Hexestrolderivate als Trägermoleküle für die cytostatische
Wirkgruppe cis-Platin
Vom Fachbereich Chemie und Chemietechnik
der Universität-Gesamthochschule Paderborn
zur Erlangung des Grades eines
Doktors der Naturwissenschaften
- Dr. rer. nat. -
genehmigte Dissertation
von
Uwe Höfker
aus Greven
Paderborn 1999
Referent: Prof. Dr. Karsten Krohn
Korreferent: Prof. Dr. Nikolaus Risch
Eingereicht am: 24. März 1999
Mündliche Prüfung am: 23. April 1999
Die vorliegende Arbeit wurde von April 1992 bis zum Dezember 1998 im Fach
Organische Chemie des Fachbereichs 13 der Universität Gesamthochschule
Paderborn unter Anleitung von Herrn Prof. Dr. K. Krohn angefertigt.
Herrn Prof. Dr. K. Krohn danke ich für die Übertragung des überaus
interessanten Themas, sowie für die großen Freiräume, die mir für eigene
Ideen und Inspirationen gelassen wurden. Seine ständige Diskussions-
bereitschaft und seine zahlreichen Impulse haben wesentlich zum Gelingen
dieser Arbeit beigetragen.
Herrn Prof. Dr. N. Risch danke ich für die Übernahme des Korreferats.
Ferner möchte ich mich bei allen Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern, die mich
durch das angenehme Arbeitsklima, die zahlreichen Anregungen und
Hilfestellungen unterstützt haben, bedanken.
Ganz besonderer Dank gilt den Damen und Herren M. Borges, Dr. A. Dietrich,
B. Krebs und Dr. B. Merla für ihre Unterstützung durch Rat und Tat.
Inhaltsverzeichnis
I
INHALTSVERZEICHNIS
1 EINLEITUNG ....................................................................................................... 1
1.1 Aspekte der Krebstherapie.............................................................................. 1
1.2 Estrogen und Estrogenrezeptor ...................................................................... 1
1.3 Das Trägerkonzept.......................................................................................... 3
1.4 Struktur-Wirkungsbeziehung........................................................................... 4
1.5 Der Hormon-Rezeptor-Komplex...................................................................... 5
1.6 Bekannte Hexestrolsynthesen......................................................................... 6
1.7 Estrogenrezeptoraffine Moleküle als cis-Platinliganden................................ 10
2 THEMENSTELLUNG......................................................................................... 12
3 DURCHFÜHRUNG ............................................................................................ 14
3.1 Vorgehen ohne Umlagerung ......................................................................... 14
3.1.1 Aufbau des Hexestrolgrundgerüsts..................................................................... 14
3.1.2 Benennung und Zuordnung der Diastereomere .................................................. 16
3.1.3 Acetalspaltung zum Aldehyd 30.......................................................................... 17
3.1.4 Synthese des Diamins 34 unter Beibehaltung der Methylschutzgruppe .............. 18
3.1.5 Schutzgruppenwahl ............................................................................................ 20
3.1.6 Synthese des Iodids 40....................................................................................... 22
3.1.7 Synthese des Diamins 34 ................................................................................... 22
3.1.8 Synthese des Diamins 44 ................................................................................... 23
3.1.9 Synthese des Polyethers 48 ............................................................................... 26
3.2 Umlagerung des Alkohols 26 ........................................................................ 27
3.2.1 Versuche zur Hydrogenolyse des Alkohols 26 .................................................... 27
3.2.2 Mechanismusvorschlag zur Umlagerung des Alkohols 26................................... 32
3.2.3 Verkürzung der Synthese durch die Umlagerung................................................ 36
3.2.4 Synthese des Diamins 33 ................................................................................... 38
Inhaltsverzeichnis
II
3.3 Untersuchungen zur Umlagerung ................................................................. 40
3.3.1 Syntheseversuch des reinen anti-Alkohols 26b................................................... 41
3.3.2 Oxidativer Aufbau des Aldehyds 59 .................................................................... 44
3.3.3 Versuche zur Schützung des Diols 60................................................................. 46
3.3.4 Schützen einer Modellverbindung ....................................................................... 47
3.3.5 Reduktiver Aufbau des Aldehyds ........................................................................ 48
3.3.6 Synthese des deuterierten Alkohols 69............................................................... 50
3.3.7 Synthese und Umlagerung der Methylseitenkettenderivate................................. 54
3.3.8 Synthese und Umlagerung des Derivats ohne Seitenkette.................................. 55
3.4 Darstellung des cis-Platinkomplexes............................................................. 56
4 ZUSAMMENFASSUNG UND AUSBLICK......................................................... 57
5 ABKÜRZUNGEN............................................................................................... 61
6 EXPERIMENTELLER TEIL ............................................................................... 62
6.1 Allgemeines................................................................................................... 62
6.2 Allgemeine Arbeitsvorschriften...................................................................... 64
7 LITERATUR..................................................................................................... 111
Einleitung
1
1 Einleitung
1.1 Aspekte der Krebstherapie
Eines der bedeutendsten Probleme der Medizin ist die Bekämpfung bösartiger
Tumore. Das chirurgische Entfernen von Tumoren allein bietet oft keine
sichere Heilungschance. Die Behandlung von Metastasen kann durch
Bestrahlung oder Chemotherapie vorgenommen werden. Im Unterschied zu
den Infektionskrankheiten, die durch körperfremde Organismen hervorgerufen
werden, müssen in der Chemotherapie von Krebserkrankungen körpereigene
Zellen abgetötet werden. Deshalb ist in der Behandlung der
Krebserkrankungen durch Cytostatika die Selektivität ein schwieriges Problem.
Die in der Chemotherapie verwendeten Cytostatika lassen sich im
wesentlichen in Alkylantien, Enzymhemmer und DNS-Interkalatoren einteilen1.
So unterschiedlich die chemische Natur dieser Verbindungen und die damit
verbundene schädigende Wirkung auf Zellstoffwechsel, Proteinbiosynthese
oder DNS-Replikation auch ist, sie resultiert stets in einer Behinderung des
Zellwachstums, respektive der Zellteilung. Dabei machen diese Cytostatika
keinen grundsätzlichen Unterschied zwischen gesunden und malignen Zellen.
Der dennoch beobachtbare klinische Erfolg der Chemotherapie beruht oft
lediglich auf einer größeren Anfälligkeit schnell wachsender Krebszellen
gegenüber toxischen Einflüssen. Diese alleinige Unterscheidung zwischen
gesundem und malignem Gewebe durch die erhöhte Vermehrungsfähigkeit
der Tumorzellen ist häufig ungenügend und erzwingt oft den Abbruch einer
Chemotherapie aufgrund zu starker Nebenwirkungen.
1.2 Estrogen und Estrogenrezeptor
Eine weitere chemotherapeutisch verwendete Methode ist die
Hormonbehandlung. Die Möglichkeit, eine größere Selektivität zu erreichen,
Einleitung
2
bietet sich durch die Organ- bzw. Gewebespezifität der Hormone, die durch
das Vorhandensein spezifischer Hormonrezeptoren zu erklären ist. Als erster
dieser Hormonrezeptoren wurde der Estradiolrezeptor nachgewiesen2. Es
handelt sich dabei um ein Protein, das nur in den Zellen der Erfolgsorgane des
Estradiols vorkommt. Über die Lokalisation des Estradiolrezeptors gibt es
verschiedene Theorien: Zunächst wurde der Standort ausschließlich im
Cytoplasma vermutet3, später wurde postuliert, daß der unbesetzte
Estradiolrezeptor im Kern lokalisiert ist und lediglich während des Transports
vom Ort der Biosynthese im Cytoplasma in den Zellkern frei beweglich ist4,5.
Die Aktivierung des Rezeptors durch Estrogene wird dadurch erklärt, daß der
Rezeptor durch hydrophobe Wechselwirkung mit nukleären Komponenten
verbunden ist. Bei der Bildung des Estrogen-Rezeptor-Komplexes wird die
Rezeptorkonformation verändert und die Bindung an Kernbestandteile
stabilisiert. Durch Wechselwirkung mit der DNA werden die estrogenen Effekte
verursacht6.
Wachstum und Funktion von Mamma und Uterus sind estradiolabhängig.
Tumore, die aus diesen Organen hervorgehen, können ihre
Hormonabhängigkeit für längere Zeit behalten und sind in diesem Zeitraum
hormonell beeinflußbar. Aufbauend auf den grundlegenden Arbeiten von
Koreman7 konnten Jensen et. al. estrogenbindene Proteine (EBP) im
Mammakarzinom nachweisen, sie wurden bei 82 % der Primärtumoren und
bei 70 % der Metastasen gefunden8. Durch hormonelle Behandlung der
Mammakarzinome kann eine Wachstumsverzögerung, jedoch keine den
Cytostatika entsprechende toxische Wirkung erzielt werden. Durch Vergabe
von sogenannten Antiestrogenen wie dem Tamoxifen wird der Rezeptor
besetzt, ohne daß die hormoninduzierte Wachstumsstimulierung eintritt. Auch
wird bei 2 – 10 % der Mammakarzinompatienten durch Antiestrogenvergabe
das Tumorwachstum stimuliert statt gehemmt8.
Einleitung
3
1.3 Das Trägerkonzept
Aus diesen Tatsachen resultieren zahlreiche Versuche, natürliche und
synthetische Estrogene als Träger für cytostatische Wirkgruppen zu
verwenden9,10,11, da hier nicht nur eine Anregung zum Zellwachstum
verhindert, sondern versucht wird, Zellen bei ihrer Vermehrung
abzutöten12,13,14. Der Hormonrezeptor soll als Akkumulator und zellinternes
Transportsystem für cytostatische Wirkgruppen fungieren15,16. Ein Spacer ist
eventuell notwendig, da eine direkt am Träger angebrachte Wirkgruppe die
Bindungsfähigkeit des Carriers zum Rezeptor zu stark herabsetzt (Abb. 1).
Abb. 1: Schema des Trägerkonzeptes36.
Einleitung
4
1.4 Struktur-Wirkungsbeziehung
Um die Carrierwirkung zu erzielen ist es notwendig zu ermitteln, inwieweit eine
Derivatisierung des Hormons ohne wesentliche Beeinträchtigung der
Rezeptoraffinität möglich ist. Es ist also wichtig zu ergründen, welche
Strukturelemente bei der Ausbildung des Hormon-Rezeptor-Komplexes
bedeutend sind. Die folgende Abbildung zeigt die natürlichen Estrogene
Estradiol (1) und Estron (2) im Vergleich zu den synthetischen estrogen-
rezeptoraffinen Substanzen Hexestrol (3) und Diethylstilbestrol (4).
HO
OH
HH
H
HO
O
HH
H
OH
HO
OH
HO
1
2
11
7
15
12
34
3
456
8
9
10
12 13
14
16
17
Abb. 2: Natürliche und synthetische Estrogene.
Aus den Untersuchungen von Zeelen et al.17 am Estradiol folgt, daß der
Verlust der OH-Gruppe an C-3 bzw. C-17 zu einem Rückgang der
Rezeptoraffinität auf 3 bzw. 3.4 % im Vergleich zum Estradiol führt. Der
Verlust der Aromatizität des Ringes A reduziert die Rezeptoraffinität auf 5 %.
Die Substitution der Protonen an den Positionen 1, 2 und 15 durch eine
Methylgruppe führte zu einem Bindungsverlust von bis zu 85 %. Die
Einleitung
5
Einführung einer Methylgruppe an Position 11-β führte zu einem
Bindungsverlust von nur 35 %, während sie an Position 7-α zu einem Plus von
4 % führte. Es werden diejenigen Substitutionen besser toleriert, welche sich
in größerer Entfernung bzw. nicht im selben Ring wie die OH-Gruppen
befinden. Weitere Derivatisierungen an der 7-α-Position führten zu folgenden
Bindungsaffinitäten:
Substituenten an 7-α-Position von 1relative Bindungsaffinität zu 1
H 100.0 %
CH3104.0 %
OH 0.9 %
CH2OCH328.0 %
Tab. 1: Relative Bindungsaffinitäten unterschiedlicher an Position 7-α
αα
α substituierter Estradiol-
derivate.
Die Ergebnisse für Derivatisierungen an der 11-β-Position sind mit denen der
7-α-Position vergleichbar.
1.5 Der Hormon-Rezeptor-Komplex
Die vorangegangenen Daten lassen somit folgendes schematisches
Denkmodell18 für den Hormon-Rezeptor-Komplex vermuten.
Einleitung
6
Abb. 3: Modell des Estrogenrezeptors36.
Das Hormon ist vom Rezeptor umgeben und die polaren OH-Gruppen an C-13
und C-17 und der aromatische Ring A sind Voraussetzung für die Bindung an
den Rezeptor. Weiter ist ein lipophiler Zwischenteil vorhanden, an den über
einen lipophiles Verbindungsstück bzw. Spacer eine cytostatische Wirkgruppe
angekoppelt werden kann. Arbeiten von Kulikowski und Krohn mit
Diethylstilbestrolderivaten16,19,20 zeigen, daß dieses Modell einer Verfeinerung
bedarf. Der geringe Bindungsabfall bei Einführung kleiner lipophiler Gruppen
in der 17-α-Position kann durch Annahme einer zusätzlichen hydrophoben
Tasche des Estrogen-Rezeptors in der entsprechenden Region erklärt
werden.
1.6 Bekannte Hexestrolsynthesen
Da Hexestrol eine höhere Affinität zum Estradiolrezeptor aufweist und die
Chemie zur Anbringung von Seitenketten weniger aufwendig als beim
Einleitung
7
Estradiol ist, wurde als estrogenrezeptoraffiner Grundkörper Hexestrol
gewählt. Weitere Vorteile des Hexestrols sind der geringere Preis im Vergleich
zu den Naturstoffen Estradiol und Estron. Zudem kann hier im Gegensatz zum
Diethylstilben die Problematik der Doppelbindungsisomerie vermieden
werden.
Es sind in der Literatur mehrere Wege zur Synthese von Hexestrolderivaten
bekannt. Einige der bekannteren seien hier vorgestellt. Schönberger et al.17
bauen mit Hilfe der McMurry-Reaktion21,22 und nachfolgender Hydrierung
symmetrische, am aromatischen Ring substituierte Hexestrolderivate auf
(Abb. 4). Die anschließende Spaltung der Methoxygruppen erfolgt mit
Bortribromid.
X = - Halogen
- CH2OCH3
- CH2N(CH3)2
- NO
- NH2
HO
OH
XX
H3CO
OCH3
XX
OCH3
O
X
a) b) c)
56 7
Abb. 4: Aufbau des Hexestrolgrundgerüsts nach Schönberger.
a) TiCl4, Zn; b) H2/Pd; c) BBr3‘.
Hamacher et al. substituierten Hexestrol sowohl am aromatischen Ring23 als
auch in der Seitenkette. Zur Einführung einer cytotoxischen Gruppe in der
Seitenkette wird das Molekül totalsynthetisch durch Umsetzung von 4-
Methoxybenzaldehyd (8) mit 4-Methoxybenzylcyanid (9) in 84 %-iger
Ausbeute zu 2,3-Bis-(4-methoxyphenyl)-acrylnitril (10) aufgebaut23. Die
anschließende Grignardreaktion mit Ethylmagnesiumbromid liefert die
Einleitung
8
Ausgangsverbindung 11 für weitere Synthesen, wobei die durch Umwandlung
der Cyanogruppe angebrachten funktionellen Gruppen direkt an der
Benzylposition gebunden sind (Abb. 5).
H3CO CHO OCH3
CH2
NC
+
CH C
CN
OCH3
H3CO
CN
OCH3
H3CO
H5C
HH
NaOC2H5
C2H5MgI
2
89
10 11
Abb. 5: Aufbau des Hexestrolgrundgerüsts nach Hamacher
Katzenellenbogen et al.24 beschritten zwei unterschiedliche Synthesewege,
um eine Funktionalisierung der Seitenkette zu ermöglichen. Der Weg 1 geht
ebenso wie Krohn und Hemme25 von dem käuflichen Desoxyanisoin (12) aus.
Die Ethylgruppe wird durch Umsetzung mit NaH/Ethyliodid und die
funktionalisierte Seitenkette durch Reformatzky-Reaktion unter Verwendung
von Bromessigsäuremethylester und Zink unter Erhalt von 3-Hydroxy-3,4-bis-
(4-methoxyphenyl)-hexansäuremethylester eingeführt. Dieses Molekül wird
durch Thionylchlorid in Pyridin in ein Stilben übergeführt, welches nach
anschließender Hydrierung den Ester 13 liefert (Abb. 6).
Einleitung
9
OOCH3
H3CO
OCH3
H3CO CO2CH3
1. NaH / C2H5I
2. Zn / BrCH2CO2CH3
3. SOCl2 / Pyr.
4. H2 / Pd / C
12 13
Abb. 6: Aufbau des Hexestrolgrundgerüsts nach Katzenellenbogen.
Auf einem zweiten Syntheseweg werden Allylsilane bzw. Silylketenacetale mit
entsprechenden Elektrophilen in Gegenwart von Lewissäuren gekoppelt26
(Abb. 7).
Si(CH3)3
H3CO
R
X
OCH3
H3CO
OCH3
R
+
OSi(CH3)3
H3CO
H3CO
R
OCH3
X
+
H3CO
OCH3
H3CO O
R
14 15 16
17 15 18
X= I, Br
Abb. 7: Aufbau des Hexestrolgrundgerüsts mit Allylsilanen.
Diese Synthese bietet die Möglichkeit auch im Aromatenbereich
unsymmetrisch substituierte Hexestrole zu synthetisieren. Beide Wege führen
Einleitung
10
allerdings zu Produkten, bei denen sich, ebenso wie bei Hamacher, die
funktionellen Gruppen direkt an der Benzylposition befinden.
1.7 Estrogenrezeptoraffine Moleküle als
cis-Platinliganden
Aus klinischen Studien ist bekannt, daß der Estrogenrezeptorgehalt
menschlicher Mammatumore zwischen 3000 – 10000 Rezeptoren pro Zelle
beträgt27.
Diese Konzentration ist nach Katzenellenbogen28 zu gering, um das
Tumorwachstum durch Hemmung der an der Nucleotidbiosynthese beteiligten
Enzyme zu beeinflussen. Das geeignete Target ist die DNA, denn durch
ungefähr 1000 – 10000 DNA-intrastrand-crosslinks kann das Absterben einer
Tumorzelle erreicht werden27. Da bei dem in der Chemotherapie sehr
erfolgreichen cis-Diamindichloroplatin-(II) (Cisplatin) als primäres Ziel die
chromosomale DNA29,30,31 angenommen wird, wurden mehrere cis-Platin-
komlexe mit Liganden synthetisiert, welche an den Estrogenrezeptor binden
(Abb. 8). Beispiel sind einige Derivate des Platinkomplexes 1927,32,33,34 mit
zum Teil mehreren Substituenten am Phenylring. So ist z. B. der Komplex 19
mit R = OH, ein wirksames Estrogen, da die Estrogenrezeptoraffinität des
freien Liganden auch nach der Komplexierung zum Platinkomplex erhalten
bleibt32,33,34. Ein ähnliches Prinzip wurde beim Platinkomplex 20 angewendet.
Die komplexbildende Malonsäure wurde mit Ethylmethylstilben substituiert,
das eine estrogenähnliche Aktivität zeigt35.
Einleitung
11
RHN NHR
Pt
Cl Cl
RR COO
COO
Pt
NH3
NH3
N
NH2
PtCl
Cl
(CH2)n
R
N
NH2
Pt
Cl
Cl
CH2
(CH2)n
R1
R2
(CH2)n
N
NHPt
Cl
Cl
R
19 20
21 22
23
Abb. 8: cis-Platinkomplexe mit estrogenrezeptoraffinen Liganden.
Aus der Reihe der Pyridinring-enthaltenden cis-Platinkomplexe6 zeigten die
Komplexe des Typs 23 mit R1 = 2,6-Cl2-4-OH und R2 = 2,6-Cl-4-OH bzw. 2,6-
Me2-4-OH die deutlichsten Hinweise auf eine selektive Anreicherung im
rezeptorenthaltenden Tumorgewebe. Problematisch ist, daß die
Komplexierung des Liganden zum cis-Platinkomplex meist eine starke
Reduzierung der Rezeptoraffinität zur Folge hat. Bei den oben gezeigten
cis-Platinkomlexen ist versucht worden, das Carrierprinzip anzuwenden; es ist
aber zu beachten, daß die cytostatische Wirkgruppe cis-Platin ohne einen
Spacer an das estrophile Trägermolekül gebunden ist.
Themenstellung
12
2 Themenstellung
Die vorangegangenen Überlegungen lieferten den Ansatzpunkt für diese
Arbeit. Es sollte ein estrophiles Trägermolekül über einen Spacer mit der
cytostatischen Wirkgruppe cis-Platin gekoppelt werden. Günstige Voraus-
setzungen für eine flexible Synthese boten in Anlehnung an K. Krohn, C.
Hemme25 und H. Müller1 sowie M. Preiß36 Hexestrolderivate mit einer C3-
Seitenkette. Bei dieser Verbindung sind die Forderungen nach freier OH-
Funktion und Anknüpfung des Spacers in günstiger Position an dem
estrophilen Träger gleichermaßen berücksichtigt. Ein weiterer Vorteil der
Hexestrolderivate besteht darin, daß hier keine Doppelbindungsisomerie wie
bei den Diethylstilbestrol-Derivaten auftritt. Zudem handelt es sich um ein aus
einfachen Bausteinen zugängliches Molekül, so daß nicht von den
verhältnismäßig teuren Naturstoffen wie Estradiol oder Estron ausgegangen
werden muß. Bei den bisherigen cis-Platinkomlexen mit estrophilen Liganden
wurde der Ligand ohne Spacer zur cis-Platinwirkgruppe komplexiert.
Um mit der DNA reagieren zu können, muß die funktionelle Gruppe sterisch
verfügbar sein. Sie muß also aus dem Komplex, den der Rezeptor mit dem
estrophilen Träger bildet, über einen genügend langen Spacer herausragen19.
Tatsächlich scheinen viele Verbindungen, bei denen eine cytostatische
Wirkung nachgewiesen wurde, als Rezeptorgifte zu reagieren; ein Effekt also,
der diese Stoffklasse physiologisch in die Nähe der allerdings kompetitiv
wirkenden Antiestrogene rückt37. Diese Überlegungen lassen vermuten, daß
der Einsatz von Estrogenen zum Transport cytotoxischer Wirkgruppen nur
dann Erfolg haben kann, wenn durch einen längeren Spacer für
ausreichenden Abstand zwischen Träger und Wirkgruppe gesorgt wird. Bei
der Untersuchung der Rezeptoraffinität verschiedener Diethylstilbestrol-
derivate stellte Kulikowski schon bei einer Butyl- statt einer Ethylseitenkette
einen starken Bindungsrückgang zum Estrogenrezeptor fest19. Aufgrund
dieser Beobachtung sollten sauerstoffhaltige Seitenketten (Abb. 9) als Spacer
Themenstellung
13
verwendet werden. Ein geringerer Bindungsabfall bei der Verwendung von
Polyetherketten als Spacer könnte auf eine geringe Knäuelbildung durch
Hydratisierung der Etherbrücken zurückzuführen sein. Aufbauend auf der
Arbeit von M. Preiß36 sollte der Syntheseweg zu Hexestrolderivaten mit
Polyetherketten auf Verkürzungsmöglichkeiten untersucht werden. Die von M.
Preiß36 ausgearbeitete Synthese benötigt im Vergleich zu den Synthesen
andere estrophiler Substanzen (siehe Kap. 1.6) erheblich mehr
Syntheseschritte, unter anderem auch durch einen notwendigen
Schutzgruppenwechsel. Zudem sollte die zur Komplexierung zum cis-
Platinkomplex notwendige Ethylendiaminfunktion angebracht werden.
n
OH
HO
ONH NH2
24
Abb. 9: Estrophile Liganden
Durchführung
14
3 Durchführung
3.1 Vorgehen ohne Umlagerung
3.1.1 Aufbau des Hexestrolgrundgerüsts
Das Verfahren zur Synthese des Hexestrolgrundgerüsts konnte von M.Preiß36
übernommen werden. Als Ausgangsmaterial zur Synthese der Hexestrol-
derivate diente das käufliche Desoxyanisoin 12. Es wird in trockenem DMF mit
2-(2-Bromethyl)-1,3-dioxolan in einer Ausbeute von 86 % zum Acetal 25 um-
gesetzt. Durch die anschließende Grignardreaktion mit Ethylmagnesium-
bromid wird die Ethylseitenkette eingeführt. Der resultierende Alkohol 26 wird
in guter Ausbeute (94 %) mit einem Diastereomerenverhältnis von 8 : 1 zu-
gunsten der syn-Form 26a erhalten (Abb. 10). Auf die Thematik der Beein-
flussung dieses Diastereomerenverhältnises wird in den Kapiteln 3.2 und 3.3
eingegangen.
OO
OCH3
H3CO
OH
OO
OCH3
H3CO
O
OCH3
H3CO
O
a)
OO
OCH3
H3CO
OH
b)
12 25 26a/b
Abb. 10: Einführung der Seitenketten.
a) NaH, 2-(2-Bromethyl)-1,3-dioxolan, DMF; b) EtMgBr, Ether/THF.
Durchführung
15
Das Diastereomerengemisch des Alkohols 26a/b wurde ohne weitere
Reinigung zur Eliminierung der Hydroxygruppe mit Methansulfonsäurechlorid
und DMAP in trockenem Dichlormethan eingesetzt. Das entstehende Gemisch
aus Styrol- 27 und Stilbenderivat 28 wurde säulenchromatographisch
aufgereinigt. Die Hydrierung der Olefine zum gesättigten Hexestrolderivat 29
gelang mit Pd/C selbst bei 90 bar und 70 °C nicht. Erst bei der Verwendung
von PtO2 als Katalysator erfolgte die Hydrierung bei 3 bar Wasserstoffdruck
und Raumtemperatur in quantitativer Ausbeute.
b)
a)
OO
OCH3
H3CO
OH
OO
OCH3
H3CO
OO
OCH3
H3CO
OO
OCH3
H3CO
26
29a/b
27 28
+
Abb. 11: Synthese des Acetals 29a/b.
a) MeSO2Cl, DMAP, CH2Cl2; b) H2, PtO2, CH2Cl2.
Das Hydrierungsprodukt 29 fiel in einem Diastereomerenverhältnis von 45 : 55
syn:anti an. Aus dem Gemisch ließ sich die anti-Verbindung 29b durch
Kristallisation aus Ether gewinnen. Da es sich bei der anti-Form wie beim
Durchführung
16
meso-Hexestrol um die biologisch aktive Form handelt, wurden die weiteren
Synthesen mit diesem racemischen Diastereomeren 29 durchgeführt.
3.1.2 Benennung und Zuordnung der Diastereomere
Die auf der Grundlage der erythro/threo-Nomenklatur früher1,36 verwendete
Konfigurationszuordnung der Diastereomere, wird hier durch die modernere
syn/anti-Nomenklatur38,39 ersetzt. Die aromatischen Ringe werden als
Substituenten an der Heptylkette betrachtet. Die früher mit erythro
beschriebenen Derivate werden jetzt als anti-konfiguriert bezeichnet. Es
handelt sich dabei immer um ein racemisches Gemisch mit einer R,S und S,R
Anordnung der beiden Chiralitätszentren (Abb. 13). Die mit threo beschrie-
benen Substanzen werden entsprechend als syn-konfiguriert bezeichnet und
sind ein racemisches Gemisch mit einer R,R und S,S Anordnung (Abb. 12).
Diese Konfigurationen werden hier am Beispiel des bereits von M. Preiß
dargestellten Acetals 29a/b verdeutlicht36.
O
O
OCH3
OCH3
O
O
OCH3
OCH3
1
2
3
4
5
6
7
Abb. 12: anti-Acetal 29b, 4R,5S und 4S,5S-Konfiguration, früher mit erythro bezeichnet.
Durchführung
17
O
O
OCH3
OCH3
O
O
OCH3
OCH3
Abb. 13: syn-Acetal 29a, S,S und R,R-Konfiguration, früher mit threo bezeichnet.
Im weiteren Text wurde die in der Literatur1,36 übliche Darstellung für die
Diastereomeren mit den Phenylringen in der Waagrechten gewählt (Abb. 14).
O
O
OCH3
OCH3
OO
OCH3
H3CO
Abb. 14: anti-Acetal 29b
3.1.3 Acetalspaltung zum Aldehyd 30
Die Acetalspaltung an 29b wurde in Aceton mit 6
N Salzsäure durchgeführt
und ergab in einer Ausbeute von 91 % den Aldehyd 30.
Durchführung
18
OO
OCH3
H3CO
OCH3
H3CO
O
a)
29 30
Abb. 15: Acetalspaltung zu 30.
a) 6 N HCl, Aceton.
3.1.4 Synthese des Diamins 34 unter Beibehaltung der
Methylschutzgruppe
Die zu synthetisierenden Liganden enthalten neben der Phenolschutzgruppe
weitere nichtaromatische Etherfunktionen, was möglicherweise zu uner-
wünschten Spaltungsreaktionen bei der abschließenden Freisetzung der
Phenolgruppen führen würde.
Da auch das Diamin 34 ohne Etherbrücken synthetisiert werden sollte, war für
die Synthese diesen Liganden kein Schutzgruppenwechsel notwendig. Um
eine Ankopplung der Ethylendiamingruppe zu ermöglichen, wurde der
Aldehyd 30 mit LAH zum Alkohol 31 reduziert und dieser dann mit dem
Scheffoldreagenz40 in 92 %-iger Ausbeute in das Iodid 32 übergeführt.
Durchführung
19
a) b)
O
OCH3
H3CO
OH
OCH3
H3CO
I
OCH3
H3CO
30 31 32
Abb. 16: Synthese des Iodids 32.
a) LAH, THF; b) Scheffoldreagenz, THF.
Als eine Möglichkeit zur Einführung der zur Komplexierung zum cis-
Platinkomplex notwendige Ethylendiamingruppe bot sich die Substitution des
Iodids durch Ethylendiamin an. Dieses Vorgehen ließ aber auch eine
Mehrfachalkylierung des Ethylendiamins befürchten. Lösen des Iodides 32 in
Ethylendiamin und Erhitzen auf 70 °C ergab jedoch das monoalkylierte Amin
33 in 86 %-iger Ausbeute. Durch die Verwendung von Ethylendiamin als
Lösungsmittel war ein genügend großer Überschuß des Ethylendiamins
sichergestellt und es wurde keine Mehrfachalkylierung beobachtet. Bei der
anschließenden Freisetzung der Phenolgruppen durch Bortribromid bereitete
die Aufarbeitung Schwierigkeiten. Die Löslichkeit des Amins 34 in Wasser war
so hoch, daß eine wäßrige Aufarbeitung große Ausbeuteverluste bedeutet
hätte. Das gleichzeitige Vorhandensein von Phenol- und Amingruppen ließ
eine zwitterionische Salzstruktur vermuten und Vorversuche mit kieselgel-
bzw. aluminiumoxidbeschichteten DC-Folien zeigten einen sehr starken
Tailingeffekt. Das Aufarbeiten des Reaktionsgemisches durch mehrfaches
Versetzen mit trockenem Methanol zur Beseitigung der Borverbindungen als
Borsäuremethylester und Abdampfen des Lösungsmittels führte jedoch zum
ausreichend reinen Phenolamin 34.
Durchführung
20
b)
a)
NH
OCH3
H3CO
NH2NH
OH
NH2
HO
32
33 34
Abb. 17: Einführung der Ethylendiaminfunktion.
a) Ethylendiamin; b) BBr3, CH2Cl2.
3.1.5 Schutzgruppenwahl
3.1.5.1 Problematik der Methylether als Schutzgruppe
Zur Darstellung von Liganden für die cis-Platin-Komplexe mit Etherbrücken
zwischen dem Hexestrolderivat und der Ethylendiamingruppe ist die
Verwendung der stabilen Methylether als Schutzgruppe problematisch. Die am
Ende des Syntheseweges notwendige Freisetzung der Phenolgruppen bedarf
dann drastischer Bedingungen. Von Müller1, Kulikowski19 und Preiß36 wurde
zur Spaltung der Methylether Bortribromid eingesetzt. Der Nachteil dieses
Vorgehens ist aber, daß weitere im Zielmolekül vorhandene Ethergruppen
ebenfalls gespalten werden. Aus diesem Grund wurde ein Schutzgruppen-
wechsel zu den Benzylethern vorgenommen, die sich mit Pd/C hydrogeno-
lytisch abspalten lassen. Ein weiterer Vorteil der Benzylether ist die sehr
einfache Aufarbeitung nach einer Abspaltung der Schutzgruppe. Da bei einer
Hydrierung nahezu quantitative Ausbeuten zu erwarten sind, genügt ein
einfaches Abfiltrieren des Katalysators.
Durchführung
21
3.1.5.2 Einführung der Benzylschutzgruppen
Um Nebenreaktionen bei der Freisetzung der Phenolgruppen zu vermeiden
wird der Aldehyd 30 nach Jones41 mit CrO3 mit sehr guter Ausbeute (96 %) zur
Säure 35 oxidiert. Die Methylether werden daraufhin mit Bortribromid zur anti-
4,5-Bis(4-hydroxyphenyl)-1-heptansäure (36) gespalten (Abb. 18).
O
OCH3
H3CO
OH
OCH3
H3CO
OOH
OH
HO
O
a) b)
30 35 36
c) +
OBn
BnO
OO
OH
OBn
BnO
O
37 38
Abb. 18: Schutzgruppenwechsel zu den Benzylethern.
a) CrO3, H2SO4, Aceton; b) BBr3, CH2Cl2; c) NaOEt, BnBr, EtOH.
Die anschließende Einführung der Benzylschutzgruppen wurde selektiv durch
Umsetzung mit Benzylbromid und Natriumethanolat vorgenommen und ergab
ein Gemisch der freien Säure 37 und des entsprechenden Ethylesters 38.
Durchführung
22
3.1.6 Synthese des Iodids 40
Das Gemisch aus freier Säure 37 und dem Ethylester 38 wurde mit LAH zum
Alkohol 39 reduziert. Zur Anknüpfung der gewünschten Seitenketten wurde
der Alkohol 39 mit Dicyclohexylcarbodiimidiumiodid40 in das Iodid 40
übergeführt (Abb. 19). Das Iodid 40 ist eine wertvolle Schlüsselverbindung, da
an ihr verschiedene Gruppen angekoppelt werden können und aufgrund der
Benzylschutzgruppen keine unerwünschten Nebenreaktionen bei der
Freisetzung der Phenolgruppen zu erwarten sind.
OBn
BnO
OH
OBn
BnO
I
37 + 38 a) b)
39 40
Abb. 19: Synthese des Iodids 40.
a) LAH, THF; b) Scheffoldreagenz, THF.
3.1.7 Synthese des Diamins 34
Da bei der Abspaltung der Benzylether keine unerwünschten Nebenprodukte
zu erwarten waren und die Aufreinigungsproblematik für das freie Diamin 33
noch nicht befriedigend gelöst war, wurde das freie Phenolamin 34 zusätzlich
zur Darstellung über das methylgeschützte Iodid 32 (Abb. 17), auch über das
benzylgeschützte Iodid 40 synthetisiert. Analog zur Synthese des methyl-
geschützten Diamins 33 (Abb. 18) wurde auch hier durch Lösen des Iodids 40
in Ethylendiamin und Erhitzen auf 70 °C die Ethylendiamingruppe zum Diamin
41 eingeführt. Die etwas bessere Ausbeute von 89 % im Vergleich zu 86 %
Durchführung
23
beim Diamin 33 läßt sich durch die geringere Wasserlöslichkeit und das
günstigere Kristallisationsverhalten des benzylgeschützten Diamins 41 im
Vergleich zum methylgeschützten Diamin 33 und somit geringeren Verlusten
bei der Aufarbeitung erklären. Die Spaltung der Benzylether mit H2 Pd/C ergab
quantitativ das Phenolamin 34 (Abb. 20). Dieses Phenolamin wurde mit Hilfe
des zuvor beschriebenen Synthesewegs in geringere Reinheit erhalten (siehe
Kap.3.1.4)
40
OBn
BnO
NH NH2
OH
NH NH2
HO
a) b)
41 34
Abb. 20: Synthese des Phenolamins über benzylgeschützte Vorstufen.
a) Ethylendiamin, b) H2, Pd/C, Ethanol.
3.1.8 Synthese des Diamins 44
Zum Aufbau des Liganden 24 mit einer Etherbrücke boten sich zwei
Vorgehensweisen an. Als erste Variante könnte der bereits von M. Preiß36
synthetisierte Ethylenglykolether 42 iodiert werden und dann durch Umsetzen
des resultierenden Iodids mit Ethylendiamin das Diamin 44 aufgebaut werden.
Durchführung
24
OBn
BnO
ONH NH2
OBn
BnO
OI
OBn
BnO
OOH
42 43
44
Abb. 21: Synthesestrategie zum Diamin 44.
Eine Alternative bot die direkte Umsetzung des Iodids 40 mit dem käuflichen
N-(2-Hydroxyethyl)-ethylendiamin (45) zum Diamin 44. Bei diesem Vorgehen
bestand allerdings die Möglichkeit einer Reaktion der Amingruppen mit dem
Iodid. Ein deshalb vorgenommener Schutz der Aminfunktionen des Diamins
45 mit BnOCOCl42 ergab das Carbamat 46 in 76 % iger Ausbeute.
a)
HO NH NH2HO NNH
Cbz
Cbz
45 46
Abb. 22: Schutz der Aminfunktionen.
a) BnOCOCl, THF.
Durchführung
25
Der Versuch einer Etherbildung des Iodids 40 mit dem Alkohol 46 unter
Phasentransferkatalyse43,44,45 führte zu keinem Umsatz. Ebenso wurde bei
Verwendung von NaH zum Deprotonieren nach sieben Tagen Reaktionszeit
nur das Edukt 40 zurückerhalten (Abb. 23) Diese Beobachtung läßt sich
eventuell durch eine intramolekulare Reaktion der deprotonierten
Alkoholgruppe von 46 über einen Fünfring mit der Carbamatgruppe erklären.
a)
+HO NNHCbz
Cbz
OBn
BnO
ONNHCbz
Cbz
OBn
BnO
I
b)oder
40 46 47c
Abb. 23: Etherbildung durch Phasentransferkatalyse
a) K2CO3, Bu4NI, THF; b) NaH, THF
Die direkte Umsetzung des Iodids 40 mit dem ungeschützten Diamin 45 ergab
hellbraune Kristalle (Abb. 24), welche dünnschichtchromatographisch auf nur
ein Produkt hinwiesen und in der Massenspektroskopie die erwartete Masse
zeigten. Anhand der 13C–spektroskopischen Daten muß allerdings ein
Gemisch mit ca. 20 % einer Nebenkomponente vermutet werden, welches aus
einer konkurrierenden Reaktion der Aminogruppen mit dem Iodid resultieren
könnte. Die Auftrennung dieses Gemisches gelang nicht.
Durchführung
26
OBn
BnO
I
OBn
BnO
ONH NH2
HO NH NH2
+a)
40 45 44
Abb. 24: Aufbau der Etherbrücke.
a) NaH, THF.
3.1.9 Synthese des Polyethers 48
Die oben beschriebene Strategie konnte nicht für Moleküle mit mehrfachen
Ethylenglykoletherbrücken angewandt werden, da die entsprechenden
Ethylendiaminderivate nicht käuflich erhältlich sind. Deshalb wurde das
Iodid 40 mit Diethylenglykol zum Polyether 48 umgesetzt36.
OBn
BnO
OOOH
OBn
BnO
I
a)
40 48
Abb. 25: Synthese des Ethers 48.
a) Diethylenglykol, NaH, THF.
Der Alkohol 48 kann analog zu dem in Abb. 21 beschriebenen Vorgehen in
ein Diamin übergeführt werden. Diese Reaktionen wurde im Rahmen dieser
Arbeit nicht durchgeführt.
Durchführung
27
3.2 Umlagerung des Alkohols 26
3.2.1 Versuche zur Hydrogenolyse des Alkohols 26
Eine Möglichkeit, die beschriebene Synthese zu verkürzen, war die
Hydrogenolyse des Alkohols 26, um die Eliminierung und anschließende
Hydrierung zu umgehen. Ein Nachteil dieser Hydrierung ist, daß nur ein 1 : 1
Diastereomerengemisch erhalten wurde. Daher war nur eine maximale
Ausbeute von 50 % für das gewünschte anti-Diastereomer möglich. Es war
deshalb wichtig, eine Methode zur überwiegenden Bildung des gewünschten
anti-Diastereomeren zu entwickeln. Analog zur Hydrogenolyse des um eine
CH2-Einheit längeren Alkohols 491 zum tert-Butylester 50, die ein 1 : 1
Diastereomerengemisch ergab (Abb. 26), versuchte M. Preiß36 eine
Hydrogenolyse des Alkohols 26 in Eisessig mit Wasserstoff, Palladium auf
Aktivkohle und Perchlorsäure als Katalysator (Abb.: 27).
OCH3
H3CO
OH
O
O
OCH3
H3CO
O
O
a)
49 50
Abb. 26: Hydrogenolyse des Alkohols 49.
a) H2, Pd/C, Eisessig, HClO4.
Die Hydrogenolyse führte jedoch zu einem komplexen Produktgemisch, was
auf eine Spaltung des Acetals zum Aldehyd und eine Weiterreaktion dieser
Aldehydgruppe zurückgeführt wurde.
Durchführung
28
OO
OCH3
H3CO
OH
OO
OCH3
H3CO
a)
26 29
Abb.: 27 Hydrogenolyse des Alkohols 26.
a) H2, Pd/C, HClO4, Eisessig.
In der eigenen Diplomarbeit wurde der Versuch der Hydrogenolyse mit
Natriumborhydrid und Trifluoressigsäure unternommen. Es ergab sich auch
hier ein Produktgemisch, das allerdings weniger komplex als bei Preiß war
und sich leicht auftrennen ließ. Das Hauptprodukt (78 % Ausbeute) war das
erwartete Acetal 29. Als Nebenprodukt wurde (22 % Ausbeute) der Alkohol 31
gefunden, der durch Acetalspaltung und anschließende Reduktion des
resultierenden Aldehyds 30 entstanden war (Abb. 29). Beide Produkte wurden
jeweils in einem Diastereomerenverhältnis von etwa 1 : 1 gebildet. Da eine
Diastereomerentrennung durch selektive Kristallisation nur für das Acetal 29
und nicht bei dem Alkohol 31 gelang, wurde dieses Vorgehen nicht weiter
verfolgt.
Durchführung
29
OCH3
H3CO
OH
OO OO
OCH3
H3CO
OH
OCH3
H3CO
+
O
OCH3
H3CO
a)
26 29 31
30
Abb. 28: Hydrogenolyse des Alkohols 26 mit NaBH4 und Trifluoressigsäure.
a) NaBH4, Trifluoressigsäure, CH2Cl2.
Zur genaueren Untersuchung des von M. Preiß beschriebenen komplexen
Produktgemisches wurde die von ihr beschriebene Hydrogenolyse repro-
duziert. Durch 1H-NMR-Analyse des resultierenden Öls wurde erkannt, daß
sich zum Teil Acetate gebildet hatten. Es wurde angenommen, daß unter
anderem auch hier der Alkohol 31 entstanden sein könnte und dieser mit dem
Lösungsmittel Essigsäure zum Teil zum Acetat 51 verestert wurde (Abb. 29).
Um eine vollständige Veresterung des Alkohols 31 und dadurch ein weniger
komplexes Gemisch zu erreichen, wurde die Hydrogenolyse unter Zusatz von
Essigsäureanhydrid wiederholt.
Durchführung
30
OCH3
H3CO
O
O
OCH3
H3CO
OH
OO
OCH3
H3CO
OH
26 31 51
Abb. 29: Vermutete Nebenreaktionen bei der Hydrogenolyse des Alkohols 26.
Aus dem Produktgemisch kristallisierte eine reine Substanz aus, die das für
anti-Diastereomere typische Triplett bei 0.53 ppm im 1H-NMR aufwies. Das
Singulett bei 2.03 ppm im 1H-NMR deutete auf ein Acetat hin. Im 13C-NMR
waren jedoch bei 170.05 ppm und 173.33 ppm zwei quartäre Signale zu
erkennen. Die NMR-Spektren entsprachen nicht den erwarteten Signalen für
das Acetat 51. Anhand der spektroskopischen Daten wurde der kristallinen
Substanz die Struktur des Diesters 52 zugeordnet. Um diese abzusichern
wurde 52 einer Esterspaltung unterworfen. Das resultierende Produkt konnte
als die bekannte Säure 35 identifiziert werden36.
OCH3
H3CO
OO O
O
OH
OCH3
H3CO
O
a)
52 35
Abb. 30: Esterspaltung des Diesters 52.
a) KOH, Methanol.
Durchführung
31
Die Bildung des Esters 52 aus dem Alkohol 26 war bemerkenswert, da sie
unter einer reduzierenden Wasserstoffatmosphäre erfolgte und die
oxidierende Perchlorsäure nur in katalytischen Mengen eingesetzt worden
war.
OO
OCH3
H3CO
OH
OCH3
H3CO
OO
O
O
a)
26 52
Abb. 31: Bildung des Diesters 52
a) H2, Pd/C, HClO4, Essigsäure.
Der ölige Kristallisationsrückstand wies nicht das für syn-Diastereomere
typische Triplett bei 0.75 ppm im 1H-NMR auf. Da sowohl bei der Hydrierung
des Gemisches von Stilben- 28 und Styrolderivat 27 (Abb. 11) als auch bei
der Hydrogenolyse des Diastereomerengemisches (80 % syn, 20 % anti) des
Alkohols 26 (Abb. 28) mit Natriumborhydrid und Trifluoressigsäure immer 1 : 1
Diastereomerengemische gefunden wurden, war dieser Befund besonders
interessant. Die von H. Müller1 beschriebene Hydrogenolyse des Alkohols 49
ergab ebenfalls ein 1 : 1 Diastereomerengemisch des tert-Butylesters 50
(Abb. 26). Die Diastereoselektivität der Bildung des Diesters 52 ergab somit
das erste Mal die Möglichkeit eine höhere, als die sonst maximal mögliche von
50 % an dem gewünschten anti-konfigurierten Hexestrolderivaten zu
erreichen.
Durchführung
32
3.2.2 Mechanismusvorschlag zur Umlagerung des Alkohols 26
Da bei der Hydrogenolyse des Alkohols 26 die Acetalgruppe zu einer
Estergruppe oxidiert wurde, war die Ursache und der Mechanismus dieser
Oxidation unter Wasserstoffatmosphäre zu klären. Die Perchlorsäure war nur
in katalytischen Mengen eingesetzt worden und kam deshalb als
Oxidationsmittel nicht in Frage. Da die Alkoholfunktion bei der Hydrogenolyse
zum Kohlenwasserstoff reduziert und die Acetalgruppe zum Ester oxidiert
wird, lag die Annahme einer intramolekularen Redoxreaktion nah. Um dies zu
überprüfen, wurde die Reaktion ohne Wasserstoff-Atmosphäre durchgeführt
und es wurde das gleiche Produktgemisch gefunden. Es handelt sich also
nicht um eine Hydrogenolyse, bei der das sich bildende tertiäre Carbeniumion
durch Wasserstoff abgesättigt wird, sondern um eine intramolekulare
Redoxreaktion in Form einer Umlagerung. Der große sterische Anspruch der
Aromaten bei einem angenommen cyclischen Übergangszustand könnte die
hohe Diastereoselektivität dieser Umlagerung erklären (Abb. 32). Es wird
angenommen, daß im ersten Schritt die Hydroxygruppe durch die
Perchlorsäure protoniert wird und diese dann im zweiten Schritt unter Bildung
eines tertiären Carbeniumions austritt. Durch einen cyclischen
Übergangszustand erfolgt dann im dritten Schritt ein Hydridtransfer des
Acetalprotons vom Acetal zum Carbeniumion. Das resultierende 1,3-Dioxolan-
2-yliumkation wird im vierten Schritt von dem Acetoxyion nucleophil
angegriffen und es findet schließlich eine Öffnung des cyclischen Acetals zum
Diester statt.
Durchführung
33
OO
OCH3
H3CO
OH
OO
OCH3
H3CO
H- H2O
OO
OCH3
H3CO
O
HH
CH3COO
H
O
O
OCH3
OCH3
OCH3
H3CO
OO O
O
OO
OCH3
H3CO
Abb. 32: Mechanismusvorschlag zur Umlagerung des Alkohols 26.
Hydridabspaltungen bei Acetalen unter Bildung der entsprechenden Kationen
waren bekannt und wurden unter anderem von Meerwein46,47 untersucht. Die
cyclischen 1,3-Dioxolane sind besonders gute Hydriddonatoren und reagieren
mit Triphenylcarbeniumionensalzen unter Bildung der 1,3-Dioxolan-2-
Yliumkationen46,48,49.
OO
HR
Ph3C+BF4-
+
R = Ph, CH3, H
BF4-+PH3C
H
OO
R
Abb. 33: Hydridabspaltung bei Acetalen.
Bei den literaturbekannten Reaktionen handelt es sich allerdings nicht um
intramolekulare Reaktionen. Der Diester 52 stellt das thermodynamisch stabile
Durchführung
34
Produkt der Reaktion eines 1,3-Dioxolan-2-yliumkations mit einem Nucleophil
da. Meerwein50 zeigte, daß es bei dem Angriff eines Nucleophils auf ein 1,3-
Dioxolan-2-yliumkation zwei unterschiedliche Reaktionswege gibt. Bei starken
Nucleophilen wie Cyanid und Ethanolat bildet sich nach Pfad 1 das kinetische
Produkt, welches aus einem Angriff des Nucleophils auf die Position geringster
Elektronendichte resultiert. Bei schwächeren Nucleophilen wie Chlorid,
Bromid, Wasser oder Ethanol wird das thermodynamisch stabilere Produkt
gefunden, welches aus einem Angriff des Nucleophils nach Pfad 2 folgt.
OO
YR
Y -
Pfad 1
Pfad 2
Y - = CN -, C2H5O -
Pfad 1 Pfad 2
Y - =Cl -, Br -,H2OY-CH2CH2-O-CO-R
kinetisches
Produkt
thermodynamisches
Produkt
OO
R
Abb. 34: Ambidente Natur der 1,3-Dioxolan-2-yliumkationen.
Es stellte sich heraus, daß die geringe Ausbeute an Diester 52 (53 %) durch
die gleichzeitige Bildung des Monoesters 53 (14%), welcher nicht mitkristal-
lisiert, erklärt werden kann. Die Bildung von 53 resultiert aus dem Angriff von
Wasser auf das 1,3-Dioxolan-2-yliumkation.
Durchführung
35
H2O
OCH3
H3CO
OO OH
OCH3
H3CO
OO
O
O
CH3COOH
53
52
OO
OCH3
H3CO
Abb. 35: Bildung des Diesters 52 und des Monoesters 53.
Es wurde bei dieser Umlagerung mit Eisessig und nur wenigen Tropfen
Perchlorsäure gearbeitet, daher kann die Restwassermenge nicht ausgereicht
haben, um die Ausbeute des Monoesters 53 zu erklären. Diese Reaktion trat
also erst bei der Aufarbeitung ein und zeigt die Stabilität des Carbeniumions.
Nachdem die Natur dieser Reaktion als Umlagerung und nicht als
Hydrogenolyse erkannt wurde, wurde CH2Cl2 als Lösungsmittel verwendet, um
die Bildung von zwei Hauptprodukten zu vermeiden. Es erfolgte unter diesen
Bedingungen eine überwiegende Bildung des Monoesters 53, der nach der
Aufarbeitung aus dem in Ether aufgenommen Öl in 87 %-iger Ausbeute
kristallisierte.
Durchführung
36
3.2.3 Verkürzung der Synthese durch die Umlagerung
Durch die gefundene Umlagerung konnte der zuvor verfolgte Syntheseweg um
mehrere Schritte verkürzt werden. So verläuft die Synthese der zum
Schutzgruppenwechsel nötigen Diester 52 bzw. Monoester 53 über drei
Stufen, während bei dem früheren Vorgehen über eine Eliminierung und
anschließende Hydrierung sieben Stufen zu der entsprechenden Säure 35
benötigt wurden. Der Monoester 53 bzw. der Diester 52 können direkt mit
Bortribromid zum Phenol 36 entschützt werden.
OCH3
H3CO
OO OH
OH
HO
OOH
a)
53 36
Abb. 36: Freisetzen der Phenolgruppen mit Bortribromid.
a) BBr3, CH2Cl2.
Durchführung
37
OR
OCH3
H3CO
O
O
OCH3
H3CO
OO
OCH3
H3CO
OO
OCH3
H3CO
OO
OCH3
H3CO
OH a)
b)
c) d)
e)
R = H 35
CH2CH2OOCCH3 52
CH2CH2OH 53
26 35,52,53
302927
Abb. 37 Syntheseverkürzung durch die Umlagerung des Alkohols 26.
a) HClO4, Essigsäure; b) MesCl, DMAP, NEt3, CH2Cl2; c) H2, PtO2, Eisessig; d) 6 N HCl, Aceton; e)
CrO3, H2SO4, Aceton.
Ein weiterer Vorteil der Umlagerung des Alkohols 26 im Gegensatz zur
alternativen Hydrierung besteht darin, daß bei letzterer nur ein
Diastereomerenverhältnis des Acetals 29 von 1 : 1 erreicht wurde und somit
nur eine maximale Ausbeute von 50 % des gewünschten anti-Diastereomeren
möglich war. Bei der Umlagerung wird hingegen nur das gewünschte anti-
Diastereomer in 87 %-iger Ausbeute gefunden und es wurde kein syn-
Diastereomer beobachtet. Die experimentelle Durchführung der Umlagerung
ist sehr einfach. Zu einer Lösung des Alkohols 26 in Dichlormethan werden ein
Durchführung
38
paar Tropfen Perchlorsäure gegeben werden und dann 6 h bei
Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird gegen eine
Natriumhydrogencarbonatlösung, dann gegen Kochsalzlösung ausgeschüttelt
und eingeengt. Der Monoester 53 kristallisiert dann in 87 %-iger Ausbeute aus
Ether aus.
3.2.4 Synthese des Diamins 33
Die Synthese zum Diamin 33 konnte jetzt ebenfalls verkürzt werden. Die
Öffnung des Acetals zum Aldehyd, anschließende Reduktion zum Alkohol und
Iodierung dieses Alkohols wurde unnötig (Abb. 25). Der aus der Umlagerung
resultierende Monoester 53 wird in Ethylendiamin gelöst und die Lösung dann
auf 80 °C erhitzt, das entstehende Amid 54 kristallisiert aus einem
Ether/Methanolgemisch aus.
OCH3
H3CO
NH NH2
OCH3
H3CO
ONH NH2
OCH3
H3CO
OO OH
a) b)
53 54
33
Abb. 38: Syntheseverkürzung zum Diamin 33.
a) Ethylendiamin; b) LAH, AlCl3, THF.
Durchführung
39
Die Reduktion des Amids 54 erwies sich als unerwartet schwierig. Es gelang
auch bei hohen Temperaturen und langen Reaktionszeiten von 48 h Erhitzen
unter Rückfluß nicht, mit LAH in THF bzw. Diglyme das gewünschte Diamin 33
zu erhalten. Die Reduktion mit Diboran führte ebenfalls nicht zum Diamin 33.
Es wurde in allen Fällen kein Edukt sondern ein Öl erhalten, welches im 13C-
NMR nicht mehr das Amidsignal bei 173.01 ppm zeigte, allerdings auch nicht
die für das Diamin 33 zu erwartenden Signale. Die Ursache für dieses
Verhalten ist wahrscheinlich die primäre Amingruppe, die sich an die
Amidfunktion anlagern kann, wenn diese durch die Reduktionsmittel aktiviert
wird. Es bildet sich dadurch eine cyclische Struktur, die nicht mit dem
Reduktionsmittel in der erwünschten Form zu Amin reagiert. Es konnte auch
kein Edukt zurück gewonnen werden.
OCH3
H3CO
ONH NH2
LiAlH4
Al
OCH3
H3CO
NH
NH2
O
Abb. 39: Bildung einer cyclischen Struktur bei der Reduktion des Amids 54.
Einen Ausweg bietet die literaturbekannte reduktive Öffnungen von Aminalen
mit LAH und Lewissäuren51. Die Reduktion des Amids 54 zum bereits auf
anderem Wege synthetisierten Diamin 33 (
Abb. 17) gelang schließlich mit
Lithiumaluminiumhydrid unter Zugabe katalytischer Mengen von Aluminium–
trichlorid in einer Ausbeute von 86 %.
Durchführung
40
3.3 Untersuchungen zur Umlagerung
Zur Untersuchung der Umlagerung des Alkohols 26 sollte der Einfluß des
Diastereomerenverhältnisses des Edukts, sowie anderer Substituenten als der
Ethylgruppe an der C-5 Position, überprüft werden.
Um den Einfluß des Diastereomerenverhältnisses des Edukts 26 zu
überprüfen wurde versucht, das jeweilige Diastereomere in reiner Form zu
erhalten und einzusetzen. Es gelang durch Variation von Temperatur und
Lösungsmittel sowie durch unterschiedliche Reaktionsführung das
Diastereomerenverhältnis des Alkohols 26 zwischen 4 : 1 und 8 : 1 (syn:anti)
zu verschieben. Das Verhältnis von 4 : 1 ergab sich durch Zutropfen des
Grignardreagenzes zu einer auf 0°C gekühlten Lösung des Ketons 25 in
einem Ether /THF-Gemisch36, das von 8 : 1 durch Zutropfen einer THF-Lösung
des Ketons 25 zur Grignardreagenz bei Raumtemperatur. Eine Diastereo-
merentrennung durch chromatographische Methoden gelang nicht. Es wurde
nun versucht, durch Zugabe von CeCl3 bei der Grignardreaktion das
Diastereomerenverhältnis des Alkohols 26 stärker zugunsten des anti-
Diastereomeren zu verschieben. Zugabe einer Lösung des Ketons 25 zur
Grignardreagenz und CeCl3 ergab ein Verhältnis von 8 : 1 (syn:anti), während
bei der Zugabe des Grignardreagenzes zu einer Lösung des Ketons 25 und
CeCl3 das reine syn-Diastereomer erhalten wurde. Bei Umlagerung dieser
unterschiedlichen Diastereomerengemische sowie des reinen syn-
Diastereomeren ergaben sich keine signifikanten Unterschiede bei den
Ausbeuten und es wurde in keinem Fall beim Produkt 52 ein Auftreten des
syn-Diastereomeren beobachtet. Dies deutet darauf hin, daß das
Diastereomerenverhältnis des Produkts 53 unabhängig vom Diastereomeren–
verhältnis des Edukts ist. Da sich bei dem vorgeschlagenen Mechanismus zur
Umlagerung zuerst ein tertiäres Carbeniumion bildet und bei diesem Schritt
die stereochemische Information des Edukts verloren geht, stützt dieser
Befund den Mechanismusvorschlag.
Durchführung
41
Es ist allerdings zu beachten, daß der höchste Anteil an dem anti-
Diastereomeren 26b in den umgelagerten Diastereomerengemische nur 20 %
betrug und es deshalb wichtig ist, zu untersuchen, welches Produktverhältnis
eine Umlagerung des reinen anti-Diastereomeren 26b ergeben würde.
3.3.1 Syntheseversuch des reinen anti-Alkohols 26b
Da es nicht gelang, das reine anti-Diastereomere des Alkohols 26 über die
Grignardreaktion mit dem Keton 25 zu erhalten, wurde nun versucht, über eine
andere Synthesestrategie den reinen anti-Alkohol 26b darzustellen. Aus der
Literatur1 war bekannt, daß sich aus dem Diastereomerengemisch des tert-
Butylesters 50 das syn-Diastereomer 49a selektiv kristallisieren läßt (Abb. 40).
OCH3
H3CO
OH
O
O
OCH3
H3CO
O
O
O
a)
50 49a/b
Abb. 40: tert-Butylester mit Oktankette.
a) EtMgBr, Ether.
Die Darstellung des entsprechenden Heptanderivates gelang M. Preiß36 nicht,
sie erhielt statt des erwarteten tert-Butylester 57 ein komplexes Produkt-
gemisch. Als mögliche Ursache wurde die Bildung eines Lactons 56 und
dessen weitere Reaktion mit dem Grignardreagenz vermutet.
Durchführung
42
O
O
H3CO
H3CO
OO
OOCH3
H3CO
a)
55 56
Abb. 41: Vermutete Lactonbildung und Folgereaktionen.
a) EtMgBr, Ether.
Das Keton 55 wird durch Umsetzung von Desoxyanisoin (12) mit Acrylsäure-
tert-butylsäureester erhalten36. Bei der Darstellung des tert-Butylesters 49 und
der versuchten Darstellung des entsprechenden tert-Butylesters 57 wurden
Ether/THF-Gemische als Lösungsmittel verwendet1,36. Das Edukt 25 ist in
reinem Diethylether nur mäßig löslich und eine Zugabe von nur geringen
Mengen THF (ca. 5 %) erhöht die Löslichkeit des Ketons erheblich. Es gelang
bei Durchführung der Grignardreaktion mit einer rein etherischen Suspension
des Ketons 25 in sehr guten Ausbeuten ein 4 : 1 Diastereomerengemisch des
tert-Butylesters 57 zu erhalten.
OO
OCH3
H3CO
O
OO
OCH3
H3CO
OH
OCH3
H3CO
O
a) b)
12 55 57
Abb. 42: Synthese des tert-Butylesters 57.
a) NaH, Acrylsäure-tert-butylester, CH2Cl2; b) EtMgBr, Ether.
Durchführung
43
Durch selektive Kristallisation des syn-Diastereomeren 57a konnte eine
Diastereomerentrennung vorgenommen werden. Das nach der Kristallisation
verbliebene Öl enthielt nach 1H-NMR fast ausschließlich das anti-
Diastereomer 57b. Es wurde nun versucht, nach dieser Trennung den Alkohol
26b über den tert-Butylester 57b diastereomerenrein zu synthetisieren, um
durch eine anschließende Umlagerung des anti-Alkohols 26b eine eventuelle
Abhängigkeit des Produktverhältnises vom Diastereomerenverhältnis des
Edukts zu untersuchen.
OO
OCH3
H3CO
OH
OCH3
H3CO
OO
OH
57 anti 26 anti
Abb. 43: Strategie zum Erhalt des reinen anti Alkohols 26b.
Zur Überführung des tert-Butylesters 57 in den Alkohol 26 boten sich
verschiedene Vorgehensweisen an. Eine Reduktion des Esters 57 mit DIBAH
direkt zum Aldehyd und anschließende Acetalisierung mit Ethandiol benötigt
am wenigsten Syntheseschritte. Laut Literatur52 lassen sich tert-Butylester
aber nicht mit DIBAH reduzieren. Um dieses Problem zu umgehen, ist eine
Umesterung zum Methylester 58 nötig. Eine andere Möglichkeit ist die
Reduktion des Esters 57 zum Diol 60 und dann eine Oxidation zum Alde-
hyd 59.
Durchführung
44
OO
OCH3
H3CO
OH
OCH3
H3CO
OO
OH
OCH3
H3CO
O
OH
OCH3
H3CO
OO
OH
OCH3
H3CO
OH
OH
58
57 59 26
60
Abb. 44: Synthesestrategien zum Alkohol 26.
Die verschiedenen Reaktionswege sind auch auf die Möglichkeit zur
Einführung eines Deuteriums an Position 1 zu betrachten. Auf diese
Problematik wird später eingegangen.
3.3.2 Oxidativer Aufbau des Aldehyds 59
Die Reduktion des tert-Butylesters 57 zum Diol 60 gelang mit LAH in THF in
quantitativer Ausbeute. Die anschließende Oxidation des Diols 60 mit PDC53
Durchführung
45
oder mit PCC54,55 führte auch bei Variation der Versuchsbedingungen, wie
Temperaturerniedrigung auf 0°C, Arbeiten im Unterschuß von PCC bzw. PDC,
sowie Zusatz von gemahlenem, frisch ausgeheiztem Kieselgel, nicht zum
gewünschten Aldehyd 59. Die statt dessen erhaltene Substanz wurde als
Lacton 61 identifiziert. Beide Diastereomeren von 57 ergaben bei der
Oxidation das entsprechende Lacton. Die Signale der Kohlenstoffatome an
Position 4 und 5 im 13C Spektrum (48.41 ppm und 91.64 ppm) und das 1H
Signal des Protons an Position 4 (3.28-3.34 ppm) sind in Vergleich zu den
Signalen des syn tert-Butylesters 57 der Position 4 und 5 (56.49 ppm und
73.40 ppm) stark verschoben, was durch die rigide cyclische Struktur des
Lactons 60 erklärt werden kann.
OCH3
H3CO
OH
OH
OCH3
H3CO
OO
OH
O
OH3CO
H3CO
a) b)
57 60 61
Abb. 45: Lactonbildung.
a) LiAlH4, THF; b) PCC, Molsieb, CH2Cl2.
Da es nicht gelang die Überoxidation zu Lacton zu vermeiden, sollte nun das
Lacton 61 zum Lactol 62 reduziert werden56. Erfolgreich war hierbei die
Reduktion mit DIBAH57,58,59 in Toluol. Die anschließende Acetalisier-
ung60,61,62des Lactols 62 mit Ethylenglykol zum Acetal 29 gelang aber nicht.
Durchführung
46
O
H3CO
H3CO O
O
H3CO
H3CO OH
OO
OCH3
H3CO
OH
a)
61 62 29
Abb. 46: Versuch der Acetalisierung des Lactols 62.
a) LiAlH4,THF.
3.3.3 Versuche zur Schützung des Diols 60
Um die Lactonbildung bei der Oxidation des Diols 60, bzw. die Lactolbildungen
bei der Reduktionen des tert-Butylesters 57 zu vermeiden, war es nötig, die
tertiäre Hydroxygruppe zu schützen. Da diese Position sterisch stark gehindert
ist, war die Selektivität zwischen den beiden Alkoholgruppen unproblematisch.
Die primäre Hydroxygruppe wurde im 1. Schritt selektiv als Benzylether
geschützt.
.
OCH3
H3CO
OH
OH
OCH3
H3CO
OBn
O
Si
OCH3
H3CO
OBn
OH
a)
60 63 64
Abb. 47: Versuch der Schützung des Diols 60.
a) BnBr, CH2Cl2.
Durchführung
47
Die tertiäre Hydroxygruppe erwies sich als ausgesprochen reaktionsträge. Die
Versuche, den Alkohol 63 mit tert-Butyldimethylsilylchlorid und Trimethylamin
bzw. Imidazol zum entsprechenden Silylether zu schützen63, führten nicht zum
Silylether 64. Ebenso wurde bei Verwendung von tert-Butyldimethylsilyltriflat
und den oben genannten Basen kein Silylether 64 gefunden.
Base Silylierungsreagenz Molverhältnis Temp./Zeit
Pyridin Me3SiCl 1: 1: 1 RT/3h
Pyridin TBDMSCl 1: 2: 1 0°C/3h
Imidazol/DMAP TBDMSCl 1: 10: 0.1: 5 RT/3h
Lutidine Me3Si−OTf 1: 2.5: 2.5 -60°C−RT/4h
Tab. 2: Versuche zur Schützung des Alkohols 63
3.3.4 Schützen einer Modellverbindung
Nachdem die Schützung des Alkohols 63 nicht gelang, wurde der sterisch
weniger gehinderte Alkohol 65 dargestellt und zum entsprechenden Silylether
umgesetzt (Abb. 48).
a)
OCH3
H3CO
O
O
O
OCH3
H3CO
O
OH
O
OCH3
H3CO
O
O
O
Si
b)
55 65 66
Abb. 48: Schützung der Modellverbindung
a) NaBH4, MeOH; b) TBDMSOTf, KH, 18-Krone-6, CH2Cl2
Durchführung
48
Dabei wurde die von T. F. Braish und P. L. Fuchs als besonders geeignete
Methode zum Schutz von sterisch gehinderten Alkoholen vorgeschlagene
Reaktion mit tert-Butyldimethylsilyltriflat, KH und 18-Krone-6 verwendet64
(Abb. 49). Es gelang den Autoren mit dieser Methode den sterisch stark
gehinderten Alkohol 67 mit einer Ausbeute von 54 % zu schützen.
HO O
Si
a)
67 68
Abb. 49: Schützung des sterisch stark gehinderten Alkohols 67
a) TBDMSOTf, KH, 18-Krone-6, CH2Cl2
Bei der Anwendung dieser Methode mit dem Alkohol 63 (Abb. 47) wurde ein
Produktgemisch erhalten, in dem kein Edukt mehr vorhanden war. Das
erwünschte Produkt 64 wurde nicht gefunden, es war statt dessen eine
Eliminierung der tertiären Hydroxy-Gruppe eingetreten.
Da die Eliminierungstendenz der tertiären Alkoholfunktion auch bei der
Reaktion mit Methansulfonsäurechlorid bekannt war (Abb. 11) und die
sterische Hinderung der Alkoholgruppe sehr groß ist, wurden keine weiteren
Versuchen zur Schützung des Diols 60 durchgeführt.
3.3.5 Reduktiver Aufbau des Aldehyds
Da die Darstellung des Alkohols 26b über eine Reduktion des tert-Butylesters
57 zum Diol 60 und eine anschließende Oxidation dieses Diols zum Aldehyd
Durchführung
49
59 (
Abb. 44) nicht gelungen war, wurde eine andere Vorgehensweise zur
Synthese des Alkohols 26b gewählt.
Der tert-Butylesters 57 sollte zum Aldehyd 59 reduziert werden (Abb. 44). Die
zur Reduktion mit DIBAH notwendige Umesterung des tert-Butylesters 57 zum
Methylester gelang in einer methanolischen Natriummethanolat-Lösung mit
einer Ausbeute von 58 %. Die Reduktion des Methylesters 58 mit DIBAH
ergab nicht den Aldehyd, sondern das Lactol 62. Aufgrund dieser
beobachteten Cyclisierung wurde nun untersucht, den tert-Butylester 57 direkt
mit DIBAH zu reduzieren und es wurde auch hier das Lactol 62 erhalten.
O
H3CO
H3CO OH
OCH3
H3CO
OO
OH
OCH3
H3CO
OO
OH
a) b)
b)
58
62
57
Abb. 50: Lactolbildung.
a) NaOMe, MeOH; b) DIBAH, Toluol.
Da es nicht gelungen war, das Lactol 62 zum gewünschten Acetal 26
umzusetzen (Abb. 46), wurden keine weiteren Versuch zur Synthese des anti-
Alkohols 26b. durchgeführt.
Durchführung
50
3.3.6 Synthese des deuterierten Alkohols 69
Zur Stützung des vorgeschlagenen Mechanismus (Abb. 32) bei der
Umlagerung des Alkohols 26 sollte ein an C1-Position deuterierter Alkohol 69
dargestellt und anschließen der umgelagert werden.
OO
OCH3
H3CO
OH
D
OCH3
H3CO
D
OO OH
69 78
Abb. 51: Deuteriertes Acetal 69 und erwartetes Umlagerungsprodukt 78.
Eine Umlagerung des deuterierten Alkohols 69 sollte zu einem an der C4-
Position deuterierten Ester 78 führen und somit die vorgeschlagene
Hydridübertragung von der C1- auf die C4-Position beweisen (Abb. 51).
Nachdem die Darstellung des anti-Alkohols 26b über die obigen Wege nicht
gelang, war auch keine Darstellung des entsprechenden deuterierten
Alkohols 69 durch eine Reduktion des tert-Butylesters 57 mit LAD65 oder
DIBAD66 möglich, um das Deuteroacetal 69 zu erhalten. Deshalb sollte nun
zuerst der deuterierte Baustein 70 aufgebaut und dieser dann an
Desoxyanisoin 12 angekoppelt werden. Durch diese Vorgehenweise kann die
Bildung des Lactols 62 vermieden werden.
Durchführung
51
OCH3
H3CO
O
OO
OCH3
H3CO
O
D
O
O
Br
D
+
OO
OCH3
H3CO
OH
D
12
69
7170
Abb. 52: Synthesestrategie zum deuterierten Alkohol 69.
Zur Darstellung des deuterierten Acetals 70 bot sich ein an die Synthese des
nicht deuterierten Acetals angelehntes Vorgehen an. Bei dieser Synthese wird
von Acrolein ausgegangen und dieses in einer Eintopfreaktion bromiert und
acetalisiert.
O
O
Br
Oa)
Abb. 53: Synthese von 2-(2-Bromethyl)-1,3-dioxolan.
a) HBr, Glykol.
Um das für diese Synthesestrategie benötigte deuterierte Acrolein zu
synthetisieren, wurde Ethylacrylsäureester mit LAD in einer Ausbeute von
60 % reduziert. und daraufhin versucht, den resultierenden
Dideuteroallylalkohol 73 zum Aldehyd 74 zu reoxidieren. Diese Oxidation zum
Durchführung
52
deuterierten Aldehyd 74 gelang trotz vieler unterschiedlicher Versuche mit
PDC und PCC nicht. Es wurde statt dessen immer eine Überoxidation
beobachtet (Abb. 54). Auch der Zusatz von gemahlenem und frisch
ausgeheizten Molsieb und Arbeiten mit einem Unterschuß an Oxidationsmittel
führten nicht zum Erfolg.
Br O
O
D
O
O
O
D
OH
D
D
a)
72 73 74 70
Abb. 54: Syntheseversuch des Acetals 70.
a) LiAlD4, Ether.
Als alternatives Vorgehen zum Aufbau des Acetals 70 bot sich die Reduktion
des 3-Brompropionsäureester 75 mit LAD zum deuterierten Alkohol 76 an.
Br
O
OBr OH
D
DBr O
D
O
O
Br
D
a) b) c)
75 76 77 70
Abb. 55: Alternative Synthesestrategie zur Synthese des Acetalbausteins 70.
a) LAD, Ether; b) Dess-Martin-Reagenz, CH2Cl2; c) Ethylenglykol, TosOH.
Eine Reduktion des Esters 75 mit DIBAD direkt zum Aldehyd 74 würde einen
Syntheseschritt einsparen, jedoch ist das deuterierte Reagenz nicht käuflich
erhältlich. Die Ausbeute der Reduktion des Esters 75 mit LAD zum Alkohol 76
war trotz vergleichbarer Beispiele in der Literatur67,68,69 mit 32 % gering, dies ist
zum Teil auf Ausbeuteverluste bei der destillativen Aufarbeitung
Durchführung
53
zurückzuführen. Die Oxidation des Alkohols 76 zum deuterierten Aldehyd 77
gelang auch in diesem Fall weder mit PDC noch mit PCC, wurde aber
schließlich durch die Verwendung des Dess-Martin Reagenzes70,71 erreicht.
Der resultierende Aldehyd 77 wurde ohne weitere Aufreinigung mit
Ethylenglykol und Toluolsulfonsäure zum gewünschten deuterierten Acetal 70
umgesetzt. Nach dem 1H-NMR-Spektrum war das Acetal 70 an der
Acetalposition vollständig deuteriert. Die Umsetzung des deuterierten
Bausteins 70 mit Desoxyanisoin 12 ergab das Keton 71 und die
anschließende Umsetzung mit Ethylmagnesiumbromid führte dann zu dem
gewünschten Alkohol 69.
a)
O
O
Br
D
OO
OCH3
H3CO
OH
D
OO
OCH3
H3CO
O
D
OCH3
H3CO
O
+
b)
12 7170
69
Abb. 56: Synthese des deuterierten Acetals 69.
a) MgEtBr, Ether; b) HClO4, CH2Cl2.
Die Umlagerung des deuterierten Acetals 69 sollte die Annahme einer
Hydridübertragung von Position 1 auf Position 5 untermauern.
Durchführung
54
OO
OCH3
H3CO
OH
D
OCH3
H3CO
D
OO OH
a)
69 78
Abb. 57: Umlagerung des deuterierten Alkohols 69.
a) HClO4, CH2Cl2.
Nach der Durchführung der Umlagerung wurde erwartungsgemäß der er an
Position 5 deuterierte Ester 78 in einer Ausbeute von 92 % erhalten. Dies war
der Beweis einer Hydridübertragung, ob diese intramolekular stattfand ist aber
dadurch nicht zu erkennen. Die Möglichkeit einer Hydridübertragung über
einen Sechsring und die hohe Diastereoselektivität der Umlagerung, die durch
eine rigide cyclische Übergangsstruktur verursacht sein kann, unterstützen
aber diese Annahme.
3.3.7 Synthese und Umlagerung der Methylseitenkettenderivate
Die gefundene Umlagerung des Alkohols 26 zu dem Ester 53, sollte auf seine
Übertragbarkeit auf andere Substrate untersucht werden. Es wurden deshalb
weitere Alkohole mit anderen Seitenketten an der C-5 Position als der
Ethylseitenkette dargestellt und der Umlagerung unterworfen.
Zur Einführung der Methylseitenkette wurde das Keton 25 mit Methyl-
magnesiumchlorid in THF bei Raumtemperatur umgesetzt. Bei dieser
Reaktion wurde als Hauptprodukt das Eliminierungsprodukt des aus der
Grignardreaktion resultierenden Alkohols 79 erhalten. Durch Zusatz von CeCl3
bei der Grignardreaktion konnte der Alkohol 79 jedoch in quantitativer
Durchführung
55
Ausbeute erhalten werden. Die Umlagerung des Alkohols 79 in Dichlormethan
ergab in 86 % Ausbeute den Ester 80 (Abb. 58).
OO
OCH3
H3CO
O
OO
OCH3
H3CO
OH
OCH3
H3CO
OOH
O
a) b)
25 79 80
Abb. 58: Synthese und Umlagerung des Methylseitenkettenderivats 79.
a) MeMgCl, CeCl3, Ether; b) HClO4, CH2Cl2.
3.3.8 Synthese und Umlagerung des Derivats ohne Seitenkette
Durch die Reduktion des Ketons 25 mit LAH in THF wurde der Alkohol 81
erhalten. Eines der Diastereomeren konnte durch Kristallisation rein erhalten
werden. Die Umlagerung dieses Diastereomeren ergab den Ester 82 in einer
Ausbeute von 78 % (Abb. 59). Die geringere Ausbeute im Vergleich zu den
anderen Umlagerungen lassen sich auf die erheblich geringere Stabilität eines
sekundären Carbeniumions im Vergleich zu einem tertiären zurückzuführen.
CH3
H3CO
OOH
O
OO
CH3
H3CO
OH
OO
OCH3
H3CO
O
a) b)
25 81 82
Abb. 59: Synthese und Umlagerung des seitenkettenlosen Derivats 81.
a) LiAlH4, THF; b) HClO4 CH2Cl2.
Durchführung
56
3.4 Darstellung des
cis-Platinkomplexes
Zum Aufbau der cytotoxischen Wirkgruppe muß das Phenolamin 34 noch in
einen cis-Platinkomplex übergeführt werden. Das Phenolamin 34 wurde mit
K2PtCl4 in einem 1 : 1 DMF/ Wasser-Gemisch bei 40 °C umgesetzt. Die
Vorteile dieses Lösungsmittelsystems sind, daß beide Edukte darin löslich sind
und keine pH-Wertkontrolle notwendig ist, da die Lösung durch das DMF
abgepuffert wird.
OH
NH NH2
HO
Cl
Cl
OH
HO
NH NH2
Pt
a)
34 83
Abb. 60: Bildung des cis-Platinkomplexes.
a) K2‘PtCl4, H2O,DMF.
Der cis-Platinkomlex 83 fiel aus der Reaktionslösung aus. Er ist sowohl in
Wasser wie auch in organischen Lösungsmittel nur schwer löslich.
Zusammenfassung und Ausblick
57
4 Zusammenfassung und Ausblick
Im Rahmen dieser Arbeit konnte ein Syntheseweg zu
ethylendiaminsubstituierten nichtsymmetrischen Hexestrolderivaten erarbeitet
werden.
OH
HO
NH NH2
34
Abb. 61: Nichtsymmetrisches Hexestrolderivat.
Die auf der Arbeit von M. Preiß36 beruhende Synthesestrategie zu
Hexestrolderivaten mit C3-Seitenkette wurde zum Teil übernommen, konnte
aber deutlich verkürzt und in der Ausbeute erheblich verbessert werden. Diese
Verkürzung gelang durch eine diastereoselektive Umlagerung des Actetals 26
zum Ester 53.
OO
OCH3
H3CO
OH
OCH3
H3CO
OOH
O
a)
26 53
Abb. 62: Umlagerung des Alkohols 26.
a) HClO4, CH2Cl2.
Zusammenfassung und Ausblick
58
Diese Umlagerung weist zwei wichtige Vorteile auf: Zum einen wird in einem
Syntheseschritt, statt in vier Syntheseschritten, der zum Schutzgruppen-
wechsel zu den Benzylethern geeigneten Ester 53 erhalten (Abb. 37). Zum
anderen bildet sich, im Gegensatz zur Eliminierung der Hydroxygruppe und
anschließender Hydrierung der resultierenden Doppelbindung, nur das
gewünscht anti-Diastereomer. Dadurch konnte die Gesamtausbeute von 39 %
auf 87 % gesteigert werden. Ein weiterer Vorteil ist die einfache Handhabung
dieser Reaktion.
Zur genaueren mechanistischen Untersuchung dieser Umlagerung wurden die
Alkohole 79 und 80 synthetisiert und umgelagert. Es sollte damit der Einfluß
der Seitenkette auf die Umlagerung untersucht werden.
OO
OCH3
H3CO
OH
OCH3
H3CO
OOH
O
a)
79 80
OO
OCH3
H3CO
OH OCH3
H3CO
OOH
O
a)
81 82
Abb. 63: Umlagerung andere Alkohole.
Die Umlagerungen dieser Alkohole gelang ebenso wie bei 26 in guten
Ausbeuten.
Zusammenfassung und Ausblick
59
Um die Vermutung einer Hydridübertragung von der Acetalgruppe auf die
benzylische Position zu überprüfen wurde das deuterierte Acetal 69 dargestellt
und umgelagert.
OO
OCH3
H3CO
OH
D
OCH3
H3CO
D
OO OH
a)
69 78
Abb. 64: Umlagerung des deuterierten Acetals 69
Die Umlagerung ergab den erwarteten an der Position 5 deuterierten Ester 78,
womit die obige Annahme gestützt wurde.
Zur Untersuchung der Diastereoselektivität der Umlagerung wäre es
wünschenswert, den Eduktalkohol 69 jeweils diastereomerenrein umzulagern
und etwaige Auswirkungen auf das Produktverhältnis zu bestimmen.
Es gelang aber nur, das syn-Diastereomer des Alkohols 69 rein zu erhalten;
dessen Umlagerung ergab im Vergleich zu der Umlagerung eines 4 : 1
Diastereomerengemisches dieses Alkohols, keine Ausbeuteveränderung und
es wurde immer nur das anti-Diastereomere des Esters 78 beobachtet.
Um zu klären, ob es sich (Abb. 32) um eine intramolekulare Umlagerung
handelt, wäre eine Umlagerung von Edukten mit unterschiedlich langen
Seitenketten hilfreich.
Zur Anknüpfung der Ethylendiamingruppe an die Hexestrolderivate wurden
zwei unterschiedliche Vorgehensweisen entwickelt. Der aus der Umlagerung
resultierende Ester 53 kann durch Erhitzen in Ethylendiamin zum Amid 54
umgesetzt werden. Die anschließende Reduktion dieses Amids zum
entsprechenden Diamin 33 gelang zunächst nicht. Nach Zusatz einer
katalytischen Menge von AlCl3 zur Reduktion mit LAH in THF und konnte das
Diamin 33 aber in 86 %-iger Ausbeute erhalten werden.
Zusammenfassung und Ausblick
60
Als zweite Methode kann das entsprechende Iodid in Ethylendiamin gelöst und
erhitzt werden, die Verwendung des Ethylendiamins als Lösungsmittel
verhindert seine Mehrfachalkylierung durch das Iodid. Die Beibehaltung der
Methylschutzgruppe ist nur für das Diamin 34 möglich, da bei ihm keine
weiteren Ethergruppen vorhanden sind, die bei der Schutzgruppenabspaltung
mit gespalten würden. Die Methyletherspaltung zur Freisetzung der
Phenolgruppen wurde mit BBr3 vorgenommen. Um eine wäßrige Aufarbeitung
zu vermeiden, wurde die Reaktionslösung mit trockenem Methanol
aufgearbeitet.
Der cis-Platinkomplex 83 wurde durch eine Umsetzung des Phenolamins 35
mit K2PtCl4 erhalten.
OH
NH NH2
HO
Cl
Cl
OH
HO
NH NH2
Pt
35 83
Abb. 65 : Bildung des cis-Platinkomplexes.
Die cytotoxische Wirksamkeit des cis-Platinkomplexes 83 muß ebenso wie
seine Rezeptoraffinität noch getestet werden, ebenso sollte auch die
Estrogen-rezeptoraffinität des Phenolamins 35 getestet werden.
Abkürzungen
61
5 Abkürzungen
AcOH Essigsäure
DMAP N,N-Dimethyl-4-amino-pyrridin
DMF
Et2O
Dimethylformamid
Diethylether
EtOH Ethanol
MeOH Methanol
NEt3Triethylamin
Ts Tosyl-
Tf Triflat-
LAH Lithiumaluminiumhydrid
DIBAH Diisobutylaluminiumhydrid
PCC Pyridiniumchlorochromat
PDC Pyridiniumdichlorochromat
BnBr Benzylbromid
Cbz Benzylcarbamat
Ac Acetyl-
MesCl Mesylchlorid
THF Tetrahydrofuran
Experimenteller Teil
62
6 Experimenteller Teil
6.1 Allgemeines
Analytische Dünnschichtchromatographie
Zur analytischen Dünnschichtchromatographie wurden mit Kieselgel
beschichtete Aluminiumfolien verwendet (Kieselgel 60 F254 Fa. E. Merck AG).
Die Detektion wurde entweder mit UV-Licht (λ = 254 nm und λ = 366 nm) oder
durch folgendes Sprühreagenz (10 g Cer(IV)sulfat, 25 g Molybdato–
phosphorsäure, 60 ml konz. Schwefelsäure und 940 ml Wasser) und
anschließendem Brennen vorgenommen.
Präparative Säulenchromatographie
Für die präparative Säulenchromatographie wurde Kieselgel (Korngröße:
0.040–0.063 µm oder 0.063–0.200) der Fa. E. Merck AG verwendet. Die
Laufmittelzusammensetzungen entsprechen den Volumenverhältnissen.
Kleine Substanzmengen wurden über Dickschichtplatten 61510/ LS 254 der
Firma Schleicher & Schuell getrennt.
Schmelzpunktbestimmung
Zur Schmelzpunktbestimmung diente der Mikroheiztisch FP 52. Die
Schmelzpunkte wurden in offenen Kapillaren bestimmt und sind unkorrigiert.
Experimenteller Teil
63
Instrumentelle Analytik
NMR-Spektroskopie: Bruker AMX 300 1H NMR: 300 MHz
13C NMR: 75 MHz
Bruker AMX 200 1H NMR: 200 MHz
13C NMR: 50 MHz
Massenspektroskopie: MAT 8200 (Ionisationsspannung: 70 eV)
(Chemische Ionisation: NH3)
IR-Spektroskopie: FT-IR Spektrometer Nicolet 510 P
Kennzeichnung der NMR-spektroskopischen Daten
Die den 1H-NMR-Spektren entnommenen Signalmultiplizitäten wurden wie
folgt gekennzeichnet: s (Singulett), d (Dublett), t (Triplett), q (Quartett), m
(Multiplett). Die Kennzeichnung der 13C-NMR-Signale lautet wie folgt:
q (primäres C-Atom), t (sekundäres C-Atom), d (tertiäres C-Atom),
s (quartäres C-Atom).
Experimenteller Teil
64
6.2 Allgemeine Arbeitsvorschriften
rac-4-[1,3]Dioxolan-2-yl-1,2-bis-(4-methoxy-phenyl)-butan-1-on (25)
OO
OCH3
H3CO
O
Zu einer Suspension von NaH (5.40 g, 80 %ig in Spindelöl, 180 mmol) in
trockenem Ether (30 ml) wird eine Lösung aus Desoxy-4-anisoin (30.00 g,
117 mmol) und 2-(2-Bromethyl)-1,3-dioxolan (19.4 ml 0.164 mol) in trockenem
DMF (300 ml) zügig unter Stickstoffatmosphäre zugetropft. Danach wird
60 min. bei Raumtemperatur bis zum Ende der Gasentwicklung gerührt. Zur
Aufarbeitung wird die Lösung auf Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan
extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit Ammoniumchlorid-Lösung
und anschließend mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zu
einem gelben Öl eingeengt. Nach Lösen in Ether (300 ml) und Zugabe von
Petrolether (25 ml) fällt das Acetal 25 (35.20 g, 86 %) als farblose Kristalle
aus.
Schmp.: 68 °C (Lit.36 68 °C). –
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.54–2.29 (m, 4 H 2,3-CH2), 3.74 (s, 3H, OCH3), 3.78–
3.96 (m, 4 H, acetl. H), 3.81 (s, 3H, OCH3), 4.52 (t, J = 7.4 Hz, 1 H, 4-H), 4.87
(t, J = 4.5 Hz, 1 H, 1-H) 6.83 (dd, 4 H, ArH ortho zu OCH3), 7.21 (d, J = 9 Hz, 2
H, ArH ortho zu Alkyl), 7.94 (d, J = 9 Hz, ArH ortho zu COR). –
Experimenteller Teil
65
(3R*,4R*)- und (3R*,4S*)-6-[1,3]Dioxolan-2-yl-3,4-bis-(4-methoxy-phenyl)-
hexan-3-ol (26)
OO
OCH3
H3CO
OH
1
23
4
5
6
7
Aus Magnesium (6.56 g, 270.1 mmol) und Ethylbromid (20.7 ml, 270.0 mmol)
wird in trockenem Ether (350 ml) das Grignardreagenz hergestellt. Danach
wird eine Lösung des Acetals 25 (48.00 g, 135.0 mmol) in THF (750 ml)
zugetropft und anschließend bei Raumtemperatur 6 h gerührt. Zur
Aufarbeitung wird mit einer 5 %-igen Ammoniumchlorid-Lösung hydrolysiert
und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat
getrocknet und anschließend zu einem hellgelben Öl (49.23 g, 96 %)
eingeengt. Das Verhältnis syn/anti beträgt nach 1H-NMR-Spektroskopie 8:1.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.71 (t, J = 7.3 Hz, 3 H, CH3), 1.26 – 2.14 (m, 4 H, 2,3 -
CH2), 2.87 (dd, J = 3.4 Hz, 12.3 Hz, 1 H, 4-H), 3.75 – 3.90 (m, 4 H, acetal. H),
3.79 (s, 3 H, OCH3), 4.75 (t, J = 4.8 Hz, 1 H, 1-H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 2 H, ArH
ortho zu OCH3), 6.81 (dd, J = 8.8 Hz, 14.8 Hz, 4 H, ArH ortho zu Alkyl), 7.08
(d, J = 8.8 Hz, 2 H, ArH ortho zu CR2OH). –
Experimenteller Teil
66
2-[3,4-Bis-(4-methoxy-phenyl)-hex-4-enyl]-[1,3]dioxolane (28)36
OO
OCH3
H3CO
Eine Lösung des Alkohols 26 (20.00 g, 51.7 mmol) in trockenem Dichlor-
methan (250 ml) wird mit DMAP (0.52 g, 4.3 mmol) und Triethylamin (0.52 g,
4.3 mmol) versetzt. Die Reaktionslösung wird auf 0 °C gekühlt und
Methansulfonsäurechlorid (6.2 ml, 77.5 mmol) zugetropft. Nach zweistündigen
Rühren (Umsatzkontrolle dünnschichtchromatgraphisch, Dichlormethan / 3 %
Methanol) wird die Lösung mit Eisstückchen versetzt, mit Dichlormethan
extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des
Lösungsmittels wird das Rohprodukt säulenchromatographisch gereinigt
(Dichlormethan). Man erhält das Olefin 28 (15.63 g, 82 %) als hellgelbes Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3 H, CH3), 1.41 – 1.79 (m, 4 H, 2,3 -
CH2), 3.35 (t, J = 7.3 Hz, 12.3 Hz, 1 H, 4-H), 3.59 – 3.84 (m, 4 H, acetal. H),
3.65 (s, 3 H, OCH3), 3.66 (s 3 H, OCH3) 4.75 (t, J = 4.6 Hz, 1 H, 1-H), 5,52 –
5.58 (m 1 H, 6-H) 6.65 (d, J = 1.7 Hz, 4 H, ArH ortho zu OCH3), 6.68 (d, J =
8.5 Hz, 2 H, ArH ortho zu Alkyl), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2 H, ArH ortho zu C=R). –
Experimenteller Teil
67
anti- 2-[3,4-Bis-(4-methoxy-phenyl)-hexyl]-[1,3]dioxolane (29)
OO
OCH3
H3CO
Eine Lösung des Olefins 27 (10.00 g, 272.3 mmol) in Eisessig (400 ml) wird
mit PtO2 versetzt und bei 3 bar 3 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und
die Lösung im Vakuum eingeengt. Das ölige Gemisch aus 55 % anti und 45 %
syn Form wird in Ether aufgenommen, das anti – Isomer (5.12 g 51 %) fällt in
Form farbloser Kristalle aus.
Schmp.: 95 °C (Lit.36: 96 °C). –
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.53 (t, J = 7.3 Hz, 3 H, CH3), 1.23 – 1.55 (m, 6 H, 2,3,6-
CH2), 2.48 (ddd, J = 3.5 Hz, 10.3 Hz , 10.6 Hz 1 H, 5-H), 2.61(ddd, J = 3.6 Hz,
10.3 Hz, 10.6 Hz 1 H, 4-H), 3.70 – 3.79 (m, 4 H, acetal. H), 3.80 (s, 3 H,
OCH3), 3.81 (s 3 H, OCH3) 4.59 (t, J = 4.9 Hz, 1 H, 1-H), 6.84 (dd, J = 1.6 Hz,
4 H, ArH ortho zu OCH3), 7.06 (dd, J = 8.5 Hz, 4 H, ArH ortho zu Alkyl). –
Experimenteller Teil
68
anti-4,5-Bis-(4-methoxyphenyl)-1-heptanal (30)
OCH3
H3CO
O
Eine Lösung des anti - Acetals 29 (5.08 g, 137.1 mmol) in Aceton (200 ml)
wird mit Salzsäure (143 ml 6 N) versetzt. Nach 3 h Rühren bei
Raumtemperatur wird Wasser zugesetzt, mit Dichlormethan extrahiert, über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in
Ether (30 ml) aufgenommen. Der Aldehyd 30 (4.11 g, 92 %) kristallisiert in
Form farbloser Kristalle aus.
Schmp.: 99 °C (Lit.: 99 °C). –
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.53 (t, J = 7.3 Hz, 3 H, CH3), 1.21 – 1.76 (m, 4 H, 3,4-
CH2), 2.04 (ddd, J = 1.7 Hz, 7.3 Hz, 7.6 Hz, 2 H, 2-H), 2.50 (ddd, J = 3.5 Hz,
10.6 Hz , 10.5 Hz 1 H, 5-H), 2.60 (ddd, J = 3.4 Hz, 10.6 Hz, 11.1 Hz, 1 H, 4-H),
3.80 (s, 3 H, OCH3), 3.81 (s 3 H, OCH3), 6.8 (dd, J = 1.6 Hz, 8.7 Hz, 4 H, ArH
ortho zu OCH3), 7.08 (dd, J = 8.5 Hz, 4 H, ArH ortho zu Alkyl). –
Experimenteller Teil
69
anti-4,5-Bis-(4-methoxyphenyl)-1-heptanol (31)36
OCH3
CH3O
OH
Zu einer auf 0 °C gekühlten Suspension des Aldehyds 30 (100 mg,
0.306 mmol) in 5 ml Ethanol wird portionsweise Natriumborhydrid (45 mg,
1.26 mmol) zugegeben und anschließend 90 min gerührt. Die Reaktionslösung
wird mit gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt und mit Dichlormethan
extrahiert. Nach Trocknung der organischen Phase über Natriumsulfat und
Einengen kristallisiert der Alkohols 31 (97 mg, 97%) in Form farbloser Kristalle
aus.
Schmp. 108 – 109 °C. –
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.53 (t, J = 7.3 Hz, 3 H, CH3), 1.13−1.20 (m, 6 H, 2,3,6-
CH2), 2.47 (ddd, J = 3.5 Hz, 10.6 Hz, 10.4 Hz, 1 H, 5-H), 2.59 (ddd, J = 3.5 Hz,
10.6 Hz, 10.4 Hz, 1 H, 4-H), 3.32−3.34 (m, 2 H, 1-CH2), 3.80 (s, 3 H, OCH3),
3.81 (s, 3H, OCH3), 6.85 (d, 4 H, ArH ortho zu OCH3), 7.07 (d, J = 4.5 Hz, 8.6
Hz, 4 H, ArH ortho zu Alkyl). –
Experimenteller Teil
70
anti-4,5-Bis-(4-methoxy-phenyl)-1-heptyliodid (32)
OCH3
CH3O
I
Eine Lösung des Alkohols 31 (1.20 g, 3.65 mmol) und N-Methyl-N,N-
dicyclohexylcarbodiimidiumiodid40 (2.91 g, 5.23mmol) in trockenem THF (25
ml ) wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Ether
versetzt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit
Natriumthiosulfatlösung entfärbt, über Natriumsulfat getrocknet und
anschließend eingeengt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch
gereinigt (Dichlormethan). Es kristallisieren 1.49 g (93 %) des Iodides 32 aus
Ether (20 ml) aus.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.56 (t, J = 7.3 Hz, 3 H, CH3), 1.26−1.49 (m, 6 H, 2,3,6-
CH2), 2.49–2.63 (m, 2 H, 4,5-H), 2.88−2.99 (m, 2 H, 1-CH2), 6.84 (dd, J = 1.6
Hz, 4 H, ArH ortho zu OCH3), 7.06 (dd, J = 8.5 Hz, 4 H, ArH ortho zu Alkyl). –
13C-NMR (CDCl3): δ = 6.90 (q, C-6), 12.19 (q, C-7), 25.39 (t, C-2), 27.23 (t, C-
3), 31.72 (t, C-3), 35.25 (t, C-6), 50.63 (d, C-4), 53.60 (d, C-5), 55.12 (q,
OCH3), 113.65 (d), 113.75 (d), 129.12 (d, C-9,13,15,19), 135.67 (s), 135.76
(s), 157.89 (s), 158.05 (s). –
Experimenteller Teil
71
N1-[anti-4,5-Bis-(4-methoxyphenyl)-1-heptyl]-1,2-diamin (33)
OCH3
H3CO
NH NH2
Methode A:
Zu einer Suspension von Lithiumalanat (0,16 g, 30.0 mmol) in trockenem THF
(10 ml) wird langsam eine Lösung von 4,5-Bis-(4-methoxyphenyl)-1-
heptansäure-2-aminoethylamid (54) (1.51 g, 3.5 mmol) in THF zugetropft.
Nach 15 min Rühren wird eine kleine Spatelspitze Aluminiumtrichlorid
zugegeben und anschließend 4 h unter Rückfluß gekocht. Die Reaktions–
lösung wird mit Wasser hydrolysiert mit Natronlauge (5 %-ige) versetzt und mit
Ether extrahiert und die organische Phase zu einem hellgelben Öl (1.31 g, 86
%) eingeengt.
Methode B:
Eine Lösung des Iodids 32 ( 1.54 g, 3.5 mmol) in 20 ml Ethylendiamin wird bei
70 °C 4 h gerührt. Die Reaktionslösung wird in Ether aufgenommen und
zweimal gegen gesättigte Ammoniumchloridlösung und einmal gegen
gesättigte Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Die Etherphase wird über
Natriumsulfat getrocknet und zu einem hellgelben Öl (1.13 g, 87 %) eingeengt.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.53 (t, J = 7.3 Hz, 3 H, CH3), 1.23 – 1.80 (m, 6 H, 2,3,6-
CH2), 2.44 – 2.72 (m, 2 H, 4,5-H), 2.70 (t, 2 H, 2´-CH2), 3.12 – 3.20 (m, 2 H,
1´-CH2), 3.80 (s, 6 H, 2 x OCH3), 6.85 (dd, J = 1.3 Hz, 8.6 Hz, 4 H, ArH ortho
zu OCH3), 7.08 (dd, J = 1.5 Hz, 8.5 Hz, 4 H, ArH ortho zu Alkyl). –
Experimenteller Teil
72
13C-NMR (CDCl3): δ = 12.59 (q, C-7), 27.76 (t, C-6), 28.52 (t, C-3), 32.49 (t, C-
2), 42.11 (t, C-1), 49.96 (t, C-2´), 51.84 (d, C-4), 52.77 (t, C-1´), 53.96 (d, C-5),
55.49 (q, OCH3), 55.57 (q, OCH3), 114.00 (d, C-10,12,16,18), 129.45 (d, C-
9,13,15,19), 135.79 (s), 135.96 (s), 158.22 (s), 158.25 (s). –
MS (70 eV) m/z (%): 370 (6) [ M+], 263 (4), 217 (100), 149 (30), 121 (25), 91
(7), 57 (13) . –
exakte Masse (C23H34N2O2): berechnet: 370.26203
gefunden: 370.26095 ± 6 ppm
IR (KBr): ν = 3580 – 3311 cm–1 (Amin), 2954 – 2836 (C-H), 1512 (Aromat),
1460, 1441, 1300, 1256, 1180, 1089, 908, 803. –
N1 -[anti-4,5- Bis-(4-hydroxyphenyl)-1-heptyl]-ethan-1,2-diamin (34)
OH
HO
NH NH2
Methode A:
Eine auf –10 °C gekühlte Lösung des Amins 33 (0.79 g, 2.1 mmol) in
trockenem Dichlormethan (10 ml) wird mit BBr3 (1.0 ml, 10.6 mmol) versetzt
und innerhalb einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 7 h Rühren
bei Raumtemperatur wird die Lösung mit trockenem Methanol (20 ml) versetzt
Experimenteller Teil
73
und am Rotationsverdampfer eingeengt. Die Zugabe von trockenem Methanol
und anschließendes Einengen wird zweimal wiederholt. Man erhält das
entschützte Amin 34 (0.73g, 100%) in Form eines hellgelben Öls.
Methode B:
Eine Lösung des Diamins 41 (1.20 g, 2.3 mmol) in Ethanol ( 50 ml) wird mit
Spatelspitze Pd/C versetzt und 6 h bei Normaldruck hydriert. Der Katalysator
wird über eine kurze Florisilsäule abgetrennt und das Lösungsmittel in
Vakuum abdestilliert. Man erhält das entschützte Amin 34 (0.75g, 96%) in
Form eines hellgelben Öls.
1H-NMR (D3COD): δ = 0.53 (t, J = 7.3 Hz, 3 H, CH3), 1.15 – 1.42 (m, 6 H,
2,3,6-CH2), 2.49 – 2.86 (m, 4 H, 4,5,2´-H), 3.33 – 3.38 (m, 2 H, 1´-H), 6.83 (d,
J = 6.6 Hz, 4 H, ArH ortho zu OCH3), 7.09 (d, J = 7.06 Hz, 4 H, ArH ortho zu
Alkyl). –
13C-NMR (D3COD): δ = 11.82 (q, C-7), 24.76 (t, C-6), 27.55 (t, C-3), 31.63 (t,
C-2), 35.96 (t, C-1), 44.54 (t, C-2´), 48.65 (t, C-1´), 51.39 (d, C-4), 53.87 (d, C-
5), 115.37, 115.52 (d, C-10,12,16,18), 129.48 (d, C-9,13,15,19), 135.07 (s),
135.39 (s), 158.53 (s), 158.72 (s),
MS (70 eV) m/z (%): 342 (14) [ M+], 326 (16), 312 (80), 207 (5), 164 (30),
107 (30), 115 (45), 30 (100). –
exakte Masse (C21H30N2O2): berechnet: 342.2307
gefunden: 342.223 ± 6 ppm
Experimenteller Teil
74
IR (KBr): ν = 3577 – 3319 cm–1 (Amin,-OH), 2960 – 2912 (C-H), 1510
(Aromat), 1432, 1230, 1178, 1011, 930, 802. –
anti-4,5-Bis-(4-hydroxyphenyl)-1-heptansäure (36)
OHO
OH
HO
Eine auf –10 °C gekühlte Lösung des Esters 53 (5.00 g, 12.9 mmol) in
trockenem Dichlormethan (20 ml) wird tropfenweise mit BBr3 (6.0 ml,
63.5 mmol) versetzt und innerhalb einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmt.
Nach 7 h Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung auf Eiswasser
gegossen, mit Ether extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch gereinigt (Dichlormethan / 8 %
Methanol). Man erhält die Säure 36 (2.98 g, 81 %) nach Umkristallisieren aus
Essigester / Petrolether (20ml / 5 ml) in Form farbloser Kristalle.
Schmp. 115 °C. (Lit.36 115). –
1H-NMR (d-Aceton): δ = 0.52 (t, J = 7.3 Hz, 3 H, CH3), 1.23−1.90 (m, 6 H,
2,3,6-CH2), 2.52 (ddd, J = 3.5 Hz, 10.7 Hz, 10.5 Hz, 1 H, 5-H), 2.68 (ddd, J =
3.5 Hz, 10.9 Hz, 11.1 Hz 1 H, 4-H), 5.83−6.83 (m, 4 H, ArH ortho zu OH),
7.07(dd, J = 2.5 Hz, 8.6 Hz, 4 H, ArH ortho zu Alkyl). –
Experimenteller Teil
75
anti-4,5-Bis-(4-O-benzylphenyl)-1-heptansäure (37)36
OBn
BnO
OHO
Natrium (1.00 g, 43.5 mmol) wird zu trockenem Ethanol (10 ml) gegeben und
die Mischung 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine Lösung
des Phenols 36 (2.90g, 9.1 mmol) in trockenem Ethanol (10 ml) zugetropft und
30 min. gerührt. Nach Zugabe von Benzylbromid (3.1 ml, 26.1 mmol) und
zweistündigem Kochen am Rückfluß wird mit Wasser (30 ml) hydrolysiert, mit
2 N HCl neutralisiert und mit Ether (50 ml) extrahiert. Die organische Phase
wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und das Rohprodukt
säulenchromatographisch (Dichlormethan) gereinigt. Man erhält die Säure 37
(3.61 g, 78 %) und den Ethylester 38 (0.50 g, 11 %) als Nebenprodukt.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.53 (t, J = 7.3 Hz, 3 H, CH3), 1.21−2.00 (m, 6 H, 2,3,6-
CH2), 2.48 (ddd,, J = 3.4 Hz, 10.4 Hz, 10.5 Hz, 1 H, 5-H), 2.62 (ddd, J = 3.4
Hz, 10.7 Hz, 10.9 Hz 1 H, 4-H), 5.04 (s, 4 H, ArCH2Ph), 6.93 (d, 4 H, ArH ortho
zu benzyl), 7.06 (dd, J = 1.8 Hz, 8.6 Hz, 4 H, ArH ortho zu Alkyl), 7.26−7.46
(m, 10 H, Phenyl-H). –
Experimenteller Teil
76
anti-4,5-Bis-(4-O-benzylphenyl)-heptanol (39)
OBn
OH
BnO
Zu einer Suspension von Lithiumalanat (0.16 g, 30.0 mmol) in THF wird eine
Lösung der Säure 37 (4.00 g, 8.6 mmol) in trockenem THF (30 ml) langsam
zugetropft und 3 h lang gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser
hydrolysiert, mit 2 N HCl angesäuert und mit Ether extrahiert. Die organische
Phase wird mit Natriumhydrogencarbonat, anschließend mit gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach
Einengen der Lösung und Aufnehmen in Ether (15 ml) kristallisiert der Alkohol
39 (3.70 g, 95 %) in Form farbloser Kristalle aus.
Schmp.: 81 °C. –
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.53 (t, J = 7.3 Hz, 3 H, CH3), 1.10−1.49 (m, 6 H, 2,3,6-
CH2), 2.47 (ddd,, J = 3.4 Hz, 10.5 Hz, 10.3 Hz, 1 H, 5-H), 2.58 (ddd, J = 3.5Hz,
10.5 Hz, 10.6 Hz, 1 H, 4-H), 3.25−3.35 (m, 2 H, 1-CH2), 5.01 (s, 4 H,
ArCH2Ph), 6.91 (dd, 4 H, ArH ortho zu benzyl), 7.05 (dd, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz, 4
H, ArH ortho zu Alkyl), 7.24−7.44 (m, 10 H, Phenyl-H). –
Experimenteller Teil
77
anti-4,5- Bis-(4-O-benzylphenyl)-1-heptyliodid (40)36
OBn
BnO
I
Eine Lösung des Alkohols 39 (1.20 g, 2.5 mmol) und N-Methyl-N,N-
dicyclohexylcarbodiimidiumiodid (2.91 g, 5.23 mmol) in trockenem THF (25 ml)
wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Ether
versetzt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit
Natriumthiosulfatlösung entfärbt, über Natriumsulfat getrocknet und
anschließend eingeengt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch
gereinigt (Dichlormethan). Das Iodid 40 (1.41 g, 95 %) kristallisiert aus Ether
(20 ml ) in Form farbloser Kristalle aus.
Schmp.: 111 °C. –
H-NMR (CDCl3): δ = 0.54 (t, J = 7.3 Hz, 3 H, CH3), 1.21−1.48 (m, 6 H, 2,3,6-
CH2), 2.46 (ddd,, J = 3.5 Hz, 10.3 Hz, 10.6 Hz, 1 H, 5-H), 2.60 (ddd, J = 3.6
Hz, 10.3 Hz, 10.5 Hz, 1 H, 4-H), 2.85−3.08 (m, 2 H, 1-CH2), 5.05 (s, 2 H,
ArCH2Ph), 5.06 (s, 2 H, ArCH2Ph), 6.94 (dd, J = 2.6 Hz, 4 H, ArH ortho zu
benzyl), 7.07 (dd, J = 2.4 Hz, 8.7 Hz, 4 H, ArH ortho zu Alkyl), 7.36−7.48 (m,
10 H, Phenyl-H). –
Experimenteller Teil
78
N1-[anti-4,5- Bis-(4-O-benzylphenyl)-1-heptyl)]-ethan-1,2-diamin (41)
OBn
BnO
NH NH2
Eine Lösung des Iodids 40 ( 1.24 g, 2.1 mmol) in 20 ml Ethylendiamin wird bei
70 °C für 4 h gerührt. Die Reaktionslösung wird in Ether aufgenommen und 2
mal gegen gesättigte Ammoniumchloridlösung und einmal gegen gesättigte
Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Die Etherphase wird über Natriumsulfat
getrocknet und zu einem hellgelben Öl (0.99 g, 89 %) eingeengt.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.53 (t, J = 7.3 Hz, 3 H, CH3), 1.23 – 1.80 (m, 6 H, 2,3,6-
CH2), 2.44 – 2.72 (m, 2 H, 4,5-H), 2.70 (t, 2 H, 2´-H), 3.12 – 3.20 (m, 2 H, 1´-
H), 5.05 (s, 2 H, ArCH2Ph), 5.06 (s, 2 H, ArCH2Ph), 6.85 (dd, J = 1.3 Hz, 8.6
Hz, 4 H, ArH ortho zu OCH3), 7.08 (dd, J = 1.5 Hz, 8.5 Hz, 4 H, ArH ortho zu
Alkyl), 7.36 – 7.48 (m, 10 H, Phenyl-H). –
13C-NMR (CDCl3): δ = 12.59 (q, C-7), 27.76 (t, C-6), 28.52 (t, C-3), 32.49 (t, C-
2), 42.11 (t, C-1), 49.96 (t, C-2´), 51.84 (d, C-4), 52.77 (t, C-1´), 53.96 (d, C-5),
70.03 (t, CH2Ph), 114.00 (d, C-10,12,16,18), 129.45 (d, C-9,13,15,19), 135.79
(s), 135.96 (s), 158.22 (s), 158.25 (s). –
MS (70 eV) m/z (%): 522 ( 20) [M+], 492 (100), 297 (60), 225 (13), 91 (100), 44
(12). –
Experimenteller Teil
79
exakte Masse (C35H42N2O2): berechnet: 522.32346
gefunden: 522.32395 ± 6 ppm
IR (KBr): ν = 3569 – 3323 cm–1 (Amin), 2965 – 2845 (C-H), 1560 (Aromat),
1512, 1445, 1413, 1350, 1268, 1145, 1063, 923, 817. –
N1-{2-[anti-4,5-Bis-(4-O-benzylphenyl)-heptyloxy]-ethyl}-ethan-1,2-
diamine (44)
O
OBn
BnO
NH NH2
1
2
6
7
3
4
5
1´
2´ 3´
4´
Zu einer Lösung von N-(2-Hydroxyethyl)-ethylendiamin (45) (0.50 g, 4.8 mmol)
in trockenem THF (20 ml) wird NaH (72 mg, 3 mmol) gegeben und 30 min
gerührt. Nach Zugabe von Iodid 40 (1.77 g, 3 mmol) wird die Lösung 12 h am
Rückfluß erhitzt und anschließend mit Wasser versetzt und mit Ether
extrahiert. Die organische Phase wird zweimal gegen gesättigte Kochsalz-
lösung ausgeschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet Nach Abziehen des
Lösungsmittels erhält man ein farbloses Öl (1.62 g), daß zu ca. 80 % aus dem
Diamin 44 besteht.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.53 (t, J = 7.3 Hz, 3 H, CH3), 1.00 – 1.41 (m, 6 H, 2,3,6-
CH2), 2.13 – 2.89 (m, 6 H, 4,5,2´,3´,4´-H), 3.02 – 3.48 (m, 4 H, 1,1´-H), 5.05 (s,
2 H, ArCH2Ph), 5.06 (s, 2 H, ArCH2Ph), 6.85 (dd, J = 1.3 Hz, 8.6 Hz, 4 H, ArH
ortho zu OCH3), 7.08 (dd, J = 1.5 Hz, 8.5 Hz, 4 H, ArH ortho zu Alkyl), 7.36 –
7.48 (m, 10 H, Phenyl-H). –
Experimenteller Teil
80
anti-4,5-Bis-(4-O-benzylphenyl)-1-diethylenglykolmonoheptylether (48)36
O
OBn
BnO
OOH
Zu einer Lösung von Diethylenglykol (0.5 ml, 5.28 mmol) in trockenem THF
(20 ml) wird NaH (2.64 g) gegeben und 30 min gerührt. Nach Zugabe von
Iodid 40 wird die Lösung 12 h am Rückfluß erhitzt und anschließend mit
Wasser versetzt und mit 2 N HCl angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert.
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Abziehen
des Lösungsmittels kristallisiert der Polyether 48 aus Ether aus.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.53 (t, J = 7.3 Hz, 3 H, CH3), 1.19 – 1.43 (m, 6 H, 2,3,6-
CH2), 2.44 – 2.72 (m, 2 H, 4,5-H), 3.17 – 3.23 (m, 2 H, 1-H), 3.35 – 3.40 (m,
2 H, AlkylOCH2CH2OH), 3.49 – 3.56 (m, 4 H, ROCH2CH2OCH2CH2OH), 3.63 –
3.66 (m, 2 H, CH2OH), 5.05 (s, 2 H, ArCH2Ph), 5.06 (s, 2 H, ArCH2Ph), 6.85
(dd, J = 1.3 Hz, 8.6 Hz, 4 H, ArH ortho zu OCH3), 7.08 (dd, J = 1.5 Hz, 8.5 Hz,
4 H, ArH ortho zu Alkyl), 7.36 – 7.48 (m, 10 H, Phenyl-H). –
Experimenteller Teil
81
anti-4,5-Bis-(4-methoxyphenyl)-heptansäure-2-acetoxyethylester (52)
OCH3
H3CO
OO O
O
1
2
3
4
5
7
2´
1´
6
Eine Lösung des Alkohols 26 (10.00 g, 25.9 mmol) in Eisessig (400 ml) wird
mit Perchlorsäure (0.1 ml, 70 %-ige) und Essigsäureanhydrid (20 ml) versetzt
und 14 h bei 50 °C gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt, der
Rückstand in Ether aufgenommen, dreimal mit gesättigter Natriumhydrogen–
carbonatlösung und anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung aus-
geschüttelt. Nach Trocknung der Etherphase über Magnesiumsulfat und
Einengen der Lösung kristallisiert der Ester 52 (5.90 g, 54 %) in Form farbloser
Kristalle aus.
Schmp.: 64 °C. –
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.53 (t, J = 7.3 Hz, 3 H, CH3), 1.23 – 1.77 (m, 4 H, 2,3,-
CH2), 1.93 – 2.00 (m, 2 H, 6-CH2), 2.03 (s, 3 H, CH3COO) 2.45 – 2.67(m, 2 H,
4,5-H), 3.81 (s, 6 H, 2xOCH3), 4.05 – 4.20 (m, 4 H, 1´,2´-CH2), 6.86 (d, J =, 8.5
Hz, 4 H, ArH ortho zu OCH3), 7.08 (dd, J = 8.5 Hz, 4 H, ArH ortho zu Alkyl). –
13C-NMR (CDCl3): δ = 12.08 (q, C-7), 20.73 (q), 27.38 (t, C-6), 29.49 (t, C-3),
32.23 (t, C-2), 50.75 (d, C-4), 53.47 (d, C-5), 55.10 (q, 2xOCH3), 61.72 (t),
62.10 (t), 113.61 (d), 113.75 (d), 129.06 (d, C-9,13,15,19), 135.33 (s), 135.75
(s), 157.85 (s), 158.02 (s), 170.05 (q), 173.33 (q). –
Experimenteller Teil
82
MS (70 eV) m/z (%): 428 (1) [ M+], 325 (3) [M+ - OCH2CH2OOCH3], 279 (18),
217 (2), 150 (12), 149 (100), 87 (89), 43 (19). –
exakte Masse (C25H32O6): berechnet: 428.2199
gefunden: 428.2121 ± 3ppm
IR (KBr): ν = 2938 – 2874 cm–1 (C-H), 1734 (C=O), 1631, 1534 (Aromat),
1523, 1445, 1376, 1309, 1243, 1167, 1012, 923, 834, 753,
anti-4,5-Bis-(4-methoxyphenyl)-heptansäure-2-hydroxyethylester (53)
OCH3
H3CO
OOH
O
Eine Lösung des Acetals 25 (10.00 g, 25.9 mmol) in Dichlormethan (100 ml)
wird mit einigen Tropfen 70 % Perchlorsäure versetzt und 6 h gerührt. Die
Lösung wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und
anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Nach Trocknung
über Magnesiumsulfat und Einengen der Lösung wird das resultierende Öl in
Ether (20 ml) gelöst. Man erhält den Ester 53 (7.80 g, 87 %) in Form farbloser
Kristalle.
Schmp.: 82 °C. –
Experimenteller Teil
83
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.56 (t, J = 7.3 Hz, 3 H, CH3), 1.23 – 2.09 (m, 6 H, 2,3,6-
CH2), 2.46 – 2.67 (m, 2 H, 4,5-H), 3.72 – 3.79 (m, 2 H, 2´-CH2), 3.84 (s, 6 H,
2xOCH3), 4.07 (t, 2 H, 1´-CH2), 6.8 (dd, J = 1.6 Hz, 8.7 Hz, 4 H, ArH ortho zu
OCH3), 7.08 (dd, J = 8.5 Hz, 4 H, ArH ortho zu Alkyl). –
13C-NMR (CDCl3): δ = 12.56 (q, C-7), 27.86 (t, C-6), 30.01 (t, C-3), 32.78 (t, C-
2), 51.27 (d, C-4), 53.95 (d, C-5), 55.62 (q, 2xOCH3), 61.51 (t), 66.18 (t),
114.14 (d), 114.28 (d), 129.56 (d, C-9,13,15,19), 135.83 (s), 136.27 (s), 158.39
(s), 158.54 (s), 171.39 (q). –
MS (70 eV) m/z (%): 386 (4) [ M+], 325 (10) [M+- OCH2CH2OH], 237 (92), 193
(12), 149 (100), 121 (22), 45 (5). –
exakte Masse (C23H30O5): berechnet: 386.20932
gefunden: 386.20992
IR (KBr): ν = 3567 cm–1 (OH), 2956 – 2839 (C-H), 1712 (C=O), 1609, 1519
(Aromat), 1463, 1438, 1356, 1174, 1054, 912, 802. –
Experimenteller Teil
84
anti-4,5- Bis-(4-methoxyphenyl)-1-heptansäure-2-aminoethylamid (54)
OCH3
H3CO
ONH NH2
Eine Lösung des Esters 53 (2.00 g, 5.2mmol) in Ethylendiamin (50 ml) wird 5 h
unter Rückfluß gekocht, danach mit Ether versetzt und dreimal mit Wasser
gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und
eingeengt. Das Amid 54 (1.50 g, 83 %) kristallisiert nach Aufnahme des Öls in
Ether (10 ml) in Form farbloser Kristalle aus.
Schmp.: 142 °C. –
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.53 (t, J = 7.3 Hz, 3 H, CH3), 1.23 – 1.80 (m, 6 H, 2,3,6-
CH2), 2.44 – 2.72 (m, 2 H, 4,5-H), 2.70 (t, 2 H, 2´-H), 3.12 – 3.20 (m, 2 H, 1´-
H), 3.80 (s, 6 H, 2xOCH3), 6.85 (dd, J = 1.3 Hz, 8.6 Hz, 4 H, ArH ortho zu
OCH3), 7.08 (dd, J = 1.5 Hz, 8.5 Hz, 4 H, ArH ortho zu Alkyl). –
13C-NMR (CDCl3): δ = 12.05 (q, C-7), 27.25 (t, C-6), 30.09 (t, C-3), 34.71 (t, C-
2), 41.31 (t, C-1´), 41.85 (t, C-2´) 50.86 (d, C-4), 53.60 (d, C-5), 55.12 (q,
OCH3), 55.14 (q, OCH3), 113.65 (d), 113.75 (d), 129.12 (d, C-9,13,15,19),
135.67 (s), 135.76 (s), 157.89 (s), 158.05 (s), 173.01 (q),
MS (70 eV) m/z (%): 384 (4) [ M+], 366 (20), 263 (4), 217 (100), 149 (30),
121 (25). –
Experimenteller Teil
85
exakte Masse (C23H32N2O3): berechnet: 384.24129
gefunden: 384.24294
IR (KBr): ν = 3578 – 3089 cm–1 (Amin), 2976 – 2834 (C-H), 1735 (C=O), 1620,
1523 (Aromat), 1246, 1178, 1103, 1039, 962, 813. –
4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-4 oxopentansäure-tert-butylester (55)
OCH3
H3CO
O
OO
Zu einer Suspension von NaH (0.46 g, 15.2 mmol, 80 %-ig in Spindelöl) in
trockenem Dimethoxyethan (40 ml) und Desoxyanisoin (12) (33.00 g,
128.8 mmol). Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wird auf 0 °C
abgekühlt und 1.7 ml (11.7 mmol) Acrylsäure-tert-butylester zugetropft und
70 min bei Raumtemperatur gerührt (Reaktionskontrolle dünnschichtchromato-
graphisch CH2Cl2). Anschließend wird die Reaktionslösung auf Eis gegossen,
mit Dichlormethan extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingeengt. Das resultierende Öl wird in Ether gelöst und mit etwas Petrolether
versetzt. Aus der Lösung kristallisiert der tert-Butylester 55 (3.91 g, 87 %) in
Form farbloser Kristalle aus.
Schmp. 76 °C (Lit.36 76 °C). –
Experimenteller Teil
86
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.43 (s, 9 H, C(CH3)3), 2.04 – 2.39 (m, 4 H, 2,3, - CH2),
3.73 (s, 3 H, OCH3), 3.79 (s, 3 H, OCH3), 4.57 (t, J = 7.3 Hz, 1 H, 1-H), 6.80 –
6.89 (m, 4 H, ArH ortho zu OCH3), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2 H ortho zu Alkyl), 7.97
(d, J = 8.9 Hz, 2 H ortho zu COR). –
6-Ethyl-5,6-bis-(4methoxy-phenyl)-tetrahydro-pyran-2-on (56)
O
H3CO
H3CO O
Zu einer Suspension von Pyridiniumchlorochromat (2.58 g, 12.1 mmol),
pulverisiertem, getrocknetem Molsieb (3.00 g, 3 Å) in trockenem Dichlor–
methan (10 ml) gibt man eine Lösung des Diols 83 (1.83 g, 5.3 mmol) in
trockenem Dichlormethan (10 ml) hinzu. Nach 3 h Rühren bei
Raumtemperatur wird mit Ether verdünnt und über Kieselgel filtriert. Nach
Einengen des Filtrats erhält man 1.50 g (83 %) des Lactons 56.
syn-Diastereomer:
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3 H, CH3), 1.69 – 2.18 (m, 4 H, 2,3 -
CH2), 2.58 – 2.90 (m, 2 H, 6-H), 3.16 – 3.24 ( m, 1 H, 4-H), 3.75 (s, 6 H,
OCH3), 6.55– 709 (m, 8 H). –
13C-NMR (CDCl3): δ = 7.87 (q, C-7), 23.31 (t, C-6), 31.37 (t, C-3), 34.09 (t, C-
2), 48.41 (s, C-4), 55.58 (q, OCH3), 55.85 (q, OCH3), 91.64 (s, C-5), 113.06
(d), 113.49 (d), 128.96 (d), 131.11 (d), 159.11 (s), 159.27 (s), 172.02 (s, C-
1). –
Experimenteller Teil
87
anti-Diastereomer:
1H-NMR (CDCl3): 0.72 (t, J = 7.3 Hz, 3 H, CH3), 1.71 – 2.21 (m, 4 H, 2,3 -
CH2), 2.47 – 2.85 (m, 2 H, 6-H), 3.28 – 3.34 ( m, 1 H, 4-H), 3.83 (s, 3 H,
OCH3), 3.85 (s, 3 H, OCH3), 6.79 – 6.86 (m 4 H), 6.97 (d, J = 8.7, 2 H), 7.08
(d, J = 8.8, 2 H). –
13C-NMR (CDCl3): 7.19 (q, C-7), 23.75 (t, C-6), 27.95 (t, C-3), 29.88 (t, C-2),
46.66 (s, C-4), 55.03 (q, OCH3), 90.14 (s, C-5), 113.31 (d), 113.45 (d), 126.75
(d), 130.06 (d), 131.44 (d) 134.21 (s), 158.45 (s), 171.96 (s, C-1). –
MS (70 eV) m/z (%): 340 (20) [ M+], 297 (18), 268 (8), 165 (50), 134 (100),
91 (5), 57 (12). –
exakte Masse (C21H24O4): berechnet: 340.1674
gefunden: 340.1596 ± 6 ppm
IR (KBr): ν = 2951 – 2874 cm–1 (C-H), 1722 (C=O), 1617, 1514 (Aromat),
1434, 1183, 1106, 968, 836. –
Experimenteller Teil
88
5-Hydroxy-4,5-bis(4-methoxyphenyl)-heptansäure-tert-butylester (57)
OCH3
H3CO
OO
OH
Aus Magnesium (3.15 g, 150 mmol) und Ethylbromid (11.5 ml, 150 mmol) wird
in trockenem Ether (100 ml) das Grignardreagenz hergestellt. Eine Lösung
des Ketons 55 (28.83 g, 75.1 mmol) in trockenem Ether (100 ml) wird unter
Eiskühlung langsam zugetropft. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur wird
mit gesättigter Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und die organische Phase
mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknung über
Magnesiumsulfat und Einengen im Vakuum erhält man ein Diastereomeren–
gemisch des Alkohols 57 (30.47 g 98 %) in einem Verhältnis von 4:1 Nach
Lösen des gelben Öls in Ether (80 ml) und der Zugabe von Petrolether (15 ml)
kristallisiert das syn-Diastereomer über Nacht im Kühlschrank aus.
anti-Diastereomer:
Schmp.: 132 °C. –
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.58 (t, J = 7.3 Hz, 3 H, CH3), 1.37 (s, 9 H, C(CH3)3),
1.68 – 1.97 (m, 6 H, 2,3,6 - CH2), 2.92 (dd, J = 2.9 Hz, 11.5 Hz, 1 H, 4-H), 3.84
(s, 3 H, OCH3), 3.85 (s, 3 H, OCH3), 6.84 – 6.94 (m, 4 H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz,
2 H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 2 H). –
syn-Diastereomer:
Experimenteller Teil
89
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.58 (t, J = 7.3 Hz, 3 H, CH3), 1.37 (s, 9 H, C(CH3)3),
1.68 – 1.97 (m, 6 H, 2,3,6 - CH2), 2.92 (dd, J = 2.9 Hz, 11.5 Hz, 1 H, 4-H), 3.84
(s, 3 H, OCH3), 3.85 (s, 3 H, OCH3), 6.84 – 6.94 (m, 4 H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz,
2 H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 2 H). –
13C-NMR (CDCl3): δ = 8.14 (q, C-7), 24.79 (t, C-6), 32.03 (t, C-3), 34.14 (t, C-
2), 53.95 (d, C-5), 55.45 (q, OCH3), 55.49 (q, OCH3), 56.49 (s, C-4), 79.08 (s,
C-4), 80.23 (s, C-20), 113.07 (d), 113.48 (d), 128.47 (d), 131.32 (d) 135.80 (s),
158.40 (s), 158.63 (s), 173.60 (q). –
MS (70 eV) m/z (%): 414 (2) [ M+], 413 (4) [M+- H], 358 (3), 359 (8), 339 (100)
[M+ - C(CH3)3], 175 (40), 115 (45), 79 (9). –
exakte Masse (C23H30O5): berechnet: 414.240624
gefunden: 414.2328 ± 5 ppm
IR (KBr): ν = 3589 – 3341 cm–1 (OH), 3092 – 2877 (C-H), 1729 (C=O), 1619,
1534 (Aromat), 1443, 1345, 1231, 1123, 1043, 1017, 928, 822. –
Experimenteller Teil
90
syn-5-Hydroxy-4,5-bis-(4-methoxyphenyl)-heptansäure-methylester (58)
OCH3
H3CO
OO
OH
Zu Methanol (50ml) und Natrium (1.00 g, 4.1 mmol) wird der tert-Butylester 57
(0.50 g, 1.2 mmol) gegeben. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur wird mit
1 N HCl neutralisiert, mit Ether (100 ml) versetzt und gegen gesättigte
Kochsalzlösung ausgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
eingeengt. Die Reinigung zu einem hellgelben Öl erfolgt mit Dichlormethan/3%
Methanol über eine Kieselgelsäule.
Ausbeute: 0.26 g (58 %). –
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.75 (t, J = 7.3 Hz, 3 H, CH3), 1.67 – 2.42 (m, 6 H, 2,3,6 -
CH2), 2.86 (dd, J = 2.9 Hz, 11.5 Hz, 1 H, 4-H), 3.60 (s, 3H COOMe), 3.79 (s, 3
H, OCH3), 3.82 (s, 3 H, OCH3), 6.72 – 6.87 (m, 6 H), 7.11 (d, J = 11.8 Hz,
2 H). –
13C-NMR (CDCl3): δ = 8.15 (q, C-7), 24.74 (t, C-6), 31.86 (t, C-3), 32.87 (t, C-
2), 51.83 (q, OCH3), 53.95 (55.56 (q, OCH3), 56.49 (s, C-4), 79.08 (s, C-4),
80.23 (s, OOCH3), 113.07 (d), 113.48 (d), 128.47 (d), 131.32 (d) 135.80 (s),
158.40 (s), 158.63 (s), 173.60 (q). –
IR (KBr): ν = 3577 – 3379 cm–1 (OH), 2958 – 2849 (C-H), 1712 (C=O), 1603,
1511 (Aromat), 1262, 1023, 1009, 917, 814. –
Experimenteller Teil
91
4,5-bis-(4-methoxyphenyl)-heptan-1,5-diol (60a/b)
OCH3
H3CO
OH
OH
Zu einer Suspension von Lithiumalanat (0.32 g, 8.4 mmol) in THF (10 ml) wird
eine Lösung des jeweiligen Diastereomeren des Esters 57 (2.53 g, 6.1 mmol)
in trockenem THF (25 ml) langsam zugetropft und 3 h bei Raumtemperatur
gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser hydolysiert, mit 2 N HCl
angesäuert und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit
Natriumhydrogencarbonat und anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen der Lösung im
Vakuum und Aufnehmen des resultierenden Öls in Ether (15 ml ) kristallisiert
das Diol 60b (1.96 g, 93 %) aus.
syn-Diastereomer:
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.75 (t, J = 7.3 Hz, 3 H, CH3), 1.20 – 2.16 (m, 6 H, 2,3,6 -
CH2), 2.88 (dd, J = 2.9 Hz, 12.0 Hz, 1 H, 4-H), 3.51 (t, 2 H, 1-H), 3.78 (s, 3 H,
OCH3), 3.81 (s, 3 H, OCH3), 6.72 – 6.86 (m, 6 H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2 H). –
13C-NMR (CDCl3): δ = 8.16 (q, C-7), 25.32 (t, C-6), 31.45 (t, C-3), 31.76 (t, C-
2),), 55.55 (q, OCH3), 55.58 (q, OCH3), 56.87 (s, C-4), 63.15 (t, C-1), 79.35 (s,
C-5), 113.11 (d), 113.47 (d), 128.55 (d), 131.36 (d) 135.76 (s), 158.46 (s),
158.59 (s). –
Experimenteller Teil
92
anti-Diastereomer:
Schmp.: 123 °C. –
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.53 (t, J = 7.3 Hz, 3 H, CH3), 1.20 – 1.78 (m, 6 H, 2,3,6 -
CH2), 2.88 (dd, J = 2.9 Hz, 11.9 Hz, 1 H, 4-H), 3.31 – 3.36 ( m, 2 H, 1-H), 3.78
(s, 3 H, OCH3), 3.79 (s, 3 H, OCH3), 6.85 (t, J = 8.9, 4 H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz,
2 H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2 H). –
13C-NMR (CDCl3): δ = 7.49 (q, C-7), 25.62 (t, C-6), 30.87 (t, C-3), 33.90 (t, C-
2),), 54.97 (q, OCH3), 55.60 (s, C-4), 62.42 (t, C-1), 79.04 (s, C-5), 113.03 (d),
113.33 (d), 130.49 (d), 132.67 (d) 136.86 (s), 157.68 (s), 158.13 (s). –
MS (70 eV) m/z (%): 341 (40), 250 (35), 233(4), 165 (100), 147 (15), 57 (37),
29 (12). –
exakte Masse (C21H28O4): berechnet: 344.19875
gefunden: 345.19095 ± 6 ppm
IR (KBr): ν = 3541 – 3345 cm–1 (OH), 3024 – 2872 (C-H), 1712 (C=O), 1611,
1569, 1523 (Aromat), 1462, 1276, 1204, 1107, 1074, 948, 829. –
Experimenteller Teil
93
6-Ethyl-5,6-bis-(4methoxy-phenyl)-tetrahydro-pyran-2-ol (62a/b)
H3CO
H3CO OH
O
Zu einer auf – 60 °C abkühlten Lösung des Lactons 56 (1.25 g, 3.7 mmol) in
trockenem Toluol (15 ml) wird DIBAL (1.0 ml, 5.0 mmol 97 %-ig) getropft.
Nach 1.5 h Rühren wird hydrolysiert, mit Ether extrahiert und über
Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen am Vakuum und
säulenchromatographischer Reinigung erhält man das Lactol 62 (0.93 g,
73 %) als farbloses Öl.
syn-Diastereomer:
1H-NMR (CDCl3): 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3 H, CH3), 1.52 – 2.60 (m, 6 H, 2,3,6 -
CH2), 3.1 (m, 1 H, 4-H), 3.80 (s, 3 H, OCH3), 3.83 (s, 3 H, OCH3), 5.21 – 5.27
(m, 1 H, 1-H), 6.58 – 7.38 (m, 8 H, ArH). –
13C-NMR (CDCl3): 8.14 (q, C-7), 21.93 (t, C-6), 27.82 (t, C-3), 30.95 (t, C-2),
45.43 (s, C-4), 55.37 (q, OCH3) 55.56 (q, OCH3), 82.78 (s, C-1), 91.92 (s, C-5),
113.17 (d), 113.22 (d), 128.53 (d), 131.20 (d) 135.54 (s), 157.40 (s),
157.57 (s). –
anti-Diastereomer:
1H-NMR (CDCl3): 0.72 (t, J = 7.3 Hz, 3 H, CH3), 1.60 – 2.36 (m, 6 H, 2,3,6 -
CH2), 2.78 (dd, J = 3.6 Hz, 13.2 Hz, 1 H, 4-H), 3.76 (s, 3 H, OCH3), 3.79 (s,
3 H, OCH3), 5.12 – 5.19 (m, 1 H, 1-H), 6.57 – 7.36 (m, 8 H, ArH). –
Experimenteller Teil
94
13C-NMR (CDCl3): 6.48 (q, C-7), 19.56 (t, C-6), 25.53 (t, C-3), 33.90 (t, C-2),
52.88 (s, C-4), 54.93 (q, OCH3) 54.97 (q, OCH3), 82.91 (s, C-1), 90.65 (s, C-5),
112.44 (d), 112.54 (d), 127.48 (d), 130.92 (d), 132.33 (d) 135.54 (s),
157.90 (s), 157.96 (s). –
MS (70 eV) m/z (%): 324 (20), 268 (100), 216 (8), 165 (100), 134 (80), 91 (10),
57 (20). –
exakte Masse (C21H26O4): berechnet: 342.1831
gefunden: 342.1753 ± 6 ppm
IR (KBr): ν = 3531 – 3323 cm–1 (OH), 3012 – 2826 (C-H), 1623, 1526
(Aromat), 1457, 1316, 1263, 1213, 1032, 931, 835, 811. –
5-Hydroxy-4,5-bis-(4-methoxyphenyl)-pentansäure-tert-butylester (65)
OO
OCH3
H3CO
OH
Zu einer Suspension von Natriumborhydrid (0.43 g, 11.47 mmol) in THF wird
eine Lösung des Ester 55 (2.10 g, 5.46 mmol) in trockenem THF (20 ml)
langsam zugetropft und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung
wird mit Wasser hydrolysiert, mit 2 N HCl angesäuert und mit Ether extrahiert.
Experimenteller Teil
95
Die organische Phase wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und
anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen der Lösung im Vakuum und
Aufnehmen in Ether (15 ml) kristallisiert der Alkohol 81 (0.41 g, 92 %) als
farblose Kristalle aus.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.38 (s, C(CH3)3) 1.67 – 2.01 (m, 4 H, 2,3 - CH2), 2.76 –
2.88 (m, 1 H, 4-H), 3.85 (s, 6 H, OCH3), 4.54 (d, J = 8.4, 2 H, 1-H), 6.87 –
6.99 (m, 4 H, ArH ortho zu OCH3), 7.16 – 7.30 (m, 4 H, ArH ortho zu Alkyl). –
13C-NMR (CDCl3): δ = 27.64 (t, C-3), 28.39 (q, C(CH3)3), 33.73 (t, C-4), 52.94
(d, C-2), 55.63 (q, OCH3), 79.44 (d, C-1), 113.38 (d), 113.62 (d), 128.35 (d),
130.61 (d), 133.17 (s), 135.25 (s), 158.96 (s), 159.53 (s). –
MS (70 eV) m/z (%): 386 (4) [ M+], 369 (18) , 313 (92), 250 (80), 193 (50), 137
(80), 121 (22), 57 (30). –
exakte Masse (C23H30O5): berechnet: 386.20932
gefunden: 386.20992
IR (KBr): ν = 3571 – 3361 cm–1 (OH), 2981 – 2884 (C-H), 1725 (C=O), 1623,
1522 (Aromat), 1428, 1311, 1237, 1189, 1061, 951, 859, 801. –
Experimenteller Teil
96
5-(tert-Butlydimethyl-silanyloxy)-4,5-bis-(4-methoxyphenyl)-pentansäure-
tert-butylester (66)
OOMe
MeO
OO
Si
Zu einer auf 0 °C gekühlten Suspension von KH (0.16 g, 4 mmol) und 18-
Krone-6 (9 mg, 0.036 mmol) und dem Alkohol 65 (1.47 g, 3.8 mmol) in THF
wird eine Lösung von t-Butyldimethylsilyltiflat ( 0.26 g, 1 mmol) in THF (20 ml)
getropft. Nach 1 h Rühren wird die Reaktionslösung mit Wasser versetzt. Nach
Ausschütteln mit Dichlormethan; Trocknung der organischen Phase mit
Magnesiumsulfat und Einengen im Vakuum kristallisiert der Silylether aus
Ether in Form farbloser Kristalle aus.
1H-NMR (CDCl3): δ = -0.30 (s, 3 H, SiCH3), -0.15 (s, 3 H, SiCH3) 0.78 (s, 9 H,
SiC(CH3)3), 1.40 (s, C(CH3)3) 1.68 – 2.13 (m, 4 H, 2,3 - CH2), 2.67 – 2.77 (m, 1
H, 4-H), 3.81 (s, 6 H, OCH3), 3.82 (s, 6 H, OCH3), 4.66 (d, J = 8.4, 2 H, 1-H),
6.75 – 6.84 (m, 4 H, ArH ortho zu OCH3), 6.99 – 7.06 (m, 4 H, ArH ortho zu
Alkyl). –
13C-NMR (CDCl3): δ = 26.14 (t, SiC(CH3)3), 27.67 (t, C-3), 28.48 (q, C(CH3)3),
34.08 (t, C-4), 53.84 (d, C-2), 55.56 (q, OCH3), 78.39(d, C-1), 113.98 (d),
114.39 (d), 128.49 (d), 130.16 (d), 133.17 (s), 135.25 (s), 158.96 (s), 159.53
(s). –
Experimenteller Teil
97
MS (70 eV) m/z (%): 427 (2), 369 (1) , 313 (1), 295 (80), 193 (50), 137 (80),
121 (22), 57 (30). –
exakte Masse (C23H30O5): berechnet: 500.29580
gefunden: 500.28796 ± 10 ppm
(3R*,4R*)- and (3R*,4S)-2-Deutero-6-[1,3]Dioxolan-2-yl-3,4-bis-(4-methoxy-
phenyl)-hexan-3-ol (69)
OO
OCH3
H3CO
OH
D
Aus Magnesium (0.30 g, 12.3 mmol) und Ethylbromid (1.46g, 13.4mmol) wird
in trockenem Ether (20 ml) das Grignardreagenz hergestellt. Danach wird eine
Lösung des Acetals 71 (3.00 g, 7.7 mmol) in THF (50 ml) zugetropft und
anschließend bei Raumtemperatur 6 h gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit einer
5 %-igen Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und mit Ether extrahiert. Die
organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und anschließend zu
einem hellgelben Öl (2.94 g, 98 %) eingeengt. Das Verhältnis syn/anti beträgt
nach 1H-NMR 5:1.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.73 (t, J = 7.3 Hz, 3 H, CH3), 1.18 – 2.12 (m, 4 H, 2,3 -
CH2), 2.87 (dd, J = 3.4 Hz, 12.3 Hz, 1 H, 4-H), 3.75 – 3.90 (m, 4 H, acetal. H),
3.80 (s, 3 H, OCH3), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 2 H, ArH ortho zu OCH3), 6.81 (dd, J
Experimenteller Teil
98
= 8.8 Hz, 14.8 Hz, 4 H, ArH ortho zu Alkyl), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2 H, ArH ortho
zu CR2OH). –
13C-NMR (CDCl3): δ = 8.20 (q, C-7), 23.57 (t), 31.82 (t), 32.55 (t), 55.54 (q,
OCH3), 57.12 (q, OCH3), 65.14 (t, acetal-CH2), 79.25 (s, C-5), 113.10 (s),
113.48 (s), 128.47 (s), 131.36 (s), 132.19 (s), 135.89 (s), 158.39, (s), 158.55
(s). –
IR (KBr): ν = 3562 – 3391 cm–1 (OH), 2962 –2862 (C-H), 1633, 1529 (Aromat),
1471, 1413, 1382, 1262, 1102, 1011, 922, 802. –
1-Deutero-2-(2-bromethyl)-1,3-dioxolan (70)
O
O
Br
D
1
2
3
Einer Lösung des Aldehyds 77 (1.15g, 8.3 mmol) und Ethylenglykol (0.52 g
8.4 mmol) in Dichlormethan wird mit einer Spatelspitze Toluolsulfonsäure
versetzt und am Rückfluß über frisch ausgeheiztem Kieselgel 2 h lang
gekocht. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man 70 (1.4 g, 94 %) als
farblose Flüssigkeit.
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.14 (t, J = 6.4 Hz, 2 H, 2-CH2), 3.42 (t, J = 6.4 Hz, 2 H,
3-CH2), 3.80 – 4.00 (m, 4 H, acetal. H). –
13C-NMR (CDCl3): δ = 27.64 (t, C-2), 37.36 (t, C-3), 65.35 (t acetal). –
Experimenteller Teil
99
2´-Deutero-4-[1,3]Dioxolan-2-yl-1,2-bis-(4-methoxy-phenyl)-butan-1-on
(71)
OO
OCH3
H3CO
O
D
Zu einer Suspension von NaH (0.54 g, 80 %-ig in Spindelöl, 18 mmol) in
trockenem Ether (10 ml) wird eine Lösung aus Desoxy-4-anisoin (12) (3.30 g,
11.7 mmol) und 1 - Deutero - 2 - (2 - bromethyl) - 1,3 - dioxolan 70 (2.20 g,
12.1 mmol) in trockenem DMF (300 ml) zügig unter Stickstoffatmosphäre
zugetropft. Danach wird die Lösung 60 min. bei Raumtemperatur bis zum
Ende der Gasentwicklung gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Lösung auf
Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase
wird zweimal mit Ammoniumchloridlösung anschließend mit Wasser
gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zu einem gelben Öl eingeengt. Nach
Lösen in Ether (20 ml) und Zugabe von Petrolether (3 ml) fällt das Acetal 71
(3.51 g, 84 %) in Form farbloser Kristalle aus.
Schmp. 67 °C. –
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.55–2.29 (m, 4 H 2,3-CH2), 3.74 (s, 3H, OCH3), 3.78–
3.96 (m, 4 H, acetl. H), 3.81 (s, 3H, OCH3), 4.55 (t, J = 7.4 Hz, 1 H, 4-H), 6.83
(dd, 4 H, ArH ortho zu OCH3), 7.21 (d, J = 9 Hz, 2 H, ArH ortho zu Alkyl), 7.94
(d, J = 9 Hz, ArH ortho zu COR). –
Experimenteller Teil
100
13C-NMR (CDCl3): δ = 28.51 (t, C-3), 31.89 (t, C-2), 52.31 (d, C-4), 55.61 (q,
OCH3), 55.82 (q, OCH3), 65.26 (t, acetal. C), 114.00(d), 114.68 (d), 129.64 (d),
131.37 (d), 132.20 (s), 158.92(s), 163.58 (s), 198.87(s). –
IR (KBr): ν = 3581 – 3329 cm–1 (OH), 2962 – 2872 (C-H), 1722 (C=O), 1627,
1515 (Aromat), 1422, 1308, 1201, 1076, 961, 847, 810. –
1-Di-deutero-2-propenol (73)
OH
D
D
Zu einer Suspension von Lithiumaluminiumdeuterid (0.35 g, 8.4 mmol) in THF
(10 ml) wird eine Lösung von Acrylsäureethylester (0.61 g, 6.1 mmol) in
trockenem THF (25 ml) langsam zugetropft und 3 h bei Raum–
temperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser hydrolysiert, mit 2 N
HCl angesäuert und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit
Natriumhydrogencarbonat und anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Destillation erhält man
den Alkohol 73 (0.29 g, 78 %) als farblose Flüssigkeit.
13C-NMR (CDCl3): δ = 115.36 (t, C-1), 137.62 (s, C-2). –
Experimenteller Teil
101
1,1-Dideutero-3-brompropanol (76)
Br OH
D
D
Zu einer Suspension von Lithiumaluminiumdeuterid (0.32 g, 7.6 mmol) in
trockenem THF (10 ml) wird eine Lösung des 3-Brompropionsäureethyl-
esters 75 (1.81g, 10.0 mmol) in trockenem THF (25 ml) langsam zugetropft
und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser
hydolysiert, mit 2 N HCl angesäuert und mit Ether extrahiert. Die organische
Phase wird mit Natriumhydrogencarbonat und anschließend mit gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach
Einengen der Lösung erhält man den Alkohol 76 (1.18 g, 100 %) als farbloses
Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.03 (t, J = 6.4 Hz, 2 H, 2-H), 4.10 (t, J = 6.4 Hz, 2 H, 1-
H). –
13C-NMR (CDCl3): δ = 30.85 (t, C-2), 35.24 (t, 3-H). –
1-Deutero-3-Brompropanal (77)
Br O
D
Zu einer Lösung von Dess-Martin-Periodinan (2.87 g, 10.32 mmol) in
Dichlormethan (20 ml) wird eine Lösung des Alkohols 76 (1.18 g 8.3 mmol) in
Experimenteller Teil
102
trockenem Dichlormethan (20 ml) gegeben. und 20 min bei RT gerührt. Die
Reaktionslösung wird mit 50 ml Ether versetzt, gegen 1 N Natronlauge und
anschließend gegen gesättigte Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Nach
Entfernung des Lösungsmittels wurde der erhaltene Aldehyd 77 (1.15 g,
quant.) ohne weitere Reinigung sofort umgesetzt.
4,5-Bis-(4-methoxyphenyl)-heptansäure-2-hydroxyethylester (78)
OCH3
H3CO
OOH
O
D
Eine Lösung des deuterierten Acetals 69 (2.00 g, 5.16 mmol) in Dichlormethan
(100 ml) wird mit einigen Tropfen 70 % Perchlorsäure versetzt und 6 h gerührt.
Die Lösung wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und
anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Nach Trocknung
über Magnesiumsulfat und Einengen der Lösung wird das resultierende Öl in
Ether (10 ml) gelöst und Petrolether zugegeben (5 ml). Man erhält den Ester
78 (1.84 g, 92%) in Form farbloser Kristalle.
Schmp.: 98 °C. –
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.56 (t, J = 7.3 Hz, 3 H, CH3), 1.20 – 2.00 (m, 6 H, 2,3,6-
H), 2.65 (dd, J = 3.33 Hz, 11.2 Hz, 1 H, 4-H), 3.70 (t, J = 4.6 Hz, 2 H,
COOCH2-H), 3.83 (s, 6 H, 2xOCH3), 4.06 (t, J = 4.6, 2 H, CH2OH-H), 6.89 (d, J
=, 8.5 Hz, 4 H, ArH ortho zu OCH3), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 4 H, ArH ortho zu
Alkyl). –
Experimenteller Teil
103
13C-NMR (CDCl3): δ = 12.5 (q, C-7), 27.75 (t, C-6), 29.97 (t, C-3), 32.78 (t, C-
2), 51.16 (d, C-4), 55.62 (q, 2xOCH3), 61.46 (t, C-2´), 66.18 (t, C-1´), 114.14
(d), 114.28 (d), 129.56 (d, C-9,13,15,19), 135.83 (s), 136.27 (s), 158.39 (s),
158.54 (s), 171.39 (q). –
MS (70 eV) m/z (%): 387 (4) [ M+], 326 (10) [M+- OCH2CH2OH], 237 (92), 193
(12), 149 (100), 121 (22), 45 (5). –
exakte Masse (C23H29O5D): berechnet: 387.21560
gefunden: 387.21684. –
IR (KBr): ν = 3587 cm–1 (OH), 2922 – 2818 (C-H), 1731 (C=O), 1613, 1521
(Aromat), 1437, 1411, 1363, 1178, 1004, 903, 811. –
5-Hydroxy-4,5-bis-(4-methoxyphenyl)-hexan-ethylenglycol (79)
OO
OCH3
H3CO
OH
Zu eine einer Suspension von Methylmagnesiumchlorid (0.94 g, 12.6 mmol)
und getrocknetem CeCl3 (3.15 g, 12.8 mmol) in 15 ml Ether wird eine Lösung
des Acetals 25 (3.00 g, 8.4 mmol) in trockenem Ether (15 ml) zugetropft. Nach
2 h Rühren bei Raumtemperatur wird mit einer 5 %-igen Ammoniumchlorid–
lösung hydrolysiert und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit
Experimenteller Teil
104
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält den Alkohol
79 (3.04 g, 97 %) als hellgelbes Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.24 – 1.95 (m, 4 H, 2,3 - CH2), 1.47 (s, 3 H, CH3), 2.91
(dd, J = 3.4 Hz, 12.3 Hz, 1 H, 4-H), 3.70 – 3.93 (m 4 H, acetal. H) (s, 3 H,
OCH3), 3.83 (s, 3 H, OCH3), 6.72 – 7.00 (m, 6 H), 7.18 – 7.30 (m, 2 H). -
13C-NMR (CDCl3): δ = 23.95 (t, C-2), 26.98 (q, C-6), 32.72 (t, C-3), 55.56 (q,
OCH3), 55.61 (q, OCH3), 57.50 (s, C-4), 65.12 (t, acetal), 65.17 (t, acetal.),
76.47 (s, C-5), 104.96 (d, C-1), 113.29 (d), 113.69 (d), 127.71 (d), 131.34 (d),
132.10 (s), 139.07 (s), 158.65 (s), 158.73 (s). –
MS (70 eV) m/z (%): 371 (60) [ M+-H], 339 (34), 221 (92), 149 (100), 127 (57),
81 (21). –
exakte Masse (C23H30O5): berechnet: 372.193674
gefunden: 372.18585 ± 5 ppm. –
IR (KBr): ν = 3512 – 3369 cm–1 (OH), 2959 – 2827 (C-H), 1617, 1516
(Aromat), 1462, 1442, 1305, 1248, 1182, 1093, 914, 809. –
Experimenteller Teil
105
4,5-Bis-(4-methoxyphenyl)-hexansäure-2-hydroxyethylester (80)
OCH3
H3CO
OOH
O
Eine Lösung des Alkohols 79 (10.00 g, 26.8 mmol) in CH2Cl2 (100 ml ) wird mit
einigen Tropfen 70 %-iger Perchlorsäure versetzt und 6 h gerührt. Die Lösung
wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend mit gesättigter
Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat und
Einengen der Lösung im Vakuum wird das Öl in Ether (20 ml) gelöst. Der
Ester 80 (7.11 g, 86 %) kristallisiert in Form farbloser Kristalle aus.
Schmp.: 88 °C. –
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.00 (d, J = 7.8 Hz, 3 H, CH3), 1.61 – 2.09 (m, 4 H, 2,3 -
CH2), 2.54 – 2.86 (m, 2 H, 4,5-H), 3.70 – 3.77 (m, 2 H, 2´-CH2), 3.84 (s, 6 H,
2xOCH3), 4.06 – 4.15 (m, 2 H, 1´-CH2), 6.89 (dd, J = 1.8 Hz, 6.8 Hz, 4 H, ArH
ortho zu OCH3), 7.09 – 7.18 (m, 4 H, ArH ortho zu Alkyl). –
13C-NMR (CDCl3): δ = 21.64 (q, C-6), 29.93 (t, C-3), 32.87 (t, C-2), 46.07 (d, C-
5), 52.24 (d, C-4), 55.65 (q, 2xOCH3), 61.56 (t, C-1´), 66.21 (t, C-2´), 114.26
(d), 128.78 (d), 129.57 (d), 135.45 (s), 138.73 (s), 158.38 (s), 158.60 (s),
174.35 (q). –
Experimenteller Teil
106
MS (70 eV) m/z (%): 372 (5) [ M+], 311 (10) [M+- OCH2CH2OH], 237 (92), 175
(48), 135 (100), 91 (27), 18 (22). –
exakte Masse (C22H28O5): berechnet: 372.193674
gefunden: 372.19392
IR (KBr): ν = 3563 – 3373 cm–1 (OH), 2960 – 2902 (C-H), 1621, 1516
(Aromat), 1424, 1274, 1134, 1045, 913, 804. –
5-Hydroxy-4,5-bis-(4-methoxyphenyl)-hexan-ethylenglycolacetal (81)
OO
OCH3
H3CO
OH
Zu einer Suspension von Lithiumalanat (0.16 g, 30.0 mmol) in THF wird eine
Lösung des Acetals 25 (6.00 g, 16.8 mmol) in trockenem THF (20 ml) langsam
zugetropft und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit
Wasser hydolysiert, mit 2 N HCl angesäuert und mit Ether extrahiert. Die
organische Phase wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend
mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Einengen der Lösung im Vakuum und Aufnehmen in Ether (15 ml)
kristallisiert das Acetal 81 (5.55 g, 92 %) in Form farbloser Kristalle aus.
Schmp.: 72 °C. –
Experimenteller Teil
107
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.35 – 1.70 (m, 4 H, 2,3 - CH2), 2.77- 2.89 (m, 1 H, 4-H),
3.64 – 3.94 (m, 4 H, acetal. H), 3.83 (s, 3 H, OCH3), 3.84 (s, 3 H, OCH3), 4.54
– 4.80 (m, 2 H, 1,5-H), 6.87 – 6.99 (m, 4 H, ArH ortho zu OCH3), 7.16 – 7.30
(m, 4 H, ArH ortho zu Alkyl). –
13C-NMR (CDCl3): δ = 26.7 (q, C-5), 32.19 (t, C-3), 53.77 (d, C-4), 55.67 (q,
2xOCH3), 65.11 (t), 65.18 (t), 104.83 (d, C-1), 114.08 (d), 114.51 (d), 128.52
(d), 130.15 (d), 133.17 (s), 135.25 (s), 158.96 (s), 159.53 (s). –
MS (70 eV) m/z (%): 358 (20) [ M+], 357 (16) (M+ - H), 325 (20), 295 (10), 221
(100), 175 (3), 79 (10), 61 (3). –
exakte Masse (C21H26O5): berechnet: 358.1780
gefunden: 358.1702 ± 5ppm
IR (KBr): ν = 3498 cm–1 (OH), 2948 – 2839 (C-H), 1617, 1510 (Aromat), 1462,
1438, 1301, 1256, 1183, 1058, 912, 809. –
4,5-Bis-(4-methoxyphenyl)-pentansäure-2-hydroxyethylester (82)
OCH3
H3CO
OOH
O
Eine Lösung des Alkohols 81 (1.00 g, 2.79 mmol) in Dichlormethan (100 ml)
wird mit einigen Tropfen 70 %-iger Perchlorsäure versetzt und 6 h gerührt. Die
Experimenteller Teil
108
Lösung wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und an-
schließend mit gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Nach Trocknung
über Magnesiumsulfat und Einengen der Lösung wird das Öl in Ether (20 ml)
aufgenommen. Man erhält den Ester 82 (0.78g, 78%) in Form farbloser
Kristalle.
Schmp.: 78 °C. –
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.84 – 2.24 (m, 4 H, 2,3 - CH2), 2.75 – 2.95 (m, 3 H, 4,5-
H), 3.59 – 3.91 (m, 2 H, 18-H), 3.78 (s, 3 H, OCH3), 3.81 (s, 3 H, OCH3), 4.12
– 4.27 (m, 2 H, 17-H), 6.67 – 7.30 (m, 8 H). –
13C-NMR (CDCl3): δ = 30.97 (t, C-3), 32.75 (t, C-2), 43.37 (t, C-5), 47.18 (d, C-
4), 55.59 (q, 2xOCH3), 61.43 (t, C-18), 66.28 (t, C-19), 114.26 (d), 128.78 (d),
129.57 (d), 135.45 (s), 138.73 (s), 158.38 (s), 158.60 (s), 174.35 (q). –
MS (70 eV) m/z (%): 358 (16) [ M+], 297 (10), 297 (12), 237 (100), 175 (30),
147 (70), 91 (2). –
exakte Masse (C21H26O5): berechnet: 358.1780
gefunden: 358.1773
IR (KBr): ν = 3523 cm–1 (OH), 2933 – 2841 (C-H), 1711 (C=O), 1609, 1508
(Aromat), 1439, 1312, 1241, 1169, 1042, 901, 814. –
Experimenteller Teil
109
anti-N1-[4,5-Bis-(4-hydroxyphenyl)-1-heptyl]-ethan-1,2-diamin-dichloro-
Platin-(II) (83)
Cl
Cl
OH
HO
NH NH2
Pt
Eine Lösung des Phenolamins 34 (0.51 g, 1.5 mmol) in DMF/H2O (30 ml/
30 ml) wird mit einer Lösung von K2PtCl4 (0.62 g, 1.5 mmol) in DMF/H2O (5 ml/
5 ml) versetzt und 36 h bei 40 °C gerührt. Die Lösung wird am Vakkum bis zur
Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit 50 ml 5 % NaCl-Lösung
versetzt und 6 h gerührt. Der feinkristalline Niederschlag wird abgesaugt, mit
2 N HCl und Wasser gewaschen. Nach Trocknung am Hochvakuum erhält man
den Platinkomplex (0.82 g, 90%) in Form gelber Kristalle.
1H-NMR (DMSO): δ = 0.53 (t, J = 7.3 Hz, 3 H, CH3), 0.98 – 1.40 (m, 6 H, 2,3,6-
CH2), 2.00 – 2.86 (m, 4 H, 4,5,2´-H), 3.33 – 3.38 (m, 2 H, 1´-H), 6.83 (4 H, ArH
ortho zu OCH3), 7.09 (4 H, ArH ortho zu Alkyl). –
Elementaranalyse: C22H33Cl2N2O2Pt (608.5)
Ber. C 42.38 H 5.33 N 4.49
Gef. C 41.19 H 5.31 N 4.53. –
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