Enantiomerenreine Cyclopropyl-Homoenolat-Äquivalente
– Biokatalytische Synthese und präparative Anwendung –
Vom Fachbereich Chemie und Chemietechnik
der Universität-Gesamthochschule Paderborn
zur Erlangung des Grades eines
Doktors der Naturwissenschaften
- Dr. rer. nat. -
genehmigte Dissertation
von
Birte Krebs
aus
Jübek
Paderborn 2000
Referent: Priv.-Doz. Dr. B. Westermann
Korreferent: Prof. Dr. N. Risch
Eingereicht am: 29.05.2000
Tag der mündlichen Prüfung: 06.07.2000
Die vorliegende Arbeit wurde in der Zeit von Juli 1997 bis April 2000 im Fach
Organische Chemie des Fachbereichs Chemie und Chemietechnik der Universität-
Gesamthochschule Paderborn angefertigt.
Herrn Priv.-Doz. Dr. B.Westermann danke ich, neben der Übernahme des Referats, der
interessanten Themenstellung und der Betreuung dieser Arbeit, für den großzügig
gewährten Freiraum, eigene Ideen zu verwirklichen.
Herrn Prof. Dr. N. Risch danke ich für die bereitwillige Übernahme des Korreferats.
Der Deutschen Forschungsgemeinschaft danke ich für die finanzielle Unterstützung
dieser Arbeit.
Bei den Herren Armin Walter, Uwe Höfker, Ralf Krelaus und Christian Pilger, sowie bei
meinen Eltern bedanke ich mich für ihre motivierte und motivierende Unterstützung
durch Rat und Tat. Mein besonderer Dank gilt hier meinem Partner Norbert Drewes.
Ferner möchte ich mich bei allen Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern der Organischen
Chemie bedanken, die durch ihre kollegiale Zusammenarbeit ein sehr angenehmes
Arbeitsklima geschaffen und zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen haben.
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung...............................................................................................................................1
2 Aufgabenstellung ..................................................................................................................6
3 Durchführung und Diskussion ............................................................................................9
3.1 Enantiomerenangereicherte Cyclopropyl-halbacetale und Cyclopropanole ......................9
3.2 Herstellung der 1-Ethoxy-2-alkyl/aryl-cyclopropanole....................................................11
3.2.1 Entwicklung geeigneter Edukte zur kinetischen Racematspaltung.....................15
3.2.1.1 Synthese der unterschiedlichen Ester zur kinetischen Racematspaltung ............16
3.2.2 Entwicklung der Analytik ...................................................................................20
3.2.3 Versuche zur kinetischen Racematspaltung........................................................21
3.2.3.1 Bestimmung der absoluten Konfiguration...........................................................27
3.2.4 Betrachtungen zur Stereochemie der lipasenkatalysierten Umsetzungen...........28
3.2.5 Versuche zur kinetischen Racematspaltung eines cis-Cyclopropylacetats.........30
3.3 Versuche zur kinetischen Racematspaltung von cis-Cyclopropanolen............................31
3.3.1 Herstellung der diastereomerenreinen Cyclopropanole ......................................33
3.3.1.1 Analytik der cis-Cyclopropanole.........................................................................34
3.3.1.2 Versuche zur kinetischen Racematspaltung der cis-Cyclopropanole..................34
3.3.2 Untersuchungen an bicyclischen Cyclopropanolen ............................................36
3.4 Stereoselektive Homoenolat-Additionen an Imine...........................................................37
3.4.1 Herstellung der Imine...........................................................................................39
3.4.2 Untersuchungen zur Addition von Homoenolaten an die synthetisierten
Iminoverbindungen ..............................................................................................42
3.4.2.1 Versuche zur Optimierung der Homoenolat-Addition.........................................47
3.4.3 Synthese 2-substituierter Homoenolat-Äquivalente und Versuche zur
regioselektiven Öffnung.......................................................................................48
4 Zusammenfassung und Ausblick.......................................................................................53
5 Experimenteller Teil...........................................................................................................58
6 Literaturverzeichnis .........................................................................................................101
7 Abkürzungsverzeichnis ....................................................................................................107
1 Einleitung
1
1 Einleitung
Emil Fischer1 erkannte bereits gegen Ende des vorletzten Jahrhunderts, daß die beiden
Enantiomere einer chiralen Verbindung nicht die gleiche biologische Aktivität aufweisen.
Er bewies, daß nur die D-Glucose, nicht aber die L-Glucose im menschlichen Körper
metabolisiert wird. Welche Ausmaße die unterschiedliche physiologische Wirksamkeit
zweier Antipoden annehmen kann, zeigte sich 1960 in der schwersten Arzneimittelne-
benwirkung der letzten 50 Jahre. Die durch das Schlafmittel Thalidomid (Contergan®)
ausgelösten embryonalen Mißbildungen sind nur auf eines der beiden Enantiomere
zurückzuführen. Seit dieser Erkenntnis steht die Synthese enantiomerenreiner
Verbindungen im Mittelpunkt der Arzneimittelforschung. [1, 2] Der Beitrag, den homologe
Enolate (Homoenolate) zur Herstellung dieser Pharmazeutika leisten können, ist noch
weitestgehend unerforscht.[3-6]
Homoenolate sind vielseitige C3-Synthesebausteine mit einer für Carbonylverbindungen
untypischen d3-Reaktivität (Schema 1.1). Das Potential dieser d3-Synthone liegt in ihrer
Funktion als invers polarisierte Michael-Akzeptoren und als Homoaldolreagenzien.[7, 8]
R
O
1
2
3
R
O
1
2
3
EE
Enolate: Homoenolate:
Schema 1.1: d2-Reaktivität der Enolate gegenüber der d3-Reaktivität der Homoenolate;
Ester-Homoenolate: R = -O-Alkyl, -O-Aryl; Keto-Homoenolate: R = Alky-, Aryl-
Die Ester-Homoenolate sind dabei den Keto-Homoenolaten durch ihren einfacheren
Zugang und ihr sehr viel breiteres Synthesepotential weit überlegen. Schema 1.2 gibt
einen Überblick über die vielfältigen Möglichkeiten, homologe Esterenolate 1 in der
organischen Synthese einzusetzen. Es wird gezeigt, daß verschiedenste nucleophile
1 Emil Fischer (1852 – 1919), Professor für Organische Chemie, Begründer der Schlüssel-Schloß-Theorie der
Enzym-Wirkung (1894), für seine bahnbrechenden Arbeiten auf dem Gebiet der Zucker- und Purin-Gruppen erhielt
er 1902 den Nobelpreis für Chemie
1 Einleitung
2
Additionen an aktivierte Carbonylverbindungen, Alkene und Aromaten von den Homo-
enolaten eingegangen werden können.[9, 10]
Schema 1.2: Potential der Homoenolat-Chemie
Zur Generierung chiraler Homoenolat-Äquivalente existieren drei gängige Strategien.
Die Methoden unterscheiden sich im wesentlichen durch die Maskierung der Carbonyl-
gruppe. Beim Heterovinyl-Zugang werden 1-heterosubstituierte Allylmetalle eingesetzt;
der Acetal-Zugang erfolgt über 3-metallierte Acetale; beim direkten Zugang kommen
unmaskierte 3-metallierte Carbonylverbindungen zum Einsatz (Schema 1.3).[11]
Heterovinyl-Maske Homoenolat-Synthon Acetal-Maske
RX RO
OR
RY
X
Schema 1.3: Maskierungen von Homoenolaten; R = Alkyl-, Aryl-; X, Y = Heteroalkyl-
Der Zugang zu chiralen d3-Synthonen erfolgt am häufigsten und erfolgreichsten über die
heterovinyl-maskierten Homoenolate.[12-15] Die Anwendung der acetal-maskierten Ver-
bindungen führt bisher nur zu unbefriedigenden Ergebnissen.[16-18] Der direkte Zugang
OR
O
$
OR
OCOR1
OR
OTMS
COOR
OTMS
COOR
R1
COOR
R1
COOR
R1
COOR
R1
OTMS
COOR
R1
R2
OCH3
COOR
R1
OCOR2
COOR
R1
O
COOR
R1R1COCl TMS Cl
O , TMSCl
R1X
R1X
R1X
R1CH(OCH3)2
R1CHO,
R2COCl
R1COCl
TMSCl,
R2
O
R1
X
R1
1
1 Einleitung
3
führt zwar begrenzt, aber sehr effizient zu enantiomerenangereicherten Homoenolaten.[4,
19-23] Im Gegensatz zu den heterovinyl-maskierten Synthonen können hier α-chirale
Homoenolate eingesetzt werden. Ein weiterer Vorteil dieses Zugangs ist der ungeschützte
Einsatz der Synthone; Funktionsgruppenumwandlungen und die Abspaltung von Schutz-
gruppen unter drastischen Bedingungen entfallen.
Das erste chirale maskierte Homoenolat 2 wurde 1980 von Ahlbrecht et al., ausgehend
vom Enamin 3, über den Heterovinylzugang beschrieben. Aus dem chiral substituierten
Enamin 4 entsteht das Keton 5 mit einem Enantiomerenüberschuß von 60 – 70 % ee
(Schema 1.4).[24]
O
Ph
N
O
N
Ph
O
M
3
Ph
NR
Ph
OR
5
tBuOK/TBME
tBuLi 78 °C, 2 h
RX
H3O
24
Schema 1.4: Herstellung und Anwendung des heterovinyl-maskierten Homoenolats 2;
R = Alkyl-, Aryl-; X = -Br, -Cl
Das erste enantiomerenangereicherte α-chirale Homoenolat 6 wurde 1987 von Nakamura
et al. über den direkten Zugang beschrieben (Schema 1.5).[25, 19] Das Cyclopropyloxy-
silan 7 wird durch die Cyclisierung des optisch aktiven 3-Halogen-2-methylpropionsäure-
ethylesters 8 hergestellt. [26-28] Allerdings wird diese Methode durch die äußerst geringe
Anzahl der verfügbaren enantiomerenangereicherten 3-Halogen-2-alkyl/aryl-
substituierten Propionsäure-ethylester begrenzt; sie kann keinesfalls als allgemeingültig
bezeichnet werden.[3, 29]
XO
O
O
OTMS
O
OZn
ZnCl2
Na/TMSCl
87 6
Schema 1.5: Herstellung des Homoenolats 6; X = -Cl, -Br, -I
1 Einleitung
4
Die Cyclopropylacetale vom Typ 7 lassen sich durch verschiedene Lewis-Säuren, zum
Beispiel Zink(II)chlorid, regioselektiv zu den Homoenolatanionen 9 spalten. Theoretisch
gibt es zwei Möglichkeiten das Cyclopropyloxy-silan 7, beziehungsweise das Cyclopro-
panolat 10 zu spalten (Schema 1.6). Weg A führt zum primären, α-konfigurationsstabilen
Homoenolat 9, wohingegen Weg B zum sekundären, nicht konfigurationsstabilen Homo-
enolat 11 führt. Es liegt ein Gleichgewicht vor, und das Homoenolat 9 kann über das
Cyclopropanolat 10 und das Anion 11 racemisieren.[30-32]
O
OO
O
910 11
O
O
AB
Schema 1.6: Ringöffnung des Cyclopropanolats 10
Praktisch wird das Homoenolat 9 dem Gleichgewicht durch die Komplexierung mit den
zur Spaltung eingesetzten Lewis-Säuren entzogen. Somit wird die unerwünschte Racemi-
sierung unterbunden, wie in eindrucksvollen Untersuchungen von Nakamura und
Kuwajima gezeigt werden konnte. Das Cyclopropyloxy-silan 12 bildet mit der Lewis-
Säure, hier Zink(II)chlorid, über das Etherat 13 den Komplex 14 (Schema 1.7). Die
Struktur der Komplexe des Typs 14 konnte durch Röntgenstrukturanalysen verifiziert
werden.[19, 33-36]
O
OTMS
O
OZnEt2O
OO
O
O
OZnO
ZnCl2
Et2OEt2O
12 13 14
Schema 1.7: Bildung des Komplexes 14
Weiterhin wird durch die Komplexierung die Nucleophilie der Homoenolate verringert,
so daß keine intermolekularen Esterkondensationsreaktionen auftreten können.
Die optisch reinen Homoenolate 15 addieren ohne detektierbare Racemisierung unter
milden Bedingungen an verschiedene Elektrophile. Schema 1.8 zeigt ein repräsentatives
1 Einleitung
5
Beispiel. Der Ester 16 wird mit einem Enantiomerenüberschuß von 96 % ee in guten
Ausbeuten (60 %) erhalten.[4]
O
OZn
15
Br O
O
+
CuBr/(CH3)2S
Et2O/HMPA
0° C
16
17
Schema 1.8: Addition des enantiomerenangereicherten Homoenolats 15 an das Elektrophil 17
Homoenolate finden ihre Anwendung als d3-Synthone zum Beispiel in der Synthese nicht
natürlicher Aminosäuren. Schema 1.9 zeigt die Herstellung von Hydroxy-Ethylen-
Dipeptid-(HED)-Isosteren 18, die unter anderem zur Inhibierung von Aspartyl-Proteasen
eingesetzt werden.[33] Die Inhibierung dieser Enzyme ist im Kampf gegen den HI-Virus
von großem Interesse, da durch die Blockierung dieser Proteasen der Virus nicht mehr
heranreifen kann.
R2
OTi
R1R2
O
OH
N(Bn)2
R1CHO
N(Bn)2
+
20 19 18
Schema 1.9: Synthese von HED-Isosteren 18; R1 = Alkyl-, Aryl-; R2 = -OCH3, -NHR3
Durch die Addition des Homoenolats 19 an die Carbonylgruppe des Aldehyds 20 wird
ein neues Stereozentrum generiert. Die Reaktion verläuft mit hoher Diastereoselektivität;
das Cram-Produkt wird im Verhältnis von 6:1 gebildet. Diese Versuche verdeutlichen,
daß Additionen von Homoenolaten an Carbonylgruppen, ebenso wie klassische Aldol-
reaktionen, in Gegenwart von Titan(IV)chlorid einer Chelatkontrolle unterliegen.[33-36]
Die Bereitstellung derartiger, nicht natürlicher Aminosäuren ist von größtem Interesse für
die pharmazeutische Forschung.[33, 37] Aus diesem Grund steht die Synthese enantiome-
renangereicherter Homoenolat-Äquivalente im Mittelpunkt der vorliegenden Arbeit.
2 Aufgabenstellung
6
2 Aufgabenstellung
Homologe Enolate (Homoenolate) sind wertvolle C3-Synthesebausteine, die sich durch
ihre für Carbonylverbindungen ungewöhnliche d3-Reaktivität auszeichnen. Optisch reine,
α-chirale Homoenolate 21 könnten somit in der asymmetrischen Synthese eine wichtige
Rolle spielen (Schema 2.1). Bisher gibt es keine allgemeingültige Methode zur Herstel-
lung enantiomerenangereicherter Ester-Homoenolat-Äquivalente 22. Chiral pool
Synthesen von Nakamura et al. [26-28] sind aufgrund der geringen Verfügbarkeit der
chiralen Edukte äußerst begrenzt.
O
HO
R
23
O
O
R
S
22
TM
O
OM
R
O
OE
R
24
21
TMS-L
Lewis-
Säure
E
Schema 2.1: Herstellung der Ester-Homoenolate 21 und elektrophile Addition;
R = Alkyl-, Aryl-; L = Abgangsgruppe; M = Metall
Ein Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Herstellung enantiomerenangereicherter 1-
Ethoxy-2-alkyl/aryl-substituierter Cyclopropanolderivate 23. Als Methode soll hier die
enzymatische kinetische Racematspaltung dieser racemischen, tertiären Alkohole
(rac)-23, beziehungsweise der korrespondierenden Ester (rac)-25 angewendet werden
(Schema 2.2).
OR
HO
OR
HO
O
O
R
O
O
O
R
O
+
23 25
(rac)-23 (rac)-25
Lipase,
Acyl-
donor
Lipase,
Acyl-
akzeptor
Schema 2.2: Kinetische Racematspaltung der Halbacetale (rac)-23 und der Acetale (rac)-25;
R = Alkyl-, Aryl-
2 Aufgabenstellung
7
Die Besonderheit beim Einsatz der Substanzen (rac)-23 und (rac)-25 liegt in ihrer halb-
acetalischen, tertiären Hydroxyfunktion; aufgrund ihres sterischen Anspruchs gelten
tertiäre Hydroxygruppen bis auf seltene Einzelfälle [38-40] als wenig reaktiv gegenüber
enzymkatalysierten Umsetzungen. Weiterhin ist die Anwendung auf quaternäre Acetale,
welche zur Generierung der enantiomerenangereicherten Zielmoleküle 23 und 25 führen
würde, nicht literaturbekannt. Ein gängiger Weg zur Herstellung der enantiomeren-
angereicherten Homoenolatäquivalente 22 aus den Acetalen 25, beziehungweise den
Halbacetalen 23 soll aufgezeigt werden.
Die vorgestellten Untersuchungen sollen ebenfalls an 1,2-alkyl/aryl-substituierten
Cyclopropanolen 26, den Vorstufen der Keto-Homoenolat-Äquivalente 27, durchgeführt
werden. Hierbei sollen wiederum Versuche zur kinetischen Racematspaltung der
tertiären Alkohole (rac)-26 unternommen werden. Anschließend soll eine Umsetzung zu
den Keto-Homoenolat-Äquivalenten 27 und eine Spaltung zu den Keto-Homoenolaten 28
erfolgen.
O
R2
S
R1
27 28
Lewis-
Säure R1
OM
R2
TM
HO
R2
R1
26
TMS-L
Schema 2.3: Herstellung der Keto-Homoenolate 28;
R = Alkyl-, Aryl-; L = Abgangsgruppe; M = Metall
Zusätzlich soll geprüft werden, inwieweit Ester-Homoenolate 21 an Iminoverbindungen
29 addierbar sind, um so als Fernziel einen Zugang zu γ-Aminocarbonyl-Verbindungen
30 zu schaffen, die von großem Interesse für die pharmazeutische Forschung sind
(Schema 2.4).[33, 37] Hierbei soll das unsubstituierte Homoenolat 31 als Testsubstanz ge-
nutzt werden.
R1NR2NR2
R1
RO
OH
30
29
Lewis-
Säure
31
RO
O
Schema 2.4: Elektrophile Addition des Homoenolats 31 an eine Iminoverbindung 29;
R = Alkyl-, Aryl-
2 Aufgabenstellung
8
Die Aufgabenstellung beinhaltet somit die Bearbeitung folgender Gebiete:
- Synthese der diastereomerenreinen Cyclopropanole (rac)-23 und (rac)-26,
- Entwicklung der Analytik zur Trennung ihrer Enantiomere,
- Entwicklung einer Methodik zur kinetischen Racematspaltung,
- Synthese geeigneter Iminoverbindungen 29,
- Modell-Additionen mit Testsubstanz 31,
- Synthese der enantiomerenangereicherten Homoenolatäquivalente 22 und 27.
Der Schwerpunkt dieser Arbeit liegt auf der Synthese der Acetale (rac)-25 und Halb-
acetale (rac)-23 und der enzymkatalysierten kinetischen Spaltung ihrer Racemate.
3 Durchführung und Diskussion
9
3 Durchführung und Diskussion
3.1 Enantiomerenangereicherte Cyclopropyl-halbacetale und Cyclopropanole
Im ersten Teil der Arbeit sollen Edukte für die kinetische Racematspaltung von Cyclo-
propanolderivaten bereitgestellt werden. Als Edukte eignen sich die reinen Diastereomere
der Cyclopropyl-halbacetale 32, beziehungsweise die der korrespondierenden Ester 33
(Abbildung 3.1).
O
O
R1
O
R2
O
HO
R1
32 33
Abbildung 3.1: Geeignete Edukte zur kinetischen Racematspaltung von Cyclopropyl-halbacetalen;
R1 = Alkyl-, Aryl-; R2 = -Cl, -OCH3, etc.
Neben diesen, zu Ester-Homoenolat-Äquivalenten führenden Verbindungen, soll der
gleiche Sachverhalt für Substanzen untersucht werden, die in Keto-Homoenolat-
Äquivalente übergeführt werden können. Hierzu werden die Cyclopropanole 34 und
deren Ester 35 synthetisiert (Abbildung 3.2).
O
R2
O
R3
R1
HO
R2
R1
34 35
Abbildung 3.2: Geeignete Edukte zur kinetischen Racematspaltung von Cyclopropanolen;
R1, R2 = Alkyl-, Aryl-; R3 = -Cl, -OCH3, etc.
Die Besonderheit des Einsatzes dieser Substrate in enzymatische Umsetzungen findet
sich in ihrer tertiären Hydroxyfunktion. Bisher sind nur wenige enzymatische Umsetzun-
gen von racemischen tertiären Alkoholen oder deren Estern in der Literatur bekannt.
Aufgrund sterischer Wechselwirkungen mit den aktiven Zentren der Enzyme gelten
tertiäre Hydroxygruppen im Gegensatz zu primären oder sekundären Hydroxygruppen in
aller Regel als chemisch inert gegenüber Lipasen und Esterasen. Lediglich Substrate mit
3 Durchführung und Diskussion
10
sterisch wenig anspruchsvollen Acetylen-, Trifluormethyl- oder Nitril-Substituenten in
α-Stellung zur Hydroxygruppe lassen sich in Einzelfällen unter Lipasen-Katalyse
enantioselektiv umsetzen.[38-40] Da auch die Methylengruppe des Cyclopropanrings wenig
Volumen beansprucht, ist eine enzymatische Reaktion an der benachbarten, tertiären
Hydroxygruppe denkbar. Diese Annahme wird durch die bis dato einmalige enzymkata-
lysierte Umsetzung des bicyclischen Cyclopropanolderivats (rac)-36 mit tertiärer
Hydroxygruppe zum enantiomerenangereicherten bicyclischen Cyclopropanol 37 unter-
strichen (Schema 3.1).[41]
HO
O
O
O
O
+
PLE oder LCC
(rac)-36 36 37
PLE:
LCC:
91 % ee
88 % ee
64 % ee
86 % ee
Schema 3.1: PLE-katalysierte Racematspaltung des Bicyclo[4.1.0]heptanol-acetats ((rac)-36)
Eine weitere Besonderheit liegt in der Halbacetalfunktion der Cyclopropyl-halbacetale 32
beziehungsweise in der Acetalfunktion der korrespondierenden Ester 33. Lipasenkata-
lysierte kinetische Racematspaltungen von Halbacetalen sind bereits literaturbekannt. In
Untersuchungen von Kellog et al. konnten Halbacetale aus Pyranen (rac)-38 unter
Lipasen-Katalyse erfolgreich umgesetzt werden (Schema 3.2).[42, 43]
O
OPr
O
RRO
OH
R
+
LPS
(rac)-38 38 39
OPr
O
O
(racemisiert)
83 % ee
Schema 3.2: Lipasen-katalysierte Racemattrennung von Pyranen (rac)-38
3 Durchführung und Diskussion
11
Die Anwendung auf Halbketale2, die zur Generierung von enantiomerenangereichertem
32 oder 33 führen würde, ist bis heute nicht literaturbekannt.
3.2 Herstellung der 1-Ethoxy-2-alkyl/aryl-cyclopropanole
Die Herstellung der Cyclopropyl-halbacetale 40 – 43 erfolgt durch eine dreistufige Syn-
these (Schema 3.3). Zunächst werden die Ketenacetale 49 – 52 über eine 1,4-Addition an
Ethylacrylat 48 hergestellt. Durch eine Simmons-Smith-Reaktion werden sie anschlie-
ßend in die Cyclopropyloxy-silane 53 – 56 übergeführt. Aus diesen Verbindungen
werden dann durch eine Methanolyse die gewünschten substituierten Ethoxy-cyclopro-
panole 40 – 43 erhalten. Im Rahmen dieser Arbeit erweist sich diese Methode als die
geeigneste, da sie zu den besten Ausbeuten führt und alle Ergebnisse reproduzierbar sind.
Die Produkte 49 – 52 liegen als E- und Z-Isomere vor. Alle folgenden Produkte sind Dia-
stereomerengemische. Die Trennung der cis- und trans-Isomere ist erst am Ende der
Reaktionssequenz geplant, da beide Diastereomere für die Untersuchungen zur kineti-
schen Racematspaltung benötigt werden.
OR
O
TMS
O
O
TMS
R
O
O
O
HO
R
48
49 52
40 43
53 56
Schema 3.3: Herstellung der 1-Ethoxy-cyclopropanole 40 – 43; R = Phenyl-, Butyl-, Pentyl- Hexyl-
2 Im Zusammenhang mit Cyclopropanolderivaten werden in der Literatur noch häufig die veralteten Begriffe
Hemiacetal und Halbketal gebraucht. Hier sollen ausschließlich die moderneren Bezeichnungen Halbacetale und
Acetale benutzt werden.
3 Durchführung und Diskussion
12
Zur Herstellung der Ketenacetale 49 – 52 wird eine von Matsuzawa[44] et al. entwickelte
Methode benutzt. Ursprünglich diente diese Reaktion zur Kupfer-katalysierten Addition
von Grignard-Reagenzien an α,β-ungesättigte Ketone in Gegenwart von TMS-Chlorid.
Die frisch hergestellten Grignard-Reagenzien 57 – 60 werden in einer 1,4-Addition in
Gegenwart von HMPA, Kupfer-Iodid und TMS-Chlorid an Ethylacrylat 48 addiert
(Schema 3.4).[45] Man erhält die E- und Z-Isomere der Ketenacetale 49 – 52 als farblose
Öle im Verhältnis E:Z = 1:1 bis 2:1 in nahezu quantitativen Ausbeuten.
O
O
Br Mg R
+
OR
O
TMS
HMPA
CuI, TMS-Cl
THF, 78 °C
48 R = Phenyl- 57 49
Butyl- 58 50
Pentyl- 59 51
Hexyl- 60 52
Schema 3.4: Herstellung der Ketenacetale 49 – 52
Zur Herstellung der Cyclopropyloxy-silane 53 – 56 werden die Ketenacetale 49 – 52
einer Simmons-Smith-Reaktion unterworfen.
Anstelle eines Zink-Kupfer-Paars, das bei gängigen Simmons-Smith-Reaktionen
verwendet wird, wird hier Diethylzink benutzt. Dieses Reagenz führt zu höheren Aus-
beuten, wie in verschiedenen literaturbekannten Reaktionen gezeigt worden ist.[46-49]
Die Ketenacetale 49 – 52 werden in absolutem Ether mit Diethylzink-Lösung (15 % in
n-Hexan) und Diiodmethan versetzt. Die Cyclopropyloxy-silane 53 – 56 werden als farb-
lose Öle in moderaten Ausbeuten (40 – 60 %) erhalten.[45]
OR
O
TMS
O
O
TMS
R
Zn(C2H5)2
CH2I2
Et2O, T
R = Phenyl- 49 53
Butyl- 50 54
Pentyl- 51 55
Hexyl- 52 56
Schema 3.5: Herstellung der Cyclopropyloxy-silane 53 – 56
3 Durchführung und Diskussion
13
Alternativ lassen sich Cyclopropyloxy-silane auf dem in Schema 3.6 aufgezeigten Weg
synthetisieren. Das Ketenacetal 61 wird aus dem Ethylester 62 durch die Reaktion mit
Hexamethyldisilazid und TMS-Cl in Gegenwart von HMPA hergestellt. Hier wird das
Ketenacetal 61 nicht isoliert, sondern in einer Eintopf-Reaktion durch die Simmons-
Smith-Cyclopropanierung direkt zum Cyclopropyloxy-silan 63 umgesetzt (Schema 3.6).
OPh
O
TMS
O
O
Ph
TMS
OPh
O
62 61 63
(wird nicht isoliert)
Schema 3.6: Herstellung des Phenyl-cyclopropyloxy-silans (63)
Obwohl es sich hier formal um nur eine Stufe handelt, dauert die Synthese der Cyclopro-
pyloxy-silane auf diesem Weg länger als auf dem oben beschriebenen. Zudem sind die
Gesamtausbeuten der zweistufigen Synthesesequenz höher. Der einzige Vorteil der hier
aufgezeigten, alternativen Synthesemöglichkeit ist der Zugang zum Phenyl-cyclopropyl-
oxy-silan (63). Das entsprechende Ketenacetal 61 kann nicht durch Addition eines
Grignard-Reagenz an Ethylacrylat hergestellt werden; diese Möglichkeit besteht aus-
schließlich für Ketenacetale, die in α-Stellung zur olefinischen Bindung eine Methylen-
gruppe tragen.
Die Herstellung der Ethoxy-cyclopropanole 40 – 43 erfolgt durch Methanolyse der
Cyclopropyloxy-silane 53 – 56. Die Silane werden in absolutem Methanol mit TMS-
Chlorid versetzt und für circa eine Stunde gerührt.[27] Die isomeren Produkte 40 – 43
werden als farblose Öle in sehr guten Ausbeuten erhalten (85 – 99 %).
O
O
TMS
RO
HO
R
R = Phenyl- 53 40
Butyl- 54 41
Pentyl- 55 42
Hexyl- 56 43
Schema 3.7: Herstellung der Ethoxy-cyclopropanole 40 – 43
[(CH3)3Si]2NLi
HMPA, TMS-Cl
THF, – 78 °C
Zn(C2H5)2
CH2I2
Et2O, ∆T
TMS-Cl
CH3OH, RT
3 Durchführung und Diskussion
14
Während dieser Untersuchungen stellte sich heraus, daß es sich bei den 2-Alkyl/aryl-
substituierten Ethoxy-cyclopropanolen 40 – 43 um labile Verbindungen handelt. Sowohl
bei der Lagerung über mehrere Tage bei 4 °C, als auch bei Erwärmung über 30 °C bilden
sich folgende Umlagerungsprodukte:
O
O
H
R
O
OR
OH
ORRO
O
R = Phenyl- 40 64
Butyl- 41 65
Pentyl- 42 66
Hexyl- 43 67
Schema 3.8: Umlagerungsprodukte 64 – 67 der Ethoxy-cyclopropanole 40 – 43
Die Öffnung des Dreirings erfolgt regioselektiv. Es werden stets die α-verzweigten
Ethylester 64 – 67 als Umlagerungsprodukte erhalten.
3 Durchführung und Diskussion
15
3.2.1 Entwicklung geeigneter Edukte zur kinetischen Racematspaltung
Die kinetische Racematspaltung von Alkoholen kann sowohl durch eine enantioselektive
Veresterung, als auch durch eine enantioselektive Hydrolyse der korrespondierenden,
racemischen Ester erfolgen.
Als Edukte für die geplanten enzymatischen Umsetzungen der Cyclopropyl-halbacetale
40 – 43 eignen sich daher theoretisch die diastereomerenreinen Halbacetale (rac)-68 und
deren Ester (rac)-69. Im Folgenden gilt es, diese diastereomerenreinen Edukte für die
geplanten Untersuchungen herzustellen. Schema 3.9 zeigt den Syntheseplan zur kineti-
schen Racematspaltung der Cyclopropyl-halbacetale (rac)-68 (Weg A) beziehungsweise
der -acetale (rac)-69 (Weg B) zu den enantiomerenangereicherten Produkten 68 und 69.
O
HO
R1
O
HO
R1
O
O
R2
O
R1
O
O
R2
O
R1
+
68 69
(rac)-68 (rac)-69
Weg A:
Lipase
Acyl-
donor
Weg B:
Lipase
Acyl-
akzeptor
Schema 3.9: Geplante kinetische Racematspaltung; R1 = Phenyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-;
R2 = -Cl, -OCH3, etc.
Praktisch können sich nur die Ester (rac)-69 als Edukte für die geplanten Umsetzungen
zu den enantiomerenangereicherten Produkten 68 und 69 eignen. Die Halbacetale
(rac)-68 würden aufgrund ihrer beschriebenen Labilität lediglich zu den unerwünschten
ringgeöffneten Produkten 64 – 67 führen.
Die Cyclopropyl-halbacetale 40 – 43 müssen im Folgenden verestert und in die Diaste-
reomere aufgetrennt werden, um so Edukte des Typs (rac)-69 für die Untersuchungen zur
kinetischen Racematspaltung zu erhalten. Hierzu werden verschiedene Ester synthetisiert
und getestet.
3 Durchführung und Diskussion
16
Die gewünschten Ester müssen
- stabil genug sein, um sowohl während der Analytik (unter der erhöhten
Temperatur im Gaschromatographen), als auch während der Dauer der Enzym-
reaktion (evtl. auch im wäßrigen Medium) nicht umzulagern,
- reaktiv genug sein, um unter den milden Bedingungen der kinetischen Racemat-
spaltung zu reagieren.
Als Cyclopropanolkomponente wird zunächst stets das 2-Benzyl-1-ethoxy-cyclopropanol
40 eingesetzt. Dieser Cyclopropyl-Alkohol wird im Vergleich zu den anderen in der
besten Gesamtausbeute erhalten; durch den aromatischen Ring und durch seine geringere
Anzahl von Methylengruppen liefert er zudem charakteristische NMR-Spektren.
3.2.1.1 Synthese der unterschiedlichen Ester zur kinetischen Racematspaltung
Oft haben aktivierte Ester, wie zum Beispiel Halogencarbonsäureester, einen günstigen
Einfluß auf die enzymatische Verseifung, weil sie leichter hydrolysierbar sind als die ent-
sprechenden nicht aktivierten Verbindungen.[50] Deshalb werden zunächst verschiedene
aktivierte Ester synthetisiert. Es müssen Bedingungen gefunden werden, die milde genug
sind, um den Dreiring des labilen Halbacetals 40 nicht zu öffnen, gleichzeitig aber erlau-
ben, den reaktionsträgen tertiären Alkohol zu verestern. Schema 3.10 gibt einen Über-
blick über die Versuche zur Herstellung der aktivierten Ester 70 – 73.[51-54] Alle Experi-
mente werden bei tiefen Temperaturen mit langen Reaktionszeiten (bis 48 h) durchge-
führt. Die Temperaturen werden von – 78 °C bis Raumtemperatur variiert. Lediglich die
Reaktion des Cyclopropyl-halbacetals 40 mit Diketen führt zum gewünschten aktivierten
Ester 73.[54] Der 3-Oxo-butyrsäure-2-benzyl-1-ethoxy-cyclopropyl-ester (73) wird als
farbloses Öl mit einer Ausbeute von 41 % erhalten. Unter allen anderen Bedingungen
zersetzt sich das Edukt 40.
3 Durchführung und Diskussion
17
O
O
Bn
OO
O
O
Bn
O
O
O
OH
Bn
O
O
Bn
O
Cl
OCl
Cl
OO
Pyridin
KOH,
Toluol
O
O
NaOCH3,
Toluol
i)
ii)
iii)
iv)
40
70
73
O
O
Bn
Cl
O
71
Toluol
Cl Cl
O
72
OCl
O
Et3N,
Schema 3.10: Versuche zur Herstellung der aktivierten Ester 70 – 73
i) Chloressigsäureanhydrid in Pyridin[51]
ii) Phosgenlösung und KOH in Toluol[52]
iii) Methoxy-acetylchlorid in Toluol[53]
iv) NaOCH3 und Diketen in Toluol[54]
Ebenso wie die Cyclopropyl-halbacetale 40 – 43 erweist sich der 3-Oxo-butyrsäure-ester
73 als zu instabil für gaschromatographische Untersuchungen. Wie bei 40 – 43 öffnet
sich der labile Dreiring unter erhöhter Temperatur und lagert sich zum entsprechenden α-
verzweigten Ethylester 64 um (Kapitel 3.2, Schema 3.8). Somit muß ein stabilerer
Cyclopropylester als Edukt für die kinetische Racematspaltung synthetisiert werden. In
literaturbekannten Verfahren werden reaktionsträge tertiäre Alkohole stets bei hohen
Temperaturen acyliert.[41, 55-56] Hier werden alle Versuche bei Raumtemperatur mit
längeren Reaktionszeiten (bis 48 h) durchgeführt. Höhere Temperaturen würden das
Edukt 40 zum Ethylester 64 umlagern. Schema 3.11 gibt einen Überblick über die
3 Durchführung und Diskussion
18
Versuche zur Herstellung des nicht aktivierten Esters 74. Lediglich die Reaktion des
Cyclopropyl-halbacetals 40 mit Essigsäureanhydrid führt mit einer Reaktionszeit von 15
Stunden bei Raumtemperatur mit einer Ausbeute von 40 % zum gewünschten 2-Benzyl-
1-ethoxy-cyclopropyl-acetat 74.[54]
O
OH
Bn O
O
Bn
O
Pyridin
DMAP, CH2Cl2
O
OO
O
OO
O
OO
pTos OH
40 74
iii)
iv)
i)
O
O
pTos OH
ii)
Schema 3.11: Versuche zur Herstellung des Esters 74
i) Essigsäureanhydrid und DMAP in Dichlormethan [41]
ii) Essigsäureanhydrid und p-Toluolsulfonsäure-monohydrat [56]
iii) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und Isopropenylacetat [55]
iv) Essigsäureanhydrid in Pyridin [54]
Auf diesem Weg gelingt es, auch die anderen synthetisierten Cyclopropyl-halbacetale 41
– 43 in zufriedenstellenden Ausbeuten zu verestern. Alle Produkte 75 – 82 sind farblose
Öle. Die Diastereomere lassen sich einfach und effizient durch Säulenchromatographie3
trennen. Sie werden im Verhältnis cis:trans = 1:1 bis 1:2 erhalten (Schema 3.12). Es kann
keine Umwandlung der Diastereomere ineinander beobachtet werden.
3 Für das 2-Benzyl-1-ethoxy-cyclopropylacetat (75) betragen die Rf-Werte zum Beispiel 0.29 und 0.37 (PE:EE =
9:1).
3 Durchführung und Diskussion
19
O
HO
RO
O
R
O
O
O
R
O
+
Pyridin
O
OO
RT, 15 h
trans-cis-
R = Phenyl- 40 75 79
Butyl- 41 76 80
Pentyl- 42 77 81
Hexyl- 43 78 82
Schema 3.13: Herstellung der Cyclopropylacetate 75 – 82
Die Charakterisierung der Produkte 75 – 82 erfolgte durch NMR-Spektroskopie. Von den
reinen Diastereomeren 75 und 79 wurden NOE-Spektren aufgenommen. Durch den
direkten Vergleich der NOE-Effekte des jeweiligen Cyclopropyl-methinprotons gegen-
über dem der Methylenprotonen der Ether- bzw. Acetal-gruppe, lassen sich die cis- und
die trans-Isomere eindeutig zuordnen (Abbildung 3.3).
trans-
Diastereomer
75
cis-
Diastereomer
79
O
O
O
H
HH
O
O
O
H
HH
Abbildung 3.3: NOE-Effekte der trans- und cis-Cyclopropylacetate 75 und 79
Alle Cyclopropylacetate 75 – 82 sind thermisch stabil und lassen sich gaschromatogra-
phisch detektieren. Die trans-Isomere 75 – 78 zeichnen sich durch wesentlich kürzere
Retentionszeiten bei gaschromatographischen Untersuchungen aus als die cis-Isomere 79
– 82.
3 Durchführung und Diskussion
20
3.2.2 Entwicklung der Analytik
Um die Enantiomerenreinheiten während der enzymatischen Umsetzungen zu bestim-
men, muß eine analytische Methode entwickelt werden, die schnelle und reproduzierbare
Ergebnisse bezüglich der Enantiomerentrennung liefert. Zur Trennung der Enantiomere
standen chiral modifizierte Säulen der Gas- sowie der high pressure liquid-Chromatogra-
phie (GC und HPLC) zur Verfügung.
Aufgrund der beschriebenen, thermischen Instabilität der Halbacetale 40 – 43 (Kapitel
3.2, Schema 3.8) ist die Trennung an chiral modifizierten HPLC-Säulen erstrebenswert,
da hier keine hohen Temperaturen wie bei der Gaschromatographie erforderlich sind.
Versuche zur Trennung der Cyclopropylacetate 75 und 79 in ihre Enantiomere führten
jedoch nicht zum Erfolg. Desweiteren konnte hier keine allgemeingültige Methode ent-
wickelt werden, die Substanzen 75 – 82 durch HPLC an chiral modifizierten Säulen in
ihre Enantiomere aufzutrennen. Nicht alle Verbindungen sind UV-aktiv und können
somit nicht mit den zur Verfügung stehenden HPLC-Detektoren nachgewiesen werden.
Die Enantiomerenüberschüsse sollen daher gaschromatographisch mittels Cyclodextrin-
modifizierter GC-Säulen bestimmt werden.
Cyclodextrine sind enzymatisch gewonnene Abbauprodukte der Stärke. Sie bestehen aus
cyclischen, geschlossenen Oligosacchariden mit sechs, sieben oder acht α-1,4-glycosi-
disch verknüpften D-Glucose-Einheiten. Die α-, β-, oder γ-Cyclodextrine bilden unter-
schiedlich große Molekülzylinder mit einem unpolaren Innenraum und einem durch die
Hydroxygruppen polaren Äußeren. Der Trennmechanismus beruht auf der Bildung von
diastereomeren Einschlußkomplexen. Durch die vorhandenen Seitenketten an den Gluco-
seeinheiten besteht die Möglichkeit vielseitiger Wechselwirkungen mit dem Probe-
molekül.[57]
Für die Arbeit stehen zwei unterschiedlich modifizierte Cyclodextrinphasen zur Verfü-
gung, hierbei handelt es sich um eine Hydrodex®-β-PM-Säule und eine β-Cyclodextrin-
säule4. Der Unterschied der stationären Phasen liegt in den verschiedenen Seitenketten
der Glucoseeinheiten. Abbildung 3.4 zeigt die Monomere der beiden Phasen.
4 chiral modifizierte β-Cyclodextrin-Säule nach W. König, Hamburg
3 Durchführung und Diskussion
21
O
R
H7C3CO2
OR
OTBDMS
O
R
H3CO
OR
OCH3
H3CH3C
Abbildung 3.4: Monomere der derivatisierten Cyclodextrinphasen
Auf der Hydrodex®-β-PM-Säule lassen sich die trans-Cyclopropylacetate 75 – 78 nicht
in ihre Enantiomere auftrennen. Auch bei einem Wechsel des Trägergases von Stickstoff
auf den weniger viskosen Wasserstoff gelingt die Trennung nicht.
Alle trans-Cyclopropylacetate 75 – 78 lassen sich gaschromatographisch auf der TBDMS
modifizierten β-Cyclodextrinsäule in ihre Enantiomere auftrennen, wodurch die Voraus-
setzung für eine Reaktionskontrolle der Lipasen-katalysierten Reaktionen gegeben ist.
Von den cis-Isomeren läßt sich lediglich das 2-Pentyl-substituierte Diastereomer 80 in
seine Enantiomere auftrennen.
Somit ist neben der Bereitstellung der Produkte die Entwicklung einer effizienten Analy-
tik für die folgenden kinetischen Racematspaltungen gelungen.
3.2.3 Versuche zur kinetischen Racematspaltung
Die synthetisierten trans-Cyclopropylacetate 75 – 78 und das cis-Isomer 80 sollen in
diesem Teil der Arbeit durch eine lipasenkatalysierte kinetische Racematspaltung in ihre
Enantiomere aufgetrennt werden. Zunächst werden alle Untersuchungen und Optimie-
rungen an dem trans-Cyclopropylacetat 75 vorgenommen (Schema 3.14).
O
O
Ph
O
O
O
Ph
O
O
HO
Ph +
Lipase
BuOH
(rac)-75 (+)-83 (–)-75
Schema 3.14: Kinetische Racematspaltung des Cyclopropylesters 75
β-Cyclodextrinsäule nach W. König Hydrodex®-β-PM
3 Durchführung und Diskussion
22
Aus der Vielzahl der kommerziell zur Verfügung stehenden Lipasen müssen zunächst
diejenigen ermittelt werden, die überhaupt in der Lage sind, die Hydrolyse des Substrats
unter konstanten Bedingungen zu katalysieren. Anschließend werden die Reaktions-
bedingungen variiert und optimiert.
Das Cyclopropylacetal (rac)-75 wird stets unter den im Arbeitskreis Westermann et al.
optimierten Verhältnissen
Substrat : Enzym : Alkohol : Lösungsmittel = 1 : 1 : 10 : 100
umgesetzt. Zunächst wird das ebenfalls im Arbeitskreis für die kinetische Racemat-
spaltung bewährte Lösungsmittel Diisopropylether eingesetzt.[58-62] Alle Reaktionen
werden bei Raumtemperatur durchgeführt. Als Alkohol, der während der Umsetzung
acyliert wird, dient Butanol. Unter diesen Bedingungen werden die zur Verfügung
stehenden elf Lipasen5 und die Schweineleber Esterase (PLE) gescreent.
Die getesteten Enzyme zeigen mit diesen Voraussetzungen nur sehr geringe Enantio-
selektivitäten.
Das Lösungsmittel, sowie bei den wäßrigen Systemen der pH-Wert, und die Temperatur
werden variiert und optimiert. Als Lösungsmittel werden neben dem Diisopropylether,
Diethylether, Dichlormethan, Toluol, Essigsäureethylester und wäßrige Systeme mit pH-
Werten von 6 bis 8.5 verwendet. Die Temperaturen werden von Raumtemperatur bis
45 °C variiert.
Als Ergebnis der aufgenommenen Versuchsreihen zeigen die Lipasen in wäßriger Puffer-
Lösung mit einem pH-Wert von 8 (Phosphatpuffer)[63] und einer Temperatur von 40 °C
die besten Enantioselektivitäten und liefern die höchsten Ausbeuten bezüglich des enan-
tiomerenangereicherten Produkts 75. Das Substrat 75 ist hierbei in der Lösung suspen-
diert, als Alkohol dient weiterhin Butanol. Diagramm 3.1 gibt einen Überblick über die
Ergebnisse (PLE, LCR und LPS treten nicht im Diagramm auf, weil sie keinerlei Enan-
tioselektivität zeigen).
5 Lipase aus Aspergillus niger (LAN), Lipase aus Candida antarctica (LCA), Lipase aus Candida cylindracea
(LCC), Lipase aus Candida rugosa (LCR), Lipase aus Mucor miehei (LMM), Lipase aus Pseudonomas cepacia
(LPC), Lipase aus Pseudonomas species (LPS), Lipase aus Pseundonomas fluorescens (LPF), Lipase aus Porcine
pankreas (LPP), Lipase aus Rhizopus arrhizus (LRA), Lipase aus Rhizopus niveus (LRN)
3 Durchführung und Diskussion
23
0
20
40
60
80
100
120
0 16 44 67 113 133 157 170
Zeit [h]
Enantiomerenüberschuß [% ee]
LCA
LPC
LMM
LCC
LRA
LAN
LRN
LPP
LPF
Diagramm 3.1: Ermittlung einer geeigneten Lipase zur kinetischen Racematspaltung von 75:
Getestete Lipasen im Vergleich
Die Lipase aus Candida antarctica (LCA) erweist sich als die geeignetste Lipase für die
Katalyse der kinetischen Racematspaltung des Cyclopropylacetats 75. Nach einer Reak-
tionszeit von 67 Stunden ist ein Enantiomer vollständig abreagiert. Das (+)-Enantiomer
(+)-75 wird nach der Aufarbeitung und der säulenchromatographischen Vereinheit-
lichung mit einer Ausbeute von 98 % und einem % ee-Wert > 99 % erhalten.
Es stellt sich heraus, daß mit der Lipase aus Pseudonomas cepacia (LPC) eine Ester-
hydrolyse von 75 mit gegenteiliger Enantioselektivität im Vergleich zu allen anderen
getesteten Lipasen erzielt wird. Das (–)-Enantiomer (–)-75 wird in 7 Tagen mit einer
Ausbeute von 14 % und einem % ee-Wert > 99 % erhalten. Somit ist sowohl das (+)-, als
auch das (–)-Enantiomer des 2-substituierten Ethoxy-cyclopropylacetats 75 zugänglich!
Abbildung 3.5 zeigt die Gaschromatogramme des Racemats und beider Enantiomere im
Vergleich.
3 Durchführung und Diskussion
24
Abbildung 3.5: Gaschromatogramme von (rac)-75, (+)-75 und (–)-75
(rac)-2-Benzyl-1-ethoxy-
cyclopropyl-acetat ((rac)-75)
(+)-2-Benzyl-1-ethoxy-
cyclopropyl-acetat ((+)-75)
(–)-2-Benzyl-1-ethoxy-
cyclopropyl-acetat ((–)-75)
3 Durchführung und Diskussion
25
Für die gegenteilige Enantioselektivität von biokatalysierten Reaktionen mit gleichen
Edukten gibt es nur wenige Beispiele in der Literatur. Schema 3.15 zeigt die Hydrolyse
von racemischem Styrolepoxid (rac)-84 mit gegenteiligen Enantioselektivitäten6 durch
Mikroorganismen.[64]
Ph
O
Ph
O
Ph
O
Ph OH
OH
Ph OH
OH
+
+
(rac)-84
Schema 3.15: Herstellung der (R)- und (S)-Styrolepoxide
Desweiteren sind (R)7- und (S)-Oxynitrilasen bekannt, mit denen sich aus Aldehyden die
gewünschten enantiomerenangereicherten Cyanohydrine herstellen lassen.[65]
Unter den an Cyclopropylacetat 75 optimierten Bedingungen werden alle synthetisierten
trans-Cyclopropylacetate 76 – 78 hydrolysiert. Hier zeigen sich sowohl unter der Lipa-
sen-Katalyse mit LCA, als auch unter der Lipasen-Katalyse mit LPC, die oben beschrie-
benen Enantioselektivitäten. In allen Versuchen werden unter LCA-Katalyse die (+)-
Enantiomere (+)-76 – (+)-78 angereichert. Bei den LPC-katalysierten Verseifungen
werden stets die (–)-Enantiomere (–)-76 – (–)-78 isoliert.
Unter der Lipasen-Katalyse mit LCA werden bei allen Hydrolysen der Cyclopropyl-
acetate 76 – 78 hohe % ee-Werte > 99 % erzielt. Allerdings sind die Ausbeuten mit 46 –
86 % schlechter als bei 75, die Reaktionszeiten betragen 3 – 11 Tage (Diagramm 3.2).
6 Hier wird tatsächlich in beiden Fällen neben dem (S)- bzw. dem (R)-Epoxid das (R)-Diol gebildet. Dies
ungewöhnliche Ergebnis wird im Arbeitskreis Furstoss et al. untersucht.[64]
7 auch Mandelonitril Lyase
Aspergillus
Niger
Beauveria
sulfurescens
(S)-84,
96 % ee
(R)-84,
98 % ee
3 Durchführung und Diskussion
26
0
20
40
60
80
100
120
0 19 43 64 88 120 168 254
Zeit [h]
Enantiomerenüberschuß [% ee]
R = Bn
= Pentyl-
= Hexyl-
= Heptyl-
Diagramm 3.2: Enantiomerenanreicherung von (+)-75 – (+)-78 unter LCA-Katalyse
Durch die Lipasen-Katalyse mit LPC werden bei allen Umsetzungen der Cyclopropyl-
acetate 76 – 78 ebenfalls hohe % ee-Werte > 99 % erzielt. Die Ausbeuten sind mit bis zu
75 % wesentlich besser als bei 75, jedoch sind lange Reaktionszeiten mit bis zu 46 Tagen
erforderlich (Diagramm 3.3).
0
20
40
60
80
100
120
01234571617182431374146
Zeit [d]
Enantiomerenüberschuß [% ee]
R = Bn-
= Pentyl-
= Hexyl-
= Heptyl-
Diagramm 3.3: Enantiomerenanreicherung von (–)-75 – (–)-78 unter LPC-Katalyse
O
AcO
R
O
AcO
R
3 Durchführung und Diskussion
27
3.2.3.1 Bestimmung der absoluten Konfiguration
Die Bestimmung der absoluten Konfiguration des Cyclopropylacetats (+)-75 gelingt
durch die Esterverseifung des Umlagerungsprodukts (–)-64 zur bekannten,
enantiomerenangereicherten Säure 85.[66-69] Durch die Hydrolyse racemisiert (–)-85
teilweise, jedoch erlaubt der erzielte % ee-Wert von 65 % eine eindeutige Zuordnung der
Konfiguration über einen Vorzeichenvergleich der jeweiligen spezifischen Drehwerte. Da
(R)-2-Methyl-3-phenyl-propionsäure ((–)-85) erhalten wird, besitzt auch der Ester (–)-64
(R)-Konfiguration. Der (R)-2-Methyl-3-phenyl-propionsäure-ethylester ((–)-64) wird
ohne geringsten Verlust an Enantiomerenreinheit (% ee > 99 %) aus dem trans-(+)-
Cyclopropylacetat (+)-75 umgelagert, das somit (1S,2S)-Konfiguration besitzt (Schema
3.16).
O
O
O
Ph
O
O
Ph
(+)-75
( )-64
( )-85
OPh
O
HO Ph
O
KOH
EtOH
T
LAH
Schema 3.16: Bestimmung der absoluten Konfiguration von (+)-75
Mit der durch LPC-katalysierten kinetischen Racematspaltung wird das trans-(–)-
Cyclopropylacetat (–)-75 erhalten, dem somit die entgegengesetzte (1R,2R)-
Konfiguration zukommt.
Da alle Reaktionen der Cyclopropylacetate 76 – 78 unter der Lipasen-Katalyse mit LCA
zur Anreicherung desselben Enantiomers8 wie bei der Reaktion mit 75 führen, wird
postuliert, daß die Produkte (+)-76 – (+)-78 dieselbe absolute (1S,2S)-Konfiguration
aufweisen.
8 das Enantiomer, welches bei der gaschromatographischen Trennung auf der chiral modifizierten Säule in allen
Fällen die längere Retentionszeit besitzt und einen positiven Drehwert hat
3 Durchführung und Diskussion
28
Ebenso verhalten sich die LPC-katalysierten Reaktionen. Auch hier wird durch die
Verseifung der Cyclopropylacetate 76 – 78 dasselbe Enantiomer9 wie bei der Hydrolyse
von 75 angereichert. Somit wird für die Produkte (–)-76 – (–)-78 die absolute (1R,2R)-
Konfiguration postuliert. Es ist bisher noch nicht gelungen, die absoluten
Konfigurationen durch Röntgenstrukturanalysen zu verifizieren.
3.2.4 Betrachtungen zur Stereochemie der lipasenkatalysierten Umsetzungen
Für Lipasen existieren verschiedene dreidimensionale Modelle, mit denen es in gewissen
Grenzen möglich ist, sowohl Voraussagen über die Akzeptanz des Enzyms gegenüber
den Substraten, als auch über die absolute Konfiguration des Produkts zu machen. Die
Modelle wurden aus Resultaten von Versuchsreihen entwickelt. Basierend auf der Größe
der Substituenten am asymmetrischen Zentrum wird das bevorzugte Enantiomer ermit-
telt. Unabhängig vom Reaktionsweg - Hydrolyse oder Estersynthese - wird von der
Lipase das gleiche Enantiomer am aktiven Zentrum gebunden und transformiert.[70]
Abbildung 3.6 (I) zeigt das begünstigte Enantiomer für sekundäre Alkohole nach
Kazlauskas.[71, 72]
I II
Abbildung 3.6: I: Empirisches Bindungsmodell von Lipasen nach Kazlauskas;
II: Anwendung auf die Cyclopropyl-halbacetale 75 –
78 mit sterisch anspruchsvollem
Rest; R = Phenyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-;
M = medium, L = large
Da die starre Methylengruppe des Cyclopropanrings in α-Stellung zur Hydroxygruppe
eine sterisch wenig anspruchsvolle Gruppe ist, wird sie in den theoretischen Betrachtun-
gen dem Wasserstoff „H“ des Kazlauskas Modell gleichgesetzt. Abbildung 3.6 (II) ver-
deutlicht das begünstigte Enantiomer des Cyclopropanols nach Kazlauskas.
9 das Enantiomer, welches bei der gaschromatographischen Trennung auf der chiral modifizierten Säule in allen
Fällen die kürzere Retentionszeit besitzt und einen negativen Drehwert hat
M L
„H”
O
HO
R
H
HO
M
L
3 Durchführung und Diskussion
29
Die begünstigten Enantiomere nach Kazlauskas sind die (1R,2S)-Cyclopropanole (+)-83,
(+)-86 – (+)-88, die bei der LPC-katalysierten Hydrolyse gebildet werden und aufgrund
ihrer Instabilität sofort umlagern. Die enantiomerenangereicherten (–)-(1R,2R)-
Cyclopropylacetate (–)-75 – (–)-78 werden isoliert. Die Enantioselektivität dieser
Reaktion kongruiert mit dem Modell nach Kazlauskas (Schema 3.17).
O
O
R
O
O
O
R
O
O
HO
R+
O
O
R
O
O
HO
R+
trans-(+/ )-
Cyclopropylacetate
75 78
trans-( )-(1R,2R)-
Cyclopropylacetate
( )-75 ( )-78
trans-(+)-(1S,2S)-
Cyclopropylacetate
(+)-75 (+)-78
trans-(1R,2S)-
Cyclopropyl-halbacetale
(+)-83, (+)-87 (+)-89
trans-(1S,2R)-
Cyclopropyl-halbacetale
( )-83, ( )-87 ( )-89
LPC
BuOH
LCA
BuOH
Schema 3.17: Absolute Konfiguration der Produkte 75 – 78, 83 und 87 – 89 der kinetischen
Racematspaltung mit LPC und LCA; R = Phenyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-
Die LCA-katalysierte Esterverseifung mit gegenteiliger Enantioselektivität widerspricht
somit dem Modell. Auf den speziellen vorliegen Fall gegenteiliger Enantioselektivitäten
und die wenigen literaturbekannten Fälle[64, 65] können die Modelle zur Vorhersage der
Enantioselektivität nicht angewendet werden. Die bereits erwähnte, bekannte PLE-
katalysierte Verseifung des Cyclopropylesters Bicyclo[4.1.0]heptanolacetat ((rac)-36)[41]
gehorcht dem Kazlauskas’schen Modell.
Spiegelebene
3 Durchführung und Diskussion
30
3.2.5 Versuche zur kinetischen Racematspaltung eines cis-Cyclopropylacetats
Das cis-2-Pentyl-1-ethoxy-cyclopropyl-acetat ((rac)-80) wurde unter den für die kineti-
sche Racematspaltung der trans-Isomere 75 – 78 optimierten Bedingungen sowohl unter
LCA- als auch unter LPC-Katalyse nicht verseift. Auch eine Reaktion unter den
bekannten Bedingungen zur Hydrolyse des bicyclischen Cyclopropylacetats (rac)-36
führte weder unter PLE- noch unter CCL-Katalyse zu einer Umsetzung. Nach
mehrtägigen Reaktionszeiten konnte gaschromatographisch kein Umsatz detektiert
werden.
O
O
OHO
OO
O
O
+
(rac)-80
Schema 3.18: Veruche zur kinetischen Racematspaltung von (rac)-80; kein Umsatz unter folgenden
Bedingungen:
i) LCA, BuOH, Pufferlsg. pH = 8, 40 °C
ii) LPC, BuOH, Pufferlsg. pH = 8, 40 °C
iii) PLE, Pufferlsg. pH = 7.2, RT
Abbildung 3.7 zeigt die begünstigten Enantiomere für die trans-Isomere 75 – 78 (I) und
die cis-Isomere 79 – 82 (II) nach dem Kazlauskas’schen Modell im Vergleich. Im
Gegensatz zur tertiären Hydroxyfunktion der trans-Isomere 75 – 78 steht die tertiäre
Alkoholgruppe der cis-Isomere 79 – 82 auf der gleichen Seite des Dreirings wie die
voluminösen Alkyl- und Arylreste. Somit ist die tertiäre Hydroxyfunktion der cis-
Isomere 79 – 82 sterisch noch stärker gehindert als die der trans-Isomere 75 – 78.
I II
Abbildung 3.7: Anwendung des empirischen Bindungsmodells für Lipasen nach Kazlauskas auf
I: trans-Isomere 75 – 78,
II: cis-Isomere 79 – 82;
R = Phenyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-; S = small, M = medium, L = large
O
HO
RR
O
HO
MM
LL
S S
3 Durchführung und Diskussion
31
Diese Tatsache erklärt die fehlende Reaktivität des cis-Cyclopropylacetats (rac)-80
gegenüber den enzymkatalysierten Reaktionen. Lediglich cis-Isomere mit sehr kleinen 2-
Substituenten, zum Beispiel einer Methylgruppe, sollten sich lipasenkatalysiert verseifen
lassen. Diese Überlegung wird im Rahmen der vorliegenden Arbeit nicht mehr bearbeitet
und bleibt zu untersuchen.
3.3 Versuche zur kinetischen Racematspaltung von cis-Cyclopropanolen
In diesem Teil der Arbeit sollen Cyclopropanole diastereomerenrein synthetisiert werden.
Auch hier soll anschließend untersucht werden, ob sich diese Verbindungen durch eine
kinetische Racematspaltung enantioselektiv umsetzen lassen.
Cis-Cyclopropanole sind durch die Kulinkovich-Reaktion [73-84] und durch die Simmons-
Smith-Reaktion[41, 45, 46, 85-87] zugänglich. Die Herstellung der Cyclopropanole durch die
Simmons-Smith-Reaktion ist weniger günstig, weil hier eine dreistufige Synthese erfor-
derlich ist. Zunächst wird aus dem entsprechenden Keton der Silylenolether hergestellt.
Nach erfolgter Simmons-Smith-Cyclopropanierung muß die Silylgruppe wieder abge-
spalten werden. Weiterhin ist die Kulinkovich-Reaktion mit hervorragenden Ausbeuten
um 95 % und % de-Werten bis nahezu 100 %[74] der Simmons-Smith-Reaktion mit guten
Ausbeuten von ca. 90 % und hohen Diastereoselektivitäten mit % de-Werten > 99 %[46]
überlegen.
Durch die Kulinkovich-Reaktion wird das cis-Cyclopropanol 89 in einer einstufigen
Synthese aus einem Grignard-Reagenz 90 und einem Carbonsäureester 91 unter
Ti(OiPr)4- oder unter Cl-Ti(OiPr)3-Katalyse erhalten (Schema 3.19).
3 Durchführung und Diskussion
32
R
HO
R1
R1MgBr
O
RO
(iPrO)2Ti
R1R1
(iPrO)2Ti
89
90
O
RO
THF oder Et2O, RT
Ti(OiPr)4
Ti O
iPrO
iPrO
R1
H
OCH3
R
91
Schema 3.19: Herstellung der cis-Cyclopropanole 89 durch die Kulinkovich-Reaktion; R, R1 = Alkyl-,
Aryl-
Kulinkovich-Reaktionen des Grignard-Reagenz 92 mit Carbonsäureestern mit endständi-
ger Doppelbindung 93, die zu bicyclischen cis-Cyclopropanolen 94 führen, liefern bisher
nur schlechte Ausbeuten (Schema 3.20).[83]
MgCl
94
Cl-Ti(OiPr)3
THF oder Et2O
RT
O
O
(OiPr)2
O
O
Ti
+
92
OH
(OiPr)2
Ti 93
n
n
Schema 3.20: Herstellung der bicyclischen cis-Cyclopropanole 94; n = 1 – 3
Deshalb werden die bicyclischen Cyclopropanole 94 hier nach Simmons-Smith über die
Cyclopropanierung der Silylenolether 95 aus den Cycloalkanonen 96 hergestellt (Schema
3.21).
3 Durchführung und Diskussion
33
O
R R
OH
O
R
TMS O
R
TMS
96 94
95 97
n
nn
n
NaI, TMS-Cl
CH3CN, T
CH3OH
TMS-Cl, RT
CH2I2, Et2Zn
THF, T
Schema 3.21: Herstellung der bicyclischen cis-Cyclopropanole 94; R = -H; n = 1 – 3
3.3.1 Herstellung der diastereomerenreinen Cyclopropanole
Die monocyclischen cis-Cyclopropanole 98 – 101 werden durch die Kulinkovich-Reak-
tion aus den Alkylbromiden 102 und 103 und den Carbonsäureestern 104 – 106 unter
Cl-Ti(OiPr)3-Katalyse synthetisiert. Die Grignard-Reagenzien werden in situ hergestellt
und mit den entsprechenden Carbonsäureestern für zwei bis drei Stunden gerührt. Nach
der Aufarbeitung und Reinigung durch Säulenchromatographie oder Destillation werden
die cis-Cyclopropanole 98 – 101 in mäßigen bis sehr guten Ausbeuten (13 – 86 %)
erhalten (Schema 3.22).[75]
R1
HO
R2
R2Br
THF, RT
R1O
OMg, 102, 103
Cl-Ti(OiPr)3
R1 =Hexyl- 104 R2 =Ethyl- 102 98
Phenylpropyl- 105 Ethyl- 102 99
Phenylpropyl- 105 Methyl- 103 100
Phenylethyl- 106 Methyl- 103 101
Schema 3.22: Herstellung der cis-Cyclopropanole 98 – 101
Die Produkte 98 – 101 werden durch NMR-Spektroskopie charakterisiert und erweisen
sich als diastereomerenrein. Da bei allen bekannten Synthesen nach Kulinkovich [73-84]
stets die cis-Isomere gebildet werden, wird auch hier von der Herstellung der cis-Cyclo-
propanole 98 – 101 ausgegangen.
3 Durchführung und Diskussion
34
3.3.1.1 Analytik der cis-Cyclopropanole
Sowohl das cis-2-Ethyl-1-hexyl-cyclopropanol (98) als auch das cis-2-Ethyl-1-phenyl-
propyl-cyclopropanol (99) lassen sich durch chirale Gaschromatographie in ihre Enan-
tiomere auftrennen; die 1,2-alkyl/aryl-substituierten Cyclopropanole 98 – 101 sind im
Gegensatz zu den im ersten Teil dieser Arbeit synthetisierten Ethoxy-cyclopropanolen 40
– 43 thermisch stabil. Die Ethyl-cyclopropanole 98 und 99 können somit als Edukte für
Versuche zur kinetischen Racematspaltung dienen.
3.3.1.2 Versuche zur kinetischen Racematspaltung der cis-Cyclopropanole
Die cis-Cyclopropanole 98 und 99 werden unter allen in Kapitel 3.2.3 erläuterten
Bedingungen mit allen zur Verfügung stehenden Lipasen und PLE auf ihre Fähigkeit, die
tertiäre Hydroxyfunktion enantioselektiv zu verestern, getestet. Als Acylierungs-
reagenzien werden Vinylacetat, Ethylacetat und 2-Chlor-ethylacetat eingesetzt.[72]
Nach mehrtägigen Reaktionszeiten konnte gaschromatographisch in keinem der Fälle
Umsatz detektiert werden (Schema 3.23).
R1
HO
R2R1
O
R2
O
R1
HO
R2
+
Lipase oder PLE
Acyldonor
(rac)-98
(rac)-99
Schema 3.23: Enantioselektive Veresterung von 98 und 99; R1 = Hexyl-, Phenylpropyl-; R2 = Ethyl-
Im Gegensatz zu der vorangegangenen Absicht, die Cyclopropanole 98 und 99 während
der kinetischen Racematspaltung enantioselektiv zu verestern, wird im Folgenden der
umgekehrte Weg untersucht. Die enantioselektive Hydrolyse eines Cyclopropanolesters
soll erfolgen. Diesbezüglich werden die Cyclopropanole 98 und 100 unter den in Kapitel
3.2.1.2 ermittelten Bedingungen verestert. Die Cyclopropylacetate 102 und 103 werden
in unterschiedlichen Ausbeuten, 71 % (102) und 32 % (103), erhalten (Schema 3.24).
Somit sind zwei Edukte für Untersuchungen bezüglich der enantioselektiven Ester-
hydrolyse geschaffen worden. Das auf den chiral modifizierten Säulen nicht trennbare
Cyclopropanol 100 ist durch die Veresterung in eine Verbindung übergeführt worden, die
sich sehr gut durch chirale Gaschromatographie in ihre Enantiomere auftrennen läßt. Der
3 Durchführung und Diskussion
35
Ester 102 zeichnet sich durch eine wesentlich kürzere Retentionszeit gegenüber dem kor-
respondierenden Cyclopropanol 98 aus.
O
R1R2
O
Pyridin
O
OO
HO
R1R2
98, 100 102, 103
Schema 3.24: Herstellung der Cyclopropylacetate 102 und 103
102:R
1 = Hexyl, R2 = Ethyl-
103:R
1 = Phenylpropyl-, R2 = Methyl-
Die Cyclopropylacetate 102 und 103 werden unter den in Kapitel 3.2.3 optimierten
Bedingungen und unter den bekannten Bedingungen der Verseifung des bicyclischen
Cyclopropanolderivats (rac)-36 einer enzymkatalysierten Hydrolyse unterworfen. Nach
mehrtägigen Reaktionszeiten konnte auch in diesen Fällen gaschromatographisch kein
Umsatz detektiert werden (Schema 3.25).
O
R1R2
O
O
R1R2
O
Lipase oder PLE
BuOH
R1
HO
R2
+
(rac)-102
(rac)-103
Schema 3.25: Enantioselektive Hydrolyse von 102 und 103
102:R
1 = Hexyl, R2 = Ethyl-
103:R
1 = Phenylpropyl-, R2 = Methyl-
Die bereits in Kapitel 3.2.1.1 erläuterten Methoden zur Herstellung aktivierter Cyclopro-
pylester führten hier zu keinerlei Erfolg. Stets wurde lediglich das Edukt zurückgewon-
nen.
Die Cyclopropanole 98 – 101 und die korrespondierenden Ester 102 und 103 sind weni-
ger reaktiv als die Ethoxy-cyclopropanole 40 – 43 und deren Ester 75 – 78. Aufgrund
ihrer relativ großen, frei beweglichen Reste R1 sind sie sterisch wesentlich stärker gehin-
dert als das bereits erwähnte bicyclische Cyclopropanolderivat (rac)-36, bei dem
enzymkatalysierte Umsetzungen zum Erfolg führten.[41]
3 Durchführung und Diskussion
36
Diese Tatsachen könnten eine Erklärung dafür sein, daß die cis-Cyclopropanole 98 – 101
unter allen getesteten Bedingungen gegenüber allen eingesetzten Enzymen nicht reaktiv
sind.
Aufgrund sterischer Wechselwirkungen mit den aktiven Zentren der Enzyme sind
tertiäre Hydroxygruppen, im Gegensatz zu primären oder sekundären Hydroxygruppen,
in aller Regel chemisch inert gegenüber Lipasen und Esterasen. Die Cyclopropanole 98 –
101, sowie die Ester 102 und 103 gehören trotz ihrer wenig Volumen beanspruchenden
Cyclopropyl-methylengruppe nicht zu den seltenen Ausnahmen, bei denen eine enzym-
katalysierte kinetische Racematspaltung an der tertiären Hydroxyfunktion gelingt.
3.3.2 Untersuchungen an bicyclischen Cyclopropanolen
Die literaturbekannten bicyclischen cis-Cyclopropanole 104 – 106 werden nach der
bereits erwähnten Simmons-Smith-Methode über die Cyclopropanierung der Silylenol-
ether 95 aus den Cycloalkanonen 107 – 109 hergestellt (Schema 3.26).[27, 45, 88]
O
H H
OH
nn
n = 1 107 104
2108 105
3109 106
Schema 3.26: Herstellung der bicyclischen cis-Cyclopropanole 104 – 106
Keines der bicyclischen cis-Cyclopropanole 104 – 106 läßt sich auf den zur Verfügung
stehenden chiral modifizierten Säulen trennen. Trotzdem werden die bereits erläuterten
Versuche zur kinetischen Racematspaltung durchgeführt, um zu testen, ob die Cyclopro-
panole 104 – 106 überhaupt eine enzymkatalysierte Reaktion eingehen, wie das bekannte
Bicyclo[4.1.0]heptanol-acetat ((rac)-36), oder ob sie dagegen inert sind, wie die
monocyclischen Cyclopropanole 98 – 101. Die Reaktionskontrolle wird mit „nicht
chiraler“ Gaschromatographie durchgeführt. In allen Fällen ist nach mehrtägigen Reak-
tionszeiten kein Umsatz zu detektieren.
Eine enzymkatalysierte Veresterung der bicyclischen cis-Cyclopropanole 104 – 106
gelingt weder nach den in dieser Arbeit bereits durchgeführten Methoden, noch nach der
3 Durchführung und Diskussion
37
Methode, durch die das bekannte Bicyclo[4.1.0]heptanol-acetat ((rac)-36) umgesetzt
wurde.
Die mangelnde Reaktivität der bicyclischen cis-Cyclopropanole 104 – 106 gegenüber
enzymkatalysierten Umsetzungen ist vermutlich wieder, wie bei den monocyclischen cis-
Cyclopropanolen 98 – 101 auch, auf sterische Gründe zurückzuführen.
3.4 Stereoselektive Homoenolat-Additionen an Imine
In diesem Teil der Arbeit soll untersucht werden, ob Homoenolat-anionen 110 geeignete
Reagenzien für nucleophile Additionen an Imine 29 sind. Beim Einsatz der reaktiveren
Iminiumsalze 111 wären diese Reaktionen formal „Homo-Mannich“-Reaktionen10
(Schema 3.27).
R4NR3R4NR3
oder NR3
R4
R1
R2
OH
R1
O
R2
a: Lewis-Säure
b:
X
11229 111
110
Schema 3.27: γ-Aminocarbonyl-Verbindungen 112 durch Addition von Homoenolaten 110 an Imine 29
oder „Homo-Mannich“-Reaktion; R1, 2, 3, 4 = Alkyl-, Aryl-
Aufgrund ihrer geringen Elektrophilie sind Imine gegenüber Nucleophilen oft wenig
reaktiv. Die Elektrophilie der Imine kann unter anderem durch N-Alkylierung, die zu
hochreaktiven Iminium-Salzen[90-93] führt, durch N-Oxidierung, welche die entsprechen-
den Nitrone liefert, oder durch Acylierung bzw. Sulfonierung, durch welche die Acyl-
bzw. Sulfonimine erhalten werden, erhöht werden. Die so aktivierten Imine werden in der
Regel in situ generiert und direkt umgesetzt. Als nachteilig erweist sich dabei vielfach die
aufwendige Abtrennung der aktivierenden Gruppen. Aus diesem Grund wird die Lewis-
Säure-Aktivierung und die in situ Formierung von Iminium-Salzen oft bei der nucleo-
philen Addition an Imine angewendet.[94, 95]
10 Moderne Mannich-Reaktionen wurden in einem Übersichtsartikel von Risch et al. und Westermann zusammen-
gefaßt.[89]
3 Durchführung und Diskussion
38
Im Rahmen dieser Arbeit soll ausgehend von Iminen 29 unter Lewis-Säure-Katalyse eine
Aktivierung dieser elektrophilen Spezies durchgeführt werden. Anschließend sollen die
aktivierten Imine eine nucleophile Addition mit einem durch eine Lewis-Säure erzeugten
unsubstituerten Homoenolat 31 als Testsubstanz (R2 = H in Schema 3.27) eingehen. Die
Lewis-Säuren, die für die Erzeugung von Homoenolaten aus Cyclopropanolen verwendet
werden, sind identisch mit den zur Aktivierung der Imine eingesetzten. Analoge Reak-
tionen sollen mit Iminiumsalzen durchgeführt werden. Bislang existiert erst ein
literaturbekanntes Beispiel zur Addition von Homoenolaten an Methyleniminiumsalze
von Reißig et al.[3, 96, 97] Die Anwendung der oben erläuterten Methode erlaubt somit eine
deutliche Ausweitung des Prinzips der Homoaldol-Reaktionen, welche unter anderem
von Hoppe et al. in der Literatur beschrieben sind.[98-101]
Bei der Addition der Homoenolate an Imine wird ein neues Stereozentrum generiert.
Verwendet man als Iminokomponenten chirale cyclische Glycinderivate, zum Beispiel
das von Altenbach et al.[102] entwickelte Menthosan-Imin 113 oder das durch N-Oxida-
tion aktivierte entsprechende Nitron 114 (Abbildung 3.8), sollten sich aufgrund der ein-
geschränkten konformativen Flexibilität hohe Diastereoselektivitäten erzielen lassen.
Ergebnisse von Williams et al. und anderen (Enders, Steglich) geben Anlaß zu dieser
Überlegung.[98-100]
N
N
O
113
N
N
O
O
114
Abbildung 3.8: Menthosan-Imin 113 und Menthosan-Nitron 114
Um die vorgestellten Untersuchungen durchführen zu können, müssen zunächst ver-
schiedene Imine synthetisiert werden.
3 Durchführung und Diskussion
39
3.4.1 Herstellung der Imine
Das Menthosan-Imin 113 wird aus dem chiralen, enantiomerenangereicherten Glycinbau-
stein Menthosan 115 hergestellt. Dies cyclische N,N-Acetal wird in einer klassischen
Acetalisierungsreaktion aus N-Methylglycinamid 116 und (–)-Menthon 117 synthetisiert.
Das Menthosan-Imin 113 wird aus Menthosan 115 durch Oxidation mit PDC erhalten
(Schema 3.28). Das kristalline Produkt wird mit einer Gesamtausbeute von 50 % über
alle Stufen gewonnen.
N
N
O
O
NH
N
O
H2N
N
O
117 115 113
116 PDC
Schema 3.28: Herstellung des Menthosan-Imins 113
Das Menthosan-Nitron 114 wird als aktiviertes Imin zu vergleichenden Untersuchungen
synthetisiert. Es wird aus Menthosan durch Oxidation mit m-CPBA erhalten. Das kristal-
line Produkt entsteht mit einer Gesamtausbeute von 70 %.[102]
Für weitere Untersuchungen werden verschiedene 1-Isopropylimino-2-ketone 118 – 121
synthetisiert. Diese sollten durch ihre zur Iminofunktion vinyloge Keto-Gruppe eine
ähnliche Aktivierung und Reaktivität wie das Menthosan-Imin 113 aufweisen. Die
1-Isopropylimino-2-ketone 118 – 121 werden nach einem bekannten Verfahren aus den
α,α‘-Dibromketonen 122 – 125 hergestellt. Die entsprechenden Ketone 126 – 129 werden
dazu mit Brom in Eisessig dibromiert11 (Schema 3.29).[103]
11 Diese Reaktion ist explosiv, in der Literatur wird von schweren Unfällen berichtet.
3 Durchführung und Diskussion
40
R
O
R
O
BrBr
R
N
N
R
O
N
Br2
CH3COOH
2 h
H2N
Et2O
4 h
+
97 : 3
Methyl- 126 122 118 130
Ethyl- 127 123 119 131
Butyl- 128 124 120 132
Benzyl- 129 125 121 133
Schema 3.29: Herstellung der 1-Isopropylimino-2-ketone 118 – 121
Die 1,3-Dibrom-2-ketone 122 – 125 werden in absolutem Diethylether bei Raumtem-
peratur mit drei Äquivalenten Isopropylamin umgesetzt. Nach dem Trocknen und
Einengen der Lösung werden die Rohprodukte erhalten, die zu 97 % aus den gewünsch-
ten α-Iminoketonen 118 – 121 und zu 3 % aus den korrespondierenden α-Diiminen 130 –
133 bestehen. Die Produkte 118 – 121 sind farblose Öle, welche nach der Destillation des
Rohprodukts erhalten werden. Die literaturbekannten 1-Isopropylimino-ketone 118 und
119 werden in Ausbeuten um 90 % erhalten. Die erstmals synthetisierten 1-Isopropyl-
imino-2-ketone 120 und 121 werden mit Ausbeuten von 73 % und 47 % erhalten.
Eine Vielzahl von Alkyl/aryl-substituierten Iminen 134 – 147 (Tabelle 3.1) wird durch
die klassische Kondensationsreaktion von Aldehyden und primären Aminen herge-
stellt.[104]
R1NR2
R1\R2Methyl- n-Propyl- i-Propyl- n-Butyl- i-Butyl- Phenyl- Phenylbutyl-
Phenyl- 134 135 136 137 138 139 140
Ethyl- 141 142 143 144 145 146 147
Tabelle 3.1: Alkyl/aryl-substituierte Imine 134 – 147
Nach der gleichen Methode werden die funktionalisierten Imine 148 und 149 aus Benz-
aldehyd und 1-Methoxy-anilin, beziehungsweise aus Brenztraubensäure-ethylester und
Anilin hergestellt. Beide Imine können über die am Stickstoff- und am Sauerstoffatom
R =
3 Durchführung und Diskussion
41
befindlichen freien Elektronenpaare mit den für die Homoenolat-Addition eingesetzten
Lewis-Säuren komplexieren (Abbildung 3.9). Dieser Umstand sollte die Imine 148 und
149 gegenüber einer Reaktion mit Nucleophilen aktivieren.
148 149
N
MO
N
O
OM
Abbildung 3.9: Benzyliden-(2-methoxy-phenyl)-amin (148) und 2-Phenylimino-propionsäure-ethylester
(149); M = Metall
Zusätzlich soll am Imin 148 untersucht werden, ob die stark aktivierende Methoxy-
Gruppe am Aromaten einen Einfluß auf die Homoenolat-Addition besitzt. Das Imin 149
des Brenztraubensäure-ethylesters könnte bei erfolgreicher Addition einen Zugang zu
substituierten Pyruvaten schaffen.
Als weitere aktivierte Imine werden das Silyl-aktivierte N-Trimethylsilyl-imin 150 und
das Sulfon-aktivierte 4-Methyl-N-(phenylmethylen)benzylsulfon-imin (151) nach be-
kannten Verfahren hergestellt.[105, 106]
NTMS NTos
150 151
Abbildung 3.10: Trimethylsilyl- und Tosylat-aktivierte Imine 150 und 151
Das N-Trimethylsilyl-imin 150 wird aus Benzaldehyd und Hexamethyldisilazan in 60 %-
iger Ausbeute erhalten. Das 4-Methyl-N-(phenylmethylen)benzylsulfon-imin (151) wird
ebenfalls aus Benzaldehyd, mit Tosylamin in Gegenwart von Triethylamin unter
Titan(IV)chlorid-Katalyse, mit 60 %-iger Ausbeute synthetisiert.
3 Durchführung und Diskussion
42
Neben dem erwähnten Menthosan-Nitron 114 werden die Nitrone 152 – 154 für kompa-
rative Untersuchungen nach bekannten Verfahren durch Oxidation der Amine hergestellt
(Abbildung 3.11).[107]
N
O
N
O
N
O
$
$$
Abbildung 3.11: Hergestellte Nitrone 152 – 154
Alle synthetisierten Iminoverbindungen 152 – 154 werden auf die Möglichkeit, Homo-
enolate an sie zu addieren, untersucht.
3.4.2 Untersuchungen zur Addition von Homoenolaten an die synthetisierten Iminover-
bindungen
Für die Untersuchungen zur Homoenolat-Addition wird stets das Homoenolat 31,
welches dem abgebildeten Anion entspricht, aus 1-Ethoxy-1-trimethylsiloxy-cyclopropan
(12) verwendet (Schema 3.30). Es dient bei allen Additionen als Nucleophil.
O
OTMS
O
OM
O
O
MXn
12 31
Schema 3.30: Bildung des Homoenolats 31 aus dem Ethoxy-siloxy-cyclopropan 12; MXn = Lewis-Säure
Das 1-Ethoxy-1-trimethylsiloxy-cyclopropan (12) wird nach einer Vorschrift von Salaün
et al. durch die Cyclisierung des 3-Chlorpropionsäure-ethylesters (155) hergestellt
(Schema 3.31).[25-28]
Cl O
O
O
OTMS
Na, TMS-Cl
Toluol 12
155
Schema 3.31: Herstellung des 1-Ethoxy-1-trimethylsiloxy-cyclopropans (12)
3 Durchführung und Diskussion
43
Diese Synthese gelingt nur im großen Maßstab (> 100 g) in zufriedenstellenden Ausbeu-
ten; zudem ist das relativ instabile Siloxycyclopropan 12 nur für eine begrenzte Zeit
lagerbar. Aus diesen Gründen wird das Produkt für weitere Synthesen in kleineren Men-
gen käuflich erworben.
Das Homoenolat 31 wird durch circa 20-stündiges Rühren des Siloxycyclopropans 12
und der Lewis-Säure in absolutem Ether hergestellt und anschließend in situ mit den
Elektrophilen 113, 114, 118 – 121 und 134 – 154 umgesetzt. Bei der Generierung des
Homoenolats 31 muß unter absoluten Bedingungen gearbeitet werden. Es zeigte sich, daß
die Reaktionen nur dann gelingen, wenn die stark hygroskopische Lewis-Säure direkt vor
der Umsetzung im Reaktionsgefäß geschmolzen12 wird. Als Lewis-Säure wird zunächst
stets Zink(II)chlorid eingesetzt, welches sich in umfassenden Arbeiten von Nakamura et
al.[3, 4, 108, 109] bewährt hat. Dies wird ebenfalls zur Aktivierung aller Imine benutzt.
Um das Homoenolat 31 aus dem Siloxycyclopropan 12 zu erhalten, wird ein halbes
Äquivalent Zinkchlorid benötigt, da das Zink mit zwei Äquivalenten des Homoenolats
über das Etherat 13 den Komplex 14 bildet (Schema 3.32).[19, 33-36]
O
OTMS
O
OZnEt2O
OO
O
O
OZnO
ZnCl2
Et2OEt2O
12 13 14
Schema 3.32: Bildung des Komplexes 14
Ein weiteres Äquivalent an Zinkchlorid wird benötigt, um das jeweilige Imin zu aktivie-
ren. Zu der Lösung des frisch hergestellten Homoenolats 31 wird bei 0 °C das jeweilige
Elektrophil gegeben. Die Mischung wird circa einen Tag gerührt, bis gaschromato-
graphisch kein weiterer Umsatz mehr detektiert werden kann.
Unter diesen Bedingungen gelingt es, das Homoenolat 31 an das Menthosan-Imin 113 zu
addieren (Schema 3.33).
12 Praktisch gelingt das Schmelzen der Lewis-Säure unter vermindertem Druck (~ 2.5 mbar) bei 500 °C.
3 Durchführung und Diskussion
44
H
N
N
O
O
N
N
O
O
O
N
N
O
+
113
156 157
O
O
31
ZnCl2,
Et2O
0 °C
29 h
Schema 3.33: Addition des Homoenolats 31 an Menthosan-Imin 113
Nach der Aufarbeitung und säulenchromatographischen Vereinheitlichung werden das
cyclisierte und das offenkettige Produkt 156 und 157, sowie nicht umgesetztes Edukt 113
im Verhältnis 2:1:1 isoliert. Das cyclisierte Produkt 156 und das Edukt 113 werden als
farblose Kristalle erhalten. Bei dem offenkettigen Produkt 157 handelt es sich um ein
farbloses Öl. Die Gesamtausbeute beider Produkte beträgt 40 %. Auf Versuche zur
Optimierung der Reaktion und Beeinflussung des Verhältnisses von cyclisiertem und
offenkettigem Produkt 156 und 157 wird in Kapitel 3.4.2.1 eingegangen.
Die Struktur des cyclisierten Produkts 156 konnte durch eine Röntgenstrukturanalyse
verifiziert werden. Aufgrund der chiralen Information des optisch reinen Edukts
Menthosan-Imin 113 kann somit die absolute (2S,2‘S,5S,5‘R)-Konfiguration des Pro-
dukts 156 bestimmt werden (Abbildung 3.12).
3 Durchführung und Diskussion
45
Abbildung 3.12: Röntgenstruktur des cyclischen Homoenolat-Additionsprodukts 156
Der nucleophile Angriff des Homoenolats 31 auf das Menthosan-Imin 113 erfolgt über-
wiegend von der sterisch weniger gehinderten, vorderen Seite; der räumlich anspruchs-
volle Isopropylrest befindet sich auf der Rückseite des Moleküls. Das hauptsächlich
gebildete Diastereomer cyclisiert zum optisch reinen Amid 156. Aufgrund der sterischen
Hinderung durch die Isopropylgruppe ist vermutlich nur dies, durch den Vorderseiten-
angriff gebildete, Diastereomer in der Lage zu cyclisieren. Das offenkettige Produkt 157
wurde ebenfalls diastereomerenrein isoliert. Ausgehend von den erläuterten Überlegun-
gen wird postuliert, daß es sich hierbei um das durch den Rückseitenangriff gebildete
Nebenprodukt mit absoluter (2R, 5R, 6S, 9R)-Konfiguration handelt.
Der gleiche Versuch wird mit Menthosan-Nitron 114 als Elektrophil durchgeführt. Hier
gelingt keine Umsetzung, nach mehrtägiger Reaktionszeit wird lediglich das Edukt reiso-
liert. Das gleiche Ergebnis liefern die Versuche mit den Nitronen 152 – 154, es erfolgt
auch hier keinerlei Reaktion.
Die dem Menthosan-Imin 113, durch ihre vinylog zur Iminofunktion befindliche Keto-
gruppe, ähnelnden Imine 118 – 121 (Kapitel 3.4.1, Schema 3.29) werden als Elektrophile
zur Homoenolat-Addition eingesetzt. Auch hier gelingt keine Umsetzung. Durch den
starren Hexylring des Menthosan-Imins 113 in α-Stellung zur Iminofunktion ist diese
sterisch sehr viel günstiger als die der Imine 118 – 121 mit frei drehbarer Isopropyl-
N
NO
O
1
2
3
4
5
6
7
8
2'
3'
4'
5'
6'
3 Durchführung und Diskussion
46
gruppe in α-Stellung. Diese Tatsache könnte eine Erklärung für die nicht erfolgte
Addition an die Imine 118 – 121 sein.
Eine Addition an das vorgeformte Iminiumsalz 158, die formal einer „Homo-Mannich“-
Reaktion entsprechen würde, gelingt nicht; nach mehrtägiger Reaktionszeit kann
keinerlei Umsatz festgestellt werden.
N
H
158
Abbildung 3.13: Mannich-Base 158
Von allen weiteren synthetisierten Iminen 134 – 151 gelingt die Homoenolat-Addition an
die Imine mit zum Aromaten vinyloger Iminofunktion 137, 139 und 140. Die cyclischen
Lactame 159 und 160, sowie der Ester 161 werden in Ausbeuten von 10 %, 9 % und
37 % erhalten (Abbildung 3.14).
N
O
OO
N
N
O
159 160
161
H
Abbildung 3.14: Durch Homoenolat-Addition hergestellte Lactame 159 und 160 und Ester 161
Es ist somit erstmalig gelungen, Homoenolate an Imine zu addieren und damit einen
Zugang zu γ-Aminocarbonyl-Verbindungen zu schaffen. Durch die Addition des Homo-
enolats 31 an Menthosan-Imin 113 konnte gezeigt werden, daß sich die Diastereoselekti-
vität dieser Reaktion durch Einführung sterisch anspruchsvoller Gruppen stark beeinflus-
sen läßt.
3 Durchführung und Diskussion
47
Diese Reaktionen bedürfen einer Optimierung bezüglich der Ausbeute, des Verhältnisses
von cyclisiertem zu offenkettigen Produkt und einer Aktivierung aller Iminoverbin-
dungen, die hier nicht umgesetzt werden konnten. Einige Ansätze zur Optimierung
werden im nächsten Kapitel behandelt.
3.4.2.1 Versuche zur Optimierung der Homoenolat-Addition
Zur Optimierung der Homoenolat-Addition wird die Addition des Homoenolats 31 an
Menthosan-Imin 113 (Kapitel 3.4.2, Schema 3.33) untersucht. Zunächst wird das Reak-
tionsmedium variiert; in Diethylether, in dem die Reaktion durchgeführt wurde, ist das
Menthosan-Imin 113 nur mäßig löslich. Reaktionen in THF sowie in Dichlormethan
führten nicht zum Erfolg.
In Toluol, in dem sich das Menthosan-Imin 113 am besten löst, gelingt die Reaktion mit
gleicher Selektivität und Ausbeute wie in Diethylether. Bei beiden Umsetzungen konnte
eine Zugabe von HMPA, die nach Bildung des Homoenolats 31 erfolgte und dessen
Nucleophilie erhöhen sollte, weder die Ausbeute steigern, noch die Diastereoselektivität
oder das Verhältnis von cyclisiertem zu offenkettigem Produkt beeinflussen.
Verschiedene Lewis-Säure wurden getestet, um das Ethoxy-trimethylsiloxy-cyclopropan
12 zum Homoenolat-Anion 31 zu spalten und das Menthosan-Imin 113 zu aktivieren.
Neben dem Zink(II)chlorid hat sich in verschiedenen Synthesen das Titan(IV)chlorid zur
Homoenolaterzeugung bewährt.[33] Diese Lewis-Säure führt beim Einsatz in der
gewünschten Reaktion jedoch zu keinerlei Umsatz. Ebenso werden bei der Verwendung
von Zink(II)bromid und Zink(II)iodid, selbst wenn zusätzliches Iod zur Aktivierung hin-
zugefügt wird, keine Reaktionen erzielt. Dies trifft ebenfalls auf die Lewis-Säuren
Cl-Ti(OiPr)3 und Ti(OiPr)4 zu.
Weitere Lewis-Säuren, wie zum Beispiel TMS-Triflat, Bor(III)fluorid-Etherat und
Lewis-Säuren aus Lanthaniden (Kapitel 3.4.3), werden im Rahmen dieser Arbeit nicht
mehr eingesetzt, sollen aber zukünftig auf ihre Fähigkeit, das Homoenolat-Äquivalent 12
zum Homoenolat 31 zu spalten und das Menthosan-Imin 113 zu aktivieren, untersucht
werden.
3 Durchführung und Diskussion
48
3.4.3 Synthese 2-substituierter Homoenolat-Äquivalente und Versuche zur regioselek-
tiven Öffnung
Das Fernziel der in dieser Arbeit durchgeführten Untersuchungen ist die Entwicklung
eines allgemeingültigen Zugangs zu optisch reinen γ-Aminocarbonyl-Verbindungen 112.
Dieser Zugang soll über die Addition enantiomerenangereicherter Homoenolate 21 an
Iminoverbindungen 29 und 111 geschaffen werden (Kapitel 3.4, Schema 3.27). Als
Homoenolat-Äquivalente 22, die regioselektiv zu den gewünschten Homoenolaten 21
beziehungsweise den entsprechenden Anionen gespalten werden, werden stets die sily-
lierten Cyclopropanolderivate 22 benötigt (Schema 3.34).
O
OM
R
O
O
R
MXn
2122
OR
O
S
TM
Schema 3.34: Spaltung der Homoenolat-Äquivalente 22; R = Alkyl-, Aryl-; MXn = Lewis-Säure
Daher muß eine Methode entwickelt werden, die in Kapitel 3.2.3 enantiomeren-
angereicherten Ethoxy-cyclopropylacetate (+)-75 – (+)-78 und (–)-75 – (–)-78 in die
entsprechenden Ethoxy-silyloxycyclopropane zu überführen. Anschließend erfolgt ein
Versuch zur regioselektiven Ringöffnung mit Lewis-Säure. Als Beispielsubstanz für
diese Untersuchungen wird das enantiomerenangereicherte Ethoxy-cyclopropylacetat
(+)-75 gewählt (Schema 3.35).
O
O
Ph
S
TM
O
O
O
Ph O
O
Ph
163
O
HO
Ph
(+)-75
(+)-83 (+)-162
Schema 3.35: Syntheseplan zur Herstellung des Homoenolats 163
3 Durchführung und Diskussion
49
Die Schwierigkeit der zweistufigen Synthese zum Ethoxy-silyloxycyclopropan (+)-162
liegt erneut in der in Kapitel 3.2 (Schema 3.8) diskutierten Labilität des Halbacetals
(+)-83 und seiner Neigung, in den korrespondierenden Ethylester (–)-64 umzulagern.
Eine klassische Esterverseifung, die in wäßrigen Systemen, mit langen Reaktionszeiten
oder aber unter drastischen Reaktionsbedingungen verläuft, kann hier nicht zur
Anwendung kommen. Aufgrund dessen wird der Ester (+)-75 reduktiv zum Alkohol
gespalten. Die Reaktion wird mit LAH in absolutem Diethylether durchgeführt.[54]
Bezüglich des Stoffmengenverhälnisses von (+)-75 zu LAH und der Temperatur wird die
Reaktion optimiert. Die Reaktionszeit beträgt 10 Minuten – zwei Stunden bis per
Dünnschichtchromatographie kein Edukt mehr detektiert werden kann. Das Verhältnis
von (+)-75 zu LAH wird von 4:1 bis 1:1 variiert. Die Reaktionen werden bei 0 °C und bei
– 10 °C durchgeführt. Das beste Ergebnis bezüglich der Ausbeute des Halbacetals (+)-83
erhält man bei – 10 °C und einem Verhältnis von (+)-75:1 = 1:1. Bei höherer Temperatur
und je größer das Verhältnis von (+)-75 zu LAH ist, desto mehr ringgeöffnetes Produkt
(–)-64 wird erhalten (Schema 3.36).
O
O
O
Ph
(+)-75
O
HO
Ph O
O
Ph
+
( )-64
LAH
Et2O
(+)-83
Temperatur Verhältnis von (+)-75 : LAH Verhältnis13 von (+)-83 : (–)-64
0 °C 4 : 1 ~ 0 : 1
2 : 1 ~ 1 : 3
1 : 1 ~ 1 : 2
– 10 °C 4 : 1 ~ 1 : 3
2 : 1 ~ 1 : 1
1 : 1 ~ 1 : 0
Schema 3.36: Spaltung des Cyclopropylacetats (+)-75
Die wäßrige Aufarbeitung muß schnell und mit kalten Lösungsmitteln erfolgen, damit
das labile Halbacetal (+)-83 nicht umlagert. Ebenso ist beim Einengen der organischen
13 Aufgrund der Labilität des Halbacetals (+)-83 und seiner Neigung, sich bei der Aufarbeitung umzulagern, wird
das Verhältnis aus Dünnschichtchromatogrammen, die aus Proben der Reaktionsmischung angefertigt werden,
abgeschätzt.
3 Durchführung und Diskussion
50
Phase unter vermindertem Druck darauf zu achten, daß die Temperatur des Wasserbades
unter 30 °C bleibt, damit der unerwünschte Ester (–)-64 nicht gebildet wird.
Das labile Halbacetal (+)-83 wird direkt zum Siloxycyclopropan (+)-162 umgesetzt. Die
Silylierung der tertiären Hydroxyfunktion gelingt sowohl mit TMS-Chlorid und Hexa-
methyldisilazan in Pyridin,[110] als auch mit TMS-Triflat und 2,4-Lutidin in absolutem
Dichlormethan[111] (Schema 3.37). Die Reaktion mit TMS-Triflat gelingt in kürzeren
Reaktionszeiten und mit besseren Ausbeuten. Das Siloxycyclopropan (+)-162 wird nach
Aufarbeitung und säulenchromatographischer Vereinheitlichung als farbloses Öl mit
einer Gesamtausbeute von 30 % über beide Stufen aus dem Cyclopropylacetat (+)-75
erhalten.
O
O
Ph
S
TM
O
HO
Ph
(+)-83 (+)-162
2,4-Lutidin
TMS-Triflat
CH2Cl2
78°C
Schema 3.37: Herstellung des Siloxycyclopropans (+)-162
Durch chirale Gaschromatographie konnte nachgewiesen werden, daß das Siloxycyclo-
propan (+)-162 ebenso wie das Edukt (+)-75 einen ausgezeichneten % ee-Wert von
> 99 % besitzt und in dieser Reaktionssequenz keinerlei Racemisierung auftritt. Somit ist
mit der Synthese von (+)-162 die Bereitstellung eines enantiomerenangereicherten
Homoenolat-Äquivalents gelungen.
Die Spaltung des Homoenolat-Äquivalents (+)-162 zum Homoenolat 163 wird unter den
in Kapitel 3.4.2 erläuterten Bedingungen mit Zink(II)chlorid in Diethylether untersucht.
Als Elektrophil wird Menthosan-Imin 113 verwendet. Durch diese Reaktion wird das
ringgeöffnete Produkt (–)-64 quantitativ gebildet. Dies Ergebnis bedeutet, daß der Cyclo-
propanring zwar regioselektiv an der gewünschten Seite geöffnet wurde, eine Protonie-
rung des gebildeten Homoenolats 163 aber gegenüber einer Addition an das Menthosan-
Imin 113 bevorzugt wird (Schema 3.38).
3 Durchführung und Diskussion
51
O
O
Ph
S
TM (+)-162
O
O
Ph
163
O
O
Ph
( )-64
ZnCl2
Et2O
E
Schema 3.38: Regioselektive Spaltung des Homoenolat-Äquivalents (+)-162
Ein zukünftiges Ziel muß es sein, eine Lewis-Säure zu finden, die das Anion 163 zwar
stark genug komplexiert, um intermolekulare Esterkondensationsreaktionen zu vermei-
den, aber dennoch eine elektrophile Additionsreaktion ermöglicht. Zwar existieren bereits
umfassende, methodische Arbeiten zur Lewis-Säure-Spezifität von Homoenolat-Äquiva-
lenten von Nakamura et al.,[3, 9] jedoch wurden diese im letzten Jahrzehnt entwickelt und
ausschließlich mit Lewis-Säuren MXn, bei denen das Metallatom ein Haupt- oder Neben-
gruppenelement ist, durchgeführt. Die Lewis-Säuren aus Lanthaniden, die in den letzten
Jahren einen großen Aufschwung in Synthese und Anwendung erfahren haben,[112-115]
sollen zukünftig auf ihre Tauglichkeit für die gewünschte Reaktionssequenz getestet
werden.
Homoenolate aus Keto-Homoenolat-Äquivalenten 27 sind sehr viel schwieriger zugäng-
lich, als die aus Ester-Homoenolat-Äquivalenten 22.[3, 10, 116-122,] In ihrem Synthesepoten-
tial sind die Keto-Homoenolate 28 weit unterlegen. Sie konnten bisher nur an Säure-
chloride,[119] Vinylchloride,[3] unsubstituierte Silylenolether[116] und Triflat-substituierte
Aromaten[3, 120] addiert werden. Weiterhin können die Keto-Homoenolate 28 eine
Dimerenbildung[121] oder eine Substitution zu α,β-ungesättigten Ketonen[117, 122] eingehen.
In der Literatur werden die Keto-Homoenolat-Äquivalente 27 durch Simmons-Smith-
Cyclopropanierung der entsprechenden Silylenolether hergestellt.
Eine Beispielreaktion beweist, daß sich auch die tertiären Hydroxygruppen der in Kapitel
3.3.1 diastereomerenrein synthetisierten Cyclopropanole 98 – 101 silylieren lassen. Das
2-Methyl-1-phenylethyl-cyclopropanol (101) wird in Gegenwart von Triethylamin und
Natriumiodid mit TMS-Chlorid in Acetonitril umgesetzt (Schema 3.39). Nach der Auf-
3 Durchführung und Diskussion
52
arbeitung und Reinigung durch Destillation wird das Produkt als farbloses Öl in einer
Ausbeute von 71 % erhalten.
O
TMS
Ph
HO
Ph
Et3N, TMS-Cl
NaI
CH3CN
RT
101 164
O
Ph
165
MXn
Schema 3.39: Silylierung von 101 und angestrebte Spaltung des Keto-Homoenolat-Äquivalents 164 zum
Anion 165; MXn
Der durchbrochene Reaktionspfeil zeigt die angestrebte Öffnung des Keto-Homoenolat-
Äquivalents 164 zum Anion 165. Auch für diese Reaktion sollen die oben genannten
Lewis-Säuren zukünftig getestet werden.
4 Zusammenfassung und Ausblick
53
4 Zusammenfassung und Ausblick
Das Hauptziel der vorliegenden Arbeit war die kinetische Racematspaltung von 1-
Ethoxy-2-alkyl/aryl-cyclopropanolen 83, 87 – 89. Es ist gelungen, über die enzymatische,
enantioselektive Esterhydrolyse der trans-Cyclopropylacetate 75 – 78 einen Zugang zu
den enantiomerenangereicherten Verbindungen (–)-75 – (–)-78 und (+)-75 – (+)-78 zu
schaffen (Schema 4.1). Die Cyclopropanole 83 und 87 – 89 erwiesen sich als zu labil für
die Analytik und für die Untersuchungen zur kinetischen Racematspaltung.
pH = 8
40 °C
O
O
R
O
O
O
R
O
O
HO
R+
O
O
R
O
O
HO
R+
LPC
BuOH
LCA
BuOH
trans-( )-(1R,2R)-
Cyclopropylacetate
( )-75 ( )-78
trans-(+)-(1S,2S)-
Cyclopropylacetate
(+)-75 (+)-78
trans-(1R,2S)-
Cyclopropyl-halbacetale
(+)-83, (+)-87 (+)-89
trans-(1S,2R)-
Cyclopropyl-halbacetale
( )-83, ( )-87 ( )-89
trans-(+/ )-
Cyclopropylacetate
75 78
Schema 4.1: Produkte der kinetischen Racematspaltung mit LPC und LCA;
R = Phenyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-
Für die Ermittlung der Enantiomerenüberschüsse wurde eine Analytik entwickelt und
optimiert. An einer chiral modifizierten Säule gelang es, die Cyclopropylacetate 75 – 78
gaschromatographisch in ihre Enantiomere zu trennen.
Elf Lipasen und eine Esterase wurden gescreent. Alle einflußreichen Parameter der
Reaktionsführung wurden variiert und optimiert. Durch die Entdeckung der ungewöhn-
lichen, gegenteiligen Enantioselektivitäten der Lipasen aus Pseudonomas cepacia (LPC)
und aus Candida antarctica (LCA) für diese Reaktionen konnten sowohl die (+)- als auch
die (–)-Enantiomere angereichert werden. Alle Cyclopropylacetate (–)-75 – (–)-78 und
(+)-75 – (+)-78 wurden mit Enantiomerenüberschüssen von % ee > 99 % isoliert.
5 Zusammenfassung und Ausblick
54
Somit ist es gelungen, eine bisher gänzlich unbekannte enzymatische Umsetzung an
quaternären Acetalen 75 – 78 mit hervorragenden Ergebnissen bezüglich der Enantio-
selektivitäten, der Enantiomerenüberschüsse und der Ausbeuten durchzuführen.
Die Bestimmung der absoluten Konfiguration des Cyclopropylacetats (+)-75 gelang
durch die Verseifung des Umlagerungsprodukts (–)-64 zur bekannten,
enantiomerenangereicherten (R)-2-Methyl-3-phenylpropionsäure ((–)-85) (Schema
4.2).[66-69] Durch einen Vorzeichenvergleich der jeweiligen spezifischen Drehwerte
konnte die Konfiguration der Säure (–)-85 und rückschließend die aller isolierten enan-
tiomerenangereicherten Cyclopropylacetate und Cyclopropanole bestimmt werden.
( )-64 ( )-85
OPh
O
HO Ph
O
KOH
EtOH
T
O
HO
Ph
(+)-83
Schema 4.2: Bestimmung der absoluten Konfiguration von (+)-75
Eine Vielzahl von Iminoverbindungen wurde synthetisiert und als Elektrophile für die
Homoenolat-Addition getestet. Das beste Ergebnis lieferte hier die Addition des Homo-
enolats 31 an Menthosan-Imin 113 (Schema 4.3). Die Struktur des cyclischen Produkts
156 wurde mit einer Röntgenstrukturanalyse verifiziert. Durch die chirale Information
des optisch reinen Edukts 113 konnte die absolute Konfiguration der Produkte 156 und
157 bestimmt werden.
H
N
N
O
O
N
N
O
O
O
N
N
O
+
113
156 157
O
O
31
ZnCl2,
Et2O
0 °C
29 h
Schema 4.3: Addition des Homoenolats 31 an Menthosan-Imin 113
4 Zusammenfassung und Ausblick
55
Desweiteren gelang die Homoenolat-Addition an Imine mit zum Aromaten vinyloger
Iminofunktion. Die cyclischen Lactame 159 und 160, sowie der Ester 161 werden
erhalten (Abbildung 4.1).
NR
O
OO
N
159, 160 161
H
Abbildung 4.1: Durch Homoenolat-Addition hergestellte Lactame 159 (R = Phenyl-), 160 (R = Butyl-)
und Ester 161
Erstmalig ist es gelungen, Homoenolate an Imine zu addieren und somit einen Zugang zu
γ-Aminocarbonyl-Verbindungen zu schaffen. Durch die Addition des Homoenolats 31 an
Menthosan-Imin 113 konnte gezeigt werden, daß sich die Diastereoselektivität dieser
Reaktion durch Einführung sterisch anspruchsvoller Gruppen stark beeinflussen läßt.
In einer beispielhaften Reaktion gelang es, das enantiomerenangereichterte Siloxycyclo-
propan (+)-162 racemisierungsfrei aus dem (+)-Cyclopropylacetat (+)-75 herzustellen
(Schema 4.4). Somit ist die Bereitstellung eines optisch aktiven Homoenolat-Äquivalents
(+)-162 gelungen.
O
O
O
Ph
(+)-75
LAH
Et2O
O
O
Ph
S
TM
O
HO
Ph
(+)-83 (+)-162
2,4-Lutidin
TMS-Triflat
CH2Cl2
78°C
Schema 4.4: Herstellung des Siloxycyclopropans (+)-162
Versuche, das Siloxycyclopropan (+)-162 zum Homoenolat 163 zu öffnen zeigten, daß
sich der Dreiring regioselektiv an der gewünschten Stelle öffnet. Additionen an Imino-
verbindungen, die mit dem unsubstituierten Homoenolat 31 gelangen, konnten bis zum
jetzigen Zeitpunkt nicht erfolgreich durchgeführt werden (Schema 4.5).
5 Zusammenfassung und Ausblick
56
O
O
Ph
S
TM
O
O
Ph
Zn
O
O
Ph
ZnCl2
Et2O
E
(+)-162 163 ( )-64
Schema 4.5: Regioselektive Spaltung des Homoenolat-Äquivalents (+)-162
Ein zukünftiges Ziel muß es sein, eine Lewis-Säure zu finden, die das Homoenolat 163
zwar stark genug komplexiert, um intermolekulare Esterkondensationsreaktionen zu
vermeiden, aber dennoch eine elektrophile Additionsreaktion erlaubt. Die Lewis-Säuren
aus Lanthaniden, die in den letzten Jahren einen großen Aufschwung in Synthese und
Anwendung erfahren haben,[112-115] sollen im Mittelpunkt dieser Untersuchungen stehen.
Ebenso müssen verschiedene Aktivierungsmöglichkeiten der Imine untersucht und ihre
Tauglichkeit für die gewünschte Reaktion herausgearbeitet werden. Hier soll das Haupt-
augenmerk auf den deutlich reaktiveren N-Acyliminiumionen 166 liegen, die auch mit
schwächeren Nucleophilen zu den Additionsprodukten 167 reagieren. Die Acyliminium-
ionen 166 können zusätzlich mit einem chiralen N-Acylrest versehen werden, so daß die
Additionsreaktionen stereoselektiv ablaufen (Schema 4.6).[123-125]
R* N
O
R* N
O
Nu
Nu
166 167
Schema 4.6: Addition von Nucleophilen an acyl-aktivierte Imine 166; R* = Chirales Auxiliar
Für die enzymkatalysierten Umsetzungen der cis-Halbacetale 79 – 82 sowie der 1,2-
alkyl/aryl-substituierten Cyclopropanole 98 – 101 und 104 – 106, die bisher nicht
gelangen, sollen die Kohlensäure-, Oxalsäure- und Malonsäure-diester 168, 169 und 170
hergestellt werden (Abbildung 4.2). Durch diese Technik kann die, durch sterische Hin-
derung der tertiären Hydroxygruppen, mangelnde Reaktivität gegenüber enzymatischen
Umsetzungen verbessert werden. Die Enzyme greifen an der endständigen Esterfunktion
4 Zusammenfassung und Ausblick
57
der Substrate 168, 169 und 170 an, wodurch eine auf die Hydrolyse folgende Decarboxy-
lierung zum tertiären Alkohol bewirkt wird.[126]
R1
O
R2
O
RO
O
R1
O
R2
RO
O
R1
O
R2
O
RO
O
168 169 170
Abbildung 4.2: Kohlensäure-, Oxalsäure- und Malonsäure-diester 168, 169 und 170;
R = Alkyl-; R1, R2 = Alkyl-, Aryl-
Das Fernziel der im Rahmen dieser Arbeit durchgeführten Untersuchungen ist die Ent-
wicklung eines allgemeingültigen Zugangs zu optisch reinen γ-Aminocarbonyl-
Verbindungen über die Addition enantiomerenangereicherter Homoenolate an Imino-
verbindungen. Sowohl durch die Bereitstellung α-chiraler, optisch reiner Homoenolat-
Äquivalente, als auch durch die gelungene Addition eines Homoenolats an verschiedene
Imine ist dieses Fernziel in greifbare Nähe gerückt.
5 Experimenteller Teil
58
5 Experimenteller Teil
5.1 Allgemeine Methoden
Folgende Geräte und Materialien wurden bei der Analytik eingesetzt:
Dünnschichtchromatographie: Kieselgelfertigfolien (Kieselgel 60 F254) der Firma E.
Merck AG, Darmstadt
Säulenchromatographie: Kieselgel 60 (Korngröße 0.063 – 0.200 mm, 70 – 230
mesh ASTM) der Firma E. Merck AG, Darmstadt
Gaschromatographie: Hewlett-Packard 5890 A Series II, Detektor, FID
GC I: Trägergas N2, 25 m Kapillarsäule (0.25 mm i.D.)
Hydrodex®-β-PM der Firma Macherey-Nagel, Düren;
zur Racemattrennung
GC II: Trägergas N2, 25 m Kapillarsäule (0.25 mm i.D.) β-
Cyclodextrin (50 % in OV 1701); zur Racemattrennung
GC III: Trägergas H2, 12.5 m Kapillarsäule Hydrodex®-β-PM
der Firma Macherey-Nagel, Düren; zur Racemattrennung
GC IV: Trägergas N2, 25 m Kapillarsäule aus Fused Silica (0.32
mm i.D.) der Firma Macherey-Nagel, Düren; zur Reakti-
onskontrolle
HPLC: Merck-Hitachi L-6000 Pump, 655 A Variable Wave-
length UV Monitor, Säule: Chiracel OB-H der Firma
Daicel Chemical Industries, 25 * 4.46 cm, HP 3396 II-
Integrator
NMR-Spektroskopie: Bruker ARX 200 (200/50 MHz)
IR-Spektroskopie: FT-IR Spektrometer NICOLET 510 P
UV-Spektroskopie: SHIMADZU UV-2101 PC Spektrometer
Schmelzpunktbestimmung: Gallenkamp Melting Point Apparatur, nicht korrigiert
Elementaranalyse: Perkin-Elmer Elementar-Analysator 240
Drehwertmessung: Perkin-Elmer Polarimeter 241
5 Experimenteller Teil
59
Die Detektion der Substanzen bei der analytischen Dünnschichtchromatographie erfolgte
durch folgende Methoden:
D1: UV-Licht (λ = 254 nm)
D2: Färbung mit Iod
D3: Besprühen mit Cer-Molybdatreagenz (1 g Cer(IV)-sulfat, 2,5 g Molybdatophos-
phorsäure in 100 ml 6 %-iger Schwefelsäure) und anschließendem Erhitzen
Die Lösungsmittel bzw. -gemische für die Säulenchromatographie und die Temperatur-
programme für die Gaschromatographie sind bei den jeweiligen Versuchsvorschriften
angegeben.
Die Reinigung und das Trocknen von Lösungsmitteln erfolgte nach gängigen Metho-
den.[127, 128] Absolutes THF und absoluter Diethylether wurden direkt vor der Reaktion
von eingepreßtem Natrium, absolutes Dichlormethan von Calciumchlorid abdestilliert.
Herrn Dr. U. Flörke danke ich für die Aufnahme der Röntgenstrukturanalyse. Bei Frau
Christiane Gloger bedanke ich mich für die Durchführung der Elementaranalysen. Dem
Auszubildenden Herrn Jörg Müller danke ich für die praktische Unterstützung, sowie
Herrn Klaus Steingröver für die Messung der NOE-Spektren. Bei Frau Natalia Root
bedanke ich mich für die Übersetzung einer russischen Versuchsvorschrift.
Der Firma Novo danke ich für die Spende des Enzyms Novozym 435.
5 Experimenteller Teil
60
5.2 Versuchsvorschriften
5.2.1 Herstellung der 1-Ethoxy-alkenyloxy-trimethylsilane (49 – 52)
OR
O
TMS
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV I)
Zu einer gerührten Suspension von 1.22 g (73.18 mmol) Magnesium-Spänen in 80 ml
absolutem THF unter Argonatmosphäre werden 58.58 mmol Alkyl- bzw. Arylbromid
getropft. Nach dem Abklingen der Reaktion wird eine Stunde gerührt, wonach 20 ml
HMPA zugegeben werden. Die Mischung wird auf – 78 °C gekühlt. Anschließend wer-
den 0.92 g (4.88 mmol) Kupferiodid zugegeben. Nach 10 Minuten wird eine Mischung
aus 5.32 ml (48.78 mmol) Ethylacrylat und 14.86 ml (117.04 mmol) TMS-Chlorid in 40
ml absolutem THF zugetropft. Die Suspension wird eine Stunde gerührt. Vor dem Auf-
wärmen auf Raumtemperatur wird mit 10 ml Triethylamin gequenscht. Die Mischung
wird auf PE gegeben und 3 mal mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird
getrocknet und eingeengt.
Die diastereomeren Produkte sind farblose Öle. Sie können durch Kugelrohrdestillation
im Ölpumpenvakuum gereinigt oder roh für nachfolgende Reaktionen eingesetzt werden.
5.2.1.1 1-Ethoxy-3-phenyl-propenyloxy-trimethylsilan (49)
OPh
O
TMS
Die Umsetzung erfolgt gemäß AAV I.
Ansatz: s.o.
Phenylbromid 5.88 ml (58.58 mmol)
Ausbeute: 10.82 g (48.68 mmol); 99 %
5 Experimenteller Teil
61
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 0.31 (2s, 9H, Si(CH3)3), 1.18 – 1.41 (m, 3H, CH3), 3.31 –
3.44 (m, 2H, CH2), 3.70 – 4.05 (m, 2H, OCH2), 4.14 – 4.25 (m, 1H, CH), 7.13 – 7.45 (m,
5H, 5xCHarom).
13C-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 0.27, 0.86 (Si(CH3)3), 14.65, 14.92, (CH3), 31.37, 31.42
(CH2), 60.84, 63.33 (OCH2), 85.30 (CH), 125.90, 126.66, 128.59, 128.74, 128.91
(5xCHarom), 143.40 (Cq), 153.839 (Cq).
5.2.1.2 1-Ethoxy-hept-1-enyloxy-trimethylsilan (50)
O
O
TMS
Die Umsetzung erfolgt gemäß AAV I.
Ansatz: s.o.
Butylbromid 6.31 ml (58.58 mmol)
Ausbeute: 9.33 g (46.11 mmol); 95 %
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 0.23 – 0.25, (2s, 9H, Si(CH3)3), 0.88 – 0.92 (m, 3H, CH3),
1.15 – 1.38 (m, 11H, 4xCH2, CH3), 3.67 – 3.91 (m, 2H, OCH2), 4.09 – 4.24 (m, 1H, CH).
13C-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 0.15, 0.71, (Si(CH3)3), 14.50, 14.88 (CH3), 14.90, 15.28
(CH3), 22.98 (CH2), 24.92, 25.00 (CH2), 30.76, 31.02 (CH2), 31.86 (CH2), 63.15, 63.37
(OCH2), 87.32 (CH), 152.96, 155.69 (Cq).
5.2.1.3 1-Ethoxy-oct-1-enyloxy-trimethylsilan (51)
O
O
TMS
Die Umsetzung erfolgt gemäß AAV I.
5 Experimenteller Teil
62
Ansatz: s.o.
Pentylbromid 7.24 ml (58.58 mmol)
Ausbeute: 10.88 g (44.52 mmol); 76 %
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 0.25 – 0.27, (2s, 9H, Si(CH3)3), 0.81 – 0.91 (m, 3H, CH3),
1.14 – 1.30 (m, 13H, 5xCH2, CH3), 3.67 – 3.90 (m, 2H, OCH2), 4.10 – 4.25 (m, 1H, CH).
13C-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 0.17, 0.73, (Si(CH3)3), 14.46, 14.52, (CH3), 14.91, 15.30,
(CH3), 23.10 (CH2), 24.97, 25.04 (CH2), 29.28, 29.51 (CH2), 31.06, 31.31 (CH2), 32.07,
32.19 (CH2), 63.15, 63.40 (OCH2), 87.36 (CH) 152.97, 155.71 (Cq).
5.2.1.4 1-Ethoxy-non-1-enyloxy-trimethylsilan (52)
O
O
TMS
Die Umsetzung erfolgt gemäß AAV I.
Ansatz: s.o.
Hexylbromid 8.23 ml (58.58 mmol)
Ausbeute: 10.29 g (39.80 mmol); 68 %
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 0.23 – 0.25 (2s, 9H, Si(CH3)3), 0.81 – 1.01 (m, 3H, CH3),
1.15 – 1.50 (m, 15H, 6xCH2, CH3), 3.64 – 3.93 (m, 2H, OCH2), 4.10 – 4.24 (m, 1H, CH).
13C-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 0.16, 0.73, (Si(CH3)3), 14.52 (CH3), 14.90, 15.29, (CH3),
23.10 (CH2), 24.96, 25.04 (CH2), 25.40 (CH2), 29.57, 29.63 (CH2), 31.11, 31.35 (CH2),
32.22, 32.34 (CH2), 63.14, 63.40 (OCH2), 87.36 (CH) 153.01, 155.74 (Cq).
IR (KBr-Film):
ν
~ [cm-1] = 2961 – 2853 (CH-Valenzschwingungen), 1743 (C–O-Valenz-
schwingung (Ether)), 1254 (C–O-Valenzschwingung (Silylether)).
5 Experimenteller Teil
63
C14H30O2Si (258.48) Ber. C 65.06 H 11.70
Gef. C 64.98 H 11.72
5.2.2 Herstellung der 1-Ethoxy-2-alkyl/aryl-cyclopropyloxy-trimethylsilane (53 – 56)
O
O
TMS
R
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV II)
Die 1-Ethoxy-alkenyloxy-trimethylsilane werden unter Argonatmosphäre in trockenem
Diethylether mit Diethylzink-Lösung (15 % in n-Hexan) versetzt. Zu der gerührten
Lösung wird Diiodmethan getropft und zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem
Abkühlen wird durch Zutropfen von Pyridin gequenscht. Die Lösung wird in PE gege-
ben, wobei sich die Mischung trübt. Der resultierende Rückstand wird abfiltriert und das
Filtrat eingeengt.
Die diastereomeren Produkte werden durch Kugelrohrdestillation im Ölpumpenvakuum
als farblose Öle erhalten.
5.2.2.1 2-Benzyl-1-ethoxy-cyclopropyloxy-trimethylsilan (53)
O
O
TMS
Ph
Die Umsetzung erfolgt gemäß AAV II.
Ansatz: 49 10.98 g (49.39 mmol)
Diethylether 100 ml
Diethylzink-Lsg. 58.74 ml (58.66 mmol)
Diiodmethan 4.72 ml (58.66 mmol)
Pyridin 10.27 ml
Ausbeute: 4.70 g (17.80 mmol); 36 %
Siedepunkt (2.67 mbar): 80 – 90 °C
5 Experimenteller Teil
64
Rf (PE:EE=9:1, D3): 0.89
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 0.21, 0.33 (2s, 9H, Si(CH3)3), 0.67 (t, J = 5.79 Hz, 1H,
CH), 1.17 – 1.36 (m, 5H, CH2, CH3), 2.54 – 3.13 (m, 2H, CH2), 3.65 – 3.94 (m, 2H,
OCH2), 7.17 – 7.55 (m, 5H, 5xCHarom).
13C-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 1.05, 1.19 (Si(CH3)3), 15.64, 15.71 (CH3), 19.45, 20.93
(CH2), 25.54, 28.04 (CH), 34.79, 35.14 (CH2), 61.93, 62.51 (OCH2), 89.03, 89.18 (Cq),
126.20, 126.27, 126.96, 128.68, 128.96 (5xCHarom), 142.04, 142.38 (Cq).
IR (KBr-Film):
ν
~ [cm-1] = 3116 – 2871 (CH-Valenzschwingungen), 1741 (C–O-Valenz-
schwingung (Ether)), 1251 (C–O-Valenzschwingung (Silylether)).
C15H24O2Si (264.44) Ber. C 68.13 H 9.15
Gef. C 69.02 H 8.94
5.2.2.2 2-Pentyl-1-ethoxy-cyclopropyloxy-trimethylsilan (54)
O
O
TMS
Die Umsetzung erfolgt gemäß AAV II.
Ansatz: 50 9.33 g (46.11 mmol)
Diethylether 100 ml
Diethylzink-Lsg. 54.84 ml (54.81 mmol)
Diiodmethan 4.41 ml (54.81 mmol)
Pyridin 9.59 ml
Ausbeute: 6.34 g (25.94 mmol); 56 %
Siedepunkt (2.67 mbar): 85 – 95 °C
Rf (PE:EE=9:1, D3): 0.86
5 Experimenteller Teil
65
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 0.20, 0.21, 0.33 (3s, 9H, Si(CH3)3), 0.92 (t, J = 6.04 Hz,
1H, CH), 1.03 – 1.40 (m, 16H, 5xCH2, 2xCH3), 3.46 – 3.81 (m, 2H, OCH2).
13C-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 1.11 (Si(CH3)3), 14.48 (CH3), 15.66 (CH3), 19.05, 20.18
(CH2), 22.89, 23.00 (CH2), 24.46, 27.09 (CH), 28.56, 28.82 (CH2), 29.28, 29.36 (CH2),
32.08, 32.16 (CH2), 61.65, 62.30 (OCH2), 89.31, 89.45 (Cq).
IR (KBr-Film):
ν
~ [cm-1] = 2955 – 2849 (CH-Valenzschwingungen), 1735 (C–O-Valenz-
schwingung (Ether)), 1244 (C–O-Valenzschwingung (Silylether)).
C13H28O2Si (244.45) Ber. C 63.88 H 11.55
Gef. C 64.41 H 11.72
5.2.2.3 2-Hexyl-1-ethoxy-cyclopropyloxy-trimethylsilan (55)
O
O
TMS
Die Umsetzung erfolgt gemäß AAV II.
Ansatz: 51 6.69 g (27 mmol)
Diethylether 70 ml
Diethylzink-Lsg. 32.59 ml (32.56 mmol)
Diiodmethan 2.62 ml (32.56 mmol)
Pyridin 5.7 ml
Ausbeute: 2.88 g (11.12 mmol); 41%
Siedepunkt (2.67 mbar): 90 – 100 °C
Rf (PE:EE=9:1, D3): 0.83
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 0.21, 0.33 (3s, 9H, Si(CH3)3), 0.93 (t, J = 6.01 Hz, 1H,
CH), 1.06 – 1.37 (m, 18H, 6xCH2, 2xCH3), 3.49 – 3.83 (m, 2H, OCH2).
5 Experimenteller Teil
66
13C-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 1.10 (Si(CH3)3), 14.50, 14.61 (CH3), 15.65 (CH3), 18.99,
19.03 (CH2), 21.7, 23.10 (CH2), 24.45, 27.08 (CH), 28.58, 28.84 (CH2), 29.45, 29.65
(CH2), 32.20, 32.25 (CH2), 34.20, 34.73 (CH2), 61.64, 62.30 (OCH2), 89.31, 89.44 (Cq).
5.2.2.4 2-Heptyl-1-ethoxy-cyclopropyloxy-trimethylsilan (56)
O
O
TMS
Die Umsetzung erfolgt gemäß AAV II.
Ansatz: 52 10.29 g (39.80 mmol)
Diethylether 110 ml
Diethylzink-Lsg. 47.34 ml (47.35 mmol)
Diiodmethan 3.81 ml (47.35 mmol)
Pyridin 8.28 ml
Ausbeute: 4.33 g (15.92 mmol); 40 %
Siedepunkt (2.67 mbar): 90 – 100 °C
Rf (PE:EE=9:1, D3): 0.82
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 0.20, 0.21, 0.33 (3s, 9H, Si(CH3)3), 0.93 (t, J = 6.02 Hz,
1H, CH), 1.05 – 1.39 (m, 20H, 7xCH2, 2xCH3), 3.51 – 3.85 (m, 2H, OCH2).
13C-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 1.10 (Si(CH3)3), 14.51, 14.65 (CH3), 15.65 (CH3), 17.48,
19.03 (CH2), 20.71, 23.09 (CH2), 24.44, 27.08 (CH), 28.59, 28.85 (CH2), 29.55, 29.70
(CH2), 29.83, 29.92 (CH2), 32.21, 32.29 (CH2), 34.24, 34.78 (CH2), 61.63, 62.28 (OCH2),
89.30, 89.44 (Cq).
IR (KBr-Film):
ν
~ [cm-1] = 2956 – 2852 (CH-Valenzschwingungen), 1738 (C–O-Valenz-
schwingung (Ether)), 1248 (C–O-Valenzschwingung (Silylether)).
C15H32O2Si (272.50) Ber. C 66.11 H 11.84
Gef. C 66.79 H 11.63
5 Experimenteller Teil
67
5.2.2.5 1-Ethoxy-2-phenyl-cyclopropyloxy-trimethylsilan (63)
O
O
Ph
TMS
Zu einer Lösung von 7.12 ml (7.12 mmol) Lithium-Hexamethyldisilazid (1 M in THF) in
10 ml absolutem THF bei 0 °C werden 0.88 ml (5.55 mmol) Ethylphenylacetat getropft.
Nach fünf Minuten werden 0.92 ml (7.30 mmol) TMS-Chlorid in 2.5 ml (14 mmol)
HMPA zugegeben. Die Kühlung wird entfernt. Es werden 10 ml Hexan zugegeben. Die
Phasen werden getrennt. Anschließend wird die organische Phase fünfmal mit Wasser
und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter ver-
mindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wird in 15 ml absolutem Diethylether
gelöst, 12.78 ml (10.35 mmol) Diethylzink (15 % in n-Hexan) und 0.85 ml (10.55 mmol)
Diiodmethan werden nacheinander zugegeben. Nach einer Stunde wird die Lösung mit
15 ml Hexan versetzt und gasförmiges Ammoniak bei 0 °C durchgeleitet. Die Mischung
wird filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt ist ein braunes Öl, welches säulenchroma-
tographisch (PE:EE=95:5) gereinigt wird. Man erhält das diastereomere Produkt als
farbloses Öl.
Ausbeute: 0.91 g (3.61 mmol); 65 %, trans:cis = 1:1.7
Rf (PE:EE=95:5, D3): 0.58
Temperaturprogramm: 80 °C für 32 min, Aufheizrate 10 °C/min bis 150 °C
Rt (GC III): trans-63: 32.64 min, 33.17 min
cis-63: 34.59 min, 34.99 min
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 0.08, 0.29 (2s, 9H, Si(CH3)3), 1.04 (t, J = 7.06 Hz, 1H,
CH), 1.18 – 1.60 (m, 5H, CH2, CH3), 3.62 – 3.85 (m, 2H, OCH2), 6.91 – 7.35 (m, 5H,
5xCHarom).
13C-NMR (CDCl3): Daten eines Diastereomers: δ [ppm] = 0.81 (Si(CH3)3), 15.62 (CH3),
21.15 (CH2), 31.02 (CH), 62.13 (OCH2), 89.87 (Cq), 126.01, 128.24, 129.66 (5xCHarom),
138.60 (Cq).
5 Experimenteller Teil
68
5.2.3 Herstellung der 1-Ethoxy-2-alkyl/aryl-cyclopropanole (40 – 43)
O
HO
R
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV III)
Das 1-Ethoxy-2-alkyl/aryl-cyclopropyloxy-trimethylsilan wird unter Argonatmosphäre in
absolutem Methanol gelöst. TMS-Chlorid wird zugegeben und die Lösung circa eine
Stunde gerührt (DC-Kontrolle). Überschüssiges TMS-Chlorid und Methanol werden
unter vermindertem Druck entfernt.14
Die Produkte sind farblose Öle, die aufgrund ihrer Instabilität15 nicht gelagert oder weiter
aufgereinigt werden, sondern direkt zu den Acetaten umgesetzt werden.
5.2.3.1 2-Benzyl-1-ethoxy-cyclopropanol (40)
O
HO
Ph
Die Umsetzung erfolgt gemäß AAV III.
Ansatz: 53 577 mg (2.18 mmol)
Methanol 5 ml
TMS-Chlorid 1 Tropfen
Ausbeute: 416 mg (2.17 mmol); 99 %
Rf (PE:EE=9:1, D3): 0.35
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 0.70 – 0.79 (m, 1H, CH), 1.12 – 1.40 (m, 5H, CH2, CH3),
2.52 – 3.24 (m, 2H, CH2), 3.64 – 3.98 (m, 2H, OCH2), 7.13 – 7.42 (m, 5H, 5xCHarom).
14 Es ist darauf zu achten, daß beim Einrotieren die Temperatur des Wasserbads kleiner als 30 °C bleibt, damit sich
das Produkt nicht thermisch umlagert.
15 Von diesen Verbindungen wurden aufgrund ihrer Instabilität keine weiteren Kenndaten (Elementaranalysen, IR-
Spektren) aufgenommen, obwohl sie nicht literaturbekannt sind.
5 Experimenteller Teil
69
13C-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 15.83, 15.92 (CH3), 19.84, 20.09 (CH2), 26.73, 28.10
(CH), 34.58, 34.64 (CH2), 62.30, 62.95 (OCH2), 88.26 (Cq), 126.37, 127.07, 128.76,
128.80, 128.86, 128.95, 129.32, 129.96 (5xCHarom), 141.97 (Cq).
2-Methyl-3-phenyl-propionsäure-ethylester (64)[129]
Umlagerungsprodukt von 2-Benzyl-1-ethoxy-cyclopropanol (40),
(entsteht sowohl beim Lagern, als auch beim Erhitzen):
O
O
Rf (PE:EE=9:1, D3): 0.71
Temperaturprogramm: 120 °C isotherm
Rt (GCII): (–)-64: 25.08 min
(+)-64: 26.15 min
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 1.11 – 1.38 (m, 6H, 2xCH3), 2.60 – 3.24 (m, 3H, CH,
CH2), 4.01 – 4.28 (m, 2H, OCH2), 6.83 – 7.49 (m, 5H, 5xCHarom).
13C-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 14.59, 17.22 (CH3), 41.54 (CH2), 41.94 (CH), 60.72
(OCH2), 126.71, 128.75, 129.43 (5xCHarom), 139.85 (Cq), 176.60 (Cq).
5.2.3.2 2-Pentyl-1-ethoxy-cyclopropanol (41)
O
HO
Die Umsetzung erfolgt gemäß AAV III.
Ansatz: 54 6.34 g (25.94 mmol)
Methanol 10 ml
TMS-Chlorid 3 Tropfen
Ausbeute: 4.33 g (22.06 mmol); 85 %
5 Experimenteller Teil
70
Rf (PE:EE=9:1, D3): 0.40
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 0.94 – 1.01 (m, 1H, CH), 1.05 – 1.40 (m, 16H, 5xCH2,
2xCH3), 3.44 – 3.82 (m, 2H, OCH2).
13C-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 14.56 (CH3), 15.89 (CH3), 19.50, 20.12 (CH2), 22.89,
23.00 (CH2), 23.82, 27.12 (CH), 28.56, 28.82 (CH2), 29.28, 29.36 (CH2), 32.08, 32.16
(CH2), 61.85, 62.39 (OCH2), 88.98 (Cq).
5.2.3.3 2-Hexyl-1-ethoxy-cyclopropanol (42)
O
HO
Die Umsetzung erfolgt gemäß AAV III.
Ansatz: 55 2.88 g (11.12 mmol)
Methanol 10 ml
TMS-Chlorid 3 Tropfen
Ausbeute: 2.07 g (11.10 mmol); 99 %
Rf (PE:EE=9:1, D3): 0.41
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 0.94 – 1.02 (m, 1H, CH), 1.06 – 1.39 (m, 18H, 6xCH2,
2xCH3), 3.51 – 3.81 (m, 2H, OCH2).
13C-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 14.56, 14.65 (CH3), 15.67 (CH3), 18.98, 19.12 (CH2),
21.7, 23.10 (CH2), 24.15, 27.01 (CH), 28.58, 28.84 (CH2), 29.45, 29.65 (CH2), 32.20,
32.25 (CH2), 34.20, 34.73 (CH2), 61.64, 62.30 (OCH2), 88.72 (Cq).
5 Experimenteller Teil
71
5.2.3.4 2-Heptyl-1-ethoxy-cyclopropanol (43)
O
HO
Die Umsetzung erfolgt gemäß AAV III.
Ansatz: 56 6.62 g (25.65 mmol)
Methanol 10 ml
TMS-Chlorid 3 Tropfen
Ausbeute: 4.78 g (23.85 mmol); 93 %
Rf (PE:EE=9:1, D3) 0.45
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 0.94 – 1.01(m, 1H, CH), 1.06 – 1.40 (m, 20H, 7xCH2,
2xCH3), 3.52 – 3.83 (m, 2H, OCH2).
13C-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 14.48, 14.59 (CH3), 15.66 (CH3), 17.47, 19.13 (CH2),
20.70, 23.09 (CH2), 24.44, 27.08 (CH), 28.60, 28.85 (CH2), 29.56, 29.70 (CH2), 29.83,
29.91 (CH2), 32.21, 32.28 (CH2), 34.34, 34.77 (CH2), 61.67, 62.39 (OCH2), 88.74 (Cq).
5.2.4 Herstellung des 3-Oxo-butyrsäure-2-benzyl-1-ethoxy-cyclopropyl-esters (73)
O
O
Ph
OO
Zu einer Lösung von 400 mg (2.08 mmol) 2-Benzyl-1-ethoxy-cyclopropanol (40) in 0.48
ml absolutem Toluol fügt man 2.4 mg (0.04 mmol) frisch hergestelltes, bei 100 °C und
2.67 mbar getrocknetes, Natriummethylat[127] und tropft unter Rühren 0.18 ml (2.32
mmol) Diketen innerhalb von zwei Stunden so zu, daß die Temperatur nicht über 30 °C
ansteigt. Man rührt fünf Stunden bei 30 °C und beläßt 15 Stunden bei Raumtemperatur.
Das Gemisch wird nacheinander mit 1 M Schwefelsäure, gesättigter Natriumhydrogen-
carbonat-Lösung und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird ge-
5 Experimenteller Teil
72
trocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt ist ein braunes Öl,
welches säulenchromatographisch gereinigt wird. Das Produkt ist ein farbloses Öl.
Ausbeute: 233 mg (0.85 mmol); 41 %
Rf (PE:EE = 8:2, D3): 0.56
UV: λmax = 300 nm
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 0.97 (t, J = 6.74 Hz, 1H, CH), 1.13 –1.33 (m, 3H, CH3),
1.39 – 1.74 (m, 2H, CH2), 2.31 (s, 3H, CH3), 2.50 – 3.20 (m, 2H, CH2), 3.43 – 3.96 (m,
4H, 2xCH2), 7.21 –7.41 (m, 5H, 5xCHarom).
13C-NMR (CDCl3): Daten eines Diastereomers: δ [ppm] = 15.68 (CH3), 17.68 (CH2),
25.33 (CH3), 30.61 (CH), 34.07 (CH2), 50.60 (CH2), 64.44 (OCH2), 90.46 (Cq), 126.50,
126.57, 128.77, 128.87 (5xCHarom), 141.04 (Cq), 166.57 (Cq), 200.66 (Cq).
IR (KBr-Film):
ν
~ [cm-1] = 3031 – 2848 (CH-Valenzschwingungen), 1761 (C=O-Valenz-
schwingung), 1752 (C=O-Valenzschwingung), 1219 (C–O-Valenzschwingung (Ester)),
1162 (C–O-Valenzschwingung (Ether)).
C16H20O4 (276.33) Ber. C 69.55 H 7.30
Gef. C 70.39 H 7.26
5 Experimenteller Teil
73
5.2.5 Herstellung der trans- und cis-1-Ethoxy-2-alkyl/aryl-cyclopropyl-acetate (75 – 82)
O
O
R
O
O
O
R
O
+
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV IV)
Das 1-Ethoxy-2-alkyl/aryl-cyclopropanol wird mit frisch destilliertem Acetanhydrid und
wasserfreiem Pyridin unter Argonatmosphäre über Nacht gerührt. Anschließend wird
eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das
Reaktionsgemisch auf 2 %-ige Salzsäure mit einer Temperatur von 0 °C gegossen und
dreimal mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit 2 %-iger Natronlauge
neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Das Rohprodukt ist ein braunes Öl, das säulenchromatographisch gereinigt und diaste-
reomerenrein getrennt wird. Die Produkte sind farblose Öle. Sie werden am GC II in ihre
Enatiomere aufgetrennt.
5.2.5.1 2-Benzyl-1-ethoxy-cyclopropyl-acetat (75, 79)
+
O
O
O
Ph
O
O
OPh
Die Umsetzung erfolgt gemäß AAV IV.
Ansatz: 40 2.36 g (8.90 mmol)
Acetanhydrid 4.55 ml (48.13 mmol)
Pyridin 1.22 ml
HCl 9.00 ml
Ausbeute: 75: 396 mg (1.69 mmol); 19 %
79: 314 mg (1.34 mmol); 15 %
75 79
5 Experimenteller Teil
74
Rf (PE:EE=9:1, D3): 75: 0.37
79: 0.29
Temperaturprogramm: 140 °C, isotherm
Rt (GCII): (–)-75: 37.22 min
(+)-75: 38.82 min
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 0.88 (t, J = 6.94 Hz, 1H, CH), 1.17 –1.33 (m, 5H, CH2,
CH3), 2.08 (s, 3H, CH3), 2.49 – 2.69 (dd, J = 8.69 Hz, J = 14.97 Hz, 1H, CH2), 3.06 –
3.21 (dd, J = 5.67 Hz, J = 14.93 Hz, 1H, CH2), 3.69 – 3.98 (m, 2H, OCH2), 7.22 –7.34
(m, 5H, 5xCHarom).
13C-NMR (CDCl3): trans-Diastereomer 75: δ [ppm] = 15.84 (CH3), 17.70 (CH2), 21.65
(CH3), 26.78 (CH), 34.19 (CH2), 65.05 (OCH2), 89.55 (Cq), 126.46, 127.52, 128.76,
128.89 (5xCHarom), 141.24 (Cq), 170.32 (Cq).
cis-Diastereomer 79: δ [ppm] = 15.71 (CH3), 19.35 (CH2), 21.63 (CH3), 25.28 (CH),
34.83 (CH2), 64.17 (OCH2), 89.65 (Cq), 126.53, 128.76, 128.83 (5xCHarom), 141.14 (Cq),
170.42 (Cq).
IR (KBr-Film):
ν
~ [cm-1] = 3022 – 2851 (CH-Valenzschwingungen), 1750 (C=O-Valenz-
schwingung), 1217 (C–O-Valenzschwingung (Ester)), 1160 (C–O-Valenzschwingung
(Ether)).
C14H18O3 (234.30) Ber. C 71.77 H 7.74
Gef. C 71.80 H 7.89
5.2.5.2 2-Pentyl-1-ethoxy-cyclopropyl-acetat (76, 80)
+
O
O
O
O
O
O
76 80
5 Experimenteller Teil
75
Die Umsetzung erfolgt gemäß AAV IV.
Ansatz: 41 4.33 g (22.00 mmol)
Acetanhydrid 10 ml (105.79 mmol)
Pyridin 0.25 ml
HCl 22 ml
Ausbeute: 76: 1.30 g (6.21 mmol); 28 %
80: 0.72 g (2.98 mmol); 14 %
Rf (PE:EE=9:1, D3): 76: 0.42
80: 0.33
Temperaturprogramm: 76: 110 °C, isotherm
80: 90 °C, isotherm
Rt (GCII): (–)-76: 23.18 min
(+)-76: 24.02 min
(–/+)-80: 61.56 min; 63.53 min
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 0.63 (t, J = 6.35 Hz, 1H, CH), 0.78 – 1.72 (m, 16H, 5xCH2,
2xCH3), 2.05 (s, 3H, CH3), 3.60 – 3.88 (m, 2H, OCH2).
13C-NMR (CDCl3): trans-Diastereomer 76: δ [ppm] = 14.47 (CH3), 15.77 (CH3), 17.19
(CH2), 21.67 (CH3), 22.98 (CH2), 26.12 (CH), 28.23, 28.90, 32.08 (3xCH2), 64.77
(OCH2), 89.92 (Cq), 170.37 (Cq).
cis-Diastereomer 80: δ [ppm] = 14.40 (CH3), 15.72 (CH3), 18.65 (CH2), 21.54 (CH3),
22.92 (CH2), 24.34 (CH), 28.67, 28.07, 31.93 (3xCH2), 63.90 (OCH2), 90.02 (Cq), 170.52
(Cq).
IR (KBr-Film):
ν
~ [cm-1] = 3028 – 2857 (CH-Valenzschwingungen), 1750 (C=O-Valenz-
schwingung), 1217 (C–O-Valenzschwingung (Ester)), 1176 (C–O-Valenzschwingung
(Ether)).
C12H22O3 (214.30) Ber. C 67.26 H 10.35
Gef. C 67.22 H 10.37
5 Experimenteller Teil
76
5.2.5.3 2-Hexyl-1-ethoxy-cyclopropyl-acetat (77, 81)
O
O
O
+
O
O
O
Die Umsetzung erfolgt gemäß AAV IV.
Ansatz: 42 2.36 g (12.64 mmol)
Acetanhydrid 5.75 ml (60.83 mmol)
Pyridin 0.15 ml
HCl 13.00 ml
Ausbeute: 77: 374 mg (1.64 mmol); 13 %
81: 160 mg (0.70 mmol); 6 %
Rf (PE:EE=9:1, D3): 77: 0.44
81: 0.34
Temperaturprogramm: 110 °C, isotherm
Rt (GCII): (–)-77: 41.76 min
(+)-77: 43.20 min
UV: λmax = 241.3 (in CH2Cl2)
λmax = 245.0 (in Hexan)
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 0.63 (t, J = 6.23 Hz, 1H, CH), 0.86 – 1.69 (m, 18H, 6xCH2,
2xCH3), 2.05 (s, 3H, CH3), 3.60 – 3.88 (m, 2H, OCH2).
13C-NMR (CDCl3): trans-Diastereomer 77: δ [ppm] = 14.48 (CH3), 15.77 (CH3), 17.20
(CH2), 21.67 (CH3), 23.03 (CH2), 26.12 (CH), 28.28, 29.18, 29.54, 32.18 (4xCH2), 64.78
(OCH2), 89.93 (Cq), 170.35 (Cq).
cis-Diastereomer 81: δ [ppm] = 14.48 (CH3), 15.76 (CH3), 17.95 (CH2), 21.59 (CH3),
23.04 (CH2), 26.12 (CH), 28.57, 29.29, 29.32, 32.01 (4xCH2), 63.84 (OCH2), 90.02 (Cq),
170.60 (Cq).
77 81
5 Experimenteller Teil
77
IR (KBr-Film):
ν
~ [cm-1] = 3022 – 2862 (CH-Valenzschwingungen), 1750 (C=O-Valenz-
schwingung), 1222 (C–O-Valenzschwingung (Ester)), 1170 (C–O-Valenzschwingung
(Ether)).
C13H24O3 (228.33) Ber. C 68.38 H 10.59
Gef. C 69.50 H 10.78
5.2.5.4 2-Heptyl-1-ethoxy-cyclopropyl-acetat (78, 82)
+
O
O
O
O
O
O
Die Umsetzung erfolgt gemäß AAV IV.
Ansatz: 43 4.78 g (23.85 mmol)
Acetanhydrid 10.85 ml (114.78 mmol)
Pyridin 0.27 ml
HCl 24.00 ml
Ausbeute: 78: 895 mg (3.69 mmol); 16 %
82: 958 mg (3.95 mmol); 17 %
Rf (PE:EE=9:1, D3): 78: 0.47
82: 0.38
Temperaturprogramm: 110 °C für 70 min, Aufheizrate 5 °C * min–1 bis 150 °C
Rt (GCII): (–)-78: 73.47 min
(+)-78: 74.46 min
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 0.63 (t, J = 6.33 Hz, 1H, CH), 0.86 – 0.92 (m, 3H, CH3),
0.99 – 1.79 (m, 17H, 7xCH2, CH3), 2.05 (s, 3H, CH3), 3.60 – 3.88 (m, 2H, OCH2).
78 82
5 Experimenteller Teil
78
13C-NMR (CDCl3): trans-Diastereomer 78: δ [ppm] = 14.49 (CH3), 15.78 (CH3), 17.19
(CH2), 21.67 (CH3), 23.06 (CH2), 26.12 (CH), 28.27, 29.23, 29.63, 29.84, 32.26 (5xCH2),
64.77 (OCH2), 89.92 (Cq), 170.34 (Cq).
cis-Diastereomer 82: δ [ppm] = 14.49 (CH3), 15.75 (CH3), 18.68 (CH2), 21.58 (CH3),
23.06 (CH2), 24.37 (CH), 28.73, 29.43, 29.61, 29.73, 32.23 (5xCH2), 63.93 (OCH2),
90.06 (Cq), 170.57 (Cq).
IR (KBr-Film):
ν
~ [cm-1] = 3017 – 2851 (CH-Valenzschwingungen), 1755 (C=O-Valenz-
schwingung), 1207 (C–O-Valenzschwingung (Ester)), 1165 (C–O-Valenzschwingung
(Ether)).
5.2.6 Herstellung der (+)-(1S,2S)- und (–)-(1R,2R)-trans-1-Ethoxy-2-alkyl/aryl-cyclo-
propyl-acetate ((+)-75 –(+)-78, (–)-75 –(–)-78), Kinetische Racematspaltung der
Cyclopropylacetate 75 – 78
O
O
R
O
O
O
O
R
( )-(1R,2R)(+)-(1S,2S)
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV V)
Zu einer Suspension des Acetats in Pufferlösung (Phosphatpuffer, pH = 8)16 werden
Butanol und die Lipase gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 40 °C so lange gerührt,
bis ein Enantiomer nicht mehr detektiert werden kann.
Zur Überprüfung des Enantiomerenüberschuß während der Reaktion werden 0.5 ml des
Reaktionsgemisches entnommen, mit 0.5 ml 10 %-iger Salzsäure versetzt und mit 1 ml
n-Hexan ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, 1
µl wird gaschromatographisch vermessen.
16 Die Pufferlösung wird aus 94.5 ml 1/15 M Dinatriumhydrogenphosphat-Lsg. und 5.5 ml 1/15 M Kalium-
dihydrogenphosphat-Lsg. hergestellt.
5 Experimenteller Teil
79
Zum Abbruch der Reaktion wird das Gemisch auf 10 %-ige Salzsäure gegeben. Die wäß-
rige Phase wird dreimal mit n-Hexan ausgeschüttelt. Anschließend werden die vereinten
organischen Phasen getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die Rohpro-
dukte sind gelbliche Öle, die säulenchromatographisch gereinigt werden. Die Produkte
sind farblose Öle.
5.2.6.1 trans-(+)-(1S,2S)-2-Benzyl-1-ethoxy-cyclopropyl-acetat ((+)-75)
O
O
O
Ph
Die Umsetzung erfolgt gemäß AAV V.
Ansatz: 75 710 mg (3.03 mmol)
Pufferlsg. (pH = 8) 71 ml
Butanol 7.1 ml
Lipase CA17 710 mg
Reaktionsdauer: 3 d
Ausbeute: 350 mg (1.49 mmol); 98 %
% ee: > 99 %
[]
20
D
α
:+ 55.2° (c = 1 in CHCl3)
Weitere charakteristische Daten sind analog 75.
Umlagerungsprodukt (–)-(R)-2-Methyl-3-phenyl-propionsäure-ethylester ((–)-64)
O
O
% ee > 99 %
[]
20
D
α
:– 31.5° (c = 1.11 in CDCl3)
17 Lipase aus Candida antartica Novozym 435, immobilisiert
5 Experimenteller Teil
80
Temperaturprogramm: 120 °C isotherm
Rt (GCII): 25.08 min
Weitere charakteristische Daten sind analog 64.
5.2.6.2 trans-(–)-(1R,2R)-2-Benzyl-1-ethoxy-cyclopropyl-acetat ((–)-75)
O
O
OPh
Die Umsetzung erfolgt gemäß AAV V.
Ansatz: 75 300 mg (1.35 mmol)
Pufferlsg. (pH = 8) 30 ml
Butanol 3 ml
Lipase PC18 300 mg
Reaktionsdauer: 7 d
Ausbeute: 22 mg (0.09 mmol); 14 %
% ee: > 99 %
[]
20
D
α
:– 35.0° (c = 1 in CDCl3)
Weitere charakteristische Daten sind analog 75.
5.2.6.3 trans-(+)-(1S,2S)-2-Pentyl-1-ethoxy-cyclopropyl-acetat((+)-76)
O
O
O
Die Umsetzung erfolgt gemäß AAV V.
Ansatz: 76 450 mg (2.10 mmol)
Pufferlsg. (pH = 8) 45 ml
Butanol 4.5 ml
18 Lipase aus Pseudonomas cepacia der Firma Fluka, ~ 50 U/mg
5 Experimenteller Teil
81
Lipase CA 450 mg
Reaktionsdauer: 11 d
Ausbeute: 115 mg (0.54 mmol); 52 %
% ee: > 99 %
[]
20
D
α
:+ 29.5° (c = 1 in CHCl3)
Weitere charakteristische Daten sind analog 76.
5.2.6.4 trans-(–)-(1R,2R)-2-Pentyl-1-ethoxy-cyclopropyl-acetat ((–)-76)
O
O
O
Die Umsetzung erfolgt gemäß AAV V.
Ansatz: 76 60 mg (0.28 mmol)
Pufferlsg. (pH = 8) 6 ml
Butanol 0.6 ml
Lipase PC 60 mg
Reaktionsdauer: 18 d
Ausbeute: 21 mg (0.1 mmol); 70 %
% ee: > 99 %
[]
20
D
α
:– 19.1° (c = 1.1 in CHCl3)
Weitere charakteristische Daten sind analog 76.
5.2.6.5 trans-(+)-(1S,2S)-2-Hexyl-1-ethoxy-cyclopropyl-acetat ((+)-77)
O
O
O
Die Umsetzung erfolgt gemäß AAV V.
Ansatz: 77 150 mg (0.66 mmol)
Pufferlsg. (pH = 8) 15 ml
5 Experimenteller Teil
82
Butanol 1.5 ml
Lipase CA 150 mg
Reaktionsdauer: 7 d
Ausbeute: 34 mg (0.15 mmol); 46 %
% ee: > 99 %
[]
20
D
α
:+ 25.9° (c = 1 in CDCl3)
Weitere charakteristische Daten sind analog 77.
5.2.6.6 trans-(–)-(1R,2R)-2-Hexyl-1-ethoxy-cyclopropyl-acetat ((–)-77)
O
O
O
Die Umsetzung erfolgt gemäß AAV V.
Ansatz: 77 100 mg (0.44 mmol)
Pufferlsg. (pH = 8) 10 ml
Butanol 1 ml
Lipase PC 100 mg
Reaktionsdauer: 16 d
Ausbeute: 11 mg (0.05 mmol); 23 %
% ee: > 99 %
[]
20
D
α
:– 17.5° (c = 1 in CDCl3)
Weitere charakteristische Daten sind analog 77.
5.2.6.7 trans-(+)-(1S,2S)-2-Heptyl-1-ethoxy-cyclopropyl-acetat ((+)-78)
O
O
O
Die Umsetzung erfolgt gemäß AAV V.
5 Experimenteller Teil
83
Ansatz: 78 400 mg (1.65 mmol)
Pufferlsg. (pH = 8) 40 ml
Butanol 4 ml
Lipase CA 400 mg
Reaktionsdauer: 4 d
Ausbeute: 171 mg (0.71 mmol); 86 %
% ee: > 99 %
[]
20
D
α
:+ 22.7° (c = 1.1 in CHCl3)
Weitere charakteristische Daten sind analog 78.
5.2.6.8 trans-(–)-(1R,2R)-2-Heptyl-1-ethoxy-cyclopropyl-acetat ((–)-78)
O
O
O
Die Umsetzung erfolgt gemäß AAV V.
Ansatz: 78 505 mg (2.08 mmol)
Pufferlsg. (pH = 8) 50 ml
Butanol 5 ml
Lipase PC 52 mg
Reaktionsdauer: 46 d
Ausbeute: 190 mg (0.78 mmol); 75 %
% ee: > 99 %
[]
20
D
α
:– 14.4° (c = 1.1 in CHCl3)
Weitere charakteristische Daten sind analog 78.
5 Experimenteller Teil
84
5.2.7 Herstellung der (–)-(R)-2-Methyl-3-phenyl-propionsäure ((–)-85)
HO
O
Zu einer Lösung von 28 mg (0.504 mmol) Kaliumhydroxid in 10 ml 95 %-igem Ethanol
werden 30 mg (0.156 mmol) des (–)-(R)-2-Methyl-3-phenyl-propionsäure-ethylesters
((–)-64) gegeben. Die Reaktionsmischung wird 14 Stunden gerührt. Das Ethanol wird
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in 5 ml Wasser aufge-
nommen und mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 2 angesäuert. Die wäßrige Phase
wird mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und unter ver-
mindertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch
(PE:EE=7:3) vereinheitlicht. Man erhält die (–)-(R)-2-Methyl-3-phenyl-propionsäure als
farbloses Öl.
Ausbeute: 12 mg (0.073 mmol); 47 %
Rf (PE:EE=7:3, D3): 0.32
[]
20
D
α
:– 17.0°, (c = 1.0 in CHCl3)[66, 67]
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 1.11 – 1.30 (d, J = 6.63 Hz, 3H, CH3), 2.65 – 2.90 (m, 2H,
CH2), 3.07 – 3.16 (m, 1H, CH), 7.21 – 7.51 (m, 5H, 5xCHarom).
13C-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 16.98 (CH3), 39.80 (CH2), 41.77 (CH), 126.81, 128.82,
129.42 (5xCHarom), 139.54 (Cq), 182.45 (Cq).
5 Experimenteller Teil
85
5.2.8 Herstellung der cis-1,2-alkyl/aryl-substituierten Cyclopropanole (98 – 101)
R1
HO
R2
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV VI)
Zu einer Suspension aus Magnesium-Spänen (aktiviert mit 1,2-Dibrommethan), Chlor-
titan-tri-iso-propylat und dem entsprechenden Ester in absolutem THF wird das Bromid
in absolutem THF über den Zeitraum einer Stunde bei 18 – 20 °C getropft. Die gefärbte
Lösung wird für weitere zwei bis drei Stunden gerührt und anschließend in 10 %-ige
Schwefelsäure mit einer Temperatur von 0 °C gegossen. Nach der Trennung der Phasen
wird die wäßrige Phase mit Diethylether extrahiert. Die vereinten organischen Phasen
werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Die Rohprodukte sind braune Öle. Nach der Reinigung durch Säulenchromatographie
oder Destillation werden die Produkte als farblose Öle erhalten.
5.2.8.1 cis-2-Ethyl-1-hexyl-cyclopropanol (98)
HO
Die Umsetzung erfolgt gemäß AAV VI.
Ansatz: Mg-Späne 1.92 g (80 mmol)
Dibrommethan 0.28 ml (4 mmol)
Heptansäuremethylester 3.32 ml (20 mmol)
ClTi(O-i-C3H7)32 ml (2 mmol)
Butylbromid 4.7 ml (44 mmol)
THF 100 ml
H2SO4300 ml
Ausbeute: 2.92 g (17.17 mmol); 86 %
Rf (Et2O:PE=3:7, D3): 0.43
Siedepunkt (2.67 mbar): 95 °C
Temperaturprogramm: 110 °C, isotherm
Rt (GCII): 16.05 min; 16.61 min
5 Experimenteller Teil
86
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 0.05 (t, J = 5.50 Hz, 1H, CH), 0.71 – 1.13 (m, 8H, CH2,
2xCH3), 1.20 – 1.65 (m, 12H, 6xCH2), 2.56 (s, 1H, OH).
13C-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 14.31 (CH3), 14.43 (CH3), 19.53 (CH2), 23.04 (CH2),
23.22 (CH2), 26.34 (CH2), 27.93 (CH), 29.97 (CH2), 32.31 (CH2), 34.48 (CH2), 59.26
(Cq).
5.2.8.2 cis-2-Ethyl-1-phenylpropyl-cyclopropanol (99)
HO
Ph
Die Umsetzung erfolgt gemäß AAV VI.
Ansatz: Mg-Späne 0.34 g (14.17 mmol)
Dibrommethan 0.05 ml (0.71 mmol)
Phenylbuttersäuremethylester 0.62 g (3.48 mmol)
ClTi(O-i-C3H7)30.08 ml (0.08 mmol)
Butylbromid 0.75 ml (7.02 mmol)
THF 20 ml
H2SO452 ml
Ausbeute: 0.28 g (1.37 mmol); 40 %
Rf (Et2O:PE=3:7, D3): 0.51
Siedepunkt (2.67 mbar): 100 °C
Temperaturprogramm: 130 °C, isotherm
Rt (GCII): 56.77 min; 58.14 min
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 0.12 (t, J = 5.50 Hz, 1H, CH), 0.49 – 2.78 (m, 13H, 5xCH2,
CH3), 4.70 (s, 1H, OH), 7.16 – 7.40 (m, 5H, 5xCHarom).
13C-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 14.60 (CH3), 26.08 (CH2), 34.18 (CH2), 36.49 (CH2),
36.87 (CH2), 39.31 (CH2), 59.29 (Cq), 72.28 (CH), 126.16, 128.74, 128.85 (5xCHarom),
141.84 (Cq).
5 Experimenteller Teil
87
IR (KBr-Film):
ν
~ [cm-1] = 3450 (OH-Valenzschwingung), 3122 – 2874 (CH-Valenz-
schwingungen), 1705 (C–O-Valenzschwingung).
C14H20O (204.31) Ber. C 82.30 H 9.87
Gef. C 81.91 H 10.14
5.2.8.3 cis-2-Methyl-1-phenylpropyl-cyclopropanol (100)
HO
Ph
Die Umsetzung erfolgt gemäß AAV VI.
Ansatz: Mg-Späne 1.29 g (0.54 mmol)
Dibrommethan 0.187 ml (2.67 mmol)
Phenylbuttersäuremethylester 2.37 g (13.30 mmol)
ClTi(O-i-C3H7)30.32 ml (0.32 mmol)
Propylbromid 2.42 ml (26.60 mmol)
THF 80 ml
H2SO4200 ml
Ausbeute: 1.65 g (8.66 mmol); 65 %
Rf (Et2O:PE=3:7, D3): 0.45
Siedepunkt (2.67 mbar): 90 °C
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 0.09 (t, J = 5.48 Hz, 1H, CH), 0.73 – 2.86 (m, 11H, 4xCH2,
CH3), 7.23 – 7.44 (m, 5H, 5xCHarom).
13C-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 14.44 (CH3), 26.92 (CH2), 33.82 (CH2), 34.48 (CH2),
35.57 (CH2), 51.88 (Cq), 67.95 (CH), 126.42, 128.73, 128.91 (5xCHarom), 141.80 (Cq).
IR (KBr-Film):
ν
~ [cm-1] = 3490 (OH-Valenzschwingung), 3115 – 2869 (CH-Valenz-
schwingungen), 1737 (C–O-Valenzschwingung).
5 Experimenteller Teil
88
5.2.8.4 cis-2-Methyl-1-phenylethyl-cyclopropanol (101)
HO
Ph
Die Umsetzung erfolgt gemäß AAV VI.
Ansatz: Mg-Späne 0.58 g (0.24 mmol)
Dibrommethan 0.08 ml (1.14 mmol)
Phenylpropionsäuremethylester 0.89 g (5.90 mmol)
ClTi(O-i-C3H7)30.14 ml (0.14 mmol)
Propylbromid 1.08 ml (11.87 mmol)
THF 40 ml
H2SO489 ml
Ausbeute: 0.13 g (0.74 mmol); 13%
Rf (Et2O:PE=3:7, D3): 0.27
Siedepunkt (2.67 mbar): 90 °C
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 1.02 (t, J = 5.48 Hz, 1H, CH), 1.30 – 2.05 (m, 7H, 2xCH2,
CH3), 2.70 –2.96 (m, 3H, OH, CH2), 7.23 – 7.44 (m, 5H, 5xCHarom).
13C-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 15.16 (CH3), 17.70 (CH2), 27.31 (CH), 30.81 (CH2), 44.22
(CH2), 73.16 (Cq), 126.17, 128.78, 128.85 (5xCHarom), 143.12 (Cq).
5 Experimenteller Teil
89
5.2.9 Herstellung der 1-Alkyl/aryl-2-alkyl-cyclopropyl-acetate (102, 103)
O
R2
R1
O
Die Herstellung der 1-Alkyl/aryl-2-alkyl-cyclopropyl-acetate (102, 103) erfolgt analog
der Synthese der 1-Ethoxy-2-alkyl/aryl-cyclopropylacetate (75 – 78) (AAV IV).
5.2.9.1 2-Ethyl-1-hexyl-cyclopropyl-acetat (102)
O
O
Die Umsetzung erfolgt gemäß AAV IV.
Ansatz: 98 1.00 g (5.87 mmol)
Acetanhydrid 2.65 ml (28.00 mmol)
Pyridin 15 ml
HCl 5.38 ml
Ausbeute: 0.88 g (4.15 mmol); 71 %
Rf (PE:Et2O=7:3, D3): 0.74
Temperaturprogramm: 80 °C, isotherm
Rt (GCI): 78.00 min; 79.20 min
Temperaturprogramm: 120 °C, isotherm
Rt (GCII): 16.73 min; 17.70 min
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 0.18 (t, J = 5.50 Hz, 1H, CH), 0.76 – 1.62 (m, 20H, 7xCH2,
2xCH3), 1.95 (s, 3H, CH3).
13C-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 13.85 (CH3), 14.37 (CH3), 17.56 (CH2), 21.65 (CH3),
22.96 (2xCH2), 26.34 (CH2), 26.50 (CH), 29.65 (CH2), 30.60 (CH2), 32.20 (CH2), 63.78
(Cq), 170.95 (Cq).
5 Experimenteller Teil
90
IR (KBr-Film):
ν
~ [cm-1] = 3017 – 2862 (CH-Valenzschwingungen), 1729 (C=O-Valenz-
schwingung), 1217 (C–O-Valenzschwingung (Ester)).
C12H22O2 (198.31) Ber. C 72.68 H 11.18
Gef. C 73.21 H 11.40
5.2.9.2 2-Methyl-1-phenylpropyl-cyclopropyl-acetat (103)
O
Ph
O
Die Umsetzung erfolgt gemäß AAV IV.
Ansatz: 101 2.29 g (12 mmol)
Acetanhydrid 3.09 ml (32.65 mmol)
Pyridin 12 ml
HCl 6.27 ml
Ausbeute: 0.87 mg (3.75 mmol); 32 %
Rf (PE:EE=9:1, D3): 0.67
Temperaturprogramm: 100 °C, isotherm
Rt (GCII): 19.10 min; 20.06 min
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 0.29 (t, J = 5.48 Hz, 1H, CH), 0.87 – 2.75 (m, 14H, 4xCH2,
2xCH3), 7.27 – 7.35 (m, 5H, 5xCHarom).
13C-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 14.96 (CH3), 21.84 (CH3), 26.50 (CH), 27.14 (CH2), 34.45
(CH2), 35.50 (CH2), 38.10 (CH2), 87.71 (Cq), 126.25, 128.78, 128.96 (5xCHarom), 142.61
(Cq), 170.68 (Cq).
IR (KBr-Film):
ν
~ [cm-1] = 3019 – 2859 (CH-Valenzschwingungen), 1751 (C=O-Valenz-
schwingung), 1215 (C–O-Valenzschwingung).
5 Experimenteller Teil
91
C16H18O2 (242.32) Ber. C 79.31 H 7.49
Gef. C 79.53 H 7.64
5.2.10 Herstellung der 1-Isopropylimino-2-ketone (120, 121)
N
O
R
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV VII)
Zu einer Lösung der 1,3-Dibrom-2-ketone in absolutem Diethylether werden bei Raum-
temperatur 3 Moläquivalente Isopropylamin getropft. Die Mischung wird vier Stunden
gerührt. Magnesiumsulfat und Pentan werden zugefügt und das Gemisch für weitere 15
Minuten gerührt. Nach Filtration und Einengen der Lösung unter vermindertem Druck
wird das Rohprodukt erhalten. Es besteht zu 97 % aus dem gewünschten α-Iminoketon
und zu 3 % aus dem korrespondierenden α-Diimin. Das reine Produkt ist ein farbloses
Öl, welches durch Destillation des Rohprodukts erhalten wird.
5.2.10.1
1-Isopropylimino-heptan-2-on (120)
N
O
Die Umsetzung erfolgt gemäß AAV VII.
Ansatz: 124 5.78 g (30.13 mmol)
Isopropylamin 7.75 ml (90.39 mmol)
Diethylether 60 ml
Magnesiumsulfat 3.77 g
Pentan 40 ml
Ausbeute: 3.72 g (22.00 mmol); 73 %
Siedepunkt (2.67 mbar): 95 °C
Temperaturprogramm: 80 °C, 5 min, 10 °C * min–1 bis 250 °C
Rt (GC IV): 6.35 min
5 Experimenteller Teil
92
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 1.07 (t, J = 5.48 Hz, 3H, CH3), 1.21 – 1.25 (m, 6H,
2xCH3), 1.25 – 1.74 (m, 6H, 3xCH2), 2.51 (m, 2H, CH2), 3.55 (m, 1H, CH), 7.56 (s, 1H,
CH).
13C-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 14.25 (CH3), 22.71 (CH2), 22.80 (2xCH3), 27.73 (CH2),
30.42 (CH2), 31.65 (CH2), 54.12 (CH), 156.53 (156.53), 205.82 (Cq).
IR (KBr-Film):
ν
~ [cm-1] = 2960 – 2867 (CH-Valenzschwingungen), 1713 (C=O-Valenz-
schwingung), 1636 (C=N-Valenzschwingung).
5.2.10.2
1-Isopropylimino-4-phenyl-butan-2-on (121)
N
O
Die Umsetzung erfolgt gemäß AAV VII.
Ansatz: 125 13.14 g (42.95 mmol)
Isopropylamin 11.05 ml (128.85 mmol)
Diethylether 60 ml
Magnesiumsulfat 5.36 g
Pentan 50 ml
Ausbeute: 4.43 g (20.19 mmol); 47 %
Siedepunkt (2.67 mbar): 115 °C
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 1.23 – 1.27 (m, 6H, 2xCH3), 2.60 – 2.81 (m, 4H, 2xCH2),
3.57 (m, 1H, CH), 6.84 – 7.45 (m, 5H, 5xCHarom), 7.68 (s, 1H, CH).
13C-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 23.76 (2xCH3), 30.96 (CH2), 36.59 (CH2), 54.50 (CH),
149.70 (156.53), 199.84 (Cq).
IR (KBr-Film):
ν
~ [cm-1] = 3021 – 2863 (CH-Valenzschwingungen), 1701 (C=O-Valenz-
schwingung), 1639 (C=N-Valenzschwingung).
5 Experimenteller Teil
93
C15H16NO (226.30) Ber. N 6.19 C 79.61 H 7.13
Gef. N 6.11 C 78.45 H 7.59
5.2.11 Herstellung der Homoenolat-Additions-Produkte (156, 157, 159 – 161)
N
O
R1
R2
R1NO
O
R2
H
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV VIII)
Zu einer Lösung von frisch geschmolzenem Zinkchlorid19 in absolutem Diethylether wird
das 1-Ethoxy-1-silyloxy-cyclopropan (12) getropft und über Nacht unter Argon-
atmosphäre gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird auf 0 °C gekühlt. Anschließend wird das Elektrophil zuge-
geben. Die Reaktion wird per GC IV verfolgt. Sobald keine Umsetzung mehr erfolgt,
wird der im Reaktionsgefäß verbleibende Rückstand gut mit Diethylether gespült und die
vereinten organischen Phasen unter vermindertem Druck eingeengt.
Die Rohprodukte sind braune, zähflüssige Öle. Sie werden säulenchromatographisch ge-
reinigt. Die Produkte sind farblose, zähflüssige Öle oder Feststoffe.
19 Das Zinkchlorid wird im Reaktionsgefäß unter vermindertem Druck (2.67 mbar) mit einer Heizpistole zum
Schmelzen gebracht.
+
5 Experimenteller Teil
94
5.2.11.1
(+)-(2S, 2'S, 5S, 5'R)-3-Methyl-4,8-dioxo-1,3-diazabicyclo[3.2.0]octan-2-spiro-
(2'-isopropyl-5'-methyl)-cyclohexan (156)
(2R, 5R, 6S, 9R)-3-(6-Isopropyl-4,9-dimethyl-3-oxo-1,4-diaza-spiro[4.5]dec-2-
yl)-propionsäure-ethyl-ester (157)
H
+
N
N
O
O
N
N
O
O
O
156 157
Die Umsetzung erfolgt gemäß AAV VIII.
Ansatz: 12 1.35 ml (6.70 mmol)
Zink(II)-Chlorid 732 mg (5.37 mmol)
Diethylether 40 ml
Menthosan-Imin 113 742 mg (3.33 mmol)
Reaktionsdauer: 29 h
Ausbeute: 156: 188 mg (0.66 mmol); 20 %
157: 88 mg (0.27 mmol); 8 %
113 80 mg (0.36 mmol); 10 %
Rf (PE:EE=6:4, D3): 156: 0.12
157: 0.38
113 0.32
Temperaturprogramm: 150 °C, Aufheizrate 10 °C * min–1 bis 250 °C
Rt (GC IV): 156: 6.11 min
157: 4.81 min
113 2.92 min
[]
20
D
α
:156: + 47.1 ° (c = 1 in CHCl3)
Schmelzpunkt: 156: 52 °C
5 Experimenteller Teil
95
1H-NMR (CDCl3): 156: δ [ppm] = 0.68 – 1.02 (m, 9H, 3xCH3), 1.17 – 2.00 (m, 9H,
3xCH, 3xCH2), 2.29 – 2.66 (m, 4H, 2xCH2), 2.76 (s, 3H, NCH3), 4.14 – 4.23 (dd, J =
6.52 Hz, J = 10.26 Hz, H, CH).
157: δ [ppm] = 0.68 – 0.93 (m, 9H, 3xCH3), 1.00 – 1.72 (m, 16H, 3xCH, 5xCH2, CH3),
2.65 (s, 3H, NCH3), 4.02 – 4.12 (d, J = 7.15 Hz, 2H, CH2), 4.14 – 4.23 (dd, J = 6.52 Hz,
J = 10.26 Hz, H, CH).
13C-NMR (CDCl3): 156: δ [ppm] = 18.06 (CH3), 21.91 (CH2), 23.04 (CH3), 23.74 (CH3),
24.91 (CH), 25.89 (CH2), 26.24 (CH), 28.98 (CH), 34.99 (CH2), 35.53 (CH2), 43.83
(CH2), 48.83 (NCH3), 63.36 (CH), 84.94 (Cq), 170.81(Cq), 174.93 (Cq).
157: δ [ppm] = 15.90 (CH3), 18.53 (CH3), 22.31 (CH2), 22.48 (CH2), 22.68 (CH3), 24.19
(CH3), 25.04 (CH), 25.60 (CH), 29.20 (CH), 34.96 (CH2), 35.12 (CH2), 47.20 (NCH3),
64.91 (CH), 65.16 (OCH2), 81.41 (Cq), 172.78 (Cq), 174.01 (Cq).
IR (KBr-Preßling): 156
ν
~ [cm-1] = 2968 – 2853 (CH-Valenzschwingungen), 1724 (C=O-
Valenzschwingung (Amid)), 1688 (C=O-Valenzschwingung (Amid)).
(KBr-Fim): 157
ν
~ [cm-1] = 3369 (NH-Valenzschwingung), 2950 – 2858 (CH-Valenz-
schwingungen), 1748 (C=O-Valenzschwingung (Ester)), 1688 (C=O-Valenzschwingung
(Amid)), 1106 (C–O-Valenzschwingung).
156: C16H28N2O2*H2O (296.41) Ber. N 10.06 C 64.83 H 9.52
Gef. N 9.25 C 64.54 H 9.80
5.2.11.2
1-Butyl-5-phenyl-pyrrolidin-2-on (159)
N
O
Die Umsetzung erfolgt gemäß AAV VIII.
Ansatz: 12 1.17 ml ( 5.80 mmol)
Zink(II)-Chlorid 634 mg (4.65 mmol)
5 Experimenteller Teil
96
Diethylether 30 ml
N-Butylbenzaldimin 500 mg (3.10 mmol)
Reaktionsdauer: 2 d
Ausbeute: 67 mg (0.31 mmol); 10 %
Rf (PE:EE=7:3, D3): 0.43
Temperaturprogramm: 150 °C, Aufheizrate 10 °C * min–1 bis 150 °C
Rt (GC IV): 3.01 min
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 1.27 (s, 3H, CH3), 1.49 – 2.63 (m, 10H, 5xCH2), 3.94 –
4.36 (m, 1H, CH), 7.26 – 7.30 (m, 5H, 5xCHarom).
13C-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 14.61 (CH3), 24.80 (CH2), 32.50 (CH2), 34.35 (CH2),
47.24 (CH2), 60.69 (CH2), 65.76 (CH), 127.73, 127.98, 128.87 (5xCHarom), 142.83 (Cq),
173.75 (Cq).
IR (KBr-Film):
ν
~ [cm-1] = 3021 – 2874 (CH-Valenzschwingungen), 1726 (C=O-Valenz-
schwingung).
5.2.11.3
1,5-Diphenyl-pyrrolidin-2-on (160)
N
O
Die Umsetzung erfolgt gemäß AAV VIII.
Ansatz: 12 0.89 ml (4.41 mmol)
Zink(II)-Chlorid 481 mg (3.53 mmol)
Diethylether 30 ml
N-Benzyliden-anilin 318 mg (2.91 mmol)
Reaktionsdauer: 9 d
Ausbeute: 62 mg (0.26 mmol); 9 %
Rf (PE:EE=7:3, D3): 0.37
5 Experimenteller Teil
97
Temperaturprogramm: 150 °C, Aufheizrate 10 °C * min–1 bis 150 °C
Rt (GC IV): 3.79 min
Schmelzpunkt: 111 °C (Lit: 110 – 112 °C
[130]
, 115°C
[131]
, 178 –
180°C[132])
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 1.92 – 2.14 (m, 1H, CHH), 2.53 – 2.91 (m, 3H, CHH),
5.22 – 5.32 (m, 1H, CH), 6.94 – 7.57 (m, 10H, 10xCHarom).
13C-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 29.66 (CH2), 31.64 (CH2), 64.30 (CH), 122.58, 125.31,
126.35, 128.16, 129.10, 129.39 (10xCHarom), 138.63, 141.72 (Cq), 175.31 (Cq).
5.2.11.4
4-Phenyl-4-(4-phenyl-butylamino)-butylsäure-ethylester (161)
H
OO
N
Die Umsetzung erfolgt gemäß AAV VIII.
Ansatz: 12 0.79 ml ( 3.92 mmol)
Zink(II)-Chlorid 249 mg ( 1.83 mmol)
Diethylether 20 ml
N-4-Phenyl-butylbenzaldimin 1.40 g (5.88 mmol)
Reaktionsdauer: 24 h
Ausbeute: 480 mg (1.42 mmol); 37 %
Rf (PE:EE=7:3, D3): 0.36
Temperaturprogramm: 150 °C, Aufheizrate 10 °C * min–1 bis 150 °C
Rt (GC IV): 4.27 min
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 0.90 – 2.07 (m, 9H, 3xCH2, CH3), 2.20 – 2.90 (m, 6H,
3xCH2), 4.10 – 4.36 (m, 3H, CH, OCH2), 7.19 – 7.86 (m, 10H, 10xCHarom).
5 Experimenteller Teil
98
13C-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 14,63 (CH3), 29.15 (CH2), 29.66 (CH2), 34.04 (CH2),
34.27 (CH2), 35.92 (CH2), 40.31 (CH2), 60.75 (OCH2), 126.24, 127.28, 128.77, 128.92,
131.73 (10xCHarom), 135.18, 142.50 (Cq), 173.72 (Cq).
IR (KBr-Film):
ν
~ [cm-1] = 3391 (NH-Valenzschwingung), 3025 – 2896 (CH-Valenz-
schwingungen), 1732 (C=O-Valenzschwingung), 1216 (C–O-Valenzschwingung).
C22H29NO2 (339.48) Ber. N 4.13 C 77.84 H 8.61
Gef. N 4.52 C 77.61 H 8.81
5.2.12 Herstellung des (+)-(1S,2S)-1-Ethoxy-2-alkyl/aryl-cyclopropyloxy-trimethylsilans
((+)-162)
O
O
Ph
S
TM
Zu einer Suspension von 48 mg (1.28 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in absolutem
Diethylether unter Argonatmosphäre werden bei – 10 °C (Eis/Kochsalzbad) 300 mg (1.28
mmol) des Cyclopropylacetats (+)-75 getropft. Nach dem Abklingen der Reaktion wird
noch eine halbe Stunde gerührt. Zur Aufarbeitung werden 0.24 ml Wasser und 0.27 ml 20
%-ige Schwefelsäure hinzugegeben, um das gebildete Lithiumhydroxid aufzulösen. Die
Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase mit Diethylether extrahiert. Die vereinten
organischen Phasen werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.20
Das Produkt ist ein farbloses Öl, das direkt weiter umgesetzt wird.
Zu dem frisch hergestellten Cyclopropanol (+)-83 werden bei – 78 °C in absolutem
Dichlormethan 0.26 ml (1.41 mmol) TMS-Triflat und 0.29 ml (2.56 mmol) 2,4-Lutidin in
1 ml absolutem Dichlormethan getropft. Die Lösung wird 30 Minuten bei – 78 °C und
anschließend eine Stunde bei 0 °C gerührt. Anschließend wird die Mischung auf Wasser
gegeben und die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen
20 Die wäßrige Aufarbeitung soll möglichst schnell erfolgen, weil das Produkt nur bedingt hydrolysestabil ist. Es ist
darauf zu achten, daß die Temperatur des Wasserbads beim Einrotieren kleiner als 30 °C bleibt, damit sich das
Produkt nicht thermisch umlagert.
5 Experimenteller Teil
99
Phasen werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt ist
ein farbloses Öl, welches säulenchromatograhpisch (PE:EE=9:1) vereinheitlicht wird.
Ausbeute: 99 mg (0.37 mmol); 30 %
% ee: > 99 %
[]
20
D
α
:+ 47.0° (c = 1.0 in CHCl3)
Weitere charakteristische Daten sind analog 53.
5.2.13 Herstellung des Trimethyl-2-methyl-1-phenylethyl-cyclopropoxy-silans (164)
O
TMS
Ph
Zu einer Lösung von 90 mg (0.50 mmol) des Cyclopropanols 101 in 0.09 ml Triethyl-
amin und 0.08 ml (0.63 mmol) TMS-Chlorid werden 95 mg (633.00 mmol) Natriumiodid
in 0.62 ml Acetonitril getropft. Die Reaktion wird per GC IV verfolgt. Zur Aufarbeitung
werden der Mischung nacheinander kaltes Pentan und Eiswasser zugeführt. Die Phasen
werden getrennt und die organische Phase dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet
und unter vermindertem Druck eingeengt. Das gelbliche Rohprodukt wird durch Kugel-
rohrdestillation im Hochvakuum gereinigt. Man erhält 89 mg (0.36 mmol; 71 %) des
reinen Produkts als farbloses Öl.
Siedepunkt (2.67 mbar): 85 °C
Rf (PE:EE=3:7, D3): 0.91
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 0.12 (2s, 9H, Si(CH3)3), 1.13 (t, J = 5.53 Hz, 1H, CH),
0.88 – 2.12 (m, 7H, 2xCH2, CH3), 2.60 –3.17 (m, 2H, CH2), 7.15 – 7.37 (m, 5H,
5xCHarom).
13C-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 1.44 (Si(CH3)3), 15.11 (CH3), 17.65 (CH2), 27.30 (CH),
30.12 (CH2), 44.17 (CH2), 73.17 (Cq), 126.13, 128.80, 129.17 (5xCHarom), 144.01 (Cq).
5 Experimenteller Teil
100
IR (KBr-Film):
ν
~ [cm-1] = 3010 – 2863 (CH-Valenzschwingungen), 1210 (C–O-Valenz-
schwingung).
C15H24OSi (248.44) Ber. C 72.52 H 9.74
Gef. C 73.12 H 10.07
6 Literaturverzeichnis
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7 Abkürzungsverzeichnis
107
7 Abkürzungsverzeichnis
[]
20
D
α
spezifischer Drehwert bei 20 °C
AAV Allgemeine Arbeitsvorschrift
Bn Benzyl
c Konzentration
d Dublett
δchemische Verschiebung
ee enantiomeric excess
EE Essigsäureethylester
Et2O Diethylether
GC Gaschromatographie
HED Hydroxy-Ethylen-Dipeptid
HMPA Hexamethylphosphorsäuretriamid
HPLC High Pressure Liquid Chromatography
IR Infrarot
JKopplungskonstante
LAH Lithiumaluminiumhydrid
LAN Lipase aus Aspergillus niger
LCA Lipase aus Candida antarctica
LCC Lipase aus Candida cylindracea
LCR Lipase aus Candida rugosa
Lit. Literaturwert
LMM Lipase aus Mucor miehei
LPC Lipase aus Pseudonomas cepacia
LPS Lipase aus Pseudonomas species
LPF Lipase aus Pseudonomas fluorescens
LPP Lipase aus Porcine pankreas
LRA Lipase aus Rhizopus arrhizus
LRN Lipase aus Rhizopus niveus
m Multiplett
7 Abkürzungsverzeichnis
108
m-CPBA meta-Chlorperbenzoesäure
NMR Nuclear Magnetic Resonance
NOE Nuclear Overhauser Effekt
PDC Pyridiniumdichromat
PE Petrolether
Ph Phenyl
PLE Pig Liver Esterase
ppm parts per million
pTos- para-Toluolsulfon-
q Quartett
RfRatio of fronts
RT Raumtemperatur
RtRetentionszeit
s Singulett
t Triplett
tBu tertiär-Butyl-
TBDMS tertiär-Butyl-dimethylsilyl-
TBME tertiär-Butyl-methylether
THF Tetrahydrofuran
TMS- Trimethylsilyl-
