6 H, N(CH2)5), 2.02 – 2.65 (m, 4 H, -CH2-N-CH2-), 2.40 (s,
3 H, CH3), 2.79 (d, 1 H, J = 11.7 Hz, NCH), 3.22 – 3.49 (m,
1 H, CH3CH), 4.12 (q, 2 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 7.03 – 7.87 (m, 9 H, CHarom).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 12.98, 16.14 (q, CHCH3, CH2CH3), 21.93 (q, CH3),
24.69, 26.72 (t, N(CH2)5), 41.60 (d, CH3CH), 51.57 (t, -CH2-N-CH2-), 60.17 (t,
CH2CH3), 71.15 (d, NCH), 109.93, 120.18, 124.30, 125.82, 127.64, 128.25, 128.75,
N
O
OEt
N
TosHN
Experimenteller Teil
121
129.67, 129.94 (d, Carom), 131.41, 136.06, 144.30 (s, Carom), 160.68 (s, C=N), 170.03
(s, C=O).
IR (Film): ~
ν
= 2947.2 (br), 2256.3, 1936.2, 1728.3, 1591.7, 1458.1, 1166.9, 1010.5
cm-1.
2-Dibenzylamino-3-methyl-4-phenyl-4-(p-Toluolsulfonylhydrazono)-buttersäure-
ethylester (78b)
Aus 1-Propiophenon-p-toluensulfonylhydrazon 77a (2 mmol, 0.60 g) und
Benzotriazolaminal 71c (2 mmol, 0.80 g).
Ausb.: 0.70 g (60 %); Man erhält ein Diastereomer.–
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.99 (d, 3 H, J = 6.2 Hz,
CH3CH), 1.22 (t, 3 H, J = 7.0 Hz, CH2CH3), 2.42 (s, 3 H,
CH3), 3.45 – 3.75 (m, 4 H, NCH, CH3CH, -CH2-N-CH2-), 3.96
(d, 2 H, J = 13.1 Hz, -CH2-N-CH2-), 4.23 – 4.35 (m, 2 H, CH2CH3), 7.31 – 7.94 (m, 19
H, CHarom).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 13.93, 18.73 (q, CHCH3, CH2CH3), 22.01 (q, CH3),
41.31 (d, CHCH3), 58.55 (t, -CH2-N-CH2-), 62.11 (t, CH2CH3), 63.27 (d, NCH),
115.36, 126.10, 127.44, 127.63, 128.27, 128.38, 128.56, 128.77, 128.98, 129.79,
129.86, 130.12, 130.32 (d, CHarom), 135.58, 141.17, 141.54, 144.12 (s, Carom), 161.25
(s, C=N), 1171.90 (s, C=N).–
IR (Film): ~
ν
= 3045.0 (br), 1957.4, 1914.9, 1808.9, 1737.5, 1596.7, 1494.6 cm-1.
N
O
OEt
N
PhPh
TosHN
Experimenteller Teil
122
7.9 Die silyloge Mannich-Reaktion
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV 12)
Die Reaktionen werden in einem trockenen Schlenkkolben unter Argon durchgeführt.
Zu einer 1 M Lösung von wasserfreiem NaI in MeCN (5.5 mmol) gibt man
nacheinander das sekundäre Amin (2.5 mmol), NEt3 (0.18 g, 2.5 mmol), sowie
Me3SiCl (5.5 mmol, 0.60 g) und rührt 30 min bei Raumtemperatur. Dann fügt man
den Glyoxalsäureethylester (2.5 mmol, 0.50 g) hinzu, rührt nochmals 30 min und
versetzt mit dem Nucleophil (2.5 mmol). Nach 1 h wird die Reaktion durch Zugabe
von HCl-Lösung (5ml HCl:H2O = 1:1.5) abgebrochen. Die Aufarbeitung erfolgt (wie
bei den physikalischen Daten der Mannich-Basen 74a bis 74r angegeben) nach
Methode A oder B gemäß AAV 10.
Die Ausbeuten und Diastereoselektivitäten sind in der Tabelle 5.6, S. 58-59
zusammengefaßt. Für die physikalischen Daten der Mannich-Basen anti-74 : siehe
Kap. 7.7.2
7.10 Darstellung der Lactone 84
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV 13)
Die Mannich-Base 74n (2 mmol, 0.83 g) und (Boc)2O (4 mmol, 0.87 g) werden in
abs. EtOH (10 ml) gelöst und nach Zugabe von 20 %igem Pd(OH)2/C (20 mg) wird
bis zur vollständigen Debenzylierung (DC-Kontrolle) H2 eingeleitet. Die Lösung wird
durch Filtration über Celite® gereinigt und anschließend eingeengt. Das aus Lacton
und Aminoalkohol bestehende Rohprodukt wird in MeOH (10 ml) aufgenommen und
10 h bei Raumtemperatur mit 12 N NaOH-Lösung (2 ml) gerührt, um eine
vollständige Lactonisierung zu erhalten. Durch Zugabe 1 N HCl-Lösung wird pH = 1
eingestellt und das Produkt mit Et2O (3 x 50 ml) extrahiert, über MgSO4 getrocknet
und eingeengt. Die Diastereomere werden säulenchromatographisch (n-Hexan :
Essigsäureethylester = 4 : 1) getrennt.
Experimenteller Teil
123
(3SR,4RS,5SR)-3-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-5-phenyl-4-methyltetrahydro-
furanon (cis,cis-84)
Aus anti-74n erhalten.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.56 (d, 3 H, J = 7.3 Hz,
CHCH3), 1.49 (s, 9 H, C(CH3)3), 3.14 – 3.30 (m, 1 H,
CHCH3), 4.81 - 4.87 (m, 1 H, CHNHBoc), 5.20 (brd, 1 H,
NHBoc), 5.66 (d, 1 H, J = 4.7 Hz, CH-O-CO), 7.23 - 7.47 (m, 5 H, CHarom).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 8.77 (q, CH2CH3), 28.67 (q, C(CH3)3), 40.77 (d,
CHCH3), 56.83 (d, CHN), 81.01 (s, C(CH3)3), 81.78 (d, CH-O-CO), 125.51, 128.55,
129.05 (d, CHarom), 135.68 (s, Carom), 155.78, 175.05 (s, C=O).–
IR (KBr): ~
ν
= 3278.4, 1781.9, 1679.7, 1548.6, 1172.5, 975.8 cm-1.–
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 236 (50) [M - C4H7]+, 191 (20), 147 (30), 132 (60), 115
(20), 57 (100), 49 (40), 41 (55).
Smp.: 149 °C.
C16H21NO4 (291.3) ber.: C 65.96 H 7.27 N 4.81
gef.: C 65.84 H 7.32 N, 4.75.
(3SR,4RS,5RS)-3-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-5-phenyl-4-methyltetrahydro-
furanon (trans,cis-84)
Aus anti-74n erhalten.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.21 (d, 3 H, J = 7.2 Hz,
CHCH3), 1.48 (s, 9 H, C(CH3)3), 2.87 - 3.05 (m, 1 H,
CHCH3), 4.49-4.56 (m, 1 H, CHNHBoc), 4.86 - 5.02 (brd, 1
H, NHBoc), 5.35 (brs, 1H, CH-O-CO), 7.16 - 7.47 (m, 5 H, CHarom).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 14.21 (q, CH2CH3), 28.64 (q, C(CH3)3), 41.48 (d,
CHCH3), 52.99 (d, CHN), 81.06 (s, C(CH3)3), 85.89 (d, CH-O-CO), 125.18, 128.82,
129.08, 129.30 (d, CHarom), 138.49 (s, Carom), 155.84, 175.42 (s, C=O).–
IR (KBr): ~
ν
= 3357.4, 1781.9, 1708.6, 1513.8, 1162.9, 998.9 cm-1.–
OO
NHBoc
OO
NHBoc
Experimenteller Teil
124
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 236 (20) [M - C4H7]+, 191 (20), 147 (30), 132 (70), 115
(30), 57 (90), 49 (100), 41 (65).–
Smp.: 122 °C.–
C16H21NO4 (291.3) ber.: C65.96 H 7.27 N 4.81
gef.: C 66.09 H 7.39 N 4.62.
(3SR,4SR,5RS)-3-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-5-phenyl-4-methyltetrahydro-
furanon (cis,trans-84)
Aus syn-74n erhalten.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.85 (d, 3 H, J = 6.8 Hz,
CHCH3), 1.45 (s, 9 H, C(CH3)3), 2.77 – 2.91 (m, 1 H,
CHCH3), 4.15 - 4.31 (m, 1 H, CHNHBoc), 4.98 (d, 1 H,
J = 7.6 Hz, NHBoc), 5.57 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, CH-O-CO), 7.08 - 7.47 (m, 5 H,
CHarom).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ
= 14.16 (q, CH2CH3), 28.64 (q, C(CH3)3), 41.69 (d,
CHCH3), 54.92 (d, CHN), 81.06 (s, C(CH3)3), 82.56 (d, CH-O-CO), 126.30, 128.93,
129.05 (d, CHarom), 135.75 (s, Carom), 156.06, 175.63 (s, C=O).–
IR (KBr): ~
ν
= 3341.8, 1783.6, 1696.3, 1535.1, 1152.2, 991.0 cm-1.–
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 236 (50) [M - C4H7]+, 191 (20), 147 (30), 132 (70), 115
(20), 57 (100), 49 (40), 41 (50).–
Smp.: 158 °C.–
C16H21NO4 (291.3) ber.: C 65.96 H 7.27 N 4.81
gef.: C 66.12 H 7.17 N 4.89.
OO
NHBoc
Experimenteller Teil
125
(3SR,4SR,5SR)-3-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-5-phenyl-4-methyltetrahydro-
furanon (trans,trans-84)
Aus syn-74n erhalten.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.25 (d, 3 H, J = 6.6 Hz,
CHCH3), 1.51 (s, 9 H, C(CH3)3), 2.27 – 2.48 (m, 1 H,
CHCH3), 4.10 - 4.37 (m, 1 H, CHNHBoc), 4.92 (d, 1 H,
J = 10.1 Hz, CH-O-CO), 5.03 (brd, 1 H, J = 7.3 Hz, NHBoc), 7.16 - 7.50 (m, 5 H,
CHarom).–
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 14.08 (q, CH2CH3), 28.67 (q, C(CH3)3), 47.67 (d,
CHCH3), 58.27 (d, CHN), 81.07 (d, CH-O-CO), 85.25 (s, C(CH3)3), 126.93, 129.19,
129.55 (d, CHarom), 136.87 (s, Carom), 155.89, 174.71 (s, C=O).–
IR (KBr): ~
ν
= 3311.1, 1787.7, 1677.8, 1529.3, 1160.9, 997.0 cm-1.–
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 236 (80) [M - C4H7]+, 191 (20), 147 (20), 132 (60), 115
(20), 57 (100), 49 (20), 41 (60).–
Smp.: 143 °C.
C16H21NO4 (291.3) ber.: C 65.96 H 7.27 N 4.81
gef.: C 65.86 H 7.35 N 4.95.
OO
NHBoc
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[123] Die kristallographischen Daten (ohne Strukturfaktoren) der beiden in dieser
Arbeit gezeigten Strukturen wurden als “supplementary publication no.”
CCDC-169808 für anti-10n und CCDC-169809 für syn-10n beim Cambridge
Crystallographic Data Centre hinterlegt. Kopien der Daten können kostenlos
bei folgender Adresse in Großbritannien angefordert werden: CCDC, 12 Union
Road, Cambridge CB2 1EZ, UK (Fax: int. Code +44(1223)336-033; E-mail:
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[151] H. Munderloh, Chem. Ber. 1919, 52, 996.
[152] Soweit eine Zuordnung der 1H-NMR-Signale zu den Benzotriazol-1-yl und
Benzotriazol-2-yl-Isomeren möglich ist, sind diese im Datensatz entsprechend
mit Bt-(1) bzw. Bt-(2) gekennzeichnet. Bei Überlagerung der Signale findet
keine entsprechende Zuordnung statt.
[153] Soweit eine Zuordnung der 13C-NMR-Signale zu den Benzotriazol-1-yl und
Benzotriazol-2-yl-Isomeren möglich ist, sind diese im Datensatz entsprechend
mit Bt-(1) bzw. Bt-(2) gekennzeichnet. Bei Überlagerung der Signale findet
keine entsprechende Zuordnung statt.
