Untersuchungen zur biomimetischen
Synthese von Palmarumycinen
Von der Fakultät für Naturwissenschaften
Department Chemie
der Universität Paderborn
zur Erlangung des Grades eines
Doktors der Naturwissenschaften
- Dr. rer. nat. –
genehmigte Dissertation
von
Abdulselam Aslan
Ağrı
(TÜRKEI)
Paderborn 2009
Eingereicht am: 23. Dezember 2009
Mündliche Prüfung am: 29. Januar 2010
Referent : Prof. Dr. Karsten Krohn
Korreferent : Prof. Dr. B. Westermann
Die vorliegende Arbeit wurde in der Zeit von Februar 2006 bis Dezember 2009 im
Fach Organische Chemie der Fakultät für Naturwissenschaften der Universität
Paderborn unter Anleitung von Herrn Prof. Dr. Karsten Krohn angefertigt.
Herrn Prof. Dr. K. Krohn danke ich für die interessante Themenstellung, für die
intensive Betreuung meiner Arbeit und auch für die ständige Diskussionsbereitschaft.
Herrn Prof. Dr. B. Westermann danke ich für die Übernahme des Korreferates.
Herrn PD Dr. H. Egold und Frau K. Stolte danke ich für die Messung der NMR-
Spektren.
Frau M. Zukowski und Herrn Dr. H. Weber danke ich für die Aufnahme der
Massenspektren.
Mein besonderer Dank gilt Herrn Dr. I. Ahmed, Herrn Dr. M. Al Sahli, Herrn Dr. H.
Hussain, Frau Hoang Trang Tran-Thien und Herrn Stephan Cludius-Brandt, für die
ständige Diskussionsbereitschaft, für ihre Unterstützung und die vielen nützlichen
Anregungen.
Meinen Freunden Didem Meriç, Tamay Meriç, Mehmet Özer und Cüneyt Karakuş
danke ich für ihre grenzenlos liebenswürdige Unterstützung.
Weiterhin danke ich allen Mitarbeitern der Organischen Chemie für die gute
Zusammenarbeit und die sehr freundliche und immer angenehme Arbeitsatmosphäre.
Bei meiner Familie und meinen Freunden bedanke ich mich für deren Hilfe und
Unterstützung in jeglicher Situation.
Für meine Familie und meine liebe Frau Yüce Yilmaz-Aslan
Teile dieser Arbeit wurden bereits veröffentlicht und im Rahmen von
Posterpräsentationen vorgestellt:
-
“Synthesis of Daldinol and Nodulisporin A by Oxidative Dimerization of 8-
Methoxynaphthalen-1-ol” K. Krohn, A. Aslan, Nat. Prod. Commun. 2009, 4, 87-
88.
-
“Novel 1,4,5,8-Phenanthrenediquinones and Unusual Deoxygenation with
Trimethylsilyl Iodid”
K. Krohn, A. Aslan, I. Ahmed, G. Pescitelli, T. Funaioli, Eur.
J. Org. Chem. 2009, 5452-5457
Posterpräsentationen:
- “Studies on the Totalsynthesis of Palmarumycins”, Second German-Hungarian
Workshop, Chemical Diversity of Natural Products-Synthesis, Characterization
and Biological Activity, 4-9 April 2006, Debrecen, Ungarn.
- “Studies on the Totalsynthesis of Palmarumycins”, Third German-Hungarian
Workshop, Synthesis, Isolation, and Biological Activity of Natural Products, 15-
18 Mai 2008, Paderborn, Deutschland.
INHALTSVERZEICHNIS
1.
Einleitung ................................................................................................ 1
1.1.
Naturstoffe ....................................................................................................... 1
1.1.1.
Definiton ....................................................................................................... 1
1.1.2.
Historische Entwicklung ................................................................................ 1
1.2.
Totalsynthese der Naturstoffe ......................................................................... 4
1.3.
Spirobisnaphthaline ........................................................................................ 6
1.3.1.
Palmarumycine .............................................................................................. 6
1.3.2.
Preussomerine.............................................................................................. 14
1.3.3.
Spiroxine ..................................................................................................... 16
1.3.4.
Biosynthese ................................................................................................. 18
1.3.5.
Synthesemethoden der Palmarumycine ........................................................ 20
2.
Aufgabenstellung und Syntheseplanung .............................................. 28
2.1.
Aufgabenstellung ........................................................................................... 28
2.2.
Synthetische Grundlagen .............................................................................. 28
2.3.
Syntheseplanung ............................................................................................ 28
2.3.1.
Synthese des Benzochinonketals 76 ............................................................. 28
2.3.2.
Diels-Alder Reaktionen ............................................................................... 29
2.3.3.
Derivatisierung des Diels-Alder Produktes 90 .............................................. 31
2.3.4.
Synthese der Epoxide ................................................................................... 31
2.3.5.
Synthese der Diole, Acetonide und Diacetate ............................................... 34
2.3.6.
Synthese der Dimere .................................................................................... 37
2.3.7.
Die Untersuchung der 1,4-Phenanthrenchinone ............................................ 38
3.
Durchführung und Diskussion ............................................................. 40
3.1.
Synthese des Benzochinonketals 76 .............................................................. 40
3.2.
Synthese der Diene ........................................................................................ 45
3.3.
Diels-Alder Synthesen ................................................................................... 46
3.3.1.
Darstellung von Diels-Alder Produkten 90 und 91 ....................................... 46
3.3.2.
Darstellungsversuche der Diels-Alder Produkte 92 und 93 ........................... 47
3.4.
Funktionalisierung des Diels-Alder Produktes 90 ........................................ 48
3.4.1.
Darstellung des Eliminierungsproduktes 94 ................................................. 48
3.4.2.
Darstellung des Ethylethers 136 ................................................................... 49
3.4.3.
Darstellung der Produkte 85 und Palmarumycin CP
1
(4) .............................. 50
3.4.4.
Darstellung des Produktes 95 ....................................................................... 51
3.5.
Epoxidierung ................................................................................................. 52
3.5.1.
Darstellung der Epoxide 96, 97 und 98 mit m-CPBA ................................... 52
3.5.2.
Darstellung der Epoxide 100, 137-139 mit TBHP ........................................ 54
3.5.3.
Enantioselektive Epoxidierungen von 4 und 85 ............................................ 56
3.6.
Darstellung der Diole 103-107 ....................................................................... 59
3.7.
Darstellung der Acetonide 108, und 110-112 ................................................ 61
3.8.
Darstellung des Monoacetats 141 und der Diacetate 114-117 ...................... 64
3.9.
Darstellung der Dimere 119 und 120 ............................................................ 67
3.10.
Darstellung der 1,4-Phenanthrenchinone .................................................... 69
4.
Zusammenfassung und Ausblick ......................................................... 72
5.
Material und Methoden ........................................................................ 83
5.1.
Allgemeines ................................................................................................... 83
5.2.
Instrumentelle Analytik ................................................................................ 84
5.3.
Versuchsvorschriften und physikalische Daten ........................................... 85
5.3.1.
Synthese der Palmarumycine ....................................................................... 85
5.3.2.
Synthese der Epoxide ................................................................................ 105
5.3.3.
Synthese der Diole 103-107 ...................................................................... 120
5.3.4.
Synthese der Acetonide 108, 110-112........................................................ 126
5.3.5.
Synthese des Monoacetats 141 und der Diacetate 114-117 ........................ 131
5.3.6.
Synthese der Dimere 119 und 120 ............................................................. 138
5.3.7.
Synthese der 1,4-Phenantrenchinone ......................................................... 141
Abkürzungensverzeichnis ............................................................................ 149
Literaturverzeichnis ..................................................................................... 151
Einleitung
1
Theoretischer Teil
1. Einleitung
1.1. Naturstoffe
1.1.1. Definiton
Im klassischen Sinne werden chemische Stoffe, die aus lebenden Organismen
gewonnen werden, als Naturstoffe bezeichnet. Die Naturstoffchemie als spezielles
Teilgebiet der Organischen Chemie befasst sich mit der Isolierung, der
Strukturaufklärung, der Synthese und den chemischen und biologischen
Eigenschaften dieser Substanzen. Naturstoffe werden überwiegend aus dem
Sekundär-, in weiterem Sinne auch aus dem Primärstoffwechsel von Tieren,
Pflanzen und Mikroorganismen isoliert.
1.1.2. Historische Entwicklung
Schon seit längerer Zeit sind Naturstoffe für den Menschen von großem Interesse.
Zum Beispiel wurde bereits in dem dreieinhalbtausend Jahre alten „Papyrus
Ebers“ von herzwirksamen Glycosiden und ihrer Wirkung berichtet. Seit ca. 2700
v. Chr. fand die Wirkung von getrockneten und gepulverten Hautdrüsensekreten
von Kröten in der chinesischen Pharmakopöe Verwendung, ebenso die
Inhaltsstoffe von Cannabis. Herodot beschreibt zudem, dass die Skythen den
Samen von Cannabis bei ihren zeremoniellen Dampfbädern anlässlich von
Begräbnisritualen benutzten. Die Hexensalben des Mittelalters waren weitere
Rauschmittel, zu denen die Extrakte aus Aconitum, Datura, Hyoscyamus und
Papaver benutzt wurden
[1]
.
Das Gift von Tollkirsche und Bilsenkraut wurde von steinzeitlichen Jägern
Europas als Pfeilgift verwendet. Neben der Giftwirkung ist auch die Anwendung
vieler Naturstoffe als Heilstoffe in der Medizin lange bekannt. Die Kenntnis von
Heil- und Gewürzkräutern in Klostergärten geht auf keltische Druiden zurück. Es
ist bemerkenswert, dass der Milchsaft von Papaver somniferum erfolgreich als
Analgetikum bzw. zu Narkosezwecken verwendet wurde. Auch die indische
Volksmedizin Ayurveda hat eine 3.000 jährige Tradition.
Anfang des 19. Jahrhunderts gelang mit Hilfe von analytischen Methoden die
Reindarstellung der einzelnen Wirkstoffe. Im Jahre 1819 entdeckte Meissner in
Einleitung
2
Halle das Veratrin und prägte in diesem Zusammenhang den Begriff „Alkaloid“
für eine stickstoffhaltige Pflanzenbase. Lange Zeit war der Begriff „Alkaloid“ nur
auf Pflanzeninhaltsstoffe beschränkt; erst seit den 60er Jahren des letzten
Jahrhunderts wurde er auf gleichartige Inhaltsstoffe aus Tieren, wie etwa aus
Amphibien und Insekten, erweitert und wird mittlerweile auch für ähnliche Stoffe
aus Mikroorganismen wie z. B. das Tetrodotoxin und viele andere Substanzen
verwendet. 1806 gelang dem Paderborner Apotheker Sertürner die Isolierung von
Morphin aus Roh-Opium und 1820 glückte Pelletier in Frankreich die Entdeckung
von Strychnin und Chinin. Zwei Jahre später stellte E. Merck, Apotheker in
Darmstadt, Morphin als ersten industriell dargestellten Naturstoff in hochreiner
Form her.
Im Jahre 1879 konnte von Robert Koch erstmals ein lebender Mikroorganismus
als spezifische Krankheitsursache nachgewiesen werden. Mit dieser Beobachtung
und der Entdeckung von Mikroorganismen bekam die Naturstoffchemie eine
weitere Dimension: Auf der einen Seite in der spezifischen Bekämpfung von
Mikroorganismen und auf der anderen Seite in der Verwendung von eben diesen
Mikroorganismen als Produzenten biologisch aktiver Naturstoffe. L. Pasteur
stellte im Jahre 1877 die gegenseitige Behinderung des Wachstums von
Mikroorganismen in einem gemeinsamen Nährmedium fest. Obwohl bis Ende des
19. Jahrhunderts bereits einige Antibiotika bekannt waren, erlangten diese jedoch
keine industrielle Bedeutung. In den 20er Jahren wurde erstmals ein das
Antibiotikum Pyocyanin enthaltendes Stoffgemisch industriell hergestellt. Im
Jahre 1928 entdeckte Fleming das Penicillin im Schimmelpilz Penicillium
notatum, das gegen verschiedene Staphylokokken-Stämme wachstumshemmende
Wirkung hat. Die Suche nach Heilmitteln gegen Infektionskrankheiten und
Wundinfektionen wurde fortgesetzt und mit Beginn des 2. Weltkrieges noch
verstärkt. 1940 wurde das Penicillin G (1) von E. B. Chain und H. Florey isoliert
und die Struktur im Jahre 1945 von Woodward aufgeklärt (Abb. 1.1). Mit der
Entdeckung des Penicillins begann eine neue Ära in der antibakteriellen
Chemotherapie
[2,3,4]
.
Einleitung
3
N
H
ON
O
S
Penicillin (1)
H
OH
O
Abb. 1.1: Penicillin (1)
Durch diese Erfolge wurden wichtige neue Erkenntnisse auf dem Naturstoffgebiet
gewonnen und viele interessante Arbeiten durchgeführt. Neben den Alkaloiden
wurden die Isoprenoide, die Terpene und die Carotinoide umfassend untersucht.
1937 bekam Paul Karrer u. a. für seine Forschung auf dem Gebiet des Vitamins A
den Nobelpreis. Windaus, Willstätter, Inhoffen, Lord Todd, Bernauer u.v.a. haben
die Chemie der Tetrapyrrolfarbstoffe (Chlorophyll, Hämoglobin und Vitamin B
12
)
vorangetrieben. Die Struktur des Vitamins B
12
konnte D. Crawfoot-Hodgkin
jedoch erst mit Hilfe der Röntgenstrukturanalyse aufklären. H. Wieland
beschäftigte sich mit den Pterinen (Farbstoffe der Schmetterlingsflügel), sowie
den Krötengiften.
Die verwandten Gebiete, wie die Medizin oder die Pharmakologie haben auch von
der Entwicklung in der Chemie profitiert. Heute finden etwa 100 Naturstoffe als
pharmazeutische Wirkstoffe für den Humanbereich Anwendung. Die Antibiotika
nehmen mit etwa 30 % den größten Anteil ein (die Prozentzahl umfasst nicht die
Vielzahl an Derivaten der entsprechenden Naturstoffe). Etwa 10 % finden als
Cytostatika Verwendung. Im Unterschied zu Antibiotika, die ausschließlich von
Mikroorganismen gebildet werden, findet man bei den Cytostatika auch
Pflanzeninhaltsstoffe wie Vincristin und Vinblastin aus Vinca rosea. Während die
größten Umsätze in der Humanmedizin erzielt werden, werden die größten
Mengen an mikrobiellen Naturstoffen in der Tiernahrung und im Pflanzenschutz
eingesetzt. 1990 war beispielsweise das Marktvolumen der Antibiotika größer als
16 Mrd. Euro.
Einige nennenswerte neuartigere Naturstoffe, die aufgrund einer
außergewöhnlichen Wirkung im Markt eingeführt wurden, sind: Ivermectin
(Antiparasitikum im Veterinärbereich), Cyclosporin (Immunsupressivum im
Humanbereich), Mevinolin (Cholesterinsenker im Humanbereich) und
Phosphinothricin (Herbizid im Pflanzenschutz). Ivermectin und Mevinolin
wurden interessanterweise in einem „Target orientierten Screening“ mit der oben
Einleitung
4
angegebenen Indikation gefunden. Hingegen wurden Cyclosporin und
Phosphinothricin in einem antibakteriellen Screening gefunden. Erst nach
Isolierung der Reinsubstanz und vollständiger biologischer Untersuchung wurde
die industriell verwertbare Aktivität entdeckt. Dies zeigt, dass biologische
Aktivität nicht das einziges Auswahlkriterium für die Isolierung eines
Naturstoffes ist.
In Giften, die aus Tieren und Pflanzen gewonnenen wurden, wurden wertvolle
Substanzen gefunden, die das Studium der Nervenreizleitung und Einblicke in die
Ionenkanäle ermöglichten. Schlangengifte, das Tetrodotoxin (Tsuda), das
Batrachotoxin (Witkop), Apamin und Melittin (Habermann) sind nur einige
Beispiele, die hier erwähnt werden sollten.
Tiere, Pflanzen und Mikroorganismen haben offenbar eine beachtenswerte
Fähigkeit zur Synthese von Naturstoffen mit facettenreichen Strukturen. Im
Vergleich zu Tieren und Pflanzen haben Mikroorganismen den Vorteil der
Kultivierung und damit der Produktion von Naturstoffen im Labor. Wohingegen
die pflanzlichen oder tierischen Zellkulturen aufwändiger zu kultivieren sind und
daher bisher nur als Zukunftsperspektive gelten. Sehr kleines Zellvolumen,
schnellerer Stoffwechsel und schnellere Zellteilungsrate sind weitere Vorteile von
Mikroorganismen.
Die biologische Rolle der Naturstoffe, insbesondere der sogenannten Sekundär-
metabolite, ist bei weitem noch nicht komplett erforscht und lässt genügend Raum
für ökologische Zusammenhänge und das Wechselspiel zwischen den Arten. Viele
dieser Fragen können nur mit gemeinsamer Anstrengung und enger Zusammen-
arbeit zwischen Forschern aus benachbarten Disziplinen geklärt werden. Somit
wird die Naturstoffchemie zu einem übergreifenden Gebiet der Natur-
wissenschaften.
1.2. Totalsynthese der Naturstoffe
Neben der Isolierung der Naturstoffe aus natürlichen Quellen (z.B. Tieren,
Pflanzen und Mikroorganismen) ist die Totalsynthese ebenfalls eine wichtige
Methode, um diese Verbindungen zu erhalten und die Struktur zu betätigen.
Die Synthese des Harnstoffes von Wöhler im Jahr 1828 wird als die Geburts-
stunde der Totalsynthese angesehen
[5]
.Die Synthese von (+)-Glucose durch E.
Fischer war nach der des Harnstoffs durch Wöhler die eventuell eindrucksvollste
Einleitung
5
Totalsynthese des 19. Jahrhunderts und u. a. dafür erhielt Fischer 1902 den
Nobelpreis. Somit war er nach J. H van't Hoff der zweite Nobelpreisträger für
Chemie
[6,7]
. Mit diesen revolutionären Entdeckungen begann auch eine vielfältige
chemische Disziplin in der Organischen Chemie. Woodward und Corey hatten
großen Einfluss auf die Gestaltung des Fachgebiets der Totalsynthese. Seitdem
wurden mit optimierten Synthesemethoden zahlreiche anspruchsvolle Moleküle
hergestellt. Durch diese Ergebnisse erfolgten bedeutende Entdeckungen in der
Chemie, Biologie und Medizin, die treibende Kraft für die Entwicklung von
Arzneimitteln (Wirkstoffen) waren
[8]
.
Für den Synthesechemiker ist die Herstellung der Naturstoffe auch heute noch
eine große Herausforderung. Komplexe Verbindungen müssen gezielt verändert
oder vollständig neu synthetisiert werden. Da Naturstoffe aus natürlichen Quellen
nur selten in genügenden Mengen verfügbar sind, müssen sie oft enantioselektiv
von Grund auf synthetisiert werden, damit mit ausreichendem Material eine breite
biologische Untersuchung durchgeführt werden kann. Ein weiterer wichtiger
Punkt bei der Totalsynthese ist die Optimierung der einzelnen Reaktionsstufen,
damit möglichst ein kurzer, umweltfreundlicher und wirtschaftlicher Syntheseweg
erreicht wird.
Bei den modernen Methoden, die für enantioselektive Totalsynthesen zur
Verfügung stehen, muss beachtet werden, dass für derartige Synthesen optisch
aktive Verbindungen gebraucht werden, unabhängig davon, ob die Synthese
substrat- oder reagenzienkontrolliert bzw. stöchiometrisch oder katalytisch
durchgeführt wird.
Enantiomerenreine Verbindungen werden entweder aus der Natur isoliert oder
von einem Naturstoff abgeleitet. Die Modifizierung der biologisch aktiven
Naturstoffe und deren Anwendung sind die wichtigsten Aufgaben um Struktur-
Wirkungs-Beziehungen zu verstehen, die Aktivität zu erhöhen, Nebenwirkungen
zu minimieren, die pharmakologischen und chemischen Eigenschaften zu
verändern und um aktive Teilstrukturen festzustellen.
Auf dem Gebiet der Antibiotikaforschung wurden bisher große Fortschritte
gemacht. Zum einen aufgrund der zunehmenden Resistenz vieler Bakterien gegen
herkömmliche Wirkstoffe und zum anderen wegen des Bedarfs an wirksameren
Antibiotika, die möglichst keine Nebenwirkung haben oder gegen Erkrankungen,
für die es noch keine Arzneimitteln gibt. Aus diesen beiden Gründen wird
Einleitung
6
inzwischen wieder intensiv nach neuen Verbindungen bzw. neuen effizienten
Substanzklassen geforscht. Diese biologisch aktiven Stoffe werden entweder aus
natürlichen Quellen isoliert oder sie werden synthetisch im Labor hergestellt.
In der vorliegender Arbeit standen die Totalsynthese der Palmarumycine und
deren Derivate und die biologische Untersuchung dieser Verbindungen im
Mittelpunkt.
1.3. Spirobisnaphthaline
1.3.1. Palmarumycine
Die Isolierung von MK3018
[9]
(2) lieferte im Jahre 1989 den ersten Vertreter
einer neuen Familie der biologisch aktiven Naturstoffklasse der
Spirobisnaphthaline, die sogenannte Palmarumycine (Abb. 1.2). Aufgrund ihres
breiten biologischen Wirkspektrums erregten sie große Aufmerksamkeit. Diese
Naturstoffe zeigen antibakterielle, antifungische, herbizide und cytostatische
Eigenschaften
[10,11,12]
. Das Antibiotikum MK3018 wurde von Ogishi und seinen
Mitarbeitern aus dem Pilz Tetraploa aristata I R 25 als erstes Mitglied dieser
Verbindungen entdeckt und zeigte antibakterielle Wirkung. Kurz danach, im Jahr
1990 erfolgte die Isolierung von Bibendensis
[13]
(3) durch Connolly aus dem
Stammholz Afzelia bibendensis. Die gleiche Verbindung wurde von Krohn und
seinen Mitarbeitern aus einem unidentifizierten Pilz Coniothyrium Spezies isoliert
und Palmarumycin C
11[14]
genannt. Palmarumycin C
11
wurde auf seine biologische
Aktivität untersucht und die Ergebnisse zeigten, dass dieser Naturstoff anti-
bakterielle und antifungische Eigenschaften besitzt (Abb. 1.2).
O O
OH O
OH
(2)
MK3018
O O
OH OH
O
Bipendensin
(Palmarumycin C
11
)
(3)
Abb. 1.2: Palmarumycin MK3018 (2) und Bipendensin (Palmarumycin C
11
) (3).
Einleitung
7
Mit der Zeit hat sich die Bezeichnung „Palmarumycin“ für diese Substanzklasse
durchgesetzt. Seitdem wurden etliche Substanzen isoliert, die entweder gleiche
oder ähnliche Strukturmerkmale aufweisen. Im Allgemeinen sind alle Mitglieder
dieser Familie aus zwei Naphthalineinheiten aufgebaut, die über Sauerstoffe
miteinander verbunden sind. Bisher sind im Hinblick auf die Anzahl der
unterschiedliche Sauerstoff- und Kohlenstoffbindungen drei verschiedene
Konfigurationen der Spirobisnaphthaline bekannt. Sie werden als Palmarumycine,
Spiroxine und Preussomerine bezeichnet. Während die beiden Naphthalin-
einheiten der Palmarumycine über zwei Sauerstoffbrücken miteinander verbunden
sind, sind sie bei den Preussomerinen über drei Sauerstoffbrücken miteinander
verknüpft. Als dritte Variante besitzen die Spiroxine eine Kohlenstoff- und zwei
Sauerstoffbrücken. Die drei verschiedenen Varianten sind in Abb. 1.3 durch
Palmarumycin CP
1
(4), Preussomerin A (5) und Spiroxin A (6) vertreten.
OO
O OH
O O
OH
OO
Cl
OH O
O
OH
OO
O OH
Spiroxin A
Palmarumycin CP
1
Preussomerin A (6)(4)(5)
O
OH
Abb. 1.3: Drei Varianten des Spironaphthalins (4-6) s. oben.
Palmarumycine sind aus zwei 1,8-Naphthalindiolen aufgebaut, die über ein
Spiroacetal miteinander verbunden sind. Während ein Naphthalin-Kern
unverändert bleibt, wird meistens die andere Einheit durch Oxidation, Reduktion,
Epoxidierung, Halogenierung etc. modifiziert
[10,15,16]
.
Die sechs neuen penta- und hexacyclische Palmarumycine CP
1
-CP
5
(4, 7-11)
wurden von Krohn und seinen Mitarbeitern aus dem endophytischen Pilz
Coniothyrium palmarum isoliert (Abb. 1.4)
[10,17]
. Dieser endophytische Pilz
wurde aus Lamium purpureum isoliert. Das Genus Coniothyrium gehört
Deuteromycota (Fungi impecta), die Klasse Coelomycetes, Ordnung
Sphaeropsidales, Familie Sphaeropsidaceae und die Synonymnamen sind
Einleitung
8
ebenfalls Clipsosporium und Microsphaeropsis
[16]
. Die pentacyclische Struktur
von Palmarumycin CP
3
(8), CP
4a
(10) und CP
5
(11) wurden durch
Röntgenstrukturanalyse bestätigt. Diese Spirobisnaphthaline zeigen antifungische
und antibakterielle Aktivität. Im Allgemeinen ist CP
3
(8) vergleichsweise
biologisch aktiver als die anderen Palmarumycine 4, 7 und 9. Die erhöhte
Aktivität liegt möglicherweise an der interessanten Sauerstoffbrücke, die C-2 und
C-8 miteinander verknüpft.
Die absoluten Konfigurationen der Palmarumycine 4, 8, 10 und 11 wurden mittels
quantenchemischen Berechnungen von CD-Spektren bestimmt
[17,18]
.
O O
O OH
O O
O O
O O
O OH
O O
OH O
O O
OOH
O O
OOH
O
H
OH
H
O
OH
H
H
O
H
H
HHH
Palmarumycin CP
1
Palmarumycin CP
2
Palmarumycin CP
3
Palmarumycin CP
4
Palmarumycin CP
4a
Palmarumycin CP
5
(8)
(4)(7)
(11)
(9)(10)
Abb. 1.4: Die aus dem Coniothyrium palmarum isolierte Palmarumycine CP
1
-CP
5
(4, 7-11)
Krohn und seine Mitarbeiter haben aus einem nicht identifizierten Coniothyrium
Spezies sechzehn Palmarumycine C
1
-C
16
(3, 12-26) isoliert
[14]
. Diese neuen
Spiroacetalverbindungen zeigen antibakterielle, antifungische und herbizidische
Aktivitäten bei Konzentrationen von 10
-16
-10
-4
mol/l. Die Strukturen von
Palmarumycin C
2
(13), Palmarumycin C
3
(14) und Palmarumycin C
5
(16) wurden
Einleitung
9
durch Röntgenstrukturanalyse bestätigt (Abb. 1.5). Die absolute Konfiguration
der Palmarumycine C
9
(20), C
10
(21) und C
12
(22) wurde mit Hilfe von
quantenchemischen Berechnungen von CD-Spektren ermittelt
[19]
.
Einleitung
10
(12)
O O
OH
Palmarumycin C
1
O
Cl
(13)
O O
OH
Palmarumycin C
2
O
O
O O
O
O
OH
(14)
OH
O O
OOH
OH
Palmarumycin C
3
O O
O O
(15)
O
O
Cl
O O
OMe O
OO O
O OH
O
O
Cl
O O
O OH
O
O
Cl
O O
O O
O
OO
Palmarumycin C
4
Palmarumycin C
5
Palmarumycin C
6
Palmarumycin C
7
Palmarumycin C
8
Palmarumycin C
9
O O
O O
O
OO
O O
OH OH
O
O O
OH OH
OH
O
O O
OH OH
O
OO
O O
OH OH
O
OO
O O
OH OH
OH
OO
O O
OH OH
OH
OO
Palmarumycin C
10
Palmarumycin C
11
Palmarumycin C
12
Palmarumycin C
13
Palmarumycin C
14
Palmarumycin C
15
Palmarumycin C
16
(16) (17)(18)(19)
(20) (21) (3) (22)
(23) (24) (25) (26)
Abb. 1.5: Palmarumycine C
1
-C
16
(3, 12-26)
Einleitung
11
Im Jahr 1993 isolierten Schlingmann und seine Mitarbeiter aus einem Fadenpilz
die Diepoxine 23, 24, 27 und 28
[20]
. Diese Naturstoffe waren die ersten isolierten
Metaboliten der Spirobisnaphthaline. Diepoxine haben ein Spirobisnaphthalin-
Grundgerüst, genau wie bei den Palmarumycinen. Aufgrund der zwei Epoxid-
Gruppen werden sie Diepoxine genannt (Abb.1.6). Während die Diepoxine α, σ,
und ζ (23, 27 und 28) eine sehr breite antifungische und antibakterielle
Aktivitäten zeigten, zeigte Diepoxin η (24) keine biologische Wirkung. Die
gleichen Naturprodukte wurden von unterschiedlichen Arbeitsgruppen isoliert und
daher unterschiedlich bezeichnet.
O O
O OH
O
O
(27)
Diepoxin α
O O
O OH
O
O
(28)
Diepoxin σ
(Sch 49209)
O O
OH OH
O
O
(23)
Diepoxin ζ
(Sch 53514)
(Palmarumycin C
13
)
(Cladospironbisepoxid)
O O
OH OH
O
O
(24)
Diepoxin η
(Sch 53516)
(Palmarumycin C
14
)
O O
O O
O O
OH OH
O
O
O
Diepoxin δ (29)
OH
Abb. 1.6: Die Diepoxine α (27), σ (28), δ (29), ζ (23) und η (24)
1994 zeigten Chu und seine Mitarbeiter, dass Diepoxin σ Antitumoraktivität
besitzt
[21]
. Krohn und seine Mitarbeiter haben die Diepoxine ζ (23) und η (24)
isoliert und die gleiche Verbindungen als Palmarumycin C
13
(23) und C
14
(24)
Einleitung
12
benannt
[14]
. Der einzige strukturelle Unterschied zwischen beiden Stoffen ist, dass
Palmarumycin C
13
(23) eine Doppelbindung im Ring hat. Während Palmarumycin
C
13
(23) antibakterielle Eigenschaften aufweist, ist Palmarumycin C
14
(24)
biologisch inaktiv
[22]
.
Chu und seinen Mitarbeiter haben die identischen Diepoxine ζ (23) und η (24) aus
dem Pilz Nattrassia mangiferae isoliert und sie als Sch 53514 (23) und Sch 53516
(24) bezeichnet
[23]
.
Im Jahre 1994 isolierten die Forscher von der Firma Ciba-Geigy
[24,25]
aus dem
saprophytischen Pilz Cladosporium chlorocephalum ebenfalls das Diepoxid ζ (23)
und nannten es Cladospironbisepoxid
[26]
(Abb. 1.6).
Die Chu-Gruppe hat aus dem Pilz Nattrassia mangiferae weitere wichtige
Spirobisnaphthaline 26, 30-35 isoliert, die den Palmarumycinen ähnelten. Diese
Verbindungen zeigen interessante biologische Eigenschaften. Beispielsweise
zeigten die Epoxide 26, 30 und 31 eine in vitro Aktivität gegen die Phospholipase
D (PLD, Abb. 1.7)
[27]
. Die Epoxide 26, 32 und 33 zeigten in vitro eine
biologische Wirkung gegen Tumor Zellen. Die IC
50
-Werte lagen jeweils bei 0.26,
2.80 und 6.20 µM/L (Abb. 1.7)
[28]
. Chu und seine Mitarbeiter bewiesen, dass die
Naturstoffverbindungen 34 und 35 Phospolipase D-Inhibitoren sind
[29]
.
Zeeck und seine Mitarbeiter haben den Stamm Sphaeropsidales sp. F-24´707 mit
der chemischen Screenings-Methode analysiert. Hier wurde die sogenannte
OSMAC-Methode (one strain/many compounds)
[30]
angewendet. Durch die
Variation der Kultivierungsbedingungen wurden die Leistungsfähigkeit und die
Entwicklung der Sekundärmetaboliten von dem Pilz Sphaeropsidales sp. (strain
F-24´707) untersucht. Während unter sauerstoffreichen Bedingungen
Cladospironbisepoxid der Hauptmetabolit war, wurde unter sauerstoffarmen
Bedingungen Palmarumycin C
3
fast quantitativ produziert. Insgesamt wurden
fünfzehn Spirobisnaphthaline mit Hilfe dieses Ansatzes isoliert, acht davon waren
neu. Die neuen Verbindungen wurden Cladospirone B-I (36-43) genannt (Abb.
1.8). Außer Cladospironbisepoxid (Diepoxin ζ (23)) waren also Diepoxin η (24),
σ (28), δ (29) und die Palmarumycine C
2
(13), C
3
(14) und C
12
(22) die weiteren
bekannten Produkte
[31]
.
Einleitung
13
O O
O OH
O
OH
(26)Sch 49210
O O
O OH
OH
HO
Sch 49211 (30)
O O
O OH
OH
HO
Sch 49212 (31)
(Palmarumycin C
16
)
O OO
O O
OH
O
OH
(32)Sch 50676
O O
OH OH
Sch 53823
(33)
O O
OH OH
Sch 53825
(34)
OO
Cl
O O
O
Sch 50673 (35)
O
O
(Bipendensin)
O
H
3
CO OH
Abb. 1.7: Von Chu isolierte Spirobisnaphthaline 26, 30-35
Insbesondere zeigten die Cladospirone C (37) und D (38) bei
Agardiffusionsuntersuchung gegen Escherichia coli, Staphylococcus aureus und
Bacillus subtilis gute antibakterielle Aktivität. Gegen die Pilze wie Candida
albicans und Mucor hiemalis waren beide biologisch inaktiv, jedoch zeigte 38
gegen Chlorella vulgaris und Chlorella sorokiniana biologische Aktivitäten.
Nach der Umlagerungsreaktion von Cladospiron G (41) mit Essigsäureanhydrid
ergibt sich das interessante verbrückte Derivat 44.
Einleitung
14
O O
O OH
OH
Cladospiron B (36)
O O
O
O
Cladospiron C (37)
O O
O O
OH
Cladospiron D (38)
OOH
HO
O
H
O
O O
OH
O
Cladospiron E (39)
O O
OH
OH
Cladospiron F (40)
O O
OH
OH
Cladospiron G (41)
OH
HO
O
HO
O
O O
OH
O
Cladospiron H (42)
O O
OH
O
Cladospiron I (43)
O O
OH
44
OH
HO
HO
OH
HO
HO
O
AcO
H
OH
Ac2O
Abb. 1.8: Cladospirone B-I (36-43) und das semisynthetische Derivat 44.
1.3.2. Preussomerine
1990 wurde von Gloer und seinen Mitarbeitern
[11,12]
eine neue Serie von
Spirobisnaphthalin-Derivaten entdeckt. Diese Naturstoffe wurden aus dem Pilz
Preussia isomera isoliert und als Preussomerine benannt. Diese neue Spirobis-
naphthalin-Familie hat einen identischen Grundgerüstbau wie die Palmarumycine.
Einleitung
15
Im Vergleich zu den Palmarumycine haben Preussomerine drei Sauerstoffatome,
die als Brückenfunktionen dienen, welche die beiden Naphthalineinheiten
miteinander verbinden.
Der erste isolierte Naturstoff dieser Familie war Preussomerin A (5, Abb. 1.3).
Alle Preussomerine zeigen antifungische Aktivität. Die Preussomerine B (45) und
F (46) wurden aus dem gleichen Pilz isoliert (Abb. 1.9) und hatten sowohl eine
antifungische als auch eine antibakterielle Aktivität. Singh und Wipf zeigten, dass
Preussomerine neue Inhibitoren von Farnesyl-Protein Transferase (FPTase)
sind
[32]
.
Das dimere Enzym FTPase katalysiert die Umsetzung der Farnesylgruppe zu
Cystein. Dieser Vorgang ist eine notwendige Bedingung für den Transport und
die Assoziation des Ras-Peptides mit der Plasmamembran. Dieser Prozess fördert
die Entstehung von Tumoren und offensichtlich führt die Hemmung der FPTase
zu einem Antitumoreffekt
[33,34]
.
OO
OH OH
O
O
OH
OO
OH OH
O
O
OH
OO
O OH
O
O
OH
(5) (45) (46)
Preussomerin A Preussomerin B Preussomerin F
Abb. 1.9: Preussomerine A (5), B (45) und F (46)
Die drei neuen Preussomerine J (47), K (48) und L (49) wurden von Krohn und
seinen Mitarbeitern aus dem endophytischen Pilz Mycelia sterila isoliert (Abb.
1.10)
[35,36]
. Die algizide, fungizide und bakterizide Wirkung dieser drei
Naturstoffe wurde getestet. Sie sind gegen die Pilze Ustilago violacea und
Eurotium repens mäßig aktiv. Alle Sekundärmetabolite zeigen eine gute Wirkung
gegen das Gram-positive Bakterium Bacillus megaterium
[37,38]
.
Einleitung
16
OO
O OH
O
O
O
OO
O OH
O
OOO
O OH
HO
O
(47)(48)(49)
Preussomerin J Preussomerin K Preussomerin L
OAc OH OH
OO
Abb. 1.10: Von Krohn et al. isolierte Preussomerine J (47), K (48) und L (49)
1.3.3. Spiroxine
Die dritte Naturstoffklasse der Spirobisnaphthaline sind die Spiroxine, die
erstmals aus einem marinen endophytischen Pilzstamm LL-37H248 isoliert
wurden
[39]
. Der Pilzstamm LL-37H248 wurde aus einer Weichkoralle im Meer vor
Vancouver Island (Canada) gewonnen. Wie bereits erwähnt, besitzen Spiroxine
zwei Sauerstoffbrücken und eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, die zwei
Naphthalineinheiten miteinander verbinden. Ähnlich wie bei den Diepoxinen sind
alle Doppelbindungen dieser neuartigen Bisnaphthospiroketale epoxidiert. Sie
enthalten oktacyclische Ringsysteme, wobei die phenolischen Ringe partiell
chloriert und die Carbonylgruppe stellenweise reduziert sind (Abb. 1.11). Neben
antibakteriellen Aktivitäten zeigen diese Verbindungen cytotoxische Eigen-
schaften durch eine konzentrationsabhängige Einzelstrang DNA Spaltung (single-
stranded DNA cleavage)
[16]
.
Zur Veranschaulichung der Strukturvielfalt der Spirobisnaphthaline wird in Abb.
1.12 von jeder Naturstoff-Familie ein Beispiel dargestellt: Diepoxin
[20,22]
(7)
Palmarumycin
[14]
(13), Spiroxin
[29,39]
(52) und Preussomerin
[19]
(5). Allgemein
bilden die 1,8-Naphthalindiol-Einheiten das Grundgerüst bei allen Mitgliedern
dieser Naturstoffklasse. Sie unterscheiden sich nur durch die Verknüpfungsart der
Naphthalindiole.
Einleitung
17
OO
O OH
O
(51) (52)
Spiroxin B Spiroxin C
O
(50)
O
Spiroxin A
OO
O OH
O
O
O
OO
O OH
O
O
O
OH
Cl Cl
OH
Cl
OO
OH OH
O
(53)
Spiroxin D
O
O
(54)
Spiroxin E
OO
O OH
O
OH
O
Cl
OH
Cl
Abb. 1.11: Die Spiroxine A-E (50-54)
OO
O OH
O
OO
O OH
O
(13) (52)
Palmarumycin C
2
Spiroxin C
O
(27)
O
OO
OH OH
O
O
(5)
Preussomerin A
OH
Diepoxin α
OO
O OH
O
O
O
Abb. 1.12: Unterschiedliche Strukturen von Spirobisnaphthaline
Einleitung
18
1.3.4. Biosynthese
Die charakteristische Dimerstruktur der Spirobisnaphthaline lässt vermuten, dass
solche Verbindungen durch eine oxidative Kupplung der Monomere entstehen. Im
Arbeitskreis von Prof. Krohn
[14]
wurde hierzu eine Hypothese aufgestellt
(Schema 1.1). Gemäß dieser Hypothese soll die Bildung eines Dinaphthylethers
wie 56 durch eine radikalische Reaktion des 1,8-Dihydroxynaphthalins (55)
erfolgen. Dann kann Palmarumycin CP
1
(4) durch die Oxidation von Intermadiat
56 entstehen. Die Isolierung des Dinaphthylethers 57 von K. Beckmann in der
Arbeitsgruppe Krohn und die Oxidation von 57 mit Silberoxid zu Palmarumycin
C
17
(58) unterstützten diesen vorgeschlagenen Biosyntheseweg.
OH O
OH O
OH
[ox.]
Palmarumycin CP
1
(4)
OO
O OH
OH O
OH
O O
O OH
O
Ag
2
O
O
Palmarumycin C
17
(58)
55a
56
57
Schema 1.1: Vorgeschlagene Dimerisierung von 1,8-Dihydroxynaphthalin (55) über Intermediat
56 zu Palmarumycin (4) und Oxidation von 57 zu Palmarumycin C
17
(58).
Bode und Zeeck haben auch die Biosynthese der Spirobisnahthaline
untersucht
[40,41,42]
. In späteren Schritten der Biosynthese wurden UV-Mutagenese
und Enzyminhibitoren angewendet. Durch Inhibition der 1,8-Dihydroxynaphtha-
Einleitung
19
lin-Biosynthese mit Tricyclazol (61) konnte Sphaerolon (60) isoliert werden
(Abb. 1.13). Spiroxin C (52) könnte zum Beispiel aus dem Diradikal 4a gebildet
werden, welches wiederum aus Palmarumycin CP
1
(4) generiert sein könnte
(Schema 1.2). Preussomerin G (59) könnte mit einer ähnlichen Methode aus dem
Palmarumycin C
3
gebildeten Diradikal 14a synthetisiert sein. Die Naturstoffe
Sphaerolone (60) und Perylene wie Stemphytriol (61) könnten aus einer direkten
Dimerisierung von Dihydroxynaphtalin (DHN) oder einer Vorstufe vom DHN-
Typ hergestellt sein
[43]
(Abb. 1.13).
OO
O OH
O
Spiroxin C (52)
O
O
OO
O O
O
O
OO
O OH
O
O
Preussomerin G (59)
O
OO
O O
O
O
O
4a
14a
Schema 1.2: Biosynthese der Preussomerine und Spiroxine
Einleitung
20
OOH
OOH
O
OH
OOH
OOH
OH
OH
OH
Sphaerolon (60) Stemphytriol (61)
S
NN
N
CH
3
Tricyclazol (62)
Abb. 1.13: Die Naturstoffe Sphaerolon (60), Stemphytriol (61) und der Inhibitor Tricyclazol
(62).
1.3.5. Synthesemethoden der Palmarumycine
Aufgrund der biologischen Wirksamkeit und interessanten Struktur der
Spironaphthaline haben viele Synthetiker daran gearbeitet, eine effiziente Synthe-
sestrategie zur Herstellung diesen Naturstoffen zu finden.
Die ungewöhnliche spiroartige Verknüpfung von zwei C
10
-Bausteinen über zwei
Sauerstoffatome (Ketalstruktur) war die große Herausforderung bei der Synthese
dieser Verbindungsklasse. Bisher sind zwei unterschiedliche Synthesemethoden
angewendet worden, um das Grundgerüst von 1,8-Dihydroxynaphthalin-Spiro-
acetalen aufzubauen:
a) Biomimetischer Syntheseweg durch oxidative Cyclisierung eines Bi-
naphthylethers.
b) Ketalisierung eines 1,8-Dihydroxynaphthalins mit einem entsprechenden
substituierten Tetralon.
K. Beckmann aus Arbeitsgruppe von Krohn hat die erste Methode die oxidative
Cyclisierung des Binaphthylethers angewendet und danach folgten Wipf et al. und
Coutts et al. demselben Syntheseweg
[44]
. Hingegen haben Taylor et al., Barrett et
al., Heathcock et al. und Chi et al. das Spiroacetal über die Ketalisierung eines
Dihydroxynaphthalins mit einem entsprechenden Tetralon synthetisiert.
Einleitung
21
1. Biomimetischer Syntheseweg
Die ersten Untersuchungen zur Palmarumycinsynthese in der Arbeitsgruppe von
Krohn wurden von K. Beckmann und S. Schlummer
[45]
vorgenommen. Beim
biomimetischen Weg sollte die Synthese der Palmarumycine über eine oxidative
Phenolkupplung mit einer Diarylether-Zwischenstufe erfolgen. Diese Zwischen-
stufe sollte wiederum mit Hilfe der Ullmann-Methode
[46]
synthetisiert werden
(Schema 1.3). Die von S. Schlummer durchgeführte Reaktion mit dem Naphthol-
Derivat 64 und 8-Iod-1-Methoxynaphthalin (63) führte lediglich mit einer
Ausbeute von 7 % zum Produkt 65. Die Darstellung des Diarylethers 67 mit der
Iod-Verbindung 63 und dem Tetralon 66 gelang nicht.
OMe I
OMe
OMe O
OH H
O
OH
O
OMe
OMe O
Cu
2
O
63 64 65
6766
7%
O O
O O
OMe I
63
+
+
Schema 1.3: Die Synthese der Binaphthylethers von S. Schlummer nach Ullmann.
Wipf et al.
[47]
veröffentlichten 1998 die Totalsynthese von Palmarumycin CP
1
(4)
und (±)-Desoxypreussomerin A (13) nach der biomimetischen Methode. Palma-
rumycin CP
1
(4) wurde über eine achtstufige und (±)-Desoxypreussomerin A (13)
über eine neunstufige Synthese hergestellt (Schema 1.4).
Einleitung
22
In erstem Schritt lieferte die Reaktion zwischen Phenol 68 und 8-Iod-1-
methoxynaphthalin (63) den Diarylether 69. Dann wurden zuerst die Acetal-
schutzgruppe und dann die Methoxyschutzgruppe nacheinander abgespalten. Nach
Reduktion von 70 mit LAH erfolgte die oxidative Spirocyclisierung des Phenols
durch Oxidation mit Phenyliodoniumdiacetat [PhI(OAc)
2
] in Trifluorethanol zu
dem Spiroketal 71. Oxidation des Alkohols mit dem Dess-Martin-Reagenz und
anschließende Aromatisierung mit aktiviertem MnO
2
ergab Palmarumycin CP
1
(4). Zur Darstellung von (±)-Desoxypreussomerin A (13) wurde das Spiroketal 71
zunächst mit Cumenhydroperoxid in THF epoxidiert und dann ähnlich wie bei der
Synthese von Palmarumycin CP
1
(4) nach Oxidation aromatisiert.
Einleitung
23
OMe I MeO
OH
63 68
OMe O
69
MeO
O O
O
O
OH
O O
OOH
O O
OH
O O
O OH
70
72
Palmarumycin CP
1
(4)
O
Palmarumycin C
2
(13)
rac-Desoxypreussomerin A
OH O
OH O
71
ab,c
d,e
f,g
h
j,k
OO
OO
+
O
Schema 1.4: Synthese von Palmarumycin CP
1
(4) und (±)-Desoxypreussomerin A (13) nach
Wipf et al.
[47]
. a) CuO
2
, K
2
CO
3
, Pyridin, 78%. b) TsOH, Aceton/H
2
O,100 %. c) BBr
3
, CH
2
Cl
2
, 95
%. d) LAH, Et
2
O. e) PhI(OAc)
2
, CF
3
CH
2
OH, 87 %. f) Dess-Martin-Periodinan, CH
2
Cl
2
. g)
MnO
2
, CH
2
Cl
2
, 60 %. h) Cumenhydroperoxid, NaH, THF, 47 %. j) Dess-Martin-Periodinan,
CH
2
Cl
2
. k) MnO
2
, CH
2
Cl
2
, 55 %.
Einleitung
24
K. Krohn und seinen Mitarbeitern
[45,48,49]
gelang die Darstellung des Biarylethers
74 aus 8-Iod-1-methoxynaphthalin (63) und p-Methoxyphenol (73) über die
Ullmann-Ether-Kupplung in sehr guter Ausbeute (Schema 1.5). Nach der Abspal-
tung der Methoxy-Schutzgruppen von 74 mit Bortribromid erfolgte die Acetalisie-
rung zum Benzochinon 76 unter Verwendung von
Ag
2
O
.
Die Diels-Alder-
Reaktion mit dem Danishefsky-Dien (77) führt zum Produkt 78 durch Erhitzen
unter Rückfluss mit einem Überschuss an Dien in 50 prozentiger Ausbeute.
OMe I
OH
63
OMe O
OMe
73 74
OH O
OH
75
O O
O
76
O O
O
77
H
HO
OMe
ab
d
c
OMe
OMe
OSiMe
3
+
78
Schema 1.5: Thermische Diels-Alder-Reaktion mit dem Danishefsky-Dien (77) nach S.
Schlummer
[45]
. a) CuO
2
, K
2
CO
3
, Pyridin, 74 %. b) BBr
3
, CH
2
Cl
2
, 98 %. c) AgO
2
, 50 %. d)
Toluol, 50 %.
Coutts et al.
[50,51]
entwickelten eine neue Methode zur Synthese des Gerüstes der
Palmarumycine. Damit wurden zwei Hauptprobleme dieser Synthese gelöst
(Schema 1.6). Zum einen da Iodnaphthalin 63 in großen Mengen schwer
herzustellen war, wurde 63 durch das käufliche 1-Fluor-4-nitrobenzol (80) ersetzt.
Der Biarylether 81 wurde durch eine nucleophile-aromatische Substitution
Einleitung
25
erhalten. Diese Reaktion erzielte deutlich bessere Ausbeute als die Ullmann-
Ether-Kupplung (Schema 1.5).
Nach der Hydrierung des Biarylethers 81 wurde das Aminophenol 82 durch die
oxidative Cyclisierung mit aktivem Mangandioxid zum Benzochinon 76 überge-
führt.
Zum anderen gelang Coutts die Ausbeute der Diels-Alder-Reaktion durch hohen
Druck (12-15 bar)
[52,53]
deutlich zu verbessern. Dienophil 76 wurde erfolgreich
durch die Reaktion mit dem Dien 83 zum Diels-Alder-Produkt 84 umgesetzt.
Allerdings hat die gewünschte Eliminierung des Kohlendioxids aus Verbindung
84 zum Produkt 85 nicht stattgefunden.
O O
O
76
O OH
NH2
O OBn
NO2
OH OBn
79
NO2
F
O
OMe
O
80
O O
O OMe
OO
H
H83
ab
c
d
81 82
+
84
O O
O OMe
85
-H2
-CO2
Schema 1.6: Nucleophile aromatische Substitution von Coutts
[51]
. a) NaH/THF, DMSO, 75-85%.
b) H
2
, Pd/C, C
2
H
5
OH, 95%. c) MnO
2
/Benzen, RT, 70-80%. d) Hochdruck (12-15 kbar), >95%.
Einleitung
26
2. Spiroketalisierung
Die zweite Methode zur Synthese der Palmarumycine ist die Spiroketalisierung,
die zuerst von A. Michel
[54]
, Barrett
[55]
und Taylor
[56,57]
und danach auch von Chi
und Heatchcock
[58]
angewendet wurde.
1998 gelang J. K. Taylor und A. G. M. Barrett die Totalsynthesen von Palma-
rumycin CP
1
(4) und CP
2
(7) zu veröffentlichen (Schema 1.7). Beide haben
ähnliche Synthesewege benutzt.
J. K. Taylor et al. veröffentlichten die Totalsynthesen von Palmarumycin CP
1
(4)
über vier und CP
2
(7) drei Stufen. Die säurekatalysierte Kondensationsreaktion
zwischen 1,8-Naphthalindiol (55) und 5-Methoxytetralon (86) lieferte das
Spiroacetal 87. Die besten Ergebnisse wurden hierbei mit Trifluoressigsäure (74
% Ausbeute) oder konz. Schwefelsäure (69 % Ausbeute) unter Rückfluss in
Toluol nach 3 Tagen erzielt. Die Darstellung des Ketons 88 erfolgte durch die
Oxidation des Spiroacetals 87 mit Pyridiniumdichromat (PDC) und tert-
Butylhydroperoxid in 64 % Ausbeute. Demethylierung von 88 mit BBr
3
führte zu
Palmarumycin CP
2
(7). Dehydrierung von 88 folgte mit Benzylselenanhydrid und
Natriumcarbonat in 64 % Ausbeute. Nach der analogen Demethylierung von 85
war die Totalsynthese von Palmarumycin CP
1
(4) komplett. Die Totalsynthese-
reaktionen von 4 und 7 hatten eine Gesamteausbeute von 16 %.
Zur Darstellung dieser Verbindungen benutzten A. G. M. Barrett und seine
Mitarbeiter einen ähnlichen Weg. Durch p-Toluolsulfonsäure katalysierte
Reaktion wurde 1,8-Naphthalindiol (55) mit 5-Methoxytetralon (86) in 86 %
Ausbeute zum Spiroacetal 87 übergeführt. Die benzylische Oxidation von 87
erfolgt mit Bipyridiniumchlorochromat und einem Überschuss an tert-
Butylhydroperoxid in 61 % Ausbeute. Palmarumycin CP
2
(7) wurde nach der
Abspaltung der Schutzgruppe von 88 mit einer Lösung aus Magnesiumiodid
erhalten. Palmarumycin CP
1
(4) wurde durch Oxidation des Ketons 88 mit DDQ
und anschließende Abspaltung des Methylethers 85 mit B-Bromcatechloboran mit
einer Gesamtausbeute von 33 % hergestellt (Schema 1.7).
Einleitung
27
OH
55
OMe
O
O O
OMe
O O
OMe
O
O O
OH
O O
OMe
O
86 87 88 Palmarumycin CP
2
(7)
85
OH
O
O O
OH
Palmarumycin CP
1
(4)
abc
d
e
+
O
Schema 1.7: Synthese der Palmarumycine durch Ketalisierung nach Barrett et al.
[55]
und Taylor
et al.
[57]
.
Taylor: a) H
2
SO
4
, PhMe, 69 %. b) PDC, tert-BuOOH, PhH, Celite, 64 %. c) BBr
3
, CH
2
Cl
2
, 61 %.
d) (PhSeO)
2
O, NaCO
3
, PhCl, 64 %. e) BBr
3
, CH
2
Cl
2
, 58 %.
Barrett: a) TsOH, PhH, Dean-Stark, 2d, 86 %. b) CrO
3
, HCl, bipy, t-BuOOH, Celite, PhH, 61 %.
c) MgI
2
, PhH, 84 %. d) DDQ, PhH, 65 %. e) B-Bromcatecholboran, DBU, CH
2
Cl
2
, 50 %.
Aufgabenstellung und Syntheseplanung
28
2. Aufgabenstellung und Syntheseplanung
2.1. Aufgabenstellung
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit soll die Totalsynthese der Palmarumycine
und seiner Derivate untersucht werden. Des Weiteren sollen diese Synthese-
produkte auf ihre biologischen Aktivitäten getestet werden.
2.2. Synthetische Grundlagen
Aufgrund ihrer bemerkenswerten biologischen Aktivitäten und interessanten
Strukturmerkmale stand die Synthese der Palmarumycine und ähnlicher Verbin-
dungen dieser Naturstoffsklasse im Mittelpunkt der Forschung vieler Synthetiker.
Da der Zugang dieser Naturstoffverbindungen sowohl aus natürlichen Quellen als
auch synthetisch lediglich in geringen Mengen möglich war, war daher die
Entwicklung einer effizienten Synthesemethode von zentraler Bedeutung.
2.3. Syntheseplanung
2.3.1. Synthese des Benzochinonketals 76
In der Vergangenheit wurden unterschiedliche Wege zur Synthese des
Grundgerüstes der Palmarumycine beschrieben. Die von Coutts entwickelte
Methode eröffnete die Möglichkeit, diese Verbindungen herzustellen. Der Reak-
tionsweg zur Darstellung des Benzochinonketals 76 ist in Schema 2.1 gezeigt.
1,8-Dihydroxynaphhalin (55) lässt sich ausgehend von dem käuflichen 1,8-
Naphthosulton (89) in einer KOH-Schmelze nach einer Methode von Taylor
[59]
und Erdmann
[60]
darstellen.
Die Ullmann-Reaktion mit 1,8-Dihydroxynaphhalin (55) lieferte nicht die
gewünschte Ausbeute des entsprechenden Biarylethers. Dies liegt an der geringen
Reaktivität von 55 mit Brom- bzw. Iod-Aromaten bei einer nucleophilen
Substitutionsreaktion
[16,44]
. Die Darstellung des Arylnaphthylethers (81) erfolgte
durch nucleophile aromatische Substitution des 1-Benzyloxy-8-hydroxy-
naphthalins (79) mit 1-Fluor-4-nitrobenzol (80) nach Coutts
[50
. Im Jahr 2003
gelang Wipf et al.
[61]
die Synthese eines ähnlichen Biarylethers durch nucleophile
aromatische Substitution unter Verwendung von Bartons Base (2-tert-Butyl-
1,1,3,3-tetramethylguanidin).
Aufgabenstellung und Syntheseplanung
29
Nach der Hydrierung von 81 folgte die Bildung des Benzochinonketals 76 mit
aktivem Mangandioxid durch eine oxidative Cyclisierung (Schema 2.1).
OH OH OH OBn
O OBn
NO2
O SO2a
c
b
89 55 79
81
O OH
NH2
76 82
d
e
O O
O
Schema 2.1: Synthese des Benzochinonketals 76 nach Coutts
[51]
. a) KOH, 300 °C. b) K
2
CO
3
,
BnCl. c) 1-Fluor-4-nitrobenzol, NaH/THF, DMSO. d) H
2
, Pd/C, C
2
H
5
OH. e) MnO
2
/Benzol, RT.
2.3.2. Diels-Alder Reaktionen
Das Benzochinonketal 76 ist bei der Totalsynthese ein wichtiges Zwischen-
produkt. Diels-Alder-Reaktionen des Benzochinonketals 76 mit unterschiedlichen
Dienen bieten die Möglichkeit, verschiedene Palmarumycine wie 90, 91, 92 und
93 herzustellen (Schema 2.2). Neben dem käuflichen Danishefsky-Dien (77)
wurden präparativ selbst hergestellte Diene eingesetzt. Diels-Alder Reaktionen
sollten unter den sogenannten neat-Bedingung und bei Raumtemperatur durch-
geführt werden. Die Reaktion mit 1-Methoxy-1,3-butadien
[104,105]
(131) führt zu
5-Methoxy-4a,5,8,8a-pentahydro-spiro[naphthalin-1,2’-naphto[1,8-de][1,3]-
dioxin]-4-on (90). Dieser Reaktionsschritt wurde bereits in unserem Arbeitskreis
zuerst von Dr. Wang dann von Frau Dr. Altun erfolgreich durchgeführt
[15]
. Die
Darstellung der Verbindungen 91, 92 und 93 sollten durch die analoge Methode
unter Verwendung der folgenden Diene Dimethyl(1-methyl-3-vinylcyclohex-3-
Aufgabenstellung und Syntheseplanung
30
enyl)(phenyl)silan (133), 1-Trimethylsilyloxy-1,3-butadien (132) und 1-Methoxy-
3-Trimethylsilyloxy-1,3-butadien (Danishefsky-Dien (77)) erzielt werden
[62,63]
.
O O
O
76
O O
O OMe
H
H
9190
O O
OSiMe
2
Ph
O O
O OMe
H
HOTMS
O O
O OTMS
H
H
92
93
Schema 2.2: Synthese der Palmarumycine 90, 91, 92 und 93.
Die Diels-Alder-Produkte können durch nachfolgende Reaktionen wie Oxidation,
Reduktion, Epoxidierung, Isomerisierung in weitere Palmarumycin-Derivate
umgewandelt werden.
Aufgabenstellung und Syntheseplanung
31
2.3.3. Derivatisierung des Diels-Alder Produktes 90
Das Diels-Alder-Produkt 90 sollte dann in weiteren Folgereaktionen derivatisiert
werden (Schema 2.3). Die Bildung von 85 könnte mit DDQ durch die
Aromatisierung von 90 durchgeführt werden. Die resultierende α,β-ungesättigte
Carbonylfunktion vereinfacht selektive Funktionalisierungen. Die Eliminierungs-
reaktion von 90 sollte die Verbindung 94 liefern. Dies könnte entweder durch
thermische- oder säurekatalysierte Eliminierungsreaktion geschehen. Palma-
rumycin 95 sollte unter Einsatz von DMAP durch die Umlagerung von 90
hergestellt werden. Beide resultierenden Verbindungen bieten die Möglichkeit zur
weiteren Funktionalisierung.
O O
O OMe
H
H
90
O O
O
94
O O
O OMe
H
H
95
O O
O OMe
85
O O
O OH
Palmarumycin CP
1
(4)
Schema 2.3: Synthese der Verbindungen Palmarumycin CP
1
(4), 85, 94 und 95 durch
Transformationsreaktionen.
2.3.4. Synthese der Epoxide
Viele von den bisher isolierten Naturstoffen besitzen Epoxid Funktionen. Wie im
vorigen Kapitel erwähnt wurde, zeigten solche Palmarumycine neben ihren
Aufgabenstellung und Syntheseplanung
32
interessanten biologischen Aktivitäten auch Cytotoxizität. Aufgrund dessen
sollten Epoxide hergestellt werden und diese Verbindungen getestet werden. Die
Epoxide 96, 97 und 98 könnten mit m-Chlorperbenzoesäure (m-CPBA) (Schema
2.4) und 99, 100 und 101 mit tert-Butylhydroperoxid (TBHP) synthetisiert
werden (Schema 2.5).
O O
O OMe
H
H
90
O O
O
94
O O
O OMe
H
H
95
O O
O OMe
H
H
96
O O
O
97
O O
O OMe
H
H
98
O
O
O
Schema 2.4: Die Synthese der Epoxidierunsprodukte 96, 97 und 98 mit m-Chlorperbenzoesäure
(m-CPBA).
Aufgabenstellung und Syntheseplanung
33
O O
O OMe
H
H
90
O O
O
94
O O
O OMe
H
H
99
O O
O
100
O
O
O O
O OMe
H
H
95
O O
O OMe
H
H
O
101
Schema 2.5: Darstellung der Epoxide 99, 100 und 101 mit tert-Butylhydroperoxid (TBHP).
Aufgabenstellung und Syntheseplanung
34
Die enantioselektiven Epoxidierungen von 4 und 85 sollten unter Verwendung des
chiralen Katalysators N-Benzylcinchoniumchlorid, welche von unserem
Mitarbeiter Dr. Ishtiaq Ahmed hergestellt wurde, realisiert werden (Schema 2.6).
O O
O OMe
85
O O
OOMe
102
O
O O
O OH
4
O O
O OH
13
O
Schema 2.6: Enantioselektive Epoxidierungen mit dem chiralen Katalysator N-
Benzylcinchoniumchlorid
2.3.5. Synthese der Diole, Acetonide und Diacetate
Das Benzochinonketal 76, das Diels-Alder-Produkt 90, Verbindungen 85, 94 und
95 könnten mit N-Methylmorpholin-N-oxid in THF und OsO
4
in
tert
-BuOH zu den
Diolen 103-107 umgesetzt werden (Schema 2.7). Die durch Diolsynthese
hergestellten Derivate sollten mit Perchlorsäure und 2,2-Dimethoxypropan als
Acetonid geschützt werden. Wie im Schema 2.8 gezeigt wird, könnten die Diole
weiterhin unter Verwendung von Pyridin, Acetanhydrid und DMAP zweifach
verestert werden.
Aufgabenstellung und Syntheseplanung
35
O O
O OMe
H
H
90
O O
O
94
O O
O OMe
H
H
104
O O
O
105
O O
O OMe
H
H
95
O O
O OMe
H
H
106
OH
OH
OH
OH
OH
OH
O O
O
76
O O
O
OH
OH
103
O O
O OMe
85
O O
O OMe
107
HO
HO
Schema 2.7: Darstellung der Diole 103-107.
Aufgabenstellung und Syntheseplanung
36
O O
O OMe
H
H
109
O O
O
110
O O
O OMe
H
H
111
O
O
O
O
O
O
O O
O
O
O
108
O O
O OMe
112
O
O
O O
O OMe
H
H
104
O O
O
105
O O
O OMe
H
H
106
OH
OH
OH
OH
OH
OH
O O
O
OH
OH
103
O O
O OMe
107
HO
HO
O O
O OMe
H
H
114
O O
O
115
O O
O OMe
H
H
116
OAc
OAc
OAc
OAc
OAc
OAc
O O
O
OAc
OAc
113
O O
O OMe
117
AcO
AcO
Schema 2.8: Darstellung der Acetonide 108-112 und der Diacetate 113-117.
Aufgabenstellung und Syntheseplanung
37
2.3.6. Synthese der Dimere
Das Monomer 8-Methoxynaphthalin-1-ol (118), das para-para Dimer Daldinol
(119), das ortho-para Dimer Nodulisporin A (120) und das ortho-ortho Dimer
Nodulisporin A (121) wurden im Arbeitskreis von Krohn aus dem Pilz
Nodulisporium sp. isoliert
[110]
. Der Monoether wurde bereits von Frau Dr. Altun
aus unserem Arbeitskreis aus dem 1,8-Dihydroxynaphthalin (55) synthetisiert
[108]
.
Es sollte untersucht werden, ob die synthetische Darstellung der Naturstoffe 119,
120 und 121 durch eine oxidative Kupplungsreaktion des Monomers 118 möglich
ist (Schema 2.9). Dabei sollte Ammoniummetavanadat (NH
4
VO
3
) als
Oxidationsreagenz verwendet werden
[109]
.
OMe OH
OH OH
55
OMe OH OH
OMe
OMe OH
OHOMe
+
OMe OH
OH OMe
+
119 120
118
121
Schema 2.9: Synthese der Dimere 119, 120 und 121.
Aufgabenstellung und Syntheseplanung
38
2.3.7. Die Untersuchung der 1,4-Phenanthrenchinone
1,4-Phenanthrenchinone sind aufgrund ihrer interessanten biologischen Eigen-
schaften vielversprechende Verbindungen. Sie besitzen beispielsweise anti-
tumorale, antivirale und entzündungshemmende Aktivität
[64,65]
. Das von Arbeits-
gruppe Munoz entdeckte Denbinobin (143) inhibiert die HIV-1-Replikation und
induziert Apoptose (eine Form des programmierten Zelltods) in menschlichen
leukämischen Zellen durch die Generierung der reaktiven Sauerstoff-
spezies
[66,67,68]
.(Abb 2.1). Lee et al. haben aus Calanthe arisanensis cytotoxische
1,4-Phenanthrenchinone isoliert
[69,70]
. Während Calanchinon A (144) die höchste
cytotoxische Wirkung zeigte, war Calanchinon B (145) weniger aktiv (Abb. 2.1).
Die bemerkenswerte Aktivität von 5-Hydroxy-1,4-phenanthren-chinone liegt
vermutlich an der erhöhten Elektrophilie des α,β-ungesättigten Enonsystems,
welche durch Ausbildung von Wasserstoffbindung der phenolische peri-Hydroxy-
gruppe an C-5 mit der benachbarten C-4 Carbonylgruppe erhöht. Die gesteigerte
Michael-Akzeptor Aktivität von 143 und 144 ermöglicht die Addition von
nucleophile Zellkomponente und somit wird die cytotoxische Aktivität von
solchen phenolischen Phenanthrenchinone gefördert.
O
O O
O
O
OOH O
O
O
OO O
O
O HO
Denbinobin (143) Calanchinon A (144) Calanchinon B (145)
HO
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10
1
2
3
4
5
6
7
8
910
8
910
7
65
1
2
3
4
Abb. 2.1: Die 1,4-Phenanthrenchinone: Denbinobin (143), Calanchinone A (144) und B (145).
In einem Nebenprojekt sollte aus 1,4-Phenanthrenchinon 122 die 5-Hydroxy-1,4-
phenanthrenchinon 123 synthetisiert und auf ihre biologische Aktivität getestet
werden. Die selektive Demethylierung von 122 könnte entweder mit Trimethyl-
silyliodid oder mit einem Borhalogenid (BBr
3
oder BCl
3
) erzielt werden. Die
CAN-Oxidation der Verbindungen 124 und 126 sollten die Phenanthrendichinone
125 und 127 liefern (Schema 2.10).
Aufgabenstellung und Syntheseplanung
39
O
O
O
O
O
O
O
OH
O
O
O
O OO
O
O
O
O
O
O
O
O OO
O
O
O
O
122 123
122 125
126 127
Schema 2.10: Herstellung der 1,4-Phenanthrenchinon von 123, 125 und 127.
Durchführung und Diskussion
40
3. Durchführung und Diskussion
In diesem Kapitel werden zunächst die Synthesen der Palmarumycine und seiner
Derivate beschrieben. Im zweiten Teil werden die Kupplungsprodukte des
Monomers 1-Methoxynaphthalin-1-ol (118) gezeigt. Anschließend werden die
Ergebnisse der Reaktionen von 1,4-Phenanthrenchinonen vorgestellt.
3.1. Synthese des Benzochinonketals 76
Die Synthese des Benzochinonketals 76 spielt eine wichtige Rolle bei der
Totalsynthese der Palmarumycine. Zur Darstellung dieses Zwischenprodukts
wurde die von Coutts und seinen Mitarbeitern beschriebene Methode
angewendet
[50,51]
.
Ausgehend vom kommerziell erhältlichen 1,8-Naphthosulton (89) wurde die
Synthese des 1,8-Dihydroxynaphthalins (55) in einer KOH-Schmelze bei 300 °C
durchgeführt. Nach etwa 30 min färbte sich die farblose Schmelze von gelb über
grün, zu schwarz und dieses zeigte so das Ende der Reaktion an.
Für das 1,8-Dihydroxynaphthalin
[60,71]
(55) wurde eine Ausbeute von 86 % erzielt.
Die Darstellung des 1,8-Dihydroxynaphtalins erfolgte ebenfalls durch Verseifung
des 1,8-Diacetyloxynaphthalins (128) in einer 98 % von Ausbeute (Schema 3.1).
OH OH OAc OAcO SO
2
ab
89 55 128
Schema 3.1: Darstellung von 1,8-Dihydroxynaphthalin (55) durch die Desulfonierung von 89
und Veresterung von 128. a) KOH, 300 °C, 86 %; b) KOH, EtOH, RT, 98 %.
Um eine nucleophile aromatische Substitution mit nur einer der Phenolgruppen
des 1,8-Dihydroxynaphthalins (55)
durchführen zu können, muss eine der OH-
Gruppen von 55 mit einer geeigneten Schutzgruppe versehen werden. Die
Methylierung von 55 mit Methyliodid (MeI) führt nicht zum gewünschten
Ergebnis, da bei längeren Reaktionszeiten beide OH-Gruppen methyliert wurden.
Wegen der sterischen Größe der Benzylgruppe war die Benzylierung als eine
geeignete Methode heraus, da nur eine der OH-Gruppen geschützt wird. 1,8-
Durchführung und Diskussion
41
Dihydroxynaphthalin (55) wurde hierzu mit Kaliumcarbonat (K
2
CO
3
) und
Benzylchlorid unter Rückfluss in 2-Butanon zum 1-Benzyloxy-8-hydroxy-
naphthalin (79) umgesetzt
[51,72]
(Schema 3.2). Der Reaktionsverlauf wurde
dünnschichtchromatographisch verfolgt und nach vollständiger Umsetzung auf
Raumtemperatur gekühlt. Nach Aufarbeitung wurde für den Benzylether 79 eine
Ausbeute von 77 % erhalten.
OH OH OH OBn
O OBn
NO2
a
55 79
81
b
Schema 3.2: Benzylierung von 1,8-Dihydroxynaphthalin (55) mit anschließender nucleophiler
aromatischer Substitution. a) K
2
CO
3
, BnCl, 77 %; b) NaH/THF, DMSO, 1-Fluor-4-nitrobenzol,
82 %.
Wie bereits erwähnt, wurden die ersten Versuche zur Bildung der
Biarylverbindungen in der Arbeitsgruppe von Krohn durch K. Beckmann
[44]
, C. S.
Westhoff
[49]
und S. Schlummer
[45]
ausgeführt. In diesem Zusammenhang sind
zwei unterschiedliche Kupplungsreaktionen untersucht worden. Die erste
Methode war die klassische Ullmann-Reaktion
[46]
, wobei hierfür CuO oder
Cu
2
O/K
2
CO
3
als Katalysator und Pyridin oder Collidin als Lösungsmittel
verwendet wurde. Die zweite mildere Möglichkeit war die Ethersynthese nach
Buchwald
[73]
, die Reaktion wurde mit (CuOTf)
2
PhH/Cs
2
CO
3
als Katalysator in
Toluol durchgeführt. In den meisten Fällen führten diese Versuche nicht zum
gewüschten Ergebnis. Ausgehend von 1,8-Naphthosultam
[74]
konnte die
Ausgangsverbindung der Kupplungsreaktion, das Naphthaliniodid 63, über fünf
Stufen mit einer Gesamtausbeute von 21 % hergestellt werden
[45]
. Aus diesen
Gründen war eine bessere Methode notwendig. Zu diesem Zweck wurde die
Methode nach Coutts
[50,51]
angewendet. Darstellung des Biarylethers 81 erfolgte
aus 1-Benzyloxy-8-hydroxynaphthalin (79) und mit 1-Fluor-4-nitrobenzol (80)
durch eine nucleophile aromatische Substitution. Diese Reaktion wird durch die
elektronenziehende Substituenten (–F und –NO
2
) von 80 begünstigt
[75,76]
. Die
Durchführung und Diskussion
42
Umsetzung des 1-Benzyloxy-8-hydroxynaphthalins (79) mit NaH in trockenem
THF und 1-Fluor-4-nitrobenzol (80) ergab 1-(Benzyloxy)-8-(4-nitrophenoxy)-
naphthalin (81) mit einer Ausbeute von 82 % (Schema 3.2).
Vor dem Oxidationsschritt wurde 8-(4-Aminophenyloxy)naphthalin-1-ol (82) aus
dem 1-(Benzyloxy)-8-(4-nitrophenoxy)-naphthalin (81) hergestellt. Von den
beschriebenen Vorschriften
[77,78]
wurde die Methode von Coutts befolgt. Die
Reduktion von 1-(Benzyloxy)-8-(4-nitrophenoxy)-naphthalin (81) erfolgte mit
Wasserstoff und 10 % Pd/C in Ethanol. Somit wurden die Reduzierung der Nitro-
gruppe und die Abspaltung der Benzylgruppe in einer „Eintopfreaktion“
durchgeführt.
O OH
NH
2
O OBn
NO
2
H
2
, Pd/C
82
65 %
81
O OBn
NH
2
129
5 %
O OBn
HN
130
15 %
++
EtOH, RT
Schema 3.3: Das gewünschte Hydrierungsprodukt 82 und Nebenprodukte 129, 130.
Gemäß der dünnschichtchromatographischen Verfolgung dieser Reaktion konnte
festgestellt werden, dass zuerst die Nitrogruppe zum entsprechenden Amin
reduziert wird. Hingegen nahm das Entfernen der Benzylgruppe längere Zeit in
Anspruch. Aufgrund dieser Tatsache konnten das Zwischenprodukt 4-(8-
(Benyloxy)naphthalin-1-yloxy)benzylamin (129) und durch Umsetzung von 129
mit dem Lösungsmittel Ethanol das unerwartete Nebenprodukt 4-(8-(Benyloxy)-
naphthalin-1-yloxy)-N-ethylbenzylamin (130) isoliert werden.
Das gewünschte Hauptprodukt 82 konnte mit einer Ausbeute von 65 % und die
Substanzen 129 und 130 jeweils mit 5 %iger und 15%iger Ausbeute als Neben-
produkte isoliert und charakterisiert werden (Schema 3.3).
Durchführung und Diskussion
43
Zur Synthese der Spiroacetalverbindungen sind in der Literatur unterschiedliche
Wege beschrieben worden. In diesem Zusammenhang haben Barrett
[55]
, Taylor
[56]
,
Chi und Heatchcock
[58]
an der Bildung dieser Verbindungen gearbeitet.
Diesbezüglich wurde zum Beispiel das 1,8-Dihydoxynaphthalin (55) durch eine
säurekatalysierte Reaktion mit einem Tetralon 86 zum Spiroacetal 87 umgesetzt
(Schema 1.7). Die Spiroketalisierung durch diese Methode war in zweierlei
Hinsicht nachteilig. Zum einen erfordert die Reaktion extreme Reaktions-
bedingungen und zum anderen wird die Strukturvielfalt der Palmarumycine durch
den Einsatz der begrenzten Anzahl der Tetralone eingeschränkt. Deshalb fand die
oxidative Cyclisierung verbreitete Anwendung bei der Synthese der Spiroacetale.
Die oxidative Cyclisierung wurde schon von Coutts
[50,79]
, Wipf
[80,81,82]
und
Krohn
[83]
ausgeführt. Zur Darstellung des Benzochinonketals 76 wurde die von
Coutts beschriebenen Vorschrift ausgehend vom 8-(4-Aminophenyloxy)-naphtha-
lin-1-ol (82) angewendet.
O OH
NH
2
76 82
O O
O
O OH
NH
2
82
akt. MnO
2
Toluol,RT
PIDA
CH
2
Cl
2
, RT
Schema 3.4: Oxidative Cyclisierung des 8-(4-Aminophenyloxy)naphthalin-1-ols (82) unter
Anwendung der Oxidationsreagenzien MnO
2
und PIDA.
Die Oxidation des 8-(4-Aminophenyloxy)-naphthalin-1-ols (82) lieferte mit
aktiven Mangandioxid in Toluol und bei Raumtemperatur das Produkt 76 mit
einer Ausbeute von 75 % (Schema 3.4). Das Benzochinonketal 76 eignet sich als
ein gutes Dienophil bei den folgenden Diels-Alder-Reaktionen. Durch die
Verwendung der verschiedenen Diene können diverse Palmarumycin-Derivate
synthetisiert werden. Dieser Oxidationsschritt läuft unter vergleichsweise
milderen Reaktionsbedingungen ab.
Neben aktivem Mangandioxid wurde Periodan (PhI(OAc)
2
, PIDA=Phenyliodine
diacetate) als alternatives Oxidationsreagenz verwendet (Schema 3.4). Allerdings
Durchführung und Diskussion
44
lieferte die Cyclisierung mit PIDA lediglich eine 23 %ige Ausbeute. Der
Literaturwert der Ausbeute (65 %) konnte nicht bestätigt werden. Aus diesem
Grund wurde das aktive Mangandioxid als Oxidationsmittel verwendet.
Durchführung und Diskussion
45
3.2. Synthese der Diene
Nach der erfolgreichen Synthese des Benzochinonketals 76 sollten geeigneten
Diene für die Diels-Alder Reaktionen gefunden werden. Dafür wurden die Diene
77, 131, 132 und 133 verwendet (Abb. 3.1). Das 1-Methoxy-3-trimethylsilyloxy-
1,3-butadien (77), welches mehr unter dem Namen Danischefsky-Dien bekannt
ist, war kommerziell erhältlich. Das präparativ hergestellte Dimethyl(1-methyl-3-
vinylcyclohex-3-enyl)(phenyl)silan (133) war in unserem Arbeitskreis in
genügender Menge vorhanden und wurde ebenfalls als Dien eingesetzt.
OMe OTMS OMe SiMe2Ph
OTMS
77131 132 133
Abb. 3.1: Diene für Diels-Alder-Reaktionen.
Die Darstellung des 1-Trimethylsilyloxy-1,3-butadiens (132) erfolgte nach einer
Vorschrift von W. Hertler
[84]
und K. Krohn
[48]
. Der Crotonaldehyd (134) wird mit
ZnCl
2
in Trimethylamin und Trimethylsilylchlorid versetzt.
OMe
131
OMe
OMeOMeO
H
135134
NH
4
H
2
PO
4
/C
AcCl
MeOH ∆
Schema 3.5: Herstellung des 1-Methoxy-1,3-butadiens (131).
Das 1-Methoxy-1,3-butadien (131) wurde ausgehend vom Crotonaldehyd (132)
über zwei Stufen hergestellt. Zunächst wurde die HCl-haltige Methanollösung
vorbereitet. Dazu wurde Acetylchlorid unter starkem Rühren bei 0°C in
trockenem Methanol zugetropft. Dann wurde zur HCl-haltigen Lösung bei
Raumtemperatur Crotonaldehyd gegeben und dann unter Rückfluss ca. 70 h
gekocht
[104]
. Die farblose Lösung des 1,1,3-Trimethoxybutans (135) erhält man
nach Aufarbeitung und Reinigung durch Destillation in einer Ausbeute von 44 %.
Durchführung und Diskussion
46
Im zweiten Reaktionsschritt wurde das Zwischenprodukt 135 mit Aktivkohle und
Ammoniumdihydrogenphosphat (NH
4
H
2
PO
4
) versetzt und die Mischung über eine
Vigreux-Kolonne destilliert
[105]
. Das 1-Methoxy-1,3-butadien (131) wurde als
eine viskose Lösung in einer Ausbeute von 69 % isoliert (Schema 3.5). Das Dien
131 wurde ebenso in der Arbeitsgruppe von Krohn durch K. Tolkiehn
[85]
synthetisiert.
3.3. Diels-Alder Synthesen
Die Diels-Alder Reaktion ist eine wichtige Reaktion in der Organischen Chemie
zum Aufbau von komplexen Strukturen. Bei der Synthese der Palmarumycine
spielt sie ebenfalls eine entscheidende Rolle. Die Bildung der verschiedenen
Palmarumycinstrukturen können unter Anwendung der unterschiedlichen Diene
durch Diels-Alder Reaktionen ermöglicht werden. Aus diesem Grund wurden die
in Abb. 3.1 gezeigten Diene 77, 131, 132 und 133 mit dem Benzochinonketal 76
umgesetzt.
3.3.1. Darstellung von Diels-Alder Produkten 90 und 91
Dabei kamen nicht nur verschiedene Lösungsmittel zum Einsatz, sondern auch
zahlreiche Katalysatoren
[86,87,88]
und verschiedene Basen
[89,90]
. Auch Reaktionen
unter Druck
[91,92,93]
wurden ausgiebig untersucht.
Das viskose 1-Methoxy-1,3-butadien (131) wurde ohne Verwendung von
Lösungsmittel („neat-Bedingungen“) mit dem Benzochinonketal 76 versetzt. Die
Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gerührt und der Reaktionsverlauf
mittels Dünnschichtchromatographie überprüft. Das polare Diels-Alder Produkt
90 wurde nach ca. 4-5 tägiger Reaktionszeit und durch säulenchromatographische
Reinigung in Form eines gelben Feststoffes mit einer Ausbeute von 95 % erhalten
(Schema 3.6).
Durchführung und Diskussion
47
O O
O
76
O O
O OMe
H
H
9190
O O
OSiMe
2
Ph
SiMe
2
Ph
OMe
133131
ab
Schema 3.6: Synthese der Palmarumycine 90 und 91. a) 4-5 d, RT, 95 %; b) 2d, RT, 90 %.
Die Diels-Alder Reaktion zwischen Dimethyl(1-methyl-3-vinylcyclohex-3-
enyl)(phenyl)silan (133) und das Dienophil 76 lieferte unter den gleichen
Reaktionsbedingungen und nach 48 h das Produkt 91 in 90%iger Ausbeute
(Schema 3.6).
3.3.2. Darstellungsversuche der Diels-Alder Produkte 92 und 93
Da mit verschiedenen Dienen durch Diels-Alder Reaktionen interessante
Palmarumycine hergestellt werden können, wurden unterschiedliche Diene
verwendet. Zu diesem Zweck wurden die Reaktionen von zwei Silyl-Dienen
untersucht. Die Reaktion des käuflichen Danischefsky-Diens 77 und des
synthetisierten 1-Trimethylsilyloxy-1,3-butadiens (132) mit dem Benzochinon-
ketal 76 wurden ebenfalls bei Raumtemperatur und unter neat-Bedingungen
durchgeführt. Allerdings führten beide Reaktionen nicht zu dem gewünschten
Ergebnis. Trotz des Erhitzens der Reaktionsmischung bis auf 80-90 °C konnte die
Darstellung der Palmarumycine 92 und 93 nicht erreicht werden (Schema 3.7). Es
ist bemerkenswert, dass sich die Silyl-Diene offenbar für die Palmarumycine
nicht gut eignen.
Durchführung und Diskussion
48
O O
O
76
O O
O OTMS
H
H
9392
O O
O OMe
OTMS
77
132 OTMS
OMe
OTMS
H
H
Schema 3.7: Diels-Alder Reaktionen des Benzochinonketals 76 mit den Dienen 77 und 132.
Das 5-Methoxy-4a,5,8,8a-pentahydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]-
dioxin]-4-on (90) wurde aufgrund seiner guten Ausbeute und interessanten
Struktur in den folgenden Derivatisierungs-Reaktionen als Ausgangsverbindung
angewendet.
3.4. Funktionalisierung des Diels-Alder Produktes 90
Nach den Diels-Alder Reaktionen hat sich das 5-Methoxy-4a,5,8,8a-pentahydro-
spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (90) für die Untersuchung
der Palmarumycinsynthese und ihren Funktionalisierungen als beste Wahl heraus-
gestellt. Neben einer Methoxygruppe enthält Produkt 90 sowohl eine α,β-
ungesättigte Carbonylfunktionalität als auch eine isolierte Doppelbindung, welche
in vielfältiger Weise weiter funktionaliert werden kann.
3.4.1. Darstellung des Eliminierungsproduktes 94
Zur weiteren Umsetzung des Benzochinonketals 90 konnte man die Anwesenheit
der Methoxygruppe zur Nutze machen. So gelang die Synthese des 8,8a-Trihydro-
spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-ons (94) durch Abspaltung der
Methoxygruppe (Schema 3.8). Die Demethoxylierung von 90 wurde über zwei
unterschiedliche Methoden durchgeführt. Bei der ersten Methode, welche im
Arbeitskreis von Krohn durch Frau Dr. Altun angewendet wurde, wurde das
Produkt 94 durch thermische Eliminierung dargestellt. Dafür wurde die Verbin-
dung 90 in Xylol gelöst und unter Rückfluss zwei Tage lang gekocht. Das 8,8a-
Trihydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (94) wurde mit
einer Ausbeute von 72 % erhalten.
Durchführung und Diskussion
49
Die Demethoxylierung von 90 wurde auch bei den Versuchen zur Oximsynthese
unter Verwendung von Hydroxylaminhydrochlorid ((NH
2
OH)HCl) beobachtet.
Danach wurde das Alken 94 gezielt durch eine säurekatalysierte Reaktion mit
TMSCl in Dichlormethan synthetisiert. Im Vergleich zur thermischen Eliminie-
rung lieferte diese Methode das gelbe Produkt 94 unter milderen Reaktions-
bedingungen und mit besserer Ausbeute (95 %) (Schema 3.8).
Das konjugierte Olefin 94 bietet wegen der Doppelbindungen Möglichkeit zu
weiteren Derivatisierungen.
O O
O OMe
H
H
90
O O
O
94
O O
O
94
∆H
+
a b
Schema 3.8: Thermische und säurekatalysierte Darstellung von 94. a) Xylol, Rückfluss, 2d,
72%; b) TMSCl, CH
2
Cl
2
, 4h, 95%.
3.4.2. Darstellung des Ethylethers 136
Die ursprünglich für die Oximsynthese gedachten Reaktionen lieferten neben dem
Alken 94 die Verbindung auch 8-(4-Ethoxynaphthalin-1-yloxy)naphthalin-1-ol
(136). Die Reaktion lief mit Trimethylsilylchlorid in Ethanol bei 40 °C. Nach
etwa 6 Stunden erhielt man 8-(4-Ethoxynaphthalin-1-yloxy)naphthalin-1-ol (136)
mit einer Ausbeute von 68 % in Form eines weißen Feststoffs (Schema 3.9). Das
Produkt 136 wurde möglicherweise erst durch Eliminierung dann durch Aroma-
tisierung und durch anschließende Ethylierung von 90 erhalten.
Durchführung und Diskussion
50
O OH
O
O O
O OMe
H
H
90
TMSCl
EtOH, 40°C
136
Schema 3.9: Darstellung von 8-(4-Ethoxynaphthalin-1-yloxy)naphthalin-1-ol (136).
3.4.3. Darstellung der Produkte 85 und Palmarumycin CP
1
(4)
Um solche Aromatisierungsreaktionen erfolgreich durchführen zu können, sind in
der Literatur verschiedene Reagenzien wie Natriumbicarbonat
[59,94]
,
Natronlauge/Luft
[95,96]
oder DDQ
[55,79,97,]
(2,3-Dichlor-4,5-dicyanobenzochinon)
verwendet worden. Zur Aromatisierung des Diels-Alder Produktes 90 kam das
schon von Barrett
[97]
benutzte DDQ als Oxidationsreagenz zum Einsatz.
Die Verbindung 90 wurde unter Rückfluss in Toluol mit fast quantitativer
Ausbeute (95 %) zum Produkt 5-Methoxy-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-on (85) aromatisiert (Schema 3.10).
O O
O OMe
85
O O
O OH
Palmarumycin CP
1
(4)
O O
O OMe
H
H
90
DDQ
Toluol, 85 °C CH
2
Cl
2
, -78 °C
BBr
3
Schema 3.10: Aromatisierung von 90 und anschließende Synthese von Palmarumycin CP
1
(4).
Im anschließenden Reaktionsschritt fand die Demethylierung von 85 statt. Zur
Abspaltung der Methylgruppe wurde der Methoxyether 85 mit einer BBr
3
-Lösung
und bei -78 °C versetzt. Die Verbindung, die unter dem Namen Palmarumycin
CP
1
(4) bekannt ist, wurde mit einer Ausbeute von 95 % erhalten (Schema 3.10).
Im nächsten Kapitel wird die enantioselektive Epoxidierung von Verbindungen 85
und 4 beschrieben.
Durchführung und Diskussion
51
3.4.4. Darstellung des Produktes 95
Das 5-Methoxy-4a,5,8,8a-pentahydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]-
dioxin]-4-on (90) bot die Möglichkeit, eine Isomerisierungsreaktion durchzu-
führen. Die Umlagerung der Doppelbindung der Verbindung 90 nach C-6 und C-7
erfolgte durch Anwendung von katalytischen Mengen an 4-(N,N)-Dimethyl-
aminopyridin (DMAP) in trockenem Dichloromethan. Das Reaktionsgemisch
wurde zwei Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und der Reaktionsverlauf
mittels Dünnschicht-chromatographie verfolgt. Nach der säulenchromatographi-
schen Reinigung konnte das unpolare 5-Methoxy-4a,5,6,8a-pentahydro-spiro-
[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (95) als weißer Feststoff mit 70
%iger Ausbeute isoliert werden (Schema 3.11).
O O
O OMe
H
H
90
O O
O OMe
H
H
95
DMAP
CH
2
Cl
2
, RT
Schema 3.11: Darstellung von 95 durch Isomerisierungsreaktion mit DMAP.
Die vielversprechende Struktur des Isomerisierungsproduktes 95 eröffnet neue
Möglichkeiten zu weiteren Transformationen und damit auch zur Synthese der
anderen Palmarumycin-Derivate. In den folgenden Kapiteln werden diese Verbin-
dungen vorgestellt.
Durchführung und Diskussion
52
3.5. Epoxidierung
Eine beachtliche Zahl der bisher isolierten Spirobisnaphthaline besitzt Epoxid-
Gruppen. Diese Funktion ist neben anderen biologischen Aktivitäten vor allem für
die cytotoxische Eigenschaft verantwortlich. Aus diesem Grund sind die Synthese
und die Untersuchung solcher Verbindungen von großer Bedeutung. Hierfür
wurden das bereits hergestellte Diels-Alder-Produkt 90 und seine Derivate 4, 85,
94 und 95 verwendet. Um eine regioselektive Epoxidierung durchführen zu
können, wurden in unserem Arbeitskreis von Frau Dr. Altun zwei unterschiedlich
ausgereifte Methoden angewendet. Zur regioselektiven Epoxidierung der
Verbindungen 90, 94 und 95 kamen die Reagenzien wie m-Chlorperbenzoesäure
(m-CPBA)
[98]
und tert-Butylhydroperoxid (TBHP)
[97]
zum Einsatz. Die enantio-
selektiven Epoxidierungen der Palmarumycine 4 und 85 erfolgten unter Verwen-
dung von chiralen Katalysator N-Benzylcinchoniumchlorid (140) und TBHP.
3.5.1. Darstellung der Epoxide 96, 97 und 98 mit m-CPBA
Das Alken 90 bietet zwei mögliche Stellen, wo eine Epoxidierung stattfinden
kann. Um die Doppelbindung an C-6 und C-7 des Diels-Alder-Produktes 90
selektiv zu epoxidieren, wurde m-CPBA in trockenem CH
2
Cl
2
in stöchio-
metrischen Mengen eingesetzt. Die Reaktion erfolgte unter Argonatmosphäre und
bei Raumtemperatur. Der Reaktionsverlauf wurde dünnschichtchromatographisch
verfolgt. Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit wässrigem
Na
2
S
2
O
4
ausgeschüttelt und die entstandene m-Chlorbenzoesäure mit NaHCO
3
neutralisiert. Nach der säulenchromatographischen Reinigung wurde das
4a,5,6,7,8,8a-Heptahydro-5-methoxyspiro[(6,7-epoxynaphthalin)-1,2´-naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-on (96) mit einer Ausbeute von 60 % als ein weißer Feststoff
erhalten (Schema 3.12).
In der zweiten Reaktion wurde die Epoxidierung des konjugierten Alkens 94
durchgeführt. Obwohl Palmarumycin 94 drei konjugierte Doppelbindungen hat,
wurde erwartungsgemäß die Doppelbindung an C-6 und C-7 selektiv epoxidiert.
In Anlehnung an die oben beschriebenen Reaktionsvorschrift wurde 6,7,8,8a-
Pentahydro-spiro[(6,7-epoxynaphthalin)-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on
(97) mit einer Ausbeute von 88 % in Form eines gelben Feststoffs erhalten
(Schema 3.12).
Durchführung und Diskussion
53
O O
O OMe
H
H
90
O O
O
94
O O
O OMe
H
H
95
O O
O OMe
H
H
96
O O
O
97
O O
O OMe
H
H
98
O
O
O
60 %
70 %
88 %
a
a
a
Schema 3.12: Synthese der Epoxide 96-98 mit m-CPBA. a) m-CPBA, CH
2
Cl
2
, RT.
Die Epoxidierungsreaktion von Palmarumycin 95 mit m-CPBA führte zum 5-
Methoxy-4a,5,6,7,8,8a-heptahydro-spiro[(7,8-epoxynaphthalin)-1,2´-naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-on (98). Der Reaktionsverlauf wurde ebenfalls dünnschicht-
chromatographisch verfolgt und anschließend analog zur Reaktion von 90
aufgearbeitet. Nach der Reinigung durch Säulenchromatographie wurde das
Epoxid 98 als ein weißer Feststoff mit einer Ausbeute von 70 % isoliert (Schema
3.12).
Durchführung und Diskussion
54
3.5.2. Darstellung der Epoxide 100, 137-139 mit TBHP
Nach der erfolgreichen Synthese der Epoxide 96-98 mit m-CPBA sollten nun die
Verbindungen 90, 94 und 95 mit tert-Butylhydroperoxid epoxidiert werden.
Zunächst wurde das Diels-Alder Produkt 90 in Dichlormethan gelöst und mit dem
Katalysator N-Benzylcinchoniumchlorid (140), H
2
O und einem zehnfachen
molaren Überschuss von TBHP in Dichlormethan-Lösung umgesetzt. Anschlie-
ßend wurde das Reaktionsgemisch mit NaOH versetzt und bei Raumtemperatur
gerührt. Der Reaktionsverlauf wurde per Dünnschicht-chromatographie verfolgt
und die Reaktionsmischung nach der vollständigen Umsetzung mit HCl
neutralisiert. Nach der Aufarbeitung und säulenchroma-tographischen Reinigung
konnten zwei Produkte 137 und 138 isoliert werden.
Die Epoxidierungsreaktion des Alkens 90 liefert Diepoxid 137 und Triepoxid 138.
Nach der Reaktion konnte man feststellen, dass die beiden Produkte nach der
Abspaltung der Methoxygruppe entstehen. Dieses Ergebnis wurde im Kapitel
3.4.1 schon beschrieben und zeigt, dass die Verbindung 90 in saurem Milieu sehr
labil ist. Diese Eigenschaft wurde hier nochmal bestätigt (Schema 3.8).
2,3,6,7,8,8a-Heptahydro-spiro[(2,3-6,7-diepoxynaphthalin)-1,2´-naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-on (137) wurde in Form eines weißen Feststoffes und mit einer
Ausbeute von 8 % und 2,3,5,6,7,8,8a-Oktahydro-spiro[(2,3-4a,5-6,7-triepoxy-
naphthalin)-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (138) in Form eines weißen
Feststoffes und mit einer Ausbeute von 80 % erhalten (Schema 3.13). Das
Verhältnis der Ausbeute von Di- und Triepoxid kann durch die eingesetzte Menge
von Peroxid (TBHP) beeinflusst werden.
Die Reaktion von Verbindung 94 wurde analog zur obigen Epoxidierungsreaktion
durchgeführt. Allerdings wurde bei dieser Reaktion ein dreifacher molarer
Überschuss von TBHP eingesetzt. Nach ähnlicher Aufarbeitung und Reinigung
konnten hier das Epoxid 100 und das Diepoxid 139 isoliert werden.
Als erstes wurde 2,3,8,8a-Pentahydro-spiro[(2,3-epoxy-naphthalin)-1,2´-
naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (100) in Form eines weißen Feststoffes und mit
einer Ausbeute von 77 % erhalten. Neben dem Epoxid wurde das 2,3,5,8,8a-
Hexahydro-spiro[(2,3-4a,5-diepoxy-naphthalin)-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-
4-on (139) als ein weißer Feststoff mit einer Ausbeute von 15 % isoliert (Schema
3.13).
Durchführung und Diskussion
55
O O
O OMe
O O
O
O O
+O O
O
O O
O
8 % 80 %
O O
O
RT, CH
2
Cl
2
TBHP, NaOH, K
RT, CH
2
Cl
2
O O
O OMe
RT, CH
2
Cl
2
O O
O
+
H H
O O
O OMe
O
O
H
O O
O
O
77 % 15 %
O
HH
137 138
100 139
95 101
94
90
TBHP, NaOH, K
TBHP, NaOH, K
N
HO N
H
PhCl
K, N-Benzylcinchoniumchlorid (140)
Schema 3.13: Synthese der Epoxide 137, 138, 100 und 139 mit TBHP.
Die Epoxidierungsreaktion von Palmarumycin 95 wurde unter den gleichen
Reaktionsbedingungen durchgeführt. Allerdings führte diese Reaktion nicht zum
gewünschten Ergebnis. Trotz der Erhöhung an eingesetzten Mengen von Peroxid
(TBHP) und längerer Reaktionszeit konnte keine Veränderung beobachtet werden.
Gemäß der dünnschichtchromatographischen Untersuchung wurde festgestellt,
dass das Edukt unverändert blieb.
Durchführung und Diskussion
56
3.5.3. Enantioselektive Epoxidierungen von 4 und 85
Ziel dieses Abschnitts war es zunächst, die Palmarumycine 4 und 85 herzustellen
und die enantioselektiven Epoxidierungen an diesen Verbindungen
durchzuführen, um dann die Ergebnisse der Reaktionen miteinander zu
vergleichen.
Die Epoxidierung von 85 wurde bereits von Frau Dr. Altun mit einem
Enantiomerenüberschuß von 32 % ee und einer Ausbeute von 61 % durch-
geführt
[15]
. Die Reaktion erfolgte nach der Barrett-Methode
[97]
und unter
Anwendung des chiralen Katalysators N-Benzylcinchoniumchlorid (140)
[99,100]
.
Der chirale Katalysator 140 wurde in unserem Arbeitskreis von Dr. Ahmed zur
Verfügung gestellt.
5-Methoxy-spiro-[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (85) wurde in
Dichlormethan gelöst und erst mit N-Benzylcinchoniumchlorid (140) und dann
mit TBHP in Dichlormethan umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raum-
temperatur gerührt und der Reaktionsverlauf per Dünnschichtchromatographie
kontrolliert. Nach der vollständigen Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch
aufgearbeitet und das Produkt säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. 5-
Methoxy-2,3-dihydro-spiro[(2,3-epoxynaphthalin)-1,2´-naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-on (102) wurde mit einer Ausbeute von 96 % und in Form eines
gelben Feststoffes erhalten (Schema 3.14).
Der Enantiomerenüberschuß (ee-Wert) wurde durch die Bestimmung des
Drehwertes mittels eines Polarimeters ermittelt. Nach der Untersuchung lag dieser
Wert bei
[
]
20
D
α
= -140.3° und damit war der Enantiomerenüberschuß 48 % ee
(Lit.:
[93]
[
]
20
D
α
= -291.3° der hochgerechnete Wert für das enantiomerenreine
Produkt).
Wie im Kapitel 3.4.3 beschrieben, wurde das Phenol 4 durch Demethoxylierung
von 85 dargestellt (Schema 3.10). Die enantioselektive Epoxidierung von 4
gelang unter Anwendung der gleichen Methode wie bei der Verbindung 85. 5-
Hydroxy-2,3-dihydro -spiro[(2,3-epoxynaphthalin)-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]-
dioxin]-4-on (13) wurde mit einer quantitativen Ausbeute (99 %) und in Form
eines gelben Feststoffes isoliert. Der Drehwert für das Epoxid 13 war bei
[
]
20
D
α
= -
340° und damit war der Enantiomerenüberschuß rein rechnerisch 99.7 % ee
Durchführung und Diskussion
57
(Lit.:
[93]
[
]
20
D
α
= -341° die hochgerechnete Wert für das enantiomerenreine
Produkt).
Das Ergebnis von Frau Dr. Altun konnte reproduziert werden und die Ausbeute an
Palmarumycin 85 konnte durch Einsatz eines fünfzehnfachen molaren Über-
schusses an TBHP und mit dem chiralen Katalysator N-Benzylcinchoniumchlorid
(140) von 61 % auf 96 % verbessert werden. Der Enantiomerenüberschuß (ee-
Wert) wurde von 32 % ee auf 48 % ee erhöht. Bei der Epoxidierung der beiden
Palmarumycine wurde festgestellt, dass das Hydroxy-Produkt 4 (99 %, 99.7 % ee)
bessere Ergebnisse als das Methoxy-Produkt 85 (96 %, 48 % ee) lieferte. Diese
Feststellung stimmt mit den Ergebnissen von Barett zu.
O O
O OMe
85
O O
O OMe
102
O
O O
O OH
4
O O
OOH
13
O
a
a
N
HO N
H
PhCl
N-Benzylcinchoniumchlorid (140)
> 95 %
48 ee
> 95 %
99.7 ee
Schema 3.14: Enantioselektive Epoxidierung der Palmarumycine 85 und 4 mit dem Katalysator
140. a) N-Benzylcinchoniumchlorid (140), TBHP, NaOH, H
2
O, CH
2
Cl
2
, RT
Durchführung und Diskussion
58
In der Tabelle 3.1 werden die Ergebnisse der biologischen Untersuchung von
einigen bisher hergestellte Palmarumycin-Derivate zusammengefasst. Diese
Verbindungen wurden gegen das Gram-negative Escherichia coli (Ec), das Gram-
positive Bakterium Bacillus megaterium (Bm) und den Pilz Microbotryum
violaceum (Mv) getestet.
Alle Verbindungen waren bioaktiv und viele von denen zeigten gegen das
Bacillus m. wachstumshemmende Wirkung (WH). Gegen das Bacillus m. und
gegen den Pilz Microbotryum v. lieferte das Epoxid 97 beste Ergebnisse. Die
anderen Verbindungen zeigten von gut bis sehr gute antibakterielle und anti
fungische Aktivitäten(Tabelle 3.1).
Tabelle 3.1: Ergebnisse der biologischen Untersuchungen der Palmarumycin-Derivate.
Substanzen
Nr.
C
[mg/ml]
Escherichia
coli
Bacillus
megaterium
Microbotryum
violacaeum
136 1.0 9 WH 7 7
91 1.0 7 WH 10 9
102 1.0 9 WH 15 10
97 1.0 10 15 23
137 1.0 7 12 10
100 1.0 9 WH 9 10
13 1.0 10 15 13
129 1.0 7 WH 9 9
Durchführung und Diskussion
59
3.6. Darstellung der Diole 103-107
Im vorliegenden Abschnitt sollte die Dihydroxylierung von den bisher
hergestellten Verbindungen wie Benzochinonketal 76, Diels-Alder Produkt 90
und seine Derivate 85, 94 und 95 untersucht werden. Ferner sollten aus die
Reaktionen resultierenden Diole 103-107 auf ihre biologische Aktivität gegen das
Gram-negative Escherichia coli (Ec), das Gram-positive Bakterium Bacillus
megaterium (Bm) und den Pilz Microbotryum violaceum (Mv) getestet werden.
In diesem Zusammenhang wurden alle fünf Dihydroxylierungsreaktionen unter
den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt
[106]
.
Zunächst wurde das jeweilige Alken in THF gelöst und mit N-Methylmorpholin-
N-oxid (NMO) und H
2
O versetzt. Diese Mischung wurde dann zu einer OsO
4
-
Lösung in tert-BuOH gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur
gerührt und der Reaktionsverlauf dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach
beendeter Reaktion wurde zur Reaktionsmischung Dichlormethan gegeben und
mit wässrigem Na
2
S
2
O
3
, H
2
O und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen. Nach
dem Trocknen der organischen Phase über Na
2
SO
4
wurde das jeweilige Diol
säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt.
Nach der Dihydroxylierungsreaktionen konnten insbesondere bei den Synthesen
der Diole 104, 106 und 107 gute Resultaten erzielt werden. Die Darstellung dieser
Diole gelang mit quantitativen Ausbeuten und in kürzeren Reaktionszeiten. Nach
48 h wurden das Benzochinon-5,6-diol (103) in Form eines gelben Feststoffes und
mit einer Ausbeute von 65 % und das 6,7,8,8a-Pentahydro-spiro[naphthalin-1,2´-
naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on-6,7-diol (105) als gelber Feststoff und mit einer
Ausbeute von 75 % erhalten. Die Diolverbindungen 104, 106 und 107 wurden
nach acht Stunden jeweils mit nahezu quantitativen Ausbeuten (> 95 %) und als
weiße Feststoffe isoliert (Schema 3.15).
Durchführung und Diskussion
60
O O
O OMe
H
H
90
O O
O
94
O O
O OMe
H
H
104
O O
O
105
O O
O OMe
H
H
95
O O
O OMe
H
H
106
OH
OH
OH
OH
OH
OH
O O
O
76
O O
O
OH
OH
103
O O
O OMe
85
O O
O OMe
107
HO
HO
a
a
a
a
a
65 %
>95 %
75 %
>95 %
>95 %
Schema 3.15: Synthese der Diole 103-107. a) OsO
4
in tert-BuOH, NMO, H
2
O, THF, RT.
Durchführung und Diskussion
61
Nach der gelungenen Synthese der Diole 103-107 wurden diese Verbindungen an
der Technischen Universität Braunschweig in der Arbeitsgruppe von Frau Dr.
Schulz getestet. Die Ergebnisse der biologischen Untersuchungen sind in der
Tabelle 3.1 zusammengefasst. Alle Diole 103-107 zeigten interessante biolo-
gische Aktivitäten.
Von allen Verbindungen war das Diol 105 die wirksamste Verbindung und es
zeigte gegen das Gram-negative Escherichia coli gute und gegen das Gram-
positive Bacillus megaterium exzellente antibakterielle Wirkung und gegen den
Pilz (Microbotryum violaceum) sehr gute antifungische Aktivität (Tabelle 3.1).
Die anderen Diole zeigten gute und vielversprechende Aktivitäten. Gegen
Bacillus megaterium hatten die Diole 104, 106 und 107 wachstumshemmende
(WH) Eigenschaften.
Tabelle 3.2: Ergebnisse der biologischen Untersuchungen der Diole 103-107.
Diole C
[mg/ml]
Escherichia
coli
Bacillus
megaterium
Microbotryum
violacaeum
103 1.0 10 12 10
104 1.0 7 WH 9 9
105 1.0 9 20 18
106 1.0 7 WH 7 10
107 1.0 10 WH 12 8
Die synthetisierten Produkte 103-107 sollten nun durch die Herstellung von
Acetalen und Veresterungsreaktionen zu den entsprechenden Produkten weiter
derivatisiert werden.
3.7. Darstellung der Acetonide 108, und 110-112
Die erfolgreiche Darstellung der Diole 103-107 eröffnete den Weg zur Synthese
der neuen Palmarumycin-Derivate. Zu diesem Zweck wurde versucht diese
Verbindungen zu schützen. Die Bildung der Acetonide erfolgte mit 2,2-
Dimethoxypropan in Aceton und 60 %iger Perchlorsäure
[107]
. Die Reaktionen
wurden unter Eiskühlung durchgeführt und die Reaktionzeiten lagen zwischen
sechs und zwölf Stunden. Nach der vollendeten Reaktion wurde die Reaktions-
mischung mit konz. NH
4
OH neutralisiert und 30 min weiter gerührt. Nach dem
Durchführung und Diskussion
62
Entfernen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt säulenchromatographisch an
Kieselgel gereinigt.
Durch die Anwendung dieser Methode gelang die Darstellung der Acetonide 110-
112 in nahezu quantitativen Ausbeuten (> 97 %). Das Benzochinonketal-5,6-
acetonid (108) konnte mit einer Ausbeute von 66 % hergestellt werden (Schema
3.16). Die Reaktion des Diols 104 führte nicht zum gewünschten Produkt 109,
sondern zum Acetonid 110, welches durch die Eliminierung der Methoxygruppe
von 109 entstanden sein könnte (Schema 3.17).
Die Substanzen 110-112 wurden auf ihre biologische Wirkung untersucht und das
Ergebnis dieser Tests zeigte, dass alle drei Verbindungen aktiv waren. 6,7,8,8a-
Pentahydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on-6,7-acetonid
(110) zeigte sehr gute antibakterielle und antifungische Wirkungen jeweils gegen
Bacillus megaterium (Bm) und Microbotryum violacaeum (Mb). Es ist
bemerkenswert, dass das Acetonid 111 ebenso gegen Bacillus m. sehr gute
Wirkung zeigte. 5-Methoxy-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-
on-2,3-acetonid (112) wies gegen das Gram-positive Bakterium Bacillus m.
wachstumshemmende Eigenschaften auf (Tabelle 3.2).
Tabelle 3.3: Ergebnisse der biologischen Untersuchungen der Acetonide 110-112
Acetonide
C
[mg/ml]
Escherichia
coli
Bacillus
megaterium
Microbotryum
violacaeum
110 1.0 10 18 20
111 1.0 7 15 10
112 1.0 7 WH 9 10
Durchführung und Diskussion
63
O O
O
110
O O
O OMe
H
H
111
O
O
O
O
O O
O
O
O
O O
O OMe
112
O
O
O O
O
105
O O
O OMe
H
H
106
OH
OH
OH
OH
O O
O
OH
OH
O O
O OMe
107
HO
HO
103 108
a
a
a
a
66%
97%
98%
98%
Schema 3.16: Synthese der Acetonide 108, und 110-112. a) 2,2-Dimethoxypropan, 60% HClO
4
(Perchlorsäure), Aceton, 0°C, 6-12 h.
Durchführung und Diskussion
64
O O
O OMe
H
H
109
O O
O
110
O
O
O
O
O O
O OMe
H
H
104
OH
OH a
Schema 3.17: Synthese des Acetonids 110 aus dem Diol 104. a) 2,2-Dimethoxypropan, 60%
HClO
4
(Perchlorsäure), Aceton, 0°C, 6-12 h.
3.8. Darstellung des Monoacetats 141 und der Diacetate 114-117
In diesem Kapitel werden die Veresterungsreaktionen der Diole 103-107
untersucht. Zur Herstellung der Acetate wurden die Dihydroxyverbindung in
Pyridin mit Acetanhydrid und DMAP versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei
Raumtemperatur gerührt und nach beendeter Reaktion mit HCl neutralisiert. Nach
Aufarbeitung und der säulenchromatographischen Reinigung an Kieselgel konnte
das jeweilige Acetat isoliert werden.
Während die Reaktionen der Diole 104-107 die gewünschten Diacetate 114-117
lieferten, führte die Veresterungsreaktion des Diols 103 zum Monoacetat 141. Das
Benzochinonketal-5-acetat (141) wurde möglicherweise nach der Eliminierung
von Essigsäure von Diacetat 113 gebildet. Die Darstellung von 141 erfolgte mit
einer Ausbeute von 60 % (Schema 3.18).
O O
O
OAc
OAc
113
O O
O
OH
OH
103
O O
O
141
OAc
Ac2O, DMAP
Py, RT
60 %
Schema 3.18: Synthese des Monoacetats 141 aus dem Diol 103.
Durchführung und Diskussion
65
O O
O OMe
H
H
104
O O
O
105
O O
O OMe
H
H
106
OH
OH
OH
OH
OH
OH
O O
O OMe
107
HO
HO
O O
O OMe
H
H
114
O O
O
115
O O
O OMe
H
H
116
OAc
OAc
OAc
OAc
OAc
OAc
O O
O OMe
117
AcO
AcO
a
a
a
a
96%
98%
95%
97%
Schema 3.19: Synthese der Diacetate 114-117. a) Acetanhydrid, Pyridin, DMAP.
Die Diacetate 114-117 wurden mit hervorragenden Ausbeuten (> 95 %) synthe-
tisiert (Schema 3.19) und deren biologische Aktivitäten wurden gegen die oben
Durchführung und Diskussion
66
genannten Mikroorganismen (Escherichia coli, Bacillus megaterium und
Microbotryum violacaeum) getestet (Tabelle 3.3). Hierbei wurde auch das beste
Ergebnis bei der Untersuchung der Verbindung 115 beobachtet. Das Diacetat 115
zeigte exzellente antibakterielle und antifungische Eigenschaften. Gegen das
Gram-negative Bakterium (Escherichia coli) zeigten alle vier Substanzen 114-117
gute Wirkung und gegen das Gram-positive Bakterium (Bacillus megaterium)
wirkten die Verbindungen 114, 116 und 117 wachstumshemmend.
Tabelle 3.4: Ergebnisse der biologische Untersuchungen der Diacetate 114-117.
Diacetate C
[mg/ml]
Escherichia
coli
Bacillus
megaterium
Microbotryum
violacaeum
114 1.0 9 WH 10 9
115 1.0 10 20 16
116 1.0 10 WH 9 10
117 1.0 8 WH 10 10
Durchführung und Diskussion
67
3.9. Darstellung der Dimere 119 und 120
Neben der Untersuchung der Palmarumycinsynthese wurden im Rahmen dieser
Arbeit zwei weitere Projekte durchgeführt. Zum einen die Synthese der Dimere
aus dem Monomer 8-Methoxynaphthalin-1-ol (118) und zum anderen die
Untersuchung der Reaktionen der 1,4-Phenanthrenchinone, welche im folgenden
Kapitel 3.10 dargestellt werden.
Im Arbeitskreis von Krohn wurden aus dem Pilz Nodulisporium sp. das Monomer
8-Methoxynaphthalin-1-ol (118), das para-para Dimer Daldinol (119), das ortho-
para Dimer Nodulisporin A (120) und das ortho-ortho Dimer 121 isoliert
[110]
.
Ziel dieses Projekts war die isolierten Naturstoffe 118-121 synthetisch
herzustellen. Der Monoether 118 wurde bereits von Dr. Altun aus unserem
Arbeitskreis aus 1,8-Dihydroxynaphthalin (55) synthetisiert
[15,108]
. Das 8-
Methoxynaphthalin-1-ol (118) wurde 1,8-Dihydroxynaphthalin in trockenem
Aceton mit Methyliodid und K
2
CO
3
versetzt. Nach der säulenchromatogra-
phischen Reinigung wurde das gelbe Produkt 118 mit einer Ausbeute von 78 %
erhalten (Schema 3.20). 1,8-Dimethoxynaphthalin wurde als Nebenprodukt
isoliert.
Zu Beginn der oxidativen Kupplungsreaktion wurde die Vanadium(VI)-Lösung
mit 70 %iger Perchlorsäure versetzt
[109]
. Diese wurde so lange bei Raum-
temperatur gerührt, bis die Reaktionslösung eine gelbe Farbe hatte. Anschließend
wurde zu einer Lösung von 8-Methoxynaphthalin-1-ol (118) in Aceton Meta-
pervanadat-Lösung unter Rühren bei Raumtemperatur zugetropft.
Die Dimerisierungsreaktion des Monomers 118 mit Ammoniumpervanadat
(NH
4
VO
3
) lieferte das gewünschte para-para Dimer 119 mit einer Ausbeute von
29 %, das ortho-para Dimer 120 mit 8 % und das Nebenprodukt
Orthomethyljuglon (142) mit 4 %
[101,110,111]
. Die Versuche zur Synthese des
dritten ortho-ortho Dimers 121 führten vermutlich aus sterischen Gründen nicht
zum gewünschten Ergebnis. Nicht umgesetztes Edukt 118 konnte zu 30 %
zurückgewonnen werden (Schema 3.20).
Durchführung und Diskussion
68
OMe OHOH OH
55
OMe OH OH
OMe
OMe OH
OHOMe
+
OMe OH
OH OMe
+
119 120
118 121
O
O
OMe
142
MeI
K
2
CO
3
NH
4
VO
3
NH
4
VO
3
Schema 3.20: Synthese der Kupplungsprodukte 119, 121 und 142 mit dem Oxidationsreagenz
NH
4
VO
3
aus dem Zwischenprodukt 118.
Durchführung und Diskussion
69
3.10. Darstellung der 1,4-Phenanthrenchinone
1,4-Phenanthrenchinone zeigen interessante biologische Aktivitäten. Insbesondere
sind die 5-Hydroxy-Phenanthrenchinone Denbinobin (143) und Calanchinon A
(144) wegen ihren hohen cytotoxischen Wirkungen bekannt (Abb. 3.2). Um
dieses Ergebnis zu analysieren, sollten solche Verbindungen synthetisiert werden,
welche an C-5 eine Hydroxy-Gruppe besitzen.
O
O O
O
O
OOH O
O
O
Denbinobin (143)Calanchinon A (144)
HO
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10
1
2
3
4
5
6
7
8
910
Abb. 3.2: 5-Hydroxy-1,4-Phenanthrenchinone: Denbinobin (143) und Calanchinon A (144).
Das ursprüngliche Ziel dieses Projekts war die Verbindung 123 zu synthetisieren
und anschließend auf ihre biologische Wirkung zu untersuchen. Zur Darstellung
von 123 wurde 5,8-Dimethoxy-1,4-phenanthrenchinon (122) in trockenem
Dichloromethan gelöst und mit einer BBr
3
-Lösung bei -78
o
C versetzt. Die
Demethylierungsreaktion von 122 mit BBr
3
lieferte das 3-Brom-5,8-dimethoxy-
1,4-phenanthrenchinon (124) in Form eines gelben Feststoffes und mit einer
Ausbeute von 62 %.
Zur regioselektiven Spaltung des Methylethers an C-5 wurde Bortrichlorid (BCl
3
)
unter den gleichen Reaktionsbedingungen eingesetzt. Dieser Demethylierungs-
versuch lieferte das 3-Chlor-5,8-dimethoxy-1,4-phenanthrenchinon (146) mit
einer Ausbeute von 68 % (Schema 3.21).
Die Versuche mit anderen Borhalogeniden führten nicht zum gewünschten
Produkt 123, deshalb wurde ein anderes Spaltungsreagenz Trimethylsilyliodid
(TMSI) verwendet. Nach dieser Reaktion wurde das 1,4,5,8-Phenanthrentetraon
(125) in Form eines weißen Feststoffes und mit einer Ausbeute von 51 %
isoliert(Schema 3.22).
Durchführung und Diskussion
70
O
O
O
O
O
O
O
OH
122
123
O
O
O
O Br
124
BBr
3
, -78 °C
CH
2
Cl
2
BBr
3
, -78 °C
CH
2
Cl
2
O
O
O
O
O
O
O
OH
122
123
O
O
O
O Cl
146
BCl
3
, -78 °C
CH
2
Cl
2
BCl
3
, -78 °C
CH
2
Cl
2
Schema 3.21: Die Demethylierungsversuche von 122 mit Bortrihalogenide (BBr
3
und BCl
3
).
Die Reaktion von 122 mit Trimethylsilyliodid führte zum Dichinon 125. Nach
diesem unerwarteten Ergebnis wollten wir diese unbekannte Klasse von
Dichinone untersuchen. Daher wurde ein weiteres Dichinon 126 eingesetzt.
OHO
OO
O
O
O
O
O
O
O
O OO
O
O
O
O
122 125
126 147
9 %
TMSI, RT
CHCl
3
TMSI, RT
CHCl
3
+
O
O
O
OO
148
87 %
Schema 3.22: Reaktionen der Methoxy-1,4-phenantrenchinone 122 und 126 mit
Trimethylsilyliodid (TMSI).
Das 3,5,6,8-Tetramethoxy-1,4-phenanthrenchinon (126) wurde in Anlehnung der
oben beschriebenen Reaktion von 122 mit TMSI versetzt. Allerdings lieferte diese
Methode ebenfalls zwei überraschende Produkte. Das 1-Hydroxy-3,6,8-
trimethoxyphenanthren (147) und das 3,6,8-Trimethoxy-1,4-phenanthrenchinon
(148) wurden jeweils mit 9 % und 87 % Ausbeute erhalten (Schema 3.22).
Durchführung und Diskussion
71
Anstatt des gewünschten Produktes 123 lieferte die Reaktion von 126 die
Verbindungen 147 und 148 jeweils durch zweifache Desoxygenierung und
Demethoxylierung.
Die Synthese des 1,4,5,8-Phenanthrentetraons (125) erfolgte aus der Reaktion von
5,8-Dimethoxy-1,4-phenanthrenchinon (122) mit TMSI. Obwohl das gleiche
Resultat bei der Reaktion von 126 nicht beobachtet wurde, wurde das vorhandene
Oxidationspotential der 1,4-Phenanthrenchinone untersucht. Um den Dimethyl-
ether 122 und den Tetramethylether 126 zu ensprechenden Tetrachinone 125 und
127 zu oxidieren, wurde Ceriumammoniumnitrat (CAN) als Oxidationsreagenz
eingesetzt. Nach vollständiger Umsetzung der beiden Oxidationsreaktionen
gelang die Darstellung der Hydrochinone 125 und 127 in nahezu quantitativen
Ausbeuten (Schema 3.23).
O
O
O
O OO
O
O
O
O
O
O
O
O OO
O
O
O
O
122 125
126 127
CAN, H
2
O
CH
3
CN
CAN, H
2
O
CH
3
CN
Schema 3.23: Oxidationreaktionen der Methoxy-1,4-phenantrenchinone 124 und 126 mit
Cer(IV)ammoniumnitrat (CAN).
Zusammenfassung und Ausblick
72
4. Zusammenfassung und Ausblick
Die vorliegende Arbeit bestand aus drei Projekten. Im Hauptprojekt sollten die
Palmarumycine und deren Derivate synthetisiert und anschließend auf ihre
biologischen Aktivitäten untersucht werden. Im zweiten Teil wurde versucht,
bereits isolierte Dimere synthetisch darzustellen. Und im letzten Abschnitt
wurden die Reaktionen der 1,4-Phenanthrenchinone untersucht.
Bei der Totalsynthese der Palmarumycine stellte sich die Darstellung des
Benzochinonketals 76 als eine wichtige Aufgabe dar. Deshalb sollte hierfür ein
effektiver Syntheseweg gefunden werden. Ausgehend von 1,8-Naphthosulton (89)
wurde 1,8-Dihydroxynaphthalin (55) gebildet und dann mit BnCl zur Verbindung
79 benzyliert.
Um das Grundgerüst von 1,8-Dihydroxynaphthalin-Spiroacetalen aufzubauen,
wurden bisher zwei unterschiedliche Synthesemethoden angewendet. Der erste
Syntheseweg ist oxidative Cyclisierung und die zweite Syntheseweg ist die
säurekatalysierte Ketalisierung eines 1,8-Dihydroxynaphthalins mit einem
Tetralon. Während bei der ersten Methode extreme Reaktionsbedingungen
erforderlich sind und die Strukturvielfalt der Palmarumycine durch den Einsatz
der begrenzten Anzahl der Tetralone eingeschränkt wird, bietet die oxidative
Cyclisierung eine höhere Variabilität der Produkte. Deshalb wurde die zweite
Methode angewendet und die Darstellung des Diarylethers 81 erfolgte durch eine
nucleophile aromatische Substitution aus 1-Benzyloxy-8-hydroxynaphthalin (79)
und mit 1-Fluor-4-nitrobenzol (80). Nach einer Methode von Coutts et al.
[51]
wurde die Reduktion der Nitrogruppe und die Abspaltung der Benzylgruppe mit
Wasserstoff an Pd/C in einer sogennanten „Eintopfreaktion“ durchgeführt.
Anschließend gelang die Synthese des Benzochinonketals 76 durch oxidative
Kupplung mit aktivem Mangandioxid (Schema 4.1).
Die Diels-Alder Reaktion spielt bei der Synthese der Palmarumycine eine
entscheidende Rolle. Beispielsweise wurde die Bildung der verschiedenen
Palmarumycinstrukturen unter Anwendung unterschiedliche Diene in Diels-Alder
Reaktionen erst ermöglicht. Zu diesem Zweck wurden die in Abb. 3.1 gezeigten
Diene 77, 131, 132 und 133 mit dem Dienophil Benzochinonketal 76 umgesetzt.
Während die Diels-Alder Reaktionen mit den Silyl-Dienen 77 und 132 nicht zu
Zusammenfassung und Ausblick
73
den gewünschten Ergebnissen führte, lieferten die Reaktionen mit den Dienen 131
und 133 die gewünschten Produkte mit 95 % und 90 % Ausbeute (Schema 4.2).
OH OH OH OBn
O OBn
NO
2
O SO
2
89 55 79
81
O OH
NH
2
76 82
O O
O
80
Schema 4.1: Darstellung des Benzochinonketals 76.
O O
O
76
O O
O OMe
H
H
9190
O O
OSiMe
2
Ph
131 133
Schema 4.2: Diels Alder Reaktionen.
Aufgrund der vielversprechenden Struktur und der guten Ausbeute wurde das
Diels-Alder Produkt 90 für die nächsten Derivatisierungsreaktionen verwendet.
Durch Transformationsreaktionen wie Aromatisierung, Isomerisierung der
Doppelbindung, Abspaltung der Methoxygruppe und säurekatalysierte Eliminie-
Zusammenfassung und Ausblick
74
rungen konnten die Palmarumycin-Derivate 94, 95, 85, 4 und 136 hergestellt
werden (Schema 4.3).
Die Synthese dieser Olefinverbindungen bietet neue Möglichkeiten, um weitere
Derivate darzustellen.
O O
O OMe
H
H
90
O O
O
94
O O
O OMe
H
H
95
O O
O OMe
85
O O
O OH
Palmarumycin CP1 (4)
O OH
O
136
Schema 4.3: Olefine.
Zusammenfassung und Ausblick
75
Nach der gelungenen Synthese der Palmarumycin-Derivate wurden diese
Verbindungen mit Hilfe von zwei unterschiedlichen Persäuren epoxidiert. Die
Epoxidierungsreaktionen wurden mit m-Chlorperbenzoesäure (m-CPBA) und tert-
Butylhydroperoxid (TBHP) durchgeführt. Durch Einsatz des Epoxidreagenzes im
Überschuss konnten neben der Monoepoxide 96-98, 100 die Diepoxide 137, 139
und das Triepoxid 138 gebildet werden. Die enantioselektiven Epoxidierungen
der Palmarumycine 4 und 85 erfolgten unter Verwendung des chiralen Katalysa-
tors N-Benzylcinchoniumchlorid (140) und TBHP.
137 138 139
O O
O OMe
H
H
96
O O
O
97
O O
O OMe
H
H
98
O O
O
O O
O
OO
H
H
100
O O
O
O
H
O O
O
OO
H
O
O O
O
O
H
O
O O
OOMe
102
O
O O
OOH
13
O
Abb. 4.1: Produkte der Epoxidierungsreaktionen.
Zusammenfassung und Ausblick
76
O O
O OMe
H
H
104
O O
O
105
O O
O OMe
H
H
106
OH
OH
OH
OH
OH
OH
O O
O
OH
OH
103
O O
O OMe
107
HO
HO
O O
O
110
O O
O OMe
H
H
111
O
O
O
O
O O
O
O
O
O O
O OMe
112
O
O
108
O O
O
141
OAc
O O
O OMe
H
H
114
O O
O
115
O O
O OMe
H
H
116
OAc
OAc
OAc
OAc
OAc
OAc
O O
O OMe
117
AcO
AcO
Abb. 4.2: Die hergestellte Palmarumycin-Derivate
Wie bereits erwähnt, eröffnete die Synthese der Palmarumycin-Derivate den Weg,
zur Darstellung einer Vielzahl an neuen Verbindungen. In diesem Zusammenhang
wurden verschiedene Reaktionen der Substanzen 76, 85, 90, 94 und 95 untersucht
Zusammenfassung und Ausblick
77
(Abb. 4.2). In den Dihydroxylierungsreaktionen wurde das jeweilige Alken mit
N-Methylmorpholin-N-oxid (NMO) und OsO
4
-Lösung in tert-BuOH versetzt. Das
Diol 103 wurde mit einer Ausbeute von 65 % erhalten und die anderen
gewünschten Diole 104-107 konnten mit nahezu quantitativen Ausbeuten (>95)
isoliert werden.
Die Bildung der Acetonide erfolgte mit dem 2,2-Dimethoxypropan in Aceton und
der 60 % igen Perchlorsäure. Durch die Anwendung dieser Methode gelang die
Darstellung der Acetonide 110-112 mit nahezu quantitativen Ausbeuten (> 97 %).
Das Acetonid 108 konnte mit einer Ausbeute von 66 % hergestellt werden (Abb.
4.2). Die Reaktion des Diols 104 führte nicht zum gewünschten Produkt 109,
sondern zum Acetonid 110, welches durch die Eliminierung der Methoxygruppe
von 109 entstanden sein könnte (Schema 3.17).
Zur Herstellung des jeweiligen Acetats wurde die Dihydroxyverbindung in
Pyridin mit Acetanhydrid und DMAP versetzt. Während die Reaktionen der Diole
104-107 die gewünschten Diacetate 114-117 lieferten, führte die
Veresterungsreaktion des Diols 103 zum Monoacetat 141. Das Acetat 141 wurde
möglicherweise nach der Eliminierung von Essigsäure von Diacetat 113 gebildet.
Die Darstellung von 141 erfolgte mit einer Ausbeute von 60 % und die Diacetat-
verbindungen 114-117 wurden mit hervorragenden Ausbeuten (> 95 %)
synthetisiert (Abb. 4.2).
Die in der Tabelle 4.1 gezeigten Verbindungen wurden auf ihre biologische
Aktivität gegen Gram-negatives Escherichia coli (Ec), Gram-positives Bakterium
Bacillus megaterium (Bm) und Pilz Microbotryum violaceum (Mv) getestet. Die
biologische Untersuchung dieser Verbindungen wurde an der Technischen
Universität Braunschweig in der Arbeitsgruppe von Frau Dr. Schulz durchgeführt.
Alle untersuchten Substanzen waren gegen die genannten Mikroorganismen
bioaktiv. Gegen das Gram-positive Bakterium Bacillus megaterium (Bm) zeigten
viele Verbindungen wachstumshemmende Eigenschaften. Die Verbindungen 13,
97, 110, 111 und 115 zeigten insbesondere gegen das Gram-positive Bakterium
Bacillus megaterium (Bm) und den Pilz Microbotryum violaceum (Mv) exzellente
biologische Aktivitäten (Tabelle 4.1).
Zusammenfassung und Ausblick
78
Tabelle 4.1: Ergebnisse der biologischen Untersuchungen der Palmarumycin-Derivate.
Substanzen
Nr.
C
[mg/ml]
Escherichia
coli
Bacillus
megaterium
Microbotryum
violacaeum
136 1.0 9 WH 7 7
91 1.0 7 WH 10 9
102 1.0 9 WH 15 10
97 1.0 10 15 23
137 1.0 7 12 10
100 1.0 9 WH 9 10
13 1.0 10 15 13
129 1.0 7 WH 9 9
103 1.0 10 12 10
104 1.0 7 WH 9 9
105 1.0 9 20 18
106 1.0 7 WH 7 10
107 1.0 10 WH 12 8
110 1.0 10 18 20
111 1.0 7 15 10
112 1.0 7 WH 9 10
114 1.0 9 WH 10 9
115 1.0 10 20 16
116 1.0 10 WH 9 10
117 1.0 8 WH 10 10
Zusammenfassung und Ausblick
79
Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde die Dimerisierung des Monomers 118
untersucht. Hierfür wurde versucht, die Naturstoffe 119, 120 und 121 synthetisch
herzustellen. Ausgehend von 1,8-Dihydroxynaphthalin (55) wurde das Monomer
118 dargestellt. Zur Kupplungsreaktion wurde Ammoniumpervanadat (NH
4
VO
3
)
als Oxidationsreagenz eingesetzt. Die Dimerisierungsreaktion des Monomers 118
mit Ammoniumpervanadat (NH
4
VO
3
) lieferte das gewünschte para-para Dimer
Daldinol (119) mit einer Ausbeute von 29 %, das ortho-para Dimer Nodulisporin
A (120) mit 8 % und das Nebenprodukt Orthomethyljuglon (142) mit 4 %
[101,110,111]
. Die Versuche zur Synthese des dritten ortho-ortho Dimers 121 führten
vermutlich aus sterischen Gründen nicht zum gewünschten Ergebnis. Nicht
umgesetztes Edukt 118 konnte zu 30 % zurückgewonnen werden (Schema 4.4)
OMe OHOH OH
55
OMe OH OH
OMe
OMe OH
OHOMe
++
119 120
118
O
O
OMe
142
Schema 4.4: Dimerisierungsprodukte 119, 120 und 142 aus dem Monomer 118.
Zusammenfassung und Ausblick
80
Im dritten und letzten Teil dieser Arbeit wurden die Reaktionen der 1,4-
Phenanthrenchinone untersucht. 1,4-Phenanthrenchinone sind wegen ihren
interessanten biologischen Aktivitäten von großer Bedeutung. Insbesondere
zeigten die 5-Hydroxy-Phenanthrenchinone Denbinobin (143) und Calanchinon A
(144) hohe cytotoxische Wirkungen (Abb. 4.3). Um dieses Ergebnis zu
analysieren, sollten solche Verbindungen synthetisiert werden, die an C-5 eine
Hydroxy-Gruppe besitzen.
O
O O
O
O
OOH O
O
O
Denbinobin (143)Calanchinon A (144)
HO
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10
1
2
3
4
5
6
7
8
910
Abb. 4.3: 5-Hydroxy-1,4-Phenanthrenchinone: Denbinobin (143) und Calanchinon A (144).
Das ursprüngliche Ziel dieses Projekts war die Verbindung 123 zu synthetisieren
und anschließend auf ihre biologische Wirkung zu untersuchen. Zur regio-
selektiven Spaltung des Methylethers an C-5 wurde 5,8-Dimethoxy-1,4-
phenanthrenchinon (122) in trockenem Dichloromethan mit zwei Borhalogeniden
(BBr
3
, BCl
3
) bei -78
o
C versetzt. Diese Demethylierungsreaktionen von 122 mit
BBr
3
lieferte jeweils das 3-Brom-5,8-dimethoxy-1,4-phenanthrenchinon (124) und
das 3-Chlor-5,8-dimethoxy-1,4-phenanthrenchinon (146) jeweils mit 62 % und 68
% Ausbeute. Da die Versuche mit den Borhalogeniden nicht zum gewünschten
Produkt 123 führten, wurde ein anderes Spaltungsreagenz Trimethylsilyliodid
(TMSI) eingesetzt. Die Reaktion von 122 mit Trimethylsilyliodid führte zum
1,4,5,8-Phenanthrentetraon (125) mit einer Ausbeute von 51 % (Schema 4.5).
Zusammenfassung und Ausblick
81
O
O
O
O
122
O
O
O
O Br
124
O
O
O
O Cl
146
O
O
O
O
125
Schema 4.5: Die Reaktionen von 5,8-Dimethoxy-1,4-phenanthrenchinon (122).
Nach diesem unerwarteten Ergebnis wollten wir diese unbekannte Klasse von
Dichinone untersuchen. Zu diesem Zweck wurde ein weiteres Dichinon 126
eingesetzt. Das 3,5,6,8-Tetramethoxy-1,4-phenanthrenchinon (126) wurde
ebenfalls mit TMSI versetzt. Diese Reaktion lieferte zwei überraschende Produkte
147 und 148 jeweils durch zweifache Desoxygenierung und Demethoxylierung.
Das 1-Hydroxy-3,6,8-trimethoxyphenanthren (147) und das 3,6,8-Trimethoxy-
1,4-phenanthrenchinon (148) wurden je mit 9 % und 87 % Ausbeute erhalten
(Schema 4.5).
Um das vorhandene Oxidationspotential der 1,4-Phenanthrenchinone zu
untersuchen, wurden der Dimethylether 122 und der Tetramethylether 126 mit
Ceriumammoniumnitrat (CAN) umgesetzt. Nach vollständiger Umsetzung der
beiden Oxidationsreaktionen gelang die Darstellung der Tetrachinone 125 und
127 mit nahezu quantitativer Ausbeute (Schema 4.5, Schema 4.6).
Zusammenfassung und Ausblick
82
OHO
OO
O
O
O
O OO
126
147
+
O
O
O
OO
148
O
O
O
O OO
127
Schema 4.6: Die Reaktionen von 3,5,6,8-Tetramethoxy-1,4-phenanthrenchinon (126)
Wie im Rahmen dieser Arbeit gezeigt, können die Palmarumycine durch die
Transformationsreaktionen zu weiteren interessanten Verbindungen derivatisiert
werden. Durch die Verwendung anderer Diene könnte man verschiedene Palma-
rumycine herstellen.
Die Ergebnisse der biologischen Untersuchungen zeigen, dass die Erforschung
dieser Naturstoffklasse weiterhin lohnenswert ist. Insbesondere die aus dem
konjugierten Alken 94 synthetisierten Derivate 97, 105, 110, 115 weisen
exzellente biologische Aktivitäten auf. Deshalb könnte die Synthese neuer
Derivate aus dieser Verbindung zu vielversprechenden Produkten führen.
Material und Methoden
83
EXPERIMENTELLER TEIL
5. Material und Methoden
5.1. Allgemeines
Analytische Dünnschichtchromatographie:
Die analytische Dünnschichtchromatographie wurde mit Kieselgelfolien
(Kieselgel 60 F245) der Firma E. Merck AG, Darmstadt durchgeführt. Die
Detektion der Substanzen wurde durch UV-Licht (λ = 254 nm und 366 nm) und
durch Anwendung von Sprühreagenz Cer-Molybdatophosphorsäurelösung (10 g
Cer(IV)-sulfat, 25 g Molybdatophosphorsäure und 60 mL konz. H
2
SO
4
in 940 mL
H
2
O) mit anschließendem Erhitzen der DC-Folie mit einer Heißluftpistole
vorgenommen.
Dickschichtchromatographie:
Dickschichtchromatographische Trennungen wurden mit Dickschichtplatten der
Firma E. Merck AG, Darmstadt (20 cm × 20 cm, Schichtdicke 0.5 oder 1 mm)
oder der Firma Macherey-Nagel (20 cm × 20 cm, Schichtdicke 0.5, 1 oder 2 mm)
durchgeführt.
Säulenchromatographie:
Für die Säulenchromatographie diente als stationäre Phase Kieselgel 60 (239-400
mesh, 0.040─0.063 mm) der Firma E. Merck AG, Darmstadt. Das verwendete
Laufmittel ist der jeweiligen Versuchsvorschrift zu entnehmen.
Schmelzpunkte:
Die Schmelzpunkte wurden mit einer Apparatur der Firma Gallenkamp in offenen
Kapillaren bestimmt und sind nicht korrigiert.
Trocknung und Reinigung der Lösungsmittel:
Einige Lösungsmittel (n-Hexan, Diethylether, THF, Ethanol, DMF, Dichlor-
methan, Acetonitril) wurden aus der Lösungsmitteltrocknungsanlage entnommen.
Material und Methoden
84
Die Reinigung der verwendeten weiteren Lösungsmittel erfolgte nach
Standardmethoden
[102,103]
.
Reaktionen unter inerten Bedingungen:
Die Reaktionen sind in ausgeheizten und unter Inertgasatmosphäre abgekühlten
Reaktionsgefäßen durchgeführt worden (Trockenschrank, Heißluftpistole).
Flüssigkeiten wurden mit Einwegspritzen durch Septendurchstichkappen,
Feststoffe unter einem Inertgas-Gegenstrom zugeführt.
5.2. Instrumentelle Analytik
IR-Spektroskopie: FT-IR Spektrometer Nicolet 510P
UV-Spektroskopie: Perkin Elmer Lambda 15 UV/VIS Spektrophotometer
Massenspektometrie: Finnigan MAT 8200
Polarimeter: Perkin Elmer 241
NMR-Spektroskopie: Bruker ARX 200
Bruker Avance 500
Die Multiplizitäten der Kohlenstoffatome wurden den entsprechenden DEPT-135
Spektren entnommen:
s Singulett bzw. quartäres Kohlenstoffatom
d Dublett bzw. tertiäres Kohlenstoffatom
t Triplett bzw. sekundäres Kohlenstoffatom
q Quartett bzw. primäres Kohlenstoffatom
dd Dublett vom Dublett
ddd Dublett vom Doppeldublett
dt Dublett vom Triplett
m Multiplett
br. Breit
Material und Methoden
85
5.3. Versuchsvorschriften und physikalische Daten
5.3.1. Synthese der Palmarumycine
1.8-Dihdroxynaphthalin (55)
Methode A: Dihydroxylierung mit KOH
OH OH
1
2
3
45
6
7
8
8a
4a
Eine Mischung aus 1,8-Naphthosulton (89) (100.00 g, 0.485 mol) und KOH (410
g, 7.30 mol) wird in einem Kolben auf 300 °C erwärmt. Die Reaktionsmischung
wird für 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Der dabei entstandene schwarze
Brei wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Salzsäure (200 mL, konz. HCl/H
2
O
1:2) vorsichtig neutralisiert und dann auf Wasser (500 ml) gegossen. Die wässrige
Phase wird mit EtOAc (3 x je 300 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden über Na
2
SO
4
getrocknet und unter vermindertem Druck bei 30 °C
eingeengt. Nach der säulenchromatographischen Reinigung des Rohprodukts an
Kieselgel (EtOAc/PE 1:3) erhält man 66.7 g (86 %, Schmp.: 145 °C Lit.
[60]
: 86 %,
141–142 °C) des Produkts in Form eines weißen Feststoffes.
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 6.80 (dd, J = 0.8 Hz, J = 7.5 Hz, 2H, 2-H, 7-H),
7.28 (t, J = 8.0 Hz, 2H, 3-H, 6-H ), 7.36 (dd, J = 0.8 Hz, J = 7.6 Hz, 2H, 4-H, 5-
H), 7.70 (s, 2H, OH).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 109.4 (d, C-2, C-7), 114.5 (s, C-8a), 120.5 (d,
C-4, C-5), 126.7 (d, C-3, C-6), 137.0 (s, C-4a), 152.7 (s, C-1, C-8).
Material und Methoden
86
Methode B: Verseifung
OH OH
1
2
3
45
6
7
8
8a
4a
Eine Lösung von 1,8-Diacetyloxynaphthalin (128) (50.00 g, 0.205 mol) und
wässrige KOH (25 ml, 5 N) in Ethanol (300 mL) wird 5 h lang bei RT gerührt.
Die Reaktionsmischung wird erst mit 1 N HCl (10 mL) neutralisiert und dann mit
Dichlormethan (3 x je 100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden über Na
2
SO
4
getrocknet und unter vermindertem Druck bei 30 °C
eingeengt. Nach der säulenchromatographischen Reinigung des Rohprodukts an
Kieselgel (EtOAc/PE 1:3) erhält man 32.1 g (98 %) des Produkts in Form eines
weißen Feststoffes.
Material und Methoden
87
8-Benzyloxy-1-hydroxynaphthalin (79)
OH OBn
1
2
3
45
6
7
8
8a
4a
Eine Lösung von 1,8-Dihydroxynaphthalin (55) (25.00, 0.156 mol), Benzylchlorid
(19.80 mL, 0.172 mol) und K
2
CO
3
(64.68 g, 0.468 mol) in 300 mL Butanon wird
unter Argonatmosphäre 3 h lang unter Rückfluss und starkem Rühren erhitzt. Die
Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, das K
2
CO
3
abfiltriert
und das Filtrat bei 30 °C unter vermindertem Druck eingeengt. Der Überschuss an
Benzylchlorid wird im Hochvakuum entfernt. Der verbliebene Rückstand wird
säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (n-Hexan). Man erhält 30.42 g
(0.12 mol, 77 %, Schmp.: 73 °C) des Produkts in Form weißer Kristalle.
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 5.26 (s, 2H, CH
2
), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H, 2-H),
6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H, 7-H), 7.37 (m, 5H, 2'-H, 3'-H, 4'-H, 5'-H, 6'-H), 7.46 (t, J
= 7.3 Hz, 1H, 3-H), 7.49 (t, J = 7.3 Hz, 1H, 6-H), 7.51 (dd, J = 2.1 Hz, J = 7.3
Hz, 2H, 4-H, 5-H), 9.42 (s, 1H, OH).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 71.7 (t, CH
2
), 105.3 (d, C-7), 118.9 (s, C-8a),
122.1 (d, C-5), 125.6 (d, C-4), 125.7 (d, C-3), 127.8 (d, C-6), 128.0, 128.1, 128.3,
128.8, 129.1 (d, C-2', C-3', C-4' C-5', C-6'), 135.3 (s, C-4a), 136.9 (s, C-1'), 154.5
(s, C-8), 155.4 (s, C-1).
Material und Methoden
88
8-(Benzyloxy)-1-(4'-nitrophenoxy)-naphthalin (81)
O OBn
NO
2
1
2
3
4 5 6
8
8a 7
4a
1`
2`
3` 4` 5´
6´
Eine Lösung von 1-Benzyloxy-8-hydroxynaphthalin (79) (25.00 g, 0.10 mol) und
1-Fluor-4-nitrobenzol (80) (16.92 g, 0.12 mol) in trockenem THF (300 mL) wird
mit NaH (2.88 g, 0.12 mol) und DMSO (75 mL) versetzt. Die Reaktionsmischung
wird 3 h unter Argonatmosphäre bei Siedetemperatur (65─67 °C) gerührt (DC-
Kontrolle, PE: EtOAc = 4:1). Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck
bei 40 °C entfernt. Durch Zugabe von 1N HCl (300 mL) wird der Rückstand
neutralisiert und die Mischung mit EtOAc (3 x je 300 mL) extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen werden mehrmals mit Wasser gewaschen zur
Entfernung von DMSO und dann über Na
2
SO
4
getrocknet. Das Lösungsmittel
wird unter vermindertem Druck bei 30 °C eingeengt und das Rohprodukt
säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (n-Hexan). Durch Kristallisation
aus n-Pentan/Ether fällt das Produkt in Form eines gelben Feststoffes an (30.43 g,
82 %, Schmp.: 121–123 °C; Lit.
[51]
: 75-85%).
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 4.88 (s, 2H, CH
2
), 6.51 (d, J = 9.1 Hz, 2H, 2'-H,
6'-H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H, 2-H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 2H, 2''-H, 6''-H), 7.14 (d,
J = 7.5 Hz, 1H, 7-H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 2H, 3''-H, 5''-H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 1H,
4''-H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H, 3-H), 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H, 6-H), 7.52 (d, J = 8.2
Hz , 1H, 4-H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H, 5-H), 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 2H, 3'-H, 5'-H).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 71.0 (t, CH
2
), 107.2 (d, C-7), 115.2 (d, C-2', C-
6'), 119.6 (s, C-8a), 119.8 (d, C-2), 119.7 (d, C-5'), 121.0 (d, C-5), 125.5 (d, C-4),
126.2 (d, C-2', C-6'), 126.5 (d, C-3), 127.8 (d, C-6), 128.0, 128.2, 128.3, 128.8,
129.0 (d, C-2'', C-3'', C-4'', C-5'', C-6''), 136.0 (s, C-4a), 137.6 (s, C-1''), 141.3 (s,
C-4'), 149.3 (s, C-1), 154.5 (s, C-8), 165.0 (s, C-1').
Material und Methoden
89
1-(4'-Aminophenyloxy)-naphthalin-8-ol (82)
O OH
NH
2
1
2
3
4 5 6
8
8a 7
4a
1`
2`
3` 4` 5´
6´
In einem Dreihalskolben wird 1-(Benzyloxy)-8-(4-nitrophenoxy)-naphthalin (81)
(18.60 g, 0.05 mol) und 10 % Pd/C (1.0 g) unter Argonatmosphäre in trockenem
Ethanol (250 mL) suspendiert. Die Suspension wird in einer H
2
-Atmosphäre 3 d
bei Raumtemperatur gerührt (DC-Kontrolle, PE/EtOAc =2:1). Die
Reaktionsmischung wird filtriert (farblose Lösung) und das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck bei 50 °C entfernt. Man erhält 8.16 g (65 %, Schmp.: 108–
110 °C; Lit.
[51]
: 95 %) des Produkts in Form eines braunen Feststoffes.
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 3.47 (br. s, 2H, NH
2
), 6.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H, 2-
H ), 6.75 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 2H, 3'-H, 5'-H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H, 7-H), 7.17
(dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 2H, 2'-H, 6'-H), 7.20 (t, J = 7.9 Hz, 2H, 3-H, 6-H), 7.37 (m,
2H, 4-H, 5-H), 9.2 (s, 1H, OH).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 108.8 (d, C-2), 110.5 (d, C-7), 115.4 (s, C-8a),
116.2 (d, C-2', C-6'), 119.0 (d, C-3', C-5'), 122.4 (d, C-4), 122.6 (d, C-5), 125.5
(d, C-3), 127.7 (d, C-6), 136.9 (s, C-4a), 144.2 (s, C-1'), 146.1 (s, C-1), 154.1 (s,
C-4'), 156.4 (s, C-8).
Material und Methoden
90
8-(Benzyloxy)-1-(4'-aminophenoxy) naphthalin (129)
O OBn
NH
2
1
2
3
4 5 6
8
8a 7
4a
1`
2`
3` 4` 5´
6´
8-(Benzyloxy)-1-(4'-aminophenoxy)naphthalin (129) wird durch Chromatographie
als erstes unpolares Nebenprodukt vom Hauptprodukt abgetrennt (0.85 g, 5 %;
Schmp.: 183-185 °C).
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 3.47 (br. s, 2H, NH
2
), 5.14 (s, 2H, CH
2
), 6.61
(dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 2H, 3'-H, 5'-H), 6.73 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 2H, 2'-H, 6'-H),
6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H, 2-H), 7.00 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz,1H, 7-H), 7.24-7.40 (m,
7H, 2''-H, 3''-H, 4''-H, 5''-H, 6''-H, 3-H, 6-H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H, 4-H), 7.59
(dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H, 5-H).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 70.9 (t, CH
2
), 107.4 (d, C-7), 116.1 (s, C-2),
116.3 (d, C-2', C-6'), 119.4 (d, C-3', C-5'), 120.2 (s, C-8a), 120.9 (d, C-5), 125.6
(d, C-4), 126.6 (d, C-3, C-6), 127.7, 127.8, 128.3 (d, C-2'', C-3'', C-4'', C-5'', C-
6''), 136.5 (s, C-4a), 137.6 (q, .C-1''), 147.32 (s, C-1'), 150.5 (s, C-1), 154.9 (s, C-
4'), 162.1 (s, C-8).
IR (KBr): ν (cm-1) = 3481, 1573, 1489, 1371, 1268, 1238, 1141, 1059, 1026, 967,
910, 839, 759, 706, 542.
UV (CH
2
Cl
2
): λmax (lg ε) = 328 (3.12), 301 (3.20), 260 (3.27), 232 (3.89).
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 341 (95) [M]
+
, 250 (19), 205 (15), 91 (100), 65 (12).
HRMS (EI, 70 eV): C
16
H
12
O
5
ber.: 341.14157.
gef.: 341.14164.
Material und Methoden
91
8-(Hydroxy)-1-(4'-Ethylaminophenoxy) naphthalin (130)
O OH
HN
1
2
3
4 5 6
8
8a 7
4a
1`
2`
3` 4` 5´
6´
8-(Hydroxy)-1-(4'-Ethylaminophenoxy)naphthalin (130) wird durch Säulen-
chromatographie als zweites unpolares Nebenprodukt vom Produkt abgetrennt
(2.76 g, 15 %, Schmp 112-114°C).
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 1.29 (t, 3H, CH
3
), 3.18 (q, 2H, CH
2
), 6.59 (dd, J
= 7.9, 1 Hz, 1H, 7-H), 6.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H, 3'-H, 5'-H) 6.96 (dd, J = 7.4, 1.3
Hz, 1H, 2-H), 7.05 (d, J = 8.9, Hz, 2H, 2'-H, 6'-H), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 1H, 6-H),
7.34 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H, 5-H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H, 3-H), 7.45 (dd, J =
8.2, 0.6 Hz, 1H, 4-H), 9.25 (s, 1H, OH).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 14.9 (q, CH
3
), 38.8 (t, CH
2
), 108.7 (d, 7-H ),
110.5 (d, 2-H), 113.6 (d, C-3', C-5'), 115.5 (s, C-8a), 119.0 (d, C-5), 122.4 (d, C-
2', C-6'), 122.5 (d, 4-H), 125.6 (d, C-6), 127.7 (d, C-3), 136.9 (s, C-4a), 145.1 (s,
C-4'), 146.4 (s, C-1'), 154.3 (s, C-1), 156.7 (s, C-8).
IR (KBr): ν (cm-1) = 3399, 3337, 1610, 1520, 1474, 1401, 1307, 1254, 1200,
1150, 1028, 835, 811, 749, 617, 538.
UV (CH
2
Cl
2
): λmax (lg ε) = 332 (3.00), 318 (3.12), 304 (3.19), 232 (3.82).
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 279 (100) [M]
+
, 264 (96), 149 (10), 132 (20), 91 (8),
57 (7).
HRMS (EI, 70 eV): C
16
H
12
O
5
ber.: 279.12592.
gef.: 279.12584.
Material und Methoden
92
Benzochinonketal (76)
Methode A: Oxidation mit aktivem MnO
2
O O
O
2
1
1` 2`
3`
34
5
6
5`
7`
6`
8`
4`
4a`
8a`
Eine Mischung aus 1-(4'-Aminophenyloxy)-naphthalin-8-ol (82) (10.05 g, 0.04
mol) und aktivem MnO
2
(17.40 g, 0.20 mol) in trockenem Toluol (100 mL) wird
unter Ar-Atmosphäre bei Raumtemperatur über Nacht gerührt (DC Kontrolle,
DCM). Das Reaktionsgemisch wird filtriert (gelbe Lösung) und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck bei 60 °C entfernt. Das Rohprodukt wird säulen-
chromatographisch an Kieselgel getrennt. Man erhält 7.50 g (75 %. Schmp.: 115
°C; Lit.
[51]
: 70-80 %) des Benzochinonketals in Form eines gelben Feststoffes.
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 6.33 (d, J = 10.3 Hz, 2H, 3-H, 5-H), 6.96 (d, J
=10.3 Hz, 2H, 2-H, 6-H), 6.98 (dd J =8.0, 1.5 Hz, 2H, 2'-H, 7'-H), 7.46 (dd, J =
8.0, 1.5 Hz, 2H, 4'-H, 5'-H) 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 2H, 3'-H, 6'-H).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 92.0 (s, C-1), 109.7 (d, C-2', C-7'), 113.1 (s, C-
4a'), 121.3 (d, C-4', C-5'), 127.9 (d, C-3', C-6'), 129.9 (d, C-3, C-5), 134.1 (s, C-
8a'), 140.1 (d, C-2, C-7), 146.4 (d, C-1', C-8'), 184.5 (s, C-4).
Material und Methoden
93
Methode B: Oxidation mit PIDA
O O
O
2
1
1` 2`
3`
34
5
6
5`
7`
6`
8`
4`
4a`
8a`
Eine Mischung aus 1-(4-Aminophenyloxy)-naphthalin-8-ol (82) (1.00 g, 4.00
mmol) und Iodbenzol-diacetat (PIDA = Phenyliodine diacetate) (1.93 g, 6.00
mmol) in trockenem Dichlormethan (30 mL) wird unter Ar-Atmosphäre bei
Raumtemperatur über Nacht gerührt (DC Kontrolle, DCM). Das Reaktions-
gemisch wird filtriert (gelbe Lösung) und das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck bei 60 °C entfernt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an
Kieselgel getrennt. Man erhält 0.23 g (23 %. Schmp.: 115 °C) des
Benzochinonketals in Form eines gelben Feststoffes.
Material und Methoden
94
1,1,3-Trimethoxybutan (135)
O
O
O
1
3
42
Zunächst wird eine HCl-haltige Methanollösung hergestellt. Acetylchlorid (18
mL, 0.25 mol) wird unter Argonatmosphäre zu trockenem Methanol (300 mL) bei
0 °C langsam getropft. Dann wird die Mischung bei Raumtemperatur mit
Crotonaldehyd (134) (200 mL, 2.43 mol) versetzt und anschließend ca. 70 h unter
Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe
von Natriummethanolat (13.6 g, 0.25 mol) neutralisiert. Das Methanol wird
abdestilliert und der Rückstand wird mit Diethylether (100 mL) versetzt. Die
organische Phase wird nacheinander mit ges. K
2
CO
3
-Lösung (100 mL) und
Wasser (100 mL) extrahiert und über K
2
CO
3
getrocknet. Das Lösungsmittel wird
am Rotationsverdampfer entfernt und der Rest wird destilliert. 1,1,3-Trimethoxy-
butan (156.9 g, 1.06 mol, 44 %, Sdp: 157-159 °C; Lit.
[104]
: 50-70 %, 157 °C) wird
als farblose Flüssigkeit erhalten.
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 3H, CH
3
), 1.62-1.92 (m, 2H,
CH
2
), 3.35 (s, 3H, OCH
3
), 3.36 (s, 3H, OCH
3
), 3.38 (s, 3H, OCH
3
), 3.48 (m, 1H,
2-H), 4.56 (dd, J = 7.0, 4.5 Hz, 1H, 4-H).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 19.6 (q, C-1), 40.3 (t, CH
2
), 53.3, 53.6, 56.5 (q,
OCH
3
), 73.9 (d, C-2), 102.7 (d, C-4).
Material und Methoden
95
(E)-1-Methoxy-1,3-butadien (131)
1
3
42
O
1,1,3-Trimethoxybutan (135) (156.9 g, 1.06 mol) wird mit Aktivkohle (2.1 g, 0.17
mol) und NH
4
H
2
PO
4
(1.1 g, 9.3 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird
vorsichtig über eine Vigreux-Kolone destilliert. Dabei muss darauf geachtet
werden, dass die Kopftemperatur 65 °C nicht übersteigt. Das destillierte
Reaktionsgemisch wird mit pulverisiertem CaCl
2
versetzt. Dabei entstehen zwei
Phasen und die farblose Phase wird dann mit MgSO
4
getrocknet. Die Lösung wird
anschließend fraktionierend destilliert. Das Dien wird als farblose, ölige
Flüssigkeit erhalten (61.5 g, 0.73 mol, 69 %; Sdp.: 91 °C; Lit.
[105]
: 88-89 °C).
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 3.62 (s, 3H, OCH
3
), 4.85 (dd, J = 9.8 Hz, 1H,
4a-H), 5.04 (dd, J = 16.9 Hz,1H, 4b-H), 5.58 (t, J = 12.5 Hz, 1H, 2-H), 6.25 (m,
1H, 3-H), 6.65 (d, J = 12.5 Hz, 1H, 1-H).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 56.7 (q, OCH
3
), 106.7 (t, C-4), 111.9 (d, C-2),
133.7 (d, C-3), 152.2 (d, C-1).
Material und Methoden
96
5-Methoxy-4a,5,8,8a-pentahydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-on (90)
O O
O OMe
1
345
7
8
2
6
4a
8a
1´
2´
3´
4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
H
H
Das Benzochinonketal (76) (2.50 g, 0.01 mol) wird mit 1-Methoxy-1,3-butadien
(4.20 g, 0.05 mmol) ohne Lösungsmittel versetzt und unter Argonatmosphäre bei
Raumtemperatur 4-5 d gerührt. Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch
verfolgt. Durch säulenchromatographische Trennung an Kieselgel wird das
gewünschte Produkt (3.17 g, 95 %, Schmp.: 143-144 °C; Lit.
[85]
) in Form weißer
Kristalle erhalten.
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 2.27 (m, 1H, 8-H), 2.39 (m, 1H, 8-H), 2.97 (m,
1H, 8a-H), 3.46 (s, 3H, OCH
3
), 3.68 (m, 1H, 4a-H), 4.13 (m, 1H, 5-H), 6.19 (d, J
= 11.0 Hz, 1H, 6-H), 6.25 (m, 1H, 7-H), 6.34 (d, J = 10.0 Hz, 1H, 3-H), 6.79 (d, J
= 10.0 Hz, 1H, 2-H), 6.87 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 2H, 2'-H, 7'-H), 7.54 (t, J = 8.1
Hz, 2H, 3'-H, 6'-H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 4'-H, 5'-H).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 24.4 (t, C-8), 42.2 (d, C-8a), 45.3 (d, C-4a),
57.0 (q, OCH
3
), 77.3 (s, C-5), 99.9 (s, C-1), 109.6 (d, C-7'), 110.1 (d, C-2'),
113.7 (s, C-8a'), 121.3 (d, C-5'), 121.5 (d, C-4'), 125.4 (d, C-3), 127.9 (d, C-3', C-
6'), 128.8 (d, C-7), 132.2 (d, C-6), 134.6 (s, C-4a'), 138.7 (d, C-2), 146.7 (s, C-8'),
147.5 (s, C-1'), 196.4 (s, C-4).
Material und Methoden
97
5-Methoxy-spiro-[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (85)
O O
O OMe
1
345
7
8
2
6
4a
8a
1´
2´
3´ 4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
Eine Lösung von 5-Methoxy-4a,5,8,8a-pentahydro-spiro[naphthalin-1,2´-
naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (90) (1.50 g, 4.49 mmol) in trockenem Toluol
(20 mL) wird unter Ar-Atmosphäre mit DDQ (1.52 g, 6.73 mmol) versetzt. Die
Reaktionsmischung wird 24 h bei 85 °C gerührt (DC-Kontrolle, DCM). Nach
erfolgter Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck bei 30 °C entfernt und der
Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (DCM). Man erhält
1.41 g (95 %, Schmp.: 203-204 °C; Lit.
[97]
) des Produkts in Form eines gelben
Feststoffes.
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 3.99 (s, 3H, OCH
3
), 6.28 (d, J = 10.5 Hz, 1H, 3-
H), 6.85 (d, J = 10.5 Hz, 1H, 2-H), 6.97 (d, J = 7.6, Hz, 2H, 2'-H, 7'-H), 7.17 (d, J
= 8.5 Hz, 1H, 6-H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H, 3'-H, 6'-H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H,
4'-H, 5'-H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H, 8-H), 7.70 (t, J = 8.2 Hz, 1H, 7-H).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 56.4 (q, OCH
3
), 93.4 (s, C-1), 109.8 (d, C-2', C-
7'), 113.55 (d, C-8a'), 114.2 (s, C-6), 119.0 (s, C-4a), 120.2 (d, C-8), 121.2 (s, C-
4', C-5'), 127,6 (d, C-3', C-6'), 132.2 (d, C-3), 134.2 (s, C-4a'), 134.9 (d, C-7),
135.2 (d, C-2), 141.1 (s, C-8a), 147.4 (s, C-1', C-8'), 159.9 (s, C-5), 182.9 (s, C-
4).
Material und Methoden
98
5-Methoxy-4a,5,6,8a-pentahydro-spiro[naphthalin-1,2`naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-on (95)
O O
O OMe
1
345
7
8
2
6
4a
8a
1´
2´
3´
4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
H
H
Eine Lösung von 5-Methoxy-4a,5,8,8a-pentahydro-spiro[naphthalin-1,2´-
naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (90) (200 mg, 0.60 mmol) in trockenem CH
2
Cl
2
(20 mL) wird unter Ar-Atmosphäre mit DMAP (0.02 g, 0.16 mmol) versetzt. Die
Lösung wird 2 d bei Raumtemperatur gerührt und der Reaktionsverlauf
dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach vollständigem Umsatz wird die
Mischung mit Wasser (10 mL) versetzt und zweimal mit CH
2
Cl
2
extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen werden über MgSO
4
getrocknet und das
Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird säulen-
chromatographisch an Kieselgel (Lösungsmittel: CH
2
Cl
2
) gereinigt. Man erhält
140 mg (70 % Schmp.: 203-204 °C) 5-Methoxy-4a,5,6,8a-pentahydro-
spiro[naphthalin-1,2`naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on in Form eines weißen
Feststoffes.
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 2.46 (m, 1H, 6-H), 2.68 (m, 1H, 6-H), 2.80 (m,
1H, 8a-H), 3.56 (s, 3H, OCH
3
), 4.23 (m, 1H, 5-H), 5.94 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H,
8-H), 5.98 (m, 1H, 7-H), 6.03 (d, J = 10.0 Hz, 1H, 2-H), 6.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H,
3-H), 6.87 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H, 2'-H), 6.98 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 2H, 7'-H),
7.54 (t, J = 8.1 Hz, 2H, 3'-H, 6'-H), 7.53 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 2H, 4'-H, 5'-H).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 23.02 (t, C-6), 44.4 (d, C-4a), 48.1 (d, C-8a),
56.3 (q, OCH
3
), 73.7 (s, C-5), 97.5 (s, C-1), 109.2 (d, C-7'), 109.9 (d, C-2'), 113.2
(s, C-8a'), 120.8 (d, C-5'), 121.1 (d, C-4'), 125.5 (d, C-7), 127.5 (d, C-3'), 127.54
(d, C-6'), 127.6 (d, C-3), 130.9 (d, C-8), 134.2 (s, C-4a'), 141.6 (d, C-2), 146.8 (s,
C-8'), 147.1 (s, C-1'), 198.3 (s, C-4).
Material und Methoden
99
IR (KBr): ν (cm-1) = 1682, 1600, 1408, 1377, 1274, 1268, 1087, 932. 842, 731.
UV (CH
2
Cl
2
): λmax (lg ε) = 327 (3.10), 312 (3.25), 298 (3.34), 233 (3.91).
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 334 (100) [M+], 302 (22), 197 (55), 160 (20), 115
(42), 84 (30), 71 (10).
HRMS (EI, 70 eV): C
21
H
18
O
4
ber.: 334.12051.
gef.: 334.12030.
8,8a-Trihydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (94)
O O
O
1
34
7
8
2
6
4a
8a
1´
2´
3´
4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
H
5
Eine Lösung von 5-Methoxy-4a,8a-dihydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-on (90) (1.0 g, 2.99 mmol) wird in trockenem Xylol (20 mL)
unter Ar-Atmosphäre 2 d unter Rückfluss gerührt (DC-Kontrolle, DCM). Das
Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck bei 50 °C entfernt und der
Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (DCM). Man
erhält 0.65 g (72 % Schmp.: 130–132 °C) des Alkens in Form eines gelben
Feststoffes.
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 2.73 (m, 1H, 8-H), 2.95 (m, 1H, 8-H), 3.58 (m,
1H, 8a-H), 6.18 (d, J = 10.4, 1H, 3-H), 6.23 (m, 1H, 7-H), 6.33 (m, 1H, 6-H),
6.79 (d, J = 10.4 Hz, 1 H, 2-H), 6.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H, 7'-H), 6.98 (d, J = 7.5
Hz, 1H, 2'-H), 7.25 (t, J = 4.6 Hz, 1H, 5-H), 7.39 (t, J = 8.4 Hz, 1H, 6'-H ), 7.45
(t, J = 7.5 Hz, 1H, 3'-H), 7.51 (d, J = 8.4, Hz, 2H, 4'-H, 5'-H).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 22.6 (t, C-8), 40.7 (d, C-8a), 97.3 (s, C-1),
109.4 (d, C-2',C-7'), 113.2 (s, C- 8a'), 120.7 (d, C-4', C-5'), 123.5 (d, C-6), 127.4
Material und Methoden
100
(d, C-3', C-6'), 127.5 (d, C-7), 132.4 (d, C- 3), 132.9 (d, C-4a), 134.2 (s, C-4a'),
134.3 (d, C-5), 141.9 (d, C-2), 146.4 (s, C-1', C-8'), 185.2 (s, C-4).
IR (KBr): ν (cm-1) = 3450, 1667, 1634, 1601, 1541, 1406, 1384, 1259, 1134,
1085, 742.
UV (CH
2
Cl
2
): λmax (lg ε) = 327 (3.11), 312 (3.24), 296 (3.33), 232 (3.80).
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 302 (80) [M+], 115 (100), 149.1 (66), 57 (62), 43 (44),
71 (41).
HRMS (EI, 70 eV): C
20
H
14
O
3
ber.: 302.09429.
gef.: 302.09572.
5-Hydroxy-spiro-[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on
[113]
(4)
O O
O OH
1
345
7
8
2
6
4a
8a
1´
2´
3´ 4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
Zu einer Lösung von 5-Methoxy-spiro-[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-on (85) (330 mg, 1.0 mmol) in abs. Dichlormethan (10 mL)
wird langsam eine BBr
3
-Lösung (1.91 mL, 1.0 M) unter Schutzgas bei -78 °C
zugetropft. Bei Zugabe der BBr
3
-Lösung ändert sich die Farbe der hellgelben
Lösung zu rot. Danach lässt man das Reaktionsgemisch auf -30 °C erwärmen.
Nach Zugabe von Wasser (15 mL) wird die Lösung 5 h bei Raumtemperatur
gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Dichlormethan (3x15mL) extrahiert und
die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO
4
getrocknet. Anschließend
entfernt man das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Das Produkt wird dann
säulenchromatographisch gereinigt und man erhält 300 mg (95 %, Schmp.: 171-
172
o
C) des Produkts in Form eines gelben Feststoffes.
Material und Methoden
101
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 6.36 (d, J = 10.9 Hz, 1H, 3-H), 6.97 (d, J = 7.7
Hz, 2H, 7'-H, 2'-H), 7.01 (d, J = 10.9 Hz, 1H, 2-H), 7.13 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H,
6-H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H, 8-H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 2H, 3'-H, 6'-H), 7.56 (d, J
= 8.5 Hz, 4'-H, 5'-H), 7.65 (t, J = 8.2 Hz, 7-H), 12.15 (s, 1H. OH).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 92.3 (s, C-1), 110.3 (d, C-2', C-7'), 113.4 (s, C-
8a'), 114.2 (s, C-4a), 119.8 (d, C-6), 120.2 (d, C-8), 121.8 (d, C-4', C-5'), 128.1
(d, C-3', C-6'), 130.1 (d, C-3), 134.6 (s, C-4a'), 137.1 (d, C-7), 139.3 (s, C-8a),
140.1 (d, C-2), 147.6 (s, C-1', C-8'), 162.3 (s, C-5), 189.2 (s, C-4).
IR (KBr): ν (cm-1) = 2921, 1661, 1607, 1455, 1411, 1377, 1341, 1268, 1236,
1190, 1156, 1113, 1075, 1046, 941, 894, 840, 821, 797, 755, 605.
UV (CH
2
Cl
2
): λmax (lg ε) = 326 (2.41), 312 (2.63), 298 (2.90), 229 (3.63).
MS (EI, 70eV): m/z % = 316 (51) [M
+
], 287 (18), 279 (23), 259 (5), 231 (3), 197
(3), 183 (4), 167 (43), 149 (100), 113 (25), 97 (21), 71 (52), 57 (72), 43 (46).
Material und Methoden
102
1'-(Ethoxynaphthalin-1-yloxy)napthalin-8'-ol (136)
1
345
7
8
2
6
4a
8a
1´
2´
3´ 4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
O OH
O
Eine Lösung von 5-Methoxy-4a,5,8,8a-pentahydro-spiro[naphthalin-1,2´-
naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (90) (50 mg, 0.15 mmol) und 2-3 Tropfen
TMSCl in trockenem Ethanol (20 mL) werden unter Argonatmosphäre 6 h lang
bei 40 °C gerührt (DC-Kontrolle, DCM). Das Lösungsmittel wird unter
vermindertem Druck bei 50 °C entfernt und der Rückstand wird säulen-
chromatographisch an Kieselgel gereinigt (DCM). Man erhält 33.7 mg (68 %,
Schmp.: 136-138°C ) 8-(4-Ethoxynaphthalin-1-yloxy)naphthalin-1-ol in Form
eines weißen Feststoffes.
1
H NMR (200 MHz, CDCl
3
): δ = 1.60 (t, J = 13.9 Hz, 3H, CH
3
), 4.25 (q, J = 13.9,
6.9 Hz, 2H, CH
2
), 6.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H, 7'-H ), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H, 3-H ),
7.02 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H, 2'-H)), 7.10 (t, J = 8.2 Hz, 1H, 6'-H), 7.24 (d, J =
8.2 Hz, 1H, 2-H), 7.39 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H, 5'-H), 7.42-7.49 (m, 3H, 3'-H, 4'-
H, 6-H), 7.53 (t, J = 8.2 Hz, 1H, 7-H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H, 8-H), 8.38 (d, J =
8.2 Hz, 1H, 5-H), 9.35 (s, 1H, OH).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ =14.8 (q, CH
3
), 64.2 (t, CH
2
), 104.0 (d, C-3),
108.5 (d, C-7'), 110.7 (d, C-2'), 115.2 (s, C-4a'), 118.1 (d, C-8), 119.2 (d, C-5),
121.5 (d, C-5'), 122.7 (d, C-4'), 125.6 (d, C-6), 126.1 (d, C-7), 126.9 (s, C-8a),
127.3 (d, C-6'), 127.8 (d, C-3'), 127.9 (s, C-4a), 137.0 (s, C-4a'), 142.8 (s, C-1),
153.1 (s, C-1'), 154.3 (s, C-4), 156.6 (s, C-8').
IR (KBr): ν (cm-1) = 3426, 1630, 1607, 1581, 1460, 1427, 1388, 1267, 1237,
1147, 1083, 1060, 1029, 812, 767, 748, 699, 582.
Material und Methoden
103
UV (CH
2
Cl
2
): λmax (lg ε) = 332 (2.90), 318 (3.13), 304 (3.25), 232 (3.84).
MS (EI, 70 eV): m/z % = 330 (97) [M+], 301 (100), 273 (50), 255 (30), 159 (18),
115 (98).
HRMS (EI, 70 eV): C
22
H
18
O
3
ber.: 330.12561.
gef.: 330.12564.
Diels-Alder Produkt 91
O O
OSiMe
2
Ph
1
34
57
8
2
6
4a
8a
1´
2´
3´ 4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
9
10a 10
4b
Benzochinonketal (76) (100 mg, 0.4 mmol) wird mit Dimethyl(1-methyl-3-
vinylcyclohex-3-enyl)(phenyl)silan (133) (307 mg, 1.2 mmol) (ohne
Lösungsmittel) versetzt und unter Argonatmosphäre bei Raumtemperatur 2 d
gerührt. Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Durch
säulenchromatographische Trennung an Kieselgel wird das gewünschte Produkt
(182 mg, 90 %; Schmp.: 84-86 °C) in Form eines gelben Feststoffes erhalten.
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 0.36 (s, 3H, SiCH
3
), 0.39 (s, 3H, SiCH
3
), 0.80
(s, 3H, CCH
3
), 0.83-0.97 (m, 2H, 5a-H, 6a-H), 1.56-1.65 (m, 2H, 5b-H, 6b-H),
1.90-1.94 (m, 1H, 8-H), 2.13-2.24 (m, 2H, 10-H), 2.30-2.26 (m, 1H, 8-H), 2.67-
2.76 (m, 1H, 4b-H), 2.79-2.83 (m, 1H, 4a-H), 3.32-3.34 (m, 1H, 10a-H), 5.26 (d,
J = 3.2 Hz, 1H, 9-H), 6.03 (d, J = 10.2 Hz, 1H, 3-H), 6.56 (d, J = 10.2 Hz, 1H, 2-
H), 6.95 (m, 2H, 2'-H, 7'-H), 7.34 (m, 3H, Ph-H), 7.42-7.53 (m, 4H, 3'-H, 4'-H, 5'-
H, 6'-H), 7.54-7.59 (m, 2H, Ph-H).
Material und Methoden
104
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = -3.9 (q, Si(CH
3
)
2
), -3.4 (q, Si(CH
3
)
2
), 22.2 (s,
C-7) 24.0 (t, C-10), 26.2 (t, C-5), 28.1 (q, CH
3
), 36.7 (t, C-6), 40.9 (d, C-10a),
42.9 (t, C-8), 44.2 (d, C-4b), 46.7 (d, C-4a), 100.1 (s, C-1), 109.1 (d, C-7'), 109.7
(d, C-2'), 113.8 (s, C-8a'), 117.2 (d, C-9), 120.7 (d, C-6'), 120.9 (d, C-3'), 127.4
(d, C-5'), 127.5 (d, C-4'), 128.5, 128.6, 128.8 (d, 3C-Ph), 132.7 (d, C-3), 134.3 (s,
C-4a'), 134.5, 134.6 (d, 2C-Ph), 138.0 (d, C-2), 138.4 (s, C-8a), 138.6 (s, C-Ph),
146.6, 147.4 (s, C-1', C-8'), 199.2 (s, C-4).
IR (KBr): ν (cm-1) =2919, 1692, 1607, 1586, 1412, 1381, 1272, 1179, 1109,
1078, 1030, 964, 823, 757, 736, 701.
UV (CH
2
Cl
2
): λmax (lg ε) = 327 (3.21), 312 (3.30), 298 (3.54), 231 (4.13).
MS (EI, 70eV): m/z % = 506 (20) [M+], 370 (10), 279 (12), 250 (51), 197 (36),
185 (81), 135 (80), 97 (87), 55 (100), 28 (34).
HRMS (EI, 70 eV): C
33
H
34
O
3
Si ber.: 506.22772.
gef.: 506.22762.
Material und Methoden
105
5.3.2. Synthese der Epoxide
8a,4a,5,6,7,8-Heptahydro-5-methoxyspiro[(6,7-epoxy-naphthalin)-1,2´-
naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on
[98]
(96)
O O
O OMe
1
34
5
7
8
2
6
4a
8a
1´
2´
3´ 4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
H
H
O
Das 5-Methoxy-4a,5,8,8a-pentahydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]-
dioxin]-4-on (90) (20.0 mg, 0.06 mmol) wird in absolutem DCM (10 mL) gelöst
und mit einer stöchiometrischen Menge an m-CPBA (10.35 mg, 0.06 mmol)
versetzt. Unter Stickstoffatmosphäre wird 2 d bei Raumtemperatur gerührt. Nach
beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) wird das Reaktionsgemisch mit Na
2
S
2
O
4
ausgeschüttelt und die entstandene m-Chlorbenzoesäure mit NaHCO
3
neutralisiert. Die Mischung wird mit Wasser (10 mL) versetzt und zweimal mit
CH
2
Cl
2
extrahiert. Die organische Phase wird über Na
2
SO
4
getrocknet, die
Lösung unter vermindertem Druck bei 30 °C eingeengt und säulen-
chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält 12.6 mg (0.036 mmol, 60
%; Schmp.: 115-117 °C) 8a,4a,5,6,7,8-Heptahydro-5-methoxy-spiro[(6,7-
epoxynaphthalin)-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on in Form eines weißen
Feststoffes.
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 1.88 (ddd, J = 16.0, 11.4, 2.9 Hz, 1H, 8-H), 2.41
(m, 1H, 8-H), 2.62 (m, 1H, 4a-H), 3.26 (m, 1H, 8a-H), 3.33 (d, J = 4.9 Hz, 1H, 7-
H), 3.38 (d, J = 4.0 Hz, 1H, 6-H), 3.54 (s, 3H, OCH
3
), 3.57 (m, 1H, 5-H), 6.12 (d,
J = 10.3 Hz, 1H, 3-H), 6.79 (d, J = 10.3 Hz, 1H, 2-H), 6.94 (d, J = 7.5 Hz, 2H, 2'-
H, 7'-H), 7.44 (t, J = 8.1 Hz, 2H, 3'-H, 6'-H), 7.52 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 2H, 4'-H,
5'-H).
Material und Methoden
106
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 22.4 (t, C-8), 29.6 (d, C-8a), 39.2 (d, C-4a),
45.8 (d, C-7), 52.67 (d, C-6), 58.2 (s, C-5), 56.4 (q, OCH
3
), 99.9 (s, C-1), 109.2
(d, C-7'), 109.6 (d, C-2'), 113,6 (s, C-8a'), 121.1 (d, C-5'), 121.3 (d, C-4'), 127.9
(d, C-3', C-6'), 132.4 (d, C-3), 134.3 (s, C-4a'), 138.5 (d, C-2), 146.1 (s, C-8'),
146.9 (s, C-1'), 197.2 (s, C-4).
IR (KBr): ν (cm-1) = 3434, 1629, 1411, 1384, 1272, 1074, 1123, 821, 794.
UV (CH
2
Cl
2
): λmax (lg ε) = 328 (3.10), 312 (3.22), 297 (3.32), 233 (3.92).
MS (EI, 70 eV): m/z % = 350 (48) [M+], 322 (42), 256 (20), 162 (100), 134 (52),
84 (85), 43 (28).
HRMS (EI, 70 eV): C
21
H
18
O
5
ber.: 350.11542.
gef.: 350.11522.
8a,4a,5,6,7,8-Heptahydro-5-methoxyspiro-[(7,8-epoxynaphthalin)-1,2´-
naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on
[98]
(98)
O O
O OMe
1
345
7
8
2
6
4a
8a
1´
2´
3´
4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
H
HO
Das 5-Methoxy-4a,5,6,8a-pentahydro-spiro[naphthalin-1,2`naphto[1,8-de][1,3]-
dioxin]-4-on (95) (20 mg, 0.06 mmol) wird in absolutem DCM (10 mL) gelöst
und mit einer stöchiometrische Menge an m-CPBA (10.35 mg, 0.06 mmol)
versetzt. Unter Argonatmosphäre wird 1 Tag lang bei Raumtemperaur gerührt.
Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) wird das Reaktionsgemisch mit Na
2
S
2
O
4
ausgeschüttelt und die entstandene m-Chlorbenzoesäure mit NaHCO
3
neutralisiert. Die Mischung wird mit Wasser (10 mL) versetzt und zweimal mit
CH
2
Cl
2
extrahiert. Die organische Phase wird über Na
2
SO
4
getrocknet, die
Lösung unter vermindertem Druck bei 30 °C eingeengt und säulenchromato-
Material und Methoden
107
graphisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält 15.7 mg (75 %, Schmp: 45–47 °C)
8a,4a,5,6,7,8-Heptahydro-5-methoxyspiro[(7,8-epoxynaphthalin)-1,2´-naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-on (98) in Form eines weißen Feststoffes.
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 2.41 (m, 1H, 8a-H), 2.73 (m, 2H, 6-H), 2.88 (m,
1H, 4a-H), 3.25 (dd, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H, 8-H), 3.45 (dd, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H, 7-
H), 3.70 (s, 3H, OCH
3
), 4.23 (m, 1H, 5-H), 6.03 (d, J = 10.0 Hz, 1H, 2-H), 6.79
(d, J = 10.0 Hz, 1H, 3-H), 6.87 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H, 7'-H), 6.98 (dd, J = 8.1,
1.5 Hz, 1H, 2'-H), 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 2H, 3'-H, 6'-H), 7.53 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz,
2H, 4'-H, 5'-H).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 22.6 (d, C-8a), 29.6 (t, C-6), 37.8 (d, C-4a),
47.64 (d, C-8), 52.4 (d, C-7), 57.8 (q, OCH
3
), 72.7 (s, C-5), 97.4 (s, C-1), 109.2
(d, C-7'), 109.8 (d, C-2'), 113.3 (s, C-8a'), 120.8 (d, C-5'), 121.0 (d, C-4'), 127.5
(d, C-3'), 127.5 (d C-6'), 131.6 (d, C-3), 134.2 (s, C-4a'), 141.8 (d, C-2), 146.7 (s,
C-8'), 147.1 (s, C-1'), 197.3 (s, C-4).
IR (KBr): ν (cm-1) = 3467, 2906, 2852, 1656, 1409, 1370, 1274, 1087, 932, 730.
UV (CH
2
Cl
2
): λmax (lg ε) = 327 (3.10), 312 (3.23), 297 (3.32), 233 (3.92).
MS (EI, 70 eV): m/z % = 350 (100) [M+], 332 (60), 77 (20), 27 (10).
HRMS (EI, 70 eV): C
21
H
18
O
5
ber.: 350.11542.
gef.: 350.11539.
Material und Methoden
108
6,7,8,8a-Pentahydro-spiro[(6,7-epoxynaphthalin)-1,2´-naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-on
[98]
(97)
O O
O
1
34
7
8
2
4a
8a
1´
2´
3´
4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
H
O
6
5
Das 8,8a-Trihydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (94)
(50.0 mg, 0.16 mmol) wird in absoluten DCM (20 mL) gelöst und mit einer
stöchiometrische Menge an m-CPBA (27.61 mg, 0.16 mmol) versetzt. Unter
Stickstoffatmosphäre wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter
Reaktion (DC-Kontrolle) wird das Reaktionsgemisch mit Na
2
S
2
O
4
ausgeschüttelt,
die entstandene m-Chlorbenzoesäure wird mit NaHCO
3
neutralisiert. Die
Mischung wird mit Wasser (15 mL) versetzt und zweimal mit CH
2
Cl
2
extrahiert.
Die organische Phase wird über Na
2
SO
4
getrocknet, die Lösung wird unter
vermindertem Druck bei 30 °C eingeengt und säulenchromatographisch an
Kieselgel gereinigt. Man erhält 46.33 mg (88 %, Schmp.: 85–87 °C) 6,7,8,8a-
Pentahydro-spiro[(6,7-epoxynaphthalin)-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]-dioxin]-4-on in
Form eines gelben Feststoffes.
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 2.44 (ddd, J = 15.0, 11.3, 1.0 Hz, 1H, 8-H), 2.81
(ddd, J = 15.0, 7.5, 2.5 Hz 1H, 8-H), 3.50 (m, 1H, 8a-H), 3.58 (t, J = 4.1, 1H, 6-
H), 3.79 (m, 1H, 7-H), 6.18 (d, J = 10.5 Hz, 1H, 3-H), 6.83 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1
H, 7'-H), 6.88 (d, J = 10.5 Hz, 1 H, 2-H), 7.03 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H, 2'-H),
7.42 (d, J = 10.0, 1H, 5-H), 7.62 (t, J = 8.1 Hz, 2H, 3'-H, 6'-H), 8.05 (dd, J = 8.1,
1.5 Hz, 2H, 4'-H, 5'-H).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 20.8 (t, C-8), 40.3 (d, C-8a), 55.7 (d, C-6), 77.2
(d, C-7), 96.9 (s, C-1), 109.3 (d, C-2',C-7'), 113.5 (s, C-8a'), 120.9 (d, C-4', C-5'),
127.4 (d, C-3', C-6'), 132.1 (d, C-3), 133.7 (d, C-4a), 134.2 (s, C-4a'), 134.3 (d,
C-5), 141.9 (d, C-2), 146.4 (s, C-1', C-8'), 183.4 (s, C-4).
Material und Methoden
109
IR (KBr): ν (cm-1) = 3059, 2977, 1677, 1607, 1411, 1373, 1270, 894, 753, 715.
UV (CH
2
Cl
2
): λmax (lg ε) = 327 (3.06), 312 (3.18), 297 (3.28), 233 (3.88).
MS (EI, 70 eV): m/z %= 318 (40) [M+], 223 (21), 197 (30), 149 (62), 139 (100),
113 (51), 57 (53), 43 (32).
HRMS (EI, 70 eV): C
20
H
14
O
4
ber.: 318.08920.
gef.: 318.08914.
Material und Methoden
110
2,3,6,7,8,8a-Heptahydro-spiro[(2,3-6,7-diepoxynaphthalin)-1,2´-naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-on
[97]
(137)
5
O O
O
1
34
7
8
2
4a
8a
1´
2´
3´ 4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
H
O
6
O
Das 8,8a-Trihydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (94)
(50.0 mg, 0.16 mmol) wird in absolutem DCM (10 mL) gelöst und mit N-
Benzylcinchoniumchlorid (10 mg, 0.025 mmol), H
2
O (2 mL) und TBHP in DCM
(3.17 M; 0.30 mL, 0.96 mmol) versetzt. Anschließend wird NaOH (0.10 M, 1.50
mL, 50 mol %) hinzugefügt und unter Schutzgasatmosphäre 24 h bei
Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) wird das
Reaktionsgemisch mit HCl (1 M, 0.8 mL) angesäuert, mit Wasser (10 mL)
versetzt und zweimal mit CH
2
Cl
2
(20 mL) extrahiert. Die organische Phase wird
über Na
2
SO
4
getrocknet, die Lösung unter vermindertem Druck bei 30 °C
eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält 40.1
mg (0.12 mmol, 75 %; Schmp.: 215-217 °C) 2,3,6,7,8,8a-Heptahydro-spiro[(2,3-
6,7-Diepoxynaphthalin)-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on in Form eines
weißen Feststoffes.
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 2.05 (ddd, J = 14.7, 11.9, 0.7 Hz, 1H, 8-H), 2.70
(ddd, J = 14.7, 7.0, 3.2 Hz, 1H, 8-H), 3.44 (d, J = 4.3 Hz, 1H, 3-H), 3.45 (ddd, J =
15.6, 7.0, 2.7 Hz, 1H, 8a-H), 3.51 (t, J = 4.1 Hz, 1H, 6-H), 3.68 (m, 1H, 7-H),
3.81 (d, J = 4.3 Hz, 1H, 2-H), 6.86 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H, 7'-H), 7.07 (dd, J =
7.6, 0.8 Hz, 1H, 2'-H), 7.27 (dd, J = 4.1, 3.3 Hz, 1H, 5-H) 7.40 (t, J = 7.6, Hz, 1H,
6'-H), 7.48 (t, J = 7.6, Hz, 1H, 3'-H), 7.52 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H, 5'-H), 7.54
(dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H, 4'-H).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 20.1 (t, C-8), 35.1 (d, C-8a), 45.8 (d, C-6), 53.6
(d, C-7), 55.4 (d, C-2, C-3), 99.5 (s, C-1), 109.1 (d, C-7'), 110.1 (d, C-2'), 112.6
Material und Methoden
111
(s, C-8a'), 121.1 (d, C-4', C-5'), 127.5 (d, C-6'), 127.7 (d, C-3'), 133.8 (s, C-4a'),
134.9 (d, C-5), 146.4 (s, C-8'), 146.8 (s, C-1'), 190.7 (s, C-4).
IR (KBr): ν (cm-1) = 3446, 3033, 1701, 1629, 1607, 1413, 1380, 1270, 1145,
1121, 1083, 1051, 1023, 984, 971, 888, 819, 770, 758, 644, 625.
UV (CH
2
Cl
2
): λmax (lg ε) = 327 (3.08), 312 (3.20), 297 (3.30), 231 (3.90).
MS (EI, 70 eV): m/z %= 334 (100) [M+], 305 (10), 171 (19), 167 (21), 160 (30),
149 (58), 115 (25), 71 (24), 57 (38),
HRMS (EI, 70 eV): C
20
H
14
O
5
ber.: 334.08411.
gef.: 334.08418.
2,3,5,6,7,8,8a-Oktahydro-spiro[(2,3-4a,5-6,7-triepoxynaphthalin)-1,2´-
naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on
[97]
(138)
5
O O
O
1
34
7
8
2
4a
8a
1´
2´
3´ 4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
H
6
O
O
O
Das 8,8a-Trihydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (94)
(50.0 mg, 0.16 mmol) wird in absolutem DCM (10 mL) gelöst und mit N-
Benzylcinchoniumchlorid (10 mg, 0.025 mmol), H
2
O (2 mL) und TBHP in DCM
(3.17 M; 0.75 mL, 2.4 mmol) versetzt. Anschließend wird NaOH (0.10 M, 1.50
mL, 50 mol %) hinzugefügt und unter Schutzgasatmosphäre 24 h bei
Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) wird das
Reaktionsgemisch mit HCl (1 M, 0.8 mL) angesäuert, mit Wasser (10 mL)
versetzt und zweimal mit CH
2
Cl
2
(20 mL) extrahiert. Die organische Phase wird
über Na
2
SO
4
getrocknet, die Lösung unter vermindertem Druck bei 30 °C
eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält 51.5
mg (0.147 mmol, 92 %; Schmp.: 195-197 °C) 2,3,5,6,7,8,8a-Oktahydro-
Material und Methoden
112
spiro[(2,3-4a,5-6,7-Triepoxynaphthalin)-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on in
Form eines weißen Feststoffes.
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 2.26 (dd, J = 14.7, 11.9, 0.7 Hz, 1H, 8-H), 2.45
(ddd, J = 14.7, 5.1, 3.4 Hz, 1H, 8-H), 3.34 (t, J = 3.8 Hz, 1H, 7-H), 3.47 (m, 1H,
8a-H), 3.48 (d, J = 4.0 Hz, 1H, 5-H), 3.54 (dd, J = 11.8, 5.8 Hz, 1H, 6-H), 3.83
(d, J = 3.8 Hz, 1H, 3-H), 3.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H, 2-H), 7.00 (d, J = 7.0 Hz, 1H,
7'-H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H, 2'-H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H, 5'-H, 4'-H), 7.53 (t,
J = 8.2 Hz, 2H, 6'-H, 3'-H).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 19.2 (t, C-8), 33.0 (d, 8a-H), 49.8 (d, C-2), 52.7
(d, C-7), 54.8 (d, C-3), 54.9 (d, C-6), 55.6 (d, C-5), 57.3 (d, C-4a), 99.2 (s, C-1),
109.5 (d, C-7'), 109.9 (d, C-2'), 112.6 (s, C-8a'), 121.1 (d, C-6'), 121.2 (d, C-3'),
127.6 (d, C-5'), 127.7 (d, C-4'), 134.2 (s, C-4a'), 146.3 (s, C-8'), 146.6 (s, C-1'),
197.5 (s, C-4).
IR (KBr): ν (cm-1) = 3430, 1726, 1609, 1589, 1415, 1380, 1275, 1204, 1129,
1088, 1054, 1023, 987, 879, 819, 799, 762, 735, 625.
UV (CH
2
Cl
2
): λmax (lg ε) = 327 (3.10), 312 (3.22), 297 (3.32), 232 (3.92).
MS (EI, 70 eV): m/z %= 350 (100) [M+], 251 (11), 211 (8), 160 (19), 115 (18), 77
(10).
HRMS (EI, 70 eV): C
20
H
14
O
6
ber.: 350.07904.
gef.: 350.07908.
Material und Methoden
113
2,3-Dihydro-5-methoxyspiro[(2,3-epoxynaphthalin)-1,2´-naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-on
[97]
(102)
O O
O OMe
1
345
7
8
2
6
4a
8a
1´
2´
3´ 4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
O
Das 5-Methoxy-spiro-[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (85) (100
mg, 0.30 mmol) wird in absolutem DCM (10 mL) gelöst und mit N-
Benzylcinchoniumchlorid (10 mg, 0.025 mmol), H
2
O (2 mL) und TBHP in DCM
(3.17 M; 1.40 mL, 4.5 mmol) versetzt. Anschließend wird NaOH (0.10 M, 1.50
mL, 50 mol %) hinzugefügt und unter Schutzgasatmosphäre 24 h bei
Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) wird das
Reaktionsgemisch mit HCl (1 M, 0.8 mL) angesäuert, mit Wasser (10 mL)
versetzt und zweimal mit CH
2
Cl
2
(20 mL) extrahiert. Die organische Phase wird
über Na
2
SO
4
getrocknet, die Lösung unter vermindertem Druck bei 30 °C
eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält 97 mg
(96 %; Schmp: 188–190 °C) 2,3-Dihydro-5-methoxyspiro[(3,2-epoxy-
naphthalin)-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on in Form eines gelben Feststoffes
(ee =48).
[α]
D
= - 140.35° (c = 0.28, CH
2
Cl
2
), Lit. -291.3° (c = 0.28, CH
2
Cl
2
).
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 3.71 (d, J = 4.4 Hz, 1H, 3-H), 3.95 (s, 3H,
OCH
3
), 4.07 (d, J = 4.4 Hz, 1H, 2-H), 6.86 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H, 7'-H), 7. 13
(dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H, 6-H), 7.18 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 2'-H), 7.42 (t, J = 8.2 Hz,
1H, 6'-H), 7.48 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H, 8-H), 7-51-7.58 (m, 3H, 3'-H, 4'-H, 5'-
H), 7.61 (t, J = 8.1 Hz, 1H, 7-H).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 53.0 (d, C-3), 54.1 (d, C-2), 56.4, (q, OCH
3
),
97.0 (s, C-1), 109.3 (d, C-7´), 109.9 (d, C-2'), 112.8 (d, C-6), 113.9 (s, C-8a'),
Material und Methoden
114
118.3 (s, C-4a), 118.8 (d, C-8), 121.1 (d, C-5'), 121.3 (d, C-4'), 127,7 (d, C-3', C-
6'), 134.1 (s, C-4a') 134.9 (d, C-7), 138.1 (s, C-8a), 146.7 (s, C-8'),147.0 (s, C-1'),
159.0 (d, C-5), 191.7 (s, C-4).
IR (KBr): ν (cm-1) = 3446, 1698, 1606, 1595, 1475, 1442, 1413, 1378, 1319,
1263, 1121, 1061, 1028, 997, 974, 899, 819, 802, 769, 750.
UV (CH
2
Cl
2
): λmax (lg ε) = 326 (3.09), 312 (3.22), 298 (3.32), 230 (3.92).
MS (EI, 70 eV): m/z % = 346 (100) [M+], 301 (18), 187 (16), 159 (24), 114(16).
HRMS (EI, 70 eV): C
21
H
14
O
5
ber.: 346.08411.
gef.: 346.08417.
Material und Methoden
115
2,3-Dihydro-5-hydroxyspiro[(2,3-epoxynaphthalin)-1,2´-naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-on
[97]
(13)
O O
O OH
1
345
7
8
2
6
4a
8a
1´
2´
3´ 4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
O
Das 5-Hydroxy-spiro-[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (4) (200
mg, 0.63 mmol) wird in absolutem Dichlormethan (25 mL) gelöst und mit N-
Benzylcinchoniumchlorid (52 mg, 0.13 mmol), H
2
O (5 mL) und TBHP in DCM
(3.17 M; 2.1 mL, 6.66 mmol) versetzt. Anschließend wird NaOH (0.10 M, 3.0
mL, 50 mol %) hinzugefügt und unter Schutzgasatmosphäre 2 d bei Raum-
temperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) wird das
Reaktionsgemisch mit HCl (1 M, 0.8 mL) angesäuert, mit Wasser (10 mL)
versetzt und zweimal mit CH
2
Cl
2
(20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden über Na
2
SO
4
getrocknet und die Das Lösungsmittel wird am
Rotationsverdampferbei 30 °C entfernt. Danach wird das Rohprodukt säulen-
chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält 207 mg (0.62 mmol, 99 %;
Schmp: 219-221 °C) 2,3-Dihydro-5-hydroxy-spiro[(3,2-epoxy-naphthalin)-1,2´-
naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on in Form eines gelben Feststoffes (ee = 99.7).
[α]
D
= - 340° (c = 1, CHCl
3
); [α]
DLit
: -341° (c = 1, CHCl
3
).
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 3.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H, 3-H), 4.09 (d, J = 4.0
Hz, 1H, 2-H), 6.92 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 7'-H), 7.14 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H, 6-H),
7.18 (dd J = 7.6, 0.8 Hz, 1H, 2'-H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H, 8-H), 7.45 (t, J = 7.6
Hz, 1H, 6'-H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H, 3'-H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H, ), 7.60 (d, J
= 8.6 Hz, 1H, 4-H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H, 7-H), 11.36 (s, 1H, OH).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ =53.3 (d, C-2, C-3), 96.0 (s, C-1), 109.4 (d, C-7'),
110.2 (d, C-2'), 112.3 (s, C-4a), 112.8 (s, C-8a'), 119.1 (d, C-8), 120.1 (d, C-6),
121.4 (d, C-5'), 121.5 (d, C-4'), 127.7 (d, C-6'), 127.9 (d, C-3'), 134.2 (s, C-4a'),
Material und Methoden
116
136.9 (s, C-8a), 137.8 (d, C-7), 146.7 (s, C-8'), 146.9 (s, C-1'), 161.9 (s, C-5),
196.6 (s, C-4).
IR (KBr): ν (cm-1) = 3426, 3048, 1650, 1610, 1454, 1410, 1380, 1268, 1239,
1177, 1114, 1104, 1065, 969, 917, 873, 818, 806, 751, 719, 659, 621, 610, 508,
460.
UV (CH
2
Cl
2
): λmax (lg ε) = 327 (3.08), 312 (3.20), 298 (3.30), 233 (3.90).
MS (EI, 70 eV): m/z % = 332 (25) [M+], 245 (15), 205 (20), 149 (100), 97 (38),
57 (85).
HRMS (EI, 70 eV): C
21
H
14
O
5
ber.: 332.06848.
gef.: 332.06829.
2,3,8,8a-Pentahydro-spiro[(2,3-epoxynaphthalin)-1,2´-naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-on
[97]
(100)
5
O O
O
1
34
7
8
2
4a
8a
1´
2´
3´ 4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
H
6
O
Das 8,8a-Trihydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (94)
(50.0 mg, 0.16 mmol) wird in absolutem Dichlormethan (20 mL) gelöst und mit
N-Benzylcinchoniumchlorid (10 mg, 0.025 mmol), H
2
O (2 mL) und TBHP in
DCM (3.17 M; 0.15 mL, 0.5 mmol) versetzt. Anschließend wird NaOH (0.10 M,
0.80 mL, 50 mol %) hinzugefügt und unter Schutzgasatmosphäre 24 h bei
Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) wird das
Reaktionsgemisch mit HCl (1 M, 0.25 mL) angesäuert, mit Wasser (10 mL)
versetzt und zweimal mit CH
2
Cl
2
(20 mL) extrahiert. Die organische Phase wird
über Na
2
SO
4
getrocknet, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 30 °C
eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält 40.5
Material und Methoden
117
mg (0.127 mmol, 77 %; Schmp: 160-162 °C) 2,3,8,8a-Pentahydro-spiro[(2,3-
epoxy-naphthalin)-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on in Form eines weißen
Feststoffes.
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 2.49 (m, 1H, 8-H), 2.61 (m, 1H, 8-H), 3.36 (d, J
= 4.3 Hz, 3-H), 3.71 (m, 1H, 8a-H), 3.75 (d, J = 4.3 Hz, 2-H), 6.10 (m, 1H, 7-H),
6.28 (m, 1H, 6-H), 6.87 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 7'-H), 6.97 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 2'-
H), 7.06 (m, 1H, 5-H), 7.33-7.46 (m, 4H, 3'-H, 4'-H, 5'-H, 6'-H).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 21.8 (t, C-8), 37.9 (d, C-8a), 56.0 (d, C-3), 57.3
(d, C-2), 99.3 (s, C-1), 109.2 (d, C-7'), 109.8 (d, C-2'), 113.4 (s, C-8a'), 120.9 (d,
C-5'), 121.0 (d, C-4'), 123.5 (d, C-6), 127.0 (d, C-4a), 127.5 (d, C-6'), 127.6 (d,
C-3'), 133.2 (d, C-7), 134.2 (s, C-4a'), 135.8 (d, C-5), 146.7 (s, C-8'), 147.1 (s, C-
1'), 191.9 (s, C-4).
IR (KBr): ν (cm-1) = 3436, 3069, 1684, 1609, 1554, 1412, 1379, 1272, 1212,
1132, 978, 869, 818, 756, 715, 627, 529.
UV (CH
2
Cl
2
): λmax (lg ε) = 327 (3.06), 312 (3.18), 298 (3.28), 233 (3.88).
MS (EI, 70 eV): m/z % = 318 (79) [M+], 300 (30), 184 (52), 149 (23), 131 (42),
86 (62), 84 (93), 49 (100).
HRMS (EI, 70 eV): C
20
H
14
O
4
ber.: 318.08920.
gef.: 318.08943.
Material und Methoden
118
2,3,5,8,8a-Hexahydro-spiro[(2,3-4a,5-Diepoxynaphthalin)-1,2´-naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-on
[97]
(139)
5
O O
O
1
34
7
8
2
4a
8a
1´
2´
3´ 4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
H
6
O
O
Das 8,8a-Trihydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (94)
(50.0 mg, 0.16 mmol) wird in absolutem Dichlormethan (20 mL) gelöst und mit
N-Benzylcinchoniumchlorid (10 mg, 0.025 mmol), H
2
O (2 mL) und TBHP in
DCM (3.17 M; 0.30 mL, 0.96 mmol) versetzt. Anschließend wird NaOH (0.10 M,
0.80 mL, 50 mol %) hinzugefügt und unter Schutzgasatmosphäre 2 d bei
Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) wird das
Reaktionsgemisch mit HCl (1 M, 0.25 mL) angesäuert, mit Wasser (10 mL)
versetzt und zweimal mit CH
2
Cl
2
(20 mL) extrahiert. Die organische Phase wird
über Na
2
SO
4
getrocknet, die Lösung unter vermindertem Druck bei 30 °C
eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält 38.5
mg (0.115 mmol, 72 %; Schmp: 206-208 °C) 2,3,5,8,8a-Hexahydro-spiro[(2,3-
4a,5-diepoxy-naphthalin)-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on in Form eines
weißen Feststoffes.
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 2.34 (m, 1H, 8-H), 2.74 (ddd, J = 18.7, 6.1, 1.1
Hz, 1H, 8-H), 3.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H, 8a-H), 3.48 (d, J = 3.8 Hz, 1H, 3-H), 3.56
(m, 1H, 5-H), 3.79 (d, J = 3.8 Hz, 1H, 2-H), 5.93-6.00 (m, 2H, 6-H, 7-H), 6.85
(dd, J = 7.6, 0.6 Hz, 1H, 7'-H), 7.09 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H, 2'-H), 7.41 (t, J =
7.6 Hz, 6'-H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 3'-H), 7.51 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H, 5'-H), 7.53
(dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H, 4'-H).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 22.9 (t, C-8), 33.1 (d, C-8a), 53.9 (d, C-2), 55.4
(d, C-3), 56.3 (d, C-5), 59.6 (s, C-4a), 100.8 (s, C-1), 109.1 (d, C-7'), 109.9 (d, C-
2'), 112.5 (s, C-8a'), 120.3 (d, C-7), 121.1 (d, C-5'), 121.2 (d, C-4'), 127.4 (d, C-
Material und Methoden
119
6'), 127.8 (d, C-3'), 133.2 (d, C-6), 134.2 (s, C-4a'), 146.3 (s, C-8'), 146.5 (s, C-
1'), 198.4 (s, C-4).
IR (KBr): ν (cm-1) = 3057, 1725, 1607, 1412, 1380, 1271, 1126, 1043, 986, 881,
817, 754, 609.
UV (CH
2
Cl
2
): λmax (lg ε) = 326 (3.08), 312 (3.20), 298 (3.30), 231 (3.90).
MS (EI, 70 eV): m/z % = 334 (30) [M+], 197 (12), 111 (18), 97 (28), 86 (62), 84
(100), 49 (82).
HRMS (EI, 70 eV): C
20
H
14
O
5
ber.: 334.08411.
gef.: 334.08306.
Material und Methoden
120
5.3.3. Synthese der Diole 103-107
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV 1)
[106]
:
Eine Lösung des Edukts (Alken) in THF (20 mL) wird zu einer Mischung aus N-
methylmorpholine-N-oxid (24 mg, 0.18 mmol), H
2
O (2 mL), THF (20 mL) und
OsO
4
(0.016 mmol, 0.2 mL, 2.5 wt-% Lösung in
tert
-BuOH) gegeben. Die
Reaktionsmischung wird 6h-48h bei RT gerührt (DC-Kontrolle). Danach wird
Dichlormethan (50 mL) zur Reaktionsmischung gegeben und mit wässrigem
Na
2
S
2
O
3
(2 x 50 mL, 10g/100 ml), Wasser (50 mL) und gesättigte NaCl (50 mL)
gewaschen. Die organische Phase wird über Na
2
SO
4
getrocknet und unter
vermindertem Druck bei 30 °C eingeengt. Das Rohprodukt wird säulen-
chromatographisch an Kieselgel gereinigt.
Spiroketal-5,6-Diol (103)
O O
O
OH
OH
1
345
26
1´
2´
3´ 4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
Spiroketal 76 (200 mg, 0.8 mmol) wird nach AAV 1 umgesetzt. Man erhält 147
mg (0.52 mmol, 65 %, Schmp.: 73 °C) des Produktes in Form eines gelben
Feststoffes.
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 4.67 (t, J = 2.7 Hz, 1H, 5-H), 4.82 (d, J = 2.7
Hz, 1H, 6-H), 6.26 (d, J = 10.3 Hz, 1H, 3-H), 6.73 (dd, J = 10.3 Hz, 2.5 Hz, 1H,
2-H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H, 7'-H), 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H, 2'-H), 7.41 (t, J =
7.9 Hz, 1H, 6'-H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H, 3'-H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H, 5'-H),
7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H, 4'-H).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 73.6 (d, C-6), 74.5 (d, C-5), 97.8 (s, C-1), 109.3
(d, C-7'), 110.1 (d, C-2'), 113.4 (s, C-8a'), 121.4 (d, C-5'), 121.6 (d, C-4'), 127.5
Material und Methoden
121
(d, C-6'), 127.6 (d, C-3'), 129.4 (d, C-3), 134.2 (C-4a'), 140.7 (d, C-2), 145.4 (s,
C-8'), 146.4 (s, C-1'), 196.8 (s, C-4).
IR (KBr): ν (cm-1) = 3417, 1702, 1608, 1412, 1380, 1102, 1073, 1033, 985, 823,
757, 621, 493.
UV (CH
2
Cl
2
): λmax (lg ε) = 326 (2.82), 311 (3.14), 296 (3.27), 234 (3.86).
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 284 (100) [M]
+
, 237 (10), 224 (83), 196 (70), 160 (78),
114 (20), 83 (18), 57 (10).
HRMS (EI, 70 eV): C
16
H
12
O
5
ber.: 284.06848.
gef.: 284.06830.
5-Methoxy-4a,5,6,7,8,8a-heptahydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de]-
[1,3]dioxin]-4-on-6,7-diol (104)
O O
O
OH
OH
1
345
7
8
2
6
4a
8a
1´
2´
3´ 4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
H
H
OMe
5-Methoxy-4a,5,8,8a-pentahydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]-
dioxin]-4-on (90) (200 mg, 0.60 mmol) wird nach AAV 1 umgesetzt. Man erhält
190 mg (0.51 mmol, 86 %, Schmp.: 202-204°C) des Produktes in Form eines
weißen Feststoffes.
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 1.51 (ddd, J
8ax,8eq
= 15.8 Hz, J
8ax,7ax
= 10.0 Hz,
J
8ax,8a-eq
= 2.7 Hz, 1H, 8
ax
-H), 2.44 (m, 1H, 8
eq
-H), 3.15 (ddd, J
8a-eq,8eq
= 13.1 Hz,
J
8a-eq,4a-ax
= 6.2 Hz, J
8a-eq,8ax
= 2.7 Hz, 1H, 8a
eq
-H), 3.54 (m, 1H, 5-H), 3.55 (s, 3H,
OCH
3
), 3.70 (m, 1H, 4a
ax
-H), 3.91 (dd, J
7ax,8ax
= 10.0 Hz, J
7ax,6eq
= 3.1 Hz, 1H,
7
ax
-H), 4.18 (br. d, J
6eq,7ax
= 3.1 Hz, 1H, 6
eq
-H), 6.03 (d, J = 10.3 Hz, 3-H), 6.62
Material und Methoden
122
(dd, J = 10.3, 2.4 Hz, 1H, 2-H), 6.97 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 2H, 2'-H, 7'-H), 7.45 (d,
J = 7.5 Hz, 2H, 4'-H, 5'-H), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H, 3'-H, 6'-H).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 28.5 (t, C-8), 40.7 (d, C-6), 44.0 (d, C-7), 57.7
(q, OCH
3
), 67.6 (d, C-7), 70.6 (d, C-6), 79.9 (d, C-5), 98.8 (s, C-1), 109.2 (d, C-
7'), 109.9 (d, C-2'), 113.5 (s, C-8a'), 121.0 (d, C-5'), 121.2 (d, C-4'), 127.4 (d, C-
6'), 127.6 (d, C-3'), 132.1 (d, C-3), 134.3 (s, C-4a'), 139.4 (d, C-2), 146.1 (s, C-
8'), 147.0 (s, C-1'), 197.5 (s, C-4).
IR (KBr): ν (cm-1) = 3454, 1682, 1607, 1412, 1270, 1123, 1105, 1069, 973, 840,
818, 754, 677.
UV (CH
2
Cl
2
): λmax (lg ε) = 327 (3.01), 312 (3.24), 298 (3.32), 233 (3.93).
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 368 (95) [M]
+
, 336 (67), 318 (100), 294 (80), 266 (29),
160 (58), 159 (38), 131 (27), 84 (40), 57 (38).
HRMS (EI, 70 eV): C
21
H
20
O
6
ber.: 368.12598.
gef.: 368.12589.
5-Methoxy-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on-2,3-diol
(107)
O O
O OMe
HO
HO
1
345
7
8
2
6
4a
8a
1´
2´
3´ 4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
5-Methoxy-spiro-[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (85) (200 mg,
0.6 mmol) wird nach AAV 1 umgesetzt. Man erhält 197 mg (0.50 mmol, 90 %,
Schmp.: 240-242°C) des Produktes in Form eines weißen Feststoffes.
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 4.00 (s, 3H, OCH
3
), 4.63 (m. 1H, 3-H), 4.83 (m,
1H, 2-H), 6.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H, 7'-H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H, 2'-H), 7.17 (d, J
Material und Methoden
123
= 8.1 Hz, 1H, 6-H), 7.43 (t, J = 8.1 Hz, 1H, 6'-H), 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 1H, 3'-H),
7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H, 5'-H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H, 4'-H), 7.64 (d, J = 7.8, Hz,
1H, 8-H), 7.74 (t, J = 8.1 Hz, 1H, 7-H).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 56.4 (q, OCH
3
), 73.9 (d, C-3), 74.0 (d, C-2),
109.1 (s, C-1), 109.1, 109.9 (d, C-7', C-1'), 113.2 (s, C-8a'), 113.9 (d, C-6), 118.7
(s, C-4a), 120.4 (d, C-8), 121.2 , 121.4 (d, C-4', C-5'), 127.5, 127.7 (d, C-3', C-6'),
134.2 (s, C-4a'), 136.3 (d, C-7), 140.2 (s, C-8a), 146.4, 147.4 (s, C-1', C-8'), 159.3
(d, C-5), 194.5 (s, C-4).
IR (KBr): ν (cm-1) = 3421, 1702, 1610, 1414, 1380, 1278, 1091, 1055, 968, 822,
792, 759, 722, 565, 428.
UV (CH
2
Cl
2
): λmax (lg ε) = 326 (2.94), 312 (3.08), 298 (3.34), 229 (3.92).
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 364 (100) [M]
+
, 346 (23), 318 (19), 275 (70), 246 (19),
205 (22), 160 (60), 149 (38), 109 (32), 57 (22) 28 (41).
HRMS (EI, 70 eV): C
21
H
16
O
6
ber.: 364.09470.
gef.: 364.09433.
6,7,8,8a-Pentahydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on-
6,7-diol (105)
O O
O
OH
OH
1
34
5
7
8
2
6
4a
8a
1´
2´
3´ 4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
H
8,8a-Trihydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (94) (200
mg, 0.66 mmol) wird nach AAV 1 umgesetzt. Man erhält 166 mg (0.50 mmol, 75
%, Schmp.: 193-195°C) des Produktes in Form eines gelben Feststoffes.
Material und Methoden
124
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 2.25 (ddd, J
8ax,8eq
= 14.3 Hz, J
8ax,7ax
= 10.5 Hz,
J
8ax,8a-eq
= 1.7 Hz, 1H, 8
ax
-H), 2.53 (ddd, J
8eq,8ax
= 14.3 Hz, J
8eq,8a-eq
= 10.0 Hz
J
8eq,7ax
= 5.0 Hz, 1H, 8
eq
-H), 3.64 (m, 1H, 8a
eq
-H), 4.35 (m, 1H, 7
ax
-H), 4.53 (m,
1H, 6-H), 6.17 (d, J = 10.4 Hz, 1H, 3-H), 6.81 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H, 7'-H),
6.88 (d, J = 10.4 Hz, 1H, 2-H), 6.94 (m, 1H, 5-H), 7.00 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H,
2'-H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H, 6'-H), 7.46 (t, J = 8.3 Hz, 1H, 3'-H), 7.47 (d, J =
7.5 Hz, 1H, 5'-H), 7.53 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H, 4'-H).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 26.8 (t, C-8), 39.7 (d, C-8a), 66.6 (d, C-7), 68.2
(d, C-6), 97.5 (s, C-1), 109.2 (d, C-7'), 110.0 (d, C-2'), 113.6 (s, C-8a'), 120.9 (d,
C-5'), 121.1 (d, C-4'), 127.4 (d, C-6'), 127.5 (d, C-3'), 132.0 (d, C-3), 132.2 (s, C-
4a), 134.2 (s, C-4a'), 137.2 (d, C-5), 144.0 (s, C-2), 146.7 (s, C-8'), 147.2 (s, C-
1'), 190.0 (s, C-4).
IR (KBr): ν (cm-1) = 3459, 1670, 1608, 1413, 1381, 1274, 1245, 1135, 1080,
1063, 987, 833, 820, 756, 734, 642.
UV (CH
2
Cl
2
): λmax (lg ε) = 327 (3.11), 312 (3.21), 297 (3.28), 232 (3.89).
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 336 (98) [M]
+
, 318 (100), 289 (19), 273 (10), 197 (22),
160 (72), 131 (77), 115 (43), 114 (33), 77 (22) 57 (20).
HRMS (EI, 70 eV): C
20
H
16
O
5
ber.: 336.09976.
gef.: 336.09979.
5-Methoxy-4a,5,6,7,8,8a-heptahydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-on-7,8-diol (106)
O O
O OMe
OH OH
1
34
5
7
8
2
6
4a
8a
1´
2´
3´ 4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
H
H
5-Methoxy-4a,5,6,8a-pentahydro-spiro[naphthalin-1,2`naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-on (111) (200 mg, 0.60 mmol) wird nach AAV 1 umgesetzt.
Material und Methoden
125
Man erhält 194 mg (0.53 mmol, 88 %, Schmp.: 221-223°C) des Produktes in
Form eines weißen Feststoffes.
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 1.91 (ddd, J
6ax,6eq
= 14.2 Hz, J
6ax,5ax
= 12.0 Hz,
J
6ax,7eq
= 3.9 Hz, 1H, 6
ax
-H), 2.27 (ddd, J
6eq,6ax
= 14.2 Hz, J
6eq,7eq
= 7.8 Hz, J
6eq,5ax
= 3.8 Hz, 1H, 6
eq
-H), 2.95 (ddd, J
5ax,6ax
= 12.0 Hz, J
5ax,4a-eq
= 8.1 Hz, J
5ax,6eq
= 3.8
Hz, 1H, 5
ax
-H), 2.96 (m, 1H, 4a
eq
-H), 3.58 (dd, J
8ax,8a-ax
= 9.1 Hz, J
8ax,7eq
= 2.8
Hz, 1H, 8
ax
-H), 3.70 (m, 1H, 8a
ax
-H), 3.73 (s, 1H, OCH
3
), 4.10 (m, 1H, 7
eq
-H),
5.90 (d, J = 10.3 Hz, 1H, 3-H), 6.63 (d, J = 10.3 Hz, 1H, 2-H), 6.83 (d, J = 8.2
Hz, 1H, 7'-H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H, 2'-H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H, 4'-H, 5'-H ),
7.43 (t, J = 8.2 Hz, 2H, 3'-H, 6'-H).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 28.2 (t, C-6), 41.5 (d, C-8a), 50.0 (d, C-4a),
60.6 (q, OCH
3
), 69.0 (d, C-7), 76.5 (d, C-8), 78.4 (d, C-5), 97.8 (s, C-1), 109.1 (d,
C-7'), 109.8 (d, C-2'), 113.2 (d, C-8a'), 120.8 (d, C-6'), 120.9 (d, C-3'), 127.4 (d,
C-5'), 127.5 (d, C-4'), 130.9 (d, C-3), 134.2 (d, C-4a'), 140.8 (d, C-2), 146.7 (s, C-
8'), 147.1 (s, C-1'), 198.3 (s, C-4)
IR (KBr): ν (cm-1) = 3411, 2934, 1678, 1605, 1413, 1381, 1276, 1265, 1133,
1092, 1080, 1067, 954, 820, 758, 626.
UV (CH
2
Cl
2
): λmax (lg ε) = 327 (2.92), 313 (3.13), 298 (3.19), 228 (3.80).
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 368 (95) [M]
+
, 336 (10), 318 (18), 294 (100), 266 (22),
160 (38), 155 (23), 131 (18), 57 (11).
HRMS (EI, 70 eV): C
21
H
20
O
6
ber.: 368.12598.
gef.: 368.12585.
Material und Methoden
126
5.3.4. Synthese der Acetonide 108, 110-112
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV 2)
[107]
:
Unter Eiskühlung wird (0°C) Perchlorsäure (60 %, 0.01 mL) zu einer Suspension
aus Diol (Edukt) in Aceton (10 mL) und 2,2-Dimethoxypropan (0.14 mmol)
gegeben. Die Reaktionsmischung wird 6h-12h unter Argonatmosphäre bei 0°C
gerührt. Zur Neutralisierung wird die Mischung mit konz. NH
4
OH versetzt und 30
min gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird
säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt.
Material und Methoden
127
Spiroketal-5,6-acetonid (108)
O O
O
O
O
1
345
26
1´
2´
3´ 4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
Spiroketal-5,6-diol (103) (100 mg, 0.35 mmol) wird nach AAV 2 umgesetzt. Man
erhält 74 mg (0.23 mmol, 66 %) des Produktes in Form eines weißen Öls.
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 1.44 (s, 3H, CCH
3
), 1.46 (s, 3H, CCH
3
), 4.65 (d,
J = 5.2 Hz, 1H, 5-H), 4.89 (dd, J = 5.2, 2.3 Hz, 1H, 6-H), 6.22 (d, J = 10.4 Hz,
1H, 3-H), 6.84 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H, 2-H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H, 7'-H),
7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H, 2'-H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H, 6'-H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz,
1H, 3'-H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H, 5'-H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H, 4'-H).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 26.1 (q, CCH
3
), 27.5 (q, CCH
3
), 75.2 (d, C-5),
77.0 (d, C-6), 96.3 (s, C-1), 109.3 (d, C-7'), 110.5 (d, C-2'), 112.4 (s, C
Acetal
),
113.6 (s, C-8a'), 121.4 (d, C-5'), 121.5 (d, C-4'), 127.4 (d, C-6'), 127.7 (d, C-3'),
131.0 (d, C-3), 134.2 (s, C-4a'), 142.7 (d, C-2), 145.7 (s, C-8'), 146.2 (s, C-1'),
194.3 (s, C-4).
IR (KBr): ν (cm-1) = 2924, 1703, 1610, 1585, 1418, 1393, 1284, 1227, 1087,
1062, 1010, 824, 762.
UV (CH
2
Cl
2
): λmax (lg ε) = 327 (3.07), 312 (3.19), 296 (3.29), 233 (3.89).
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 324 (13) [M]
+
, 196 (11), 155 (7), 141 (9), 84 (100), 47
(35), 35 (12).
HRMS (EI, 70 eV): C
19
H
16
O
5
ber.: 324.09976.
gef.: 324.09976.
Material und Methoden
128
5-Methoxy-2,3-dihydro-spiro-[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-
on-2,3-acetonid (112)
O O
O OMe
1
345
7
8
2
6
4a
8a
1´
2´
3´ 4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
O
O
5-Methoxy-spiro-[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on-2,3-diol (107)
(100 mg, 0.275 mmol) wird nach AAV 2 umgesetzt. Man erhält 109 mg (0.269
mmol, 98 %, Schmp.: 200-202 °C) des Produktes in Form eines weißen
Feststoffes
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 1.20 (s, 3H, CCH
3
), 1.36 (s, 3H, CCH
3
), 3.86 (q,
3H, OCH
3
), 4.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H, 3-H), 5.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H, 2-H ), 6.80
(dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H, 7'-H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H, 6-H), 7.13 (dd, J = 7.0,
1.4 Hz, 1H, 2'-H), 7.14 (dd, J = 7.8, 0.7 Hz, 1H, 8-H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H, 7-
H), 7.34 (t, J = 8.2 Hz, 1H, 6'-H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H, 5'-H), 7.45 (d, J = 8.2
Hz, 1H, 4'H) 7.47 (t, J = 8.2 Hz, 1H, 3'-H).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 25.4 (q, CCH
3
), 26.4 (q, CCH
3
), 56.3 (q, OCH
3
)
77.1 (d, C-3), 78.8 (d, C-2), 98.1 (s, C-1), 108.9 (d, C-7'), 109.2 (d, C-2'), 113.0
(d, C-6), 113.6 (s, C(CH
3
)
2
), 118.2 (d, C-8), 120.9 (d, C-5'), 120.9 (d, C-4'), 121.0
(s, C-4a', C-8a'), 127.4 (d, C-6'), 127.6 (d, C-3'), 133.3 (d, C-7), 134.0 (s, C-4a'),
139.7 (s, C-8a), 146.5 (s, C-8'), 147.1 (s, C-1'), 158.5 (s, C-5), 190.1 (s, C-4).
IR (KBr): ν (cm-1) = 2935, 1711, 1607, 1478, 1412, 1379, 1272, 1213, 1087,
1062, 1032, 891, 817, 753.
UV (CH
2
Cl
2
): λmax (lg ε) = 326 (3.16), 312 (3.29), 298 (3.38), 232 (3.98).
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 404 (40) [M]
+
, 346 (38), 318 (23), 275 (27), 246 (10),
211 (11), 159 (17), 149 (30), 83 (58), 43 (100), 29 (23).
HRMS (EI, 70 eV): C
24
H
20
O
6
ber.: 404.12598.
gef.: 404.12607.
Material und Methoden
129
6,7,8,8a-Pentahydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on-
6,7-acetonid (110)
O O
O
O
O
1
34
5
7
8
2
6
4a
8a
1´
2´
3´ 4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
H
8,8a-Trihydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on-6,7-diol
(105) (100 mg, 0.297 mmol) wird nach AAV 2 umgesetzt. Man erhält 108 mg
(0.288 mmol, 97 %, Schmp.: 194-196 °C) des Produktes in Form eines weißen
Feststoffes.
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 1.28 (s, 3H, CCH
3
), 1.35 (s, 3H, CCH
3
), 2.24
(ddd, J
8ax,8eq
= 14.3 Hz, J
8ax,7ax
= 11.3 Hz, J
8ax,8a-eq
= 2.2 Hz, 1H, 8
ax
-H), 2.59
(ddd, J
8eq,8ax
= 14.3 Hz, J
8eq,8a-eq
= 8.5 Hz, J
8eq,7ax
= 4.5 Hz, 1H, 8
eq
-H), 3.49 (m,
1H, 8a
eq
-H), 4.51 (m, 1H, 7-H), 4.69 (m, 1H, 6-H), 6.10 (d, J = 10.4 Hz, 3-H),
6.73 (dd, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H, 7'-H), 6.81 (d, J = 10.4 Hz, 1H, 2-H), 6.91 (m, 1H,
5-H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H, 2'-H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H, 6'-H), 7.38 (t, J = 7.5
Hz, 3'-H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 5'-H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 4'-H).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 23.7 (t, C-8), 26.5 (q, CCH
3
), 28.1 (q, CCH
3
),
38.8 (d, C-8a), 71.7 (d, C-7), 71.8 (d, C-8), 97.2 (s, C-1), 109.2 (d, C-2'), 109.3
(d, C-7'), 110.1 (s, C(CH
3
), 113.6 (s, C-8a'), 120.9 (d, C-5'), 121.1 (d, C-4'), 127.5
(d, C-6'), 127.6 (d, C-3'), 131.2 (s, C-4a), 132.2 (d, C-3), 134.2 (s, C-4a'), 135.4
(d, C-5), 143.8 (d, C-2), 146.7 (s, C-8'), 146.9 (s, C-1'), 184.8 (s, C-4).
IR (KBr): ν (cm-1) = 2930, 1681, 1633, 1608, 1587, 1411, 1380, 1275, 1098,
1064, 1032, 825, 754, 508.
UV (CH
2
Cl
2
): λmax (lg ε) = 326 (3.13), 312 (3.25), 296 (3.35), 237 (3.95).
Material und Methoden
130
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 376 (92) [M+], 361 (12), 318 (100), 300 (69), 273
(30), 197 (85), 131 (79), 103 (21), 43 (34).
HRMS (EI, 70 eV): C
23
H
20
O
5
ber.: 376.13107.
gef.: 376.13121.
5-Methoxy-4a,5,6,7,8,8a-heptahydro-spiro[naphthalin-1,2`naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-on-7,8-acetonid (111)
O O
O OMe
OO
1
345
7
8
2
6
4a
8a
1´
2´
3´ 4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
H
H
5-Methoxy-4a,5,6,8a-pentahydro-spiro[naphthalin-1,2`naphto[1,8-de][1,3]-
dioxin]-4-on-7,8-diol (106) (100 mg, 0.272 mmol) wird nach AAV 2 umgesetzt.
Man erhält 109 mg (0.266 mmol, 98 %, Schmp.: 168-170 °C) des Produktes in
Form eines weißen Feststoffes.
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 1.40 (s, 3H, CCH
3
), 1.53 (s, 3H, CCH
3
), 2.08
(ddd, J
6ax,6eq
= 15.8 Hz, J
6ax,5ax
= 12.3 Hz, J
6ax,7eq
=3.5 Hz, 1H, 6
ax
-H), 2.38 (ddd,
J
6eq,6ax
= 14.5 Hz, J
6eq,7eq
= 5.0 Hz, J
6eq,5ax
= 2.6 Hz, 1H, 6
eq
-H), 2.86 (ddd, J
5ax,6ax
= 12.3 Hz, J
5ax,4a-eq
= 6.1 Hz, J
5ax,6eq
= 2.6 Hz, 1H, 5
ax
-H), 3.05 (dd, J
4a-eq,5ax
= 6.1
Hz, J
4a-eq,8a-ax
= 4.1 Hz, 1H, 4a
eq
-H), 3.59 (s, 3H, OCH
3
), 4.09 (dd, J
8a-ax,8ax
= 6.1
Hz, J
8a-ax,4a-eq
= 4.1 Hz, 1H, 8a
ax
-H), 4.35 (dd, J
8ax,8a-ax
= 6.1 Hz, J
8ax,7eq
= 4.1 Hz,
1H, 8
ax
-H), 4.51 (m, 1H, 7
eq
-H), 6.00 (d, J = 10.3 Hz, 1H, 3-H), 6.73 (d, J = 10.3
Hz, 1H, 2-H), 6.90 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H, 7'-H), 6.97 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H,
2'-H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 5'-H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 4'-H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 6'-
H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 3'-H).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 25.2 (q, CCH
3
), 25.5 (t, C-6), 27.3 (q, CCH
3
),
39.6 (d, C-8a), 49.5 (d, C-4a), 58.1 (q, OCH
3
), 72.5 (d, C-5), 76.2 (d, C-7), 77.5
(d, C-8), 97.9 (s, C-1), 108.6 (s, C
Acetal
), 109.1 (d, C-7'), 110.0 (d, C-2'), 113.4, (s,
Material und Methoden
131
C-8a'), 120.8 (d, C-5'), 120.9 (d, C-4'), 127.4 (d, C-6'), 127.6 (d, C-3'), 130.8 (d,
C-3), 134.2 (s, 4a'), 141.2 (d, C-2), 146.8 (s, C-8'), 147.2 (s, C-1'), 197 (s, C-4).
IR (KBr): ν (cm-1) = 2991, 2934, 2893, 1703, 1615, 1413, 1393, 1279, 1227,
1155, 1098, 1041, 948, 824, 767, 518.
UV (CH
2
Cl
2
): λmax (lg ε) = 327 (3.17), 312 (3.29), 298 (3.39), 234 (3.99).
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 408 (4) [M]
+
, 371 (30), 279 (8), 188 (44), 167 (22),
149 (60), 126 (21), 97 (20), 84 (100), 73 (61), 57 (52).
HRMS (EI, 70 eV): C
24
H
24
O
6
ber.: 408.15729
gef.: 408.15678.
5.3.5. Synthese des Monoacetats 141 und der Diacetate 114-117
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV 3):
Eine Lösung von Diol (Edukt) in Pyridin (5 mL) wird mit Acetanhydrid (0.1 mL)
und DMAP (2 mg) versetzt. Die Mischung wird 6h-12h bei RT gerührt (DC-
Kontrolle). Durch Zugabe von 2 N HCl (20 mL) wird die Mischung neutralisiert
und mit Diethylether (3 x 20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden über Na
2
SO
4
getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt.
Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt.
Spiroketal-5-Acetat (141)
O O
O
1
345
26
1´
2´
3´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
4´
OAc
Spiroketal-5,6-diol (100 mg, 0.35 mmol) wird nach AAV 3 umgesetzt. Man erhält
65 mg (0.21 mmol, 60 %) des Produktes in Form eines gelben Öls.
Material und Methoden
132
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 2.25 (s, 3H, CO
2
CH
3
), 6.34 (d, J = 10.3 Hz, 1H,
3-H), 6.64 (d, J = 3.1 Hz, 1H, 6-H), 6.96 (dd, J = 10.3 Hz, 3.1 Hz, 1H, 2-H), 6.98
(d, J = 7.9 Hz, 2H, 7'-H, 2'-H), 7.45 (t, J = 8.3 Hz, 2H, 6'-H, 3'-H), 7.55 (d, J =
8.3 Hz, 2H, 5'-H, 4'-H).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 20.3 (q, CO
2
CH
3
), 93.8 (s C-1), 109.9 (d, C-7',
C-2'), 113.2 (s, C-8a'), 121.4 (d, C-5',C-4'), 126.6 (d, C-6), 127.6 (d, C-6', C-3'),
128.6 (d, C-3), 134.2 (s, C-4a'), 140.6 (d, C-2), 146.2 (s, C-5), 146.3 (s, C-8', C-
1'), 168.0 (s, CO
2
CH
3
), 177 (s, C-4).
IR (KBr): ν (cm-1) = 2923, 1774, 1696, 1670, 1608, 1585, 1412, 1378, 1269,
1197, 1070, 1013, 951, 823, 758.
UV (CH
2
Cl
2
): λmax (lg ε) = 326 (3.04), 312 (3.17), 296 (3.27), 232 (3.87).
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 308 (37) [M+], 266 (100), 250 (75), 210 (19), 168
(23), 149 (48), 114 (41), 83 (22), 57 (35).
HRMS (EI, 70 eV): C
18
H
12
O
5
ber.: 308.06848
gef.: 308.06816
5-Methoxy-4a,5,6,7,8,8a-heptahydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-on-6,7-diacetat (114)
O O
OOMe
OAc
OAc
1
345
7
8
2
6
4a
8a
1´
2´
3´ 4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
H
H
5-Methoxy-4a,5,6,7,8,8a-heptahydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]
dioxin]-4-on-6,7-diol (104) (100 mg, 0.272 mmol) wird nach AAV 3 umgesetzt.
Man erhält 118 mg (0.261 mmol, 96 %, Schmp.: 178-180 °C) des Produktes in
Form eines weißen Feststoffes.
Material und Methoden
133
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 2.11 (s, 3H, CO
2
CH
3
), 2.15 (s, 3H, CO
2
CH
3
),
2.19 (ddd, J
8ax,8eq
= 14.8 Hz, J
8ax,7ax
= 12.4 Hz, J
8ax,8a-eq
= 2.4 Hz, 1H, 8
ax
-H), 2.32
(ddd, J
8eq,8ax
= 14.8 Hz, J
8eq,8a-eq
= 8.4 Hz, J
8eq,7ax
= 4.2 Hz, 1H, 8
eq
-H), 2.83 (ddd,
J
8a-eq,8eq
= 8.4 Hz, J
8a-eq,4a-ax
= 4.3 Hz, J
8a-eq,8ax
= 2.4 Hz, 1H, 8a
eq
-H), 3.22 (dd,
J
4a-ax,5eq
= 9.8 Hz, J
4a-ax,8a-eq
= 4.3 Hz, 1H, 4a
ax
-H), 3.69 (s, 3H, OCH
3
), 3.90 (t, J
= 9.8 Hz, 1H, 5
eq
-H), 4.98 (dd, J
6eq,5eq
= 9.7 Hz, J
6eq,7ax
= 2.8 Hz, 1H, 6
eq
-H), 5.52
(m, 1H, 7
ax
-H), 6.01 (d, J = 10.3 Hz, 1H, 3-H), 6.70 (d, J = 10.3 Hz, 1H, 2-H),
6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H, 7'-H), 6.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H, 2'-H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz,
1H, 5'-H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H, 4'-H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 2H, 6'-H, 3'-H).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 21.0 (q, CO
2
CH
3
), 21.1 (q, CO
2
CH
3
), 26.4 (t,
C-8), 42.3 (d, C-8a), 50.5 (d, C-4a), 60.6 (q, OCH
3
), 68.8 (d, C-7), 75.2 (d, C-5),
76.6 (d, C-6), 97.5 (q, C-1), 109.3 (d, C-7'), 109.9 (d, C-2'), 113.2 (s, C-8a'),
121.0 (d, C-6'), 121.2 (d, C-3'), 127.5 (d, C-5'), 127.6 (d, C-4'), 130.9 (d, C-3),
134.2 (s, C-4a'), 140.6 (d, C-2), 146.5 (s, C-8'), 146.9 (s, C-1'), 169.9 (s, CO),
170.3 (s, CO), 197.3 (q, C-4).
IR (KBr): ν (cm-1) = 2924, 1746, 1699, 1606, 1608, 1587, 1413, 1379, 1241,
1093, 1070, 1033, 954, 819, 763, 622, 462.
UV (CH
2
Cl
2
): λmax (lg ε) =327 (3.21), 312 (3.34), 298 (3.43), 233 (4.03).
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 452 (75) [M]
+
, 414 (12), 400 (14), 360 (26), 318 (54),
279 (20), 231 (18), 191 (31), 167 (38), 149 (79), 97 (88) 57 (100).
HRMS (EI, 70 eV): C
25
H
24
O
8
ber.: 452.14713.
gef.: 452.14756.
Material und Methoden
134
5-Methoxy-2,3-dihydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-
on-2,3-diacetat (117)
O O
O OMe
AcO
AcO
1
34
5
7
8
2
6
4a
8a
1´
2´
3´ 4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
5-Methoxy-2,3-dihydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on-
2,3-diol (107) (100 mg, 0.275 mmol)wird nach AAV 3 umgesetzt. Man erhält 120
mg (0.269 mmol, 98 %, Schmp.: 85-87 °C) des Produktes in Form eines weißen
Feststoffes.
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 1.97 (s, 3H, CO
2
CH
3
), 2.09 (s, 3H, CO
2
CH
3
),
3.99 (s, 3H, OCH
3
), 5.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H, 3-H), 6.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H, 2-H),
6.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H, 7'-H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H, 2'-H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz,
1H, 6-H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H, 6'-H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H, 3'-H), 7.57 (d, J
= 8.3 Hz, 2H, 5'-H, 4'-H), 7.59 (dd, J = 7.8 Hz, 0.8 Hz, 1H, 8-H), 7.73 (t, J = 8.1
Hz, 1H, 7-H).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 20.4 (q, CO
2
CH
3
), 20.4 (q, CO
2
CH
3
), 56.3 (q,
OCH
3
), 69.7 (d, C-3), 73.5 (d, C-2), 97.9 (s, C-1), 109.3 (d, C-7'),109.6 (d, C-2'),
112.9 (s, C-8a'), 114.2 (d, C-6), 119.3 (s, C-4a), 119.7 (d, C-8), 121.5 (d, C-6'),
121.7 (d, C-3'), 127.5 (d, C-5'), 127.6 (d, C-4'), 134.2 (s, C-4a'), 135.8 (d, C-7),
139.8 (s, C-8a), 146.4 (s, C-8'), 146.8 (s, C-1'), 159.7 (s, C-5), 169.0 (s, CO),
169.6 (s, CO), 186.8 (s, C-4).
IR (KBr): ν (cm-1) = 2925, 1756, 1715, 1610, 1594, 1412,1378, 1270, 1209,
1082, 1055, 1030, 950, 817, 758,730.
UV (CH
2
Cl
2
): λmax (lg ε) = 326 (3.23), 312 (3.31), 298 (3.41), 230 (4.01).
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 448 (98) [M]
+
, 406 (8), 364 (20), 322 (10), 275 (17),
247 (11), 205 (48) 160 (39), 131 (70), 97 (62), 57 (100).
Material und Methoden
135
HRMS (EI, 70 eV): C
25
H
20
O
8
ber.: 448.11581.
gef.: 448.11571.
6,7,8,8a-Pentahydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin-4-on]-
6,7-diacetat (115)
O O
O
OAc
OAc
1
34
5
7
8
2
6
4a
8a
1´
2´
3´ 4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
H
8a-Hydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on-6,7-diol (105)
(100 mg, 0.297 mmol) wird nach AAV 3 umgesetzt. Man erhält 120 mg (0.285
mmol, 95 %, Schmp.: 158-160 °C) des Produktes in Form eines gelben
Feststoffes.
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 2.10 (s, 3H, CO
2
CH
3
), 2.11 (s, 3H, CO
2
CH
3
),
2.41 (ddd, J
8ax,8eq
= 14.6 Hz, J
8ax,7ax
= 10.4 Hz, J
8ax,8a-eq
= 1.9 Hz, 1H, 8
ax
-H), 2.50
(ddd, J
8eq,8ax
= 14.6 Hz, J
8eq,8a-ax
= 9.3 Hz, J
8eq,7ax
= 5.3 Hz, 1H, 8
eq
-H), 3.58 (m,
1H, 8a
ax
-H), 5.65 (m, 1H, 7-H), 5.75 (m, 1H, 6-H), 6.19 (d, J = 10.4 Hz, 1H, 3-
H), 6.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H, 7'-H), 6.87 (m, 1H, 5-H), 6.90 (d, J = 10.4 Hz, 1H, 2-
H), 7.00 (d, J = 7.1 Hz, 1H, 2'-H), 7.40 (t, J = 8.2 Hz, 1H, 6'-H), 7.46 (t, J = 8.2
Hz, 1H, 3'-H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H, 5'-H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H, 4'-H).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 20.7 (q, CO
2
CH
3
), 21.0 (q, CO
2
CH
3
), 24.8 (t,
C-8), 40.7 (d, C-8a), 66.4 (d, C-6), 68.4 (d, C-7), 97.2 (s, C-1), 109.4 (d, C-7'),
110.0 (d, C-2'), 113.5 (s, C-8a'), 121.0 (d, C-5'), 121.3 (d, C-4'), 127.5 (d, C-6'),
127.6 (d, C-3'), 131.8 (d, C-3), 133.2 (s, C-4a), 134.1 (d, C-5), 134.2 (s, C-4a'),
144.2 (d, C-2), 146.5 (s, C-8'), 147.0 (s, C-1'), 170.1 (s, CO), 170.3 (s, CO), 184.5
(s, C-4).
IR (KBr): ν (cm-1) = 2929, 1750, 1688, 1641, 1610, 1424, 1382, 1238, 1201,
1124, 1098, 1056, 928, 829, 767, 627, 436.
Material und Methoden
136
UV (CH
2
Cl
2
): λmax (lg ε) = 326 (3.18), 312 (3.30), 296 (3.40), 232 (4.00).
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 420 (81) [M]
+
, 360 (36), 318 (98), 266 (40), 197 (22),
160 (100), 149 (59), 97 (68), 57 (82).
HRMS (EI, 70 eV): C
24
H
20
O
7
ber.: 420.12091
gef.: 420.12127
5-Methoxy-4a,5,6,7,8,8a-heptahydro-spiro[naphthalin-1,2`naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-on-7,8-diacetat (116)
O O
O OMe
OAcOAc
1
345
7
8
2
6
4a
8a
1´
2´
3´ 4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
H
H
5-Methoxy-4a,5,6,7,8,8a-heptahydro-spiro[naphthalin-1,2`naphto[1,8-de][1,3]
dioxin]-4-on-7,8-diol (106) (100 mg, 0.271 mmol) wird nach AAV 3 umgesetzt.
Man erhält 191 mg (0.263 mmol, 97 %; Schmp.: 197-199 °C) des Produktes in
Form eines weißen Feststoffes.
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 2.10 (s, 3H, CO
2
CH
3
), 2.15 (s, 3H, CO
2
CH
3
),
2.19 (ddd, J
6ax,6eq
= 14.7 Hz, J
6ax,5ax
= 12.4 Hz, J
6ax,7eq
= 2.2 Hz, 1H, 6
ax
-H), 2.32
(ddd, J
6eq,6ax
= 14.7 Hz, J
6eq,7eq
= 8.5 Hz, J
6eq,5ax
= 4.2 Hz, 1H, 6
eq
-H), 2.83 (ddd,
J
5ax,6ax
= 12.4 Hz, J
5ax,4a-eq
= 8.4 Hz, J
5ax,6eq
= 4.2 Hz, 1H, 5
ax
-H), 3.22 (dd, J
4a-
eq,8a-ax
= 13.3 Hz, J
4a-eq,5ax
= 8.4 Hz, 1H, 4a
eq
-H), 3.69 (s, 3H, OCH
3
), 3.90 (t, J =
9.7 Hz, 1H, 8a
ax
-H), 4.98 (dd, J
8ax,8a-ax
= 9.7 Hz, J
8ax,7eq
= 2.8 Hz, 1H, 8
ax
-H), 5.52
(m, 1H, 7
eq
-H), 6.01 (d, J = 10.3 Hz, 1H, 3-H), 6.70 (d, J = 10.3 Hz, 1H, 2-H),
6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H, 7'-H), 6.95 (d, J = 7.5, Hz, 1H, 2'-H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz,
1H, 5'-H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H, 4'-H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 2H, 6'-H, 3'-H).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 21.0 (q, CO
2
CH
3
), 21.1 (q, CO
2
CH
3
), 26.4 (t,
C-6), 42.3 (d, C-8a), 50.5 (d, C-4a), 60.6 (q, OCH
3
), 68.8 (d, C-7), 75.2 (d, C-5),
76.6 (d, C-8), 97.5 (s, C-1), 109.3 (d, C-7'), 109.9 (d, C-2'), 113.3 (s, C-4a'),
Material und Methoden
137
121.0 (d, C-6'), 121.2 (d, C-3'), 127.5 (d, C-5'), 127.6 (d, C-4'), 130.9 (d, C-3),
134.2 (s, C-8a'), 140.6 (d, C-2), 146.5 (s, C-8'), 146.9 (s, C-1'), 170.0 (s, CO),
170.3 (s, CO), 197.3 (s, C-4).
IR (KBr): ν (cm-1) = 2942, 1743, 1697 1607, 1586, 1413,1380, 1242, 1209, 1138,
1092, 1056, 955, 819, 763, 460.
UV (CH
2
Cl
2
): λmax (lg ε) = 327 (3.21), 312 (3.33), 298 (3.43), 233 (4.03).
MS (EI, 70 eV): m/z % = 452 (100) [M+], 448 (7), 360 (29), 318 (78), 263 (10),
240 (9), 197 (19), 160 (51), 131 (13), 91 (8), 43 (38).
HRMS (EI, 70 eV): C
25
H
20
O
8
ber.: 452.14713.
gef.: 452.14702.
Material und Methoden
138
5.3.6. Synthese der Dimere 119 und 120
8-Methoxynaphthalin-1-ol (118) und 1,8-Dimethoxynaphthalin
[108]
(149)
OH OMe OMe OMe
+
Zu einer Lösung von 1,8-Dihydroxynaphthalin (55) (1.0 g, 6.25 mmol) in abs.
Aceton (20 mL) wird K
2
CO
3
(4.30 g, 31.25 mmol) und Methyliodid (2.66 g, 1.16
mL, 18.75 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 h bei Raumtemperatur
gerührt. Der Verlauf der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt.
Nach Beendigung der Reaktion wird die Lösung mit verdünnter HCl (2 mol/L, 50
mL) angesäuert. Es wird zweimal mit CH
2
Cl
2
extrahiert (je 100 mL). Die
vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit Wasser und gesättigter
NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO
4
getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Nach chromatographischer Reinigung wird der Monoether 0.85 g (78 %, Schmp.:
45–46 °C) als weißer Feststoff und der Diether (Schmp.: 156-157 °C) als gelber
Feststoff erhalten.
8-Methoxynaphthalin-1-ol (118)
1
H NMR (200 MHz, CDCl
3
): δ = 4.10 (s, 3H, OCH
3
), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H, 2-
H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H, 7-H), 7.30 (t, J = 8.1 Hz, 1H, 3-H), 7.40 (t, J = 8.1
Hz, 1H, 6-H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H, 4-H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H, 5-H), 9.31
(s, 1H, OH).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 56.8 (q, 2 × OCH
3
), 104.4 (d, C-7), 110.9 (d, C-
2), 115.5 (s, C-8a), 119.3 (d, C-5), 122.3 (d, C-4), 126.1 (d, C-3), 128.2 (d, C-6),
137.24 (s, C-4a), 155.0 (s, C-1), 156.6 (s, C-8).
Material und Methoden
139
1, 8-Dimethoxynaphthalin (149)
1
H NMR (200 MHz, CDCl
3
): δ = 4.10 (s, 6H, 2 x OCH
3
), 6.80 (d, J = 6.3 Hz, 2H,
2-H, 7-H), 7.40 (t, J = 6.3 Hz, 2H, 3-H, 6-H), 7.30 (d, J = 6.3 Hz, 2H, 4-H, 5-H).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 56.5 (q, OCH
3
), 10.4 (d, C-2, C-7), 118.0 (s, C-
8a), 121.3 (d, C-4, C-5), 126.8 (s, C-3, C-6), 137.8 (s, C-4a), 157.5 (d, C-1, C-8).
4-(4-hydroxy-5-methoxynaphthalin-1-yl)-8-methoxynaphthalen-1-ol (119)
und 2-(4-hydroxy-5-methoxynaphthalen-1-yl)-8-methoxynaphthalin-1-ol
[109]
(120)
OMe OH OH
OMe
OMe OH
OHOMe
+
8
7
6
543
2
1
8a
4a
4' 3'
2'
1'
6'
7' 8a'
8'
4a'
5' 8
7
643
2
1
8a
4a
5
4'
3' 2' 1'
6'
7'
8a'
8'4a'
5'
Zu einer Lösung von 8-Methoxynaphthalin-1-ol (1.40 g; 8 mmol) in Acetone (25
mL) wird Metapervanadat als Oxidationsreagenz unter Rühren bei
Raumtemperatur zugetropft. Mehr Aceton (10 mL) wird zugegeben, um den
entstandenen Niederschlag aufzulösen. Die grünliche Lösung wird bei Raum-
temperatur über Nacht gerührt. Nach ca. 20 h wird Wasser (20 mL) hinzugefügt
und das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan (3 x 30 mL) extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und über MgSO
4
getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt. Nach
säulenchromatographischer Reinigung (PE:EtOAc, 10:1) erhält man Edukt und
Kupplungsprodukte (para-para, 414 mg, 15 %, 180 °C, und ortho-para, (138 mg, 5
%; Schmp.: 251 °C, Lit
[110]
: 250 °C).
Material und Methoden
140
O-MethyJuglon (142)
OMe O
O
1
2
3
456
7
8
8a
4a
Nach der chromatographischer Reinigung werden Edukt (Monoether) und
Orthomethyljuglon 60 mg (0.32 mmol, 4%; Schmp.: 183-185 °C, Lit
[111]
.
184-
189°C)
als Nebenprodukt isoliert.
1
H NMR (200 MHz, CDCl
3
): δ = 4.00 (s, 3H, OCH
3
), 6.86 (d, J = 1.2 Hz, 2H, 6-
H, 7-H), 7.30 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H, 2-H), 7.68 (t, J = 8.3 Hz, 1H, 3-H), 7.72
(dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H, 4-H).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 56.5 (q, OCH
3
), 118.0 (d, C-2), 119.2 (d, C-4),
119.8 (s, C-8a), 134.1 (s, C-4a), 135.0 (d, C-3), 136.2 (d, C-6), 141.0 (d, C-7),
159.7 (s, C-1), 184.3, 185.2 (s, C-5, C-8).
Material und Methoden
141
5.3.7. Synthese der 1,4-Phenantrenchinone
3-Chlor-5,8-dimethoxy-1,4-phenanthrenequinone
[112]
(146)
O
O
O
O Cl
12
3
4
5
6
7
88a
4a
4b
910
10a
Zu einer Lösung von 5,8-Dimethoxy-1,4-phenanthrenchinon (122) (53 mg, 0.198
mmol) in abs. Dichlormethan (5 mL) wird bei -78
o
C tropfenweise 1.0 M BCl
3
Lösung (0.2 mL, 0.2 mmol) zugegen. Die Reaktionsmischung wird bis auf -30
o
C
aufgewärmt und mit Wasser (10 mL) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 h bei
RT gerührt. Die organische Phase getrennt und die wässrige Phase wird mit
Dichlormethan (3×15 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden
über Na
2
SO
4
getrocknet und die Das Lösungsmittel wird am Rotations-
verdampfer bei 30 °C entfernt. Danach wird das Rohprodukt säulenchromato-
graphisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält 3-Chlor-5,8-dimethoxy-1,4-
phenanthrenchinon 41 mg (0.136 mmol, 68 %, Schmp.: 175-177
o
C) in Form
eines gelben Feststoffes.
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 3.93 (s, 3H, OCH
3
), 3.99 (s, 3H, OCH
3
), 6.94 (d,
J = 8.5 Hz, 1H, 7-H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H, 6-H), 7.03 (s, 1H, 2-H), 8.05 (d, J =
8.7 Hz, 1H, 10-H), 8.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H, 9-H).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 56.1 (q, OCH
3
), 56.3 (q, OCH
3
), 107.8 (d, C-7),
109.7 (d, C-6), 121.2 (d, C-10), 122.1 (s, C-4b), 128.2 (d, C-9), 129.6 (s, C-4a),
132.4 (s, C-8a), 132.4 (d, C-2), 132.8 (s, C-10a), 147.5 (s, C-3), 149.7 (s, C-5),
150.8 (s, C-8), 179.3 (s, C-4), 182.8 (s, C-1).
IR (KBr): ν (cm
-1
) = 2924, 1672, 1649, 1607, 1589, 1458, 1361, 1301, 1239,
1194, 1101, 837, 803.
Material und Methoden
142
UV (CH
2
Cl
2
): λmax (lg ε) = 317 (3.26), 272 (3.16), 232 (3.86).
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 302 (100) [M
+
], 287 (81), 259 (21), 253 (18), 237 (15).
HRMS (EI, 70 eV): C
16
H
11
ClO
4
ber.: 302.03458.
gef.: 302.03457.
3-Brom-5,8-dimethoxy-1,4-phenanthrenchinon
[113]
(124)
12
3
4
5
6
7
88a
4a
4b
910
10a
O
O
O
O Br
Zu einer Lösung von 5,8-Dimethoxy-1,4-phenanthrenchinon (122) (20 mg, 0.075
mmol) in abs. Dichlormethan (3 mL) wird bei -78
o
C tropfenweise 1.0 M BBr
3
-
Lösung (0.1 mL, 0.1 mmol) zugegen. Die Reaktionsmischung wird bis auf -30
o
C
aufgewärmt und mit Wasser (10 mL) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 h bei
RT gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird
mit Dichlormethan (3×15 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden über Na
2
SO
4
getrocknet und die Das Lösungsmittel wird am
Rotationsverdampferbei 30 °C entfernt. Danach wird das Rohprodukt säulen-
chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält 3-Brom-5,8-dimethoxy-1,4-
phenanthrenchinon 16 mg (0.047 mmol, 62 %, Schmp.: 135-137
o
C).
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 3.91 (s, 3H, OCH
3
), 3.98 (s, 3H, OCH
3
), 6.93 (d,
J = 8.5 Hz, 1H, 7-H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H, 6-H), 7.55 (s, 1H, 2-H), 8.12 (d, J
=8.7 Hz, 1H, 10-H), 8.50 (d, J =8.7 Hz, 1H, 9-H)
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 56.1 (q, OCH
3
), 55.24 (q, OCH
3
), 107.96 (d, C-
7), 109.6 (C-6), 121.8 (s, C-4b), 122.1 (d, C-10), 127.7 (d, C-9), 129.8 (s, C-10a),
131.3 (s, C-8a), 133.1 (s, C-4a), 134.32 (s, C-3), 141.8 (d, C-2), 149.6 (s, C-5),
150.9 (s, C-8), 178.2 (s, C-4), 183.3 (s, C-1).
Material und Methoden
143
IR (KBr): ν (cm
-1
) = 2960, 2919, 2360, 2340, 1671, 1647, 1605, 1591, 1519,
1507, 1458, 1402, 1301, 1263, 1239, 1201, 1192, 1099, 1208, 826.
UV (CH
2
Cl
2
): λmax (lg ε) = 317 (3.32), 282 (3.22), 231 (3.92).
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 348 (100), 346 (100) [M
+
], 333 (77), 303 (20), 237
(38), 209 (21), 148 (28).
HRMS (EI, 70 eV): C
16
H
11
BrO
4
ber.: 345.98407.
gef.: 345.98406.
1,4,5,8-Phenanthrentetraon
[114]
(125)
12
3
4
5
6
7
88a
4a
4b
910
10a
O
O
O
O
Zu einer Lösung von 5,8-Dimethoxy-1,4-phenanthrenchinon (122) (11 mg, 0.041
mmol) in abs. Chloroform (2 mL) wird unter Argonatmosphäre durch einen
Septum Trimethylsilyliodid (0.1 mL, 0.703 mmol) zugetropft. Die Reaktions-
mischung wird 48 h bei RT gerührt und anschließend mit Methanol (5 mL)
verdünnt. Nach Zugabe ges. NaCl (10 mL) wird die Mischung mit Diethylether (3
x 15 mL) extrahiert und mit NaHSO
3
(10 mL) und H
2
O (10 mL) gewaschen. Die
vereinigten organischen Phasen werden über Na
2
SO
4
getrocknet und die Das
Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer bei 30 °C entfernt. Danach wird das
Rohprodukt säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält 1,4,5,8-
Phenanthrentetraone 5 mg (0.02 mmol, 51 %, Schmp.: 230-232
o
C).
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 6.99 (d, J = 10.3 Hz, 2H, 3-H, 6-H), 7.17 (d, J =
10.3 Hz, 2H, 2-H, 7-H), 8.41 (s, 2H, 9-H, 10-H).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 130.3 (d, C-9, C-10), 134.0 (s, C-4a, C-4b),
136.4 (s, C-8a, C-10a), 136.5 (d, C-2, C-7), 140.9 (d, C-3, C-6), 183.0 (s, C-1, C-
8), 183.5 (s, C-4, C-5).
Material und Methoden
144
IR (KBr): ν (cm
-1
) = 3076, 2924, 2852, 1683, 1666, 1605, 1580, 1559, 1449,
1362, 1291, 1281, 1089, 1075, 1033, 825, 638, 457.
UV (CH
2
Cl
2
): λmax (lg ε) = 286 (3.06), 249 (3.76), 230 (3.15).
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 238 (100) [M
+
], 210 (18), 184 (50), 149 (30), 111 (18),
97 (21), 85 (22) 71 (38), 57 (51).
HRMS (EI, 70 eV): C
14
H
6
O
4
ber.: 238.02661.
gef.: 238.02676.
1-Hydroxy-3,6,8-trimethoxyphenanthren (147) and 3,6,8-Trimethoxy-1,4-phenan-
threnchinon
[114]
(148)
O
O
O
OH O
O
O
O
O
+
12
3
4
5
6
7
88a
4a
4b
910
10a 12
3
4
5
6
7
88a
4a
4b
910
10a
Zu einer Lösung von 3,5,6,8-Tetramethoxy-1,4-phenanthrenchinon (126) (52 mg,
0.158 mmol) in abs. Chloroform (5 mL) wird unter Argonatmosphäre durch einen
Septum Trimethylsilyliodid (0.5 mL, 3.515 mmol) zugetropft. Die
Reaktionsmischung wird 48 h bei RT gerührt und anschließend mit Methanol (10
mL) verdünnt. Nach Zugabe ges. NaCl (20 mL) wird die Mischung mit Diethyl-
ether (3 x 15 mL) extrahiert und mit NaHSO
3
(10 mL) und H
2
O (10 mL)
gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na
2
SO
4
getrocknet
und die Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer bei 30 °C entfernt.
Danach wird das Rohprodukt säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt.
Man erhält die beiden Produkte, 1-Hydroxy-3,6,8-trimethoxy-phenanthren 4 mg
(0.014 mmol, 9 % ; Schmp.: 125-127
o
C) und 3,6,8-Trimethoxy-1,4-phenanthren-
chinon 41 mg (0.137 mmol, 87 %; Schmp.: 250-252
o
C).
Material und Methoden
145
1-Hydroxy-3,6,8-trimethoxyphenanthren (147)
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 3.98 (s, 3H, OCH
3
), 4.01 (s, 3H, OCH
3
), 4.02 (s,
3H, OCH
3
), 6.67 (d, J = 1.9 Hz, 2H, 4-H, 5-H), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H, 7-H),
7.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H, 2-H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H, 10-H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz,
1H, 9-H).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 55.5 (q, OCH
3
), 55.5 (q, OCH
3
), 55.7 (q,
OCH
3
), 95.9 (d, C-2), 97.5 (d, C-4), 97.8 (d, C-7), 101.2 (d, C-5), 116.4 (d, C-10),
117.3 (d, C-9), 118 (s, C-10a), 119.3 (s, C-8a), 131.38 (s, C-4a, C-4b), 153.0 (s,
C-1), 157.2 (s, C-8), 158.2 (s, C-6), 158.7 (s, C-3).
IR (KBr): ν (cm
-1
) = 3436, 2924, 2852, 2360, 2342, 1652, 1636, 1586, 1577,
1465, 1457, 1275, 1233, 1205, 1155, 1046, 819, 674.
UV (CH
2
Cl
2
): λmax (lg ε) = 302 (3.13), 262 (3.23), 232 (3.83).
MS (EI, 70 eV): m/z % = 284 (100) [M
+
], 296 (40), 241 (30), 226 (20), 149 (32),
97 (18), 71 (21), 57 (30), 28 (35).
HRMS (EI, 70 eV): C
17
H
16
O
4
ber.: 284.10486.
gef.: 284.10481.
3,6,8-Trimethoxy-1,4-phenanthrenchinon (148)
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 3.94 (s, 3H, OCH
3
), 3.99 (s, 3H, OCH
3
), 4.00 (s,
3H, OCH3), 6.12 (s, 1H, 2-H), 6.61 (d, J = 2 Hz, 1H, 7-H), 8.03 (d, J = 9 Hz, 1H,
10-H), 8.58 (d, J= 9 Hz, 1H, 9-H), 8.67 (d, J = 2 Hz, 1H, 5-H)
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 55.6 (q, OCH
3
), 55.8 (q, OCH
3
), 56.5 (q,
OCH
3
), 97.4 (d, C-5), 99.9 (d, C-7), 107.2 (C-2), 119.2 (d, C-10), 123.9 (s, C-
10a), 125.5 (s, C-8a), 129.8 (d, C-9), 132.8 (s, C-4b), 133.8 (s, C-4a), 156.7 (s, C-
8), 161.1 (s, C-3), 162.7 (s, C-6), 182.4 (s, C-4), 185.7 (s, C-1).
Material und Methoden
146
IR (KBr): ν (cm
-1
) = 2952, 2924, 2853, 2361, 1667, 1644, 1623, 1584, 1570,
1452, 1407, 1258, 1244, 1231, 1206, 1179, 1156, 1139, 1017, 902, 836.
UV (CH
2
Cl
2
): λmax (lg ε) = 496 (3.03), 386 (3.15), 300 (3.25), 235 (3.85).
MS (EI, 70 eV): m/z % = 298 (100) [M
+
], 255 (8), 227 (12), 199 (18), 141 (3), 97
(3), 57 (4).
HRMS (EI, 70 eV): C
17
H
14
O
5
ber.: 298.08411.
gef.: 298.08408.
Material und Methoden
147
1,4,5,8-Phenanthrentetraon
[115]
(125)
12
3
4
5
6
7
88a
4a
4b
910
10a
O
O
O
O
Zu einer Lösung von 5,8-Dimethoxy-1,4-phenanthrenchinon (122) (20 mg, 0.075
mmol) in Acetonitril (1 mL) wird wässrige CAN-Lösung (20 mg, 0.036 mmol in
0.1 mL H
2
O) bei RT zugegeben. Nach Zugabe der CAN-Lösung färbt sich die
violette Reaktionslösung sofort orange und nach ca. 30 min gelb. Das
Reaktionsgemisch wird für weitere 15 min bei RT gerührt und anschließend mit
CH
2
Cl
2
(20 mL) versetzt. Die organische Phase wird mit H
2
O (15 mL) und ges.
NaCl (15 mL) gewaschen und danach über Na
2
SO
4
getrocknet. Das Lösungsmittel
wird am Rotationsverdampfer bei 30 °C entfernt. Danach wird das Rohprodukt
säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält 1,4,5,8-Phenanthren-
tetraon 17.3 mg (0.072 mmol, 97 % ; Schmp.: 230-232
o
C).
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 6.99 (d, J = 10.3 Hz, 2H, 3-H, 6-H), 7.17 (d, J =
10.3 Hz, 2H, 2-H, 7-H), 8.41 (s, 2H, 9-H, 10-H).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 130.3 (d, C-9, C-10), 134.0 (s, C-4a, C-4b),
136.4 (s, C-8a, C-10a), 136.5 (d, C-2, C-7), 140.9 (d, C-3, C-6), 183.0 (s, C-1, C-
8), 183.5 (s, C-4, C-5).
IR (KBr): ν (cm
-1
) = 3076, 2924, 2852, 1683, 1666, 1605, 1580, 1559, 1449,
1362, 1291, 1281, 1089, 1075, 1033, 825, 638, 457.
UV (CH
2
Cl
2
): λmax (lg ε) = 286 (3.15), 249 (3.76), 230 (3.06).
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 238 (100) [M
+
], 210 (18), 184 (50), 149 (30), 111 (18),
97 (21), 85 (22) 71 (38), 57 (51).
HRMS (EI, 70 eV): C
14
H
6
O
4
ber.: 238.02661.
gef.: 238.02676.
Material und Methoden
148
3,6-Dimethoxy-1,4,5,8-phenanthrentetraon
[115]
(127)
12
3
4
5
6
7
88a
4a
4b
910
10a
O
O
O
O OO
Zu einer Lösung von 3,5,6,8-Tetramethoxy-1,4-phenanthrenchinon (126) (52 mg,
0.158 mmol) in Acetonitril (3 mL) wird wässrige CAN-Lösung (100 mg, 0.182
mmol in 0.5 mL H
2
O) bei RT zugegeben. Nach Zugabe der CAN-Lösung färbt
sich die violette Reaktionslösung sofort orange und nach ca. 30 min gelb. Das
Reaktionsgemisch wird für weitere 15 min bei RT gerührt und anschließend mit
CH
2
Cl
2
(20 mL) versetzt. Die organische Phase wird mit H
2
O (15 mL) und ges.
NaCl (15 mL) gewaschen und danach über Na
2
SO
4
getrocknet. Das Lösungsmittel
wird am Rotationsverdampfer bei 30 °C entfernt. Danach wird das Rohprodukt
säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält 3,6-Dimethoxy-
1,4,5,8-phenanthrentetraon 46 mg (0.154 mmol, 98 %; Schmp.: 240-242
o
C).
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ = 3.95 (s, 6H, OCH
3
), 6.18 (s, 2H, 2-H, 7-H), 8.40
(s, 2H, 9-H, 10-H).
13
C NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ = 56.8 (q, OCH
3
), 108.3 (d, C-2, C-7), 130.5 (d,
C-9, C-10), 133.2 (s, C-4a, C-4b), 136.6 (s, C-8a, C-10a), 162.8 (s, C-3), 178.8 (s,
C-1, C-8), 182.5 (s, C-4, C-5).
IR (KBr): ν (cm
-1
) = 3069, 2934, 2852, 1707, 1689, 1655, 1613, 1456, 1340,
1309, 1253, 1246, 1216, 1181, 1084, 964, 839, 715, 633, 478, 431.
UV (CH
2
Cl
2
): λmax (lg ε) = 264 (3.85), 228 (3.25).
MS (EI, 70 eV): m/z % = 298 (100) [M
+
], 283 (90), 255 (59), 240 (57), 214 (20),
199 (11), 156 (15), 69 (16).
HRMS (EI, 70 eV): C
16
H
10
O
6
ber.: 298.04773.
gef.: 298.04780.
Abkürzungensverzeichnis
149
Abkürzungensverzeichnis
AAV Allgemeine Arbeitsvorschrift
Abs. Absolut
AcOEt Ethylacetat
ber. Berechnet
Bn Benzyl
br breites Signal
CAN Ceriumammoniumnitrat
d Tage
DC Dünnschicht-Chromatogramm
DCM Dichlormethan
DDQ 2,3-Dichlor-4,5-dicyanobenzochinon
DMAP 4-(N,N)-Dimethylaminopyridin
DMSO Dimethylsulfoxid
ee Enantiomerenüberschuss
gef. Gefunden
h Stunde(n)
HRMS High Resolution Mass Spektroscopy
IR Infrarot
J Kopplungskonstante
konz. Konzentriert
Lit. Literatur
m-CPBA m-Chlorperbenzoesäure
min minute
MgSO
4
Magnesiumsulfat
MS Massenspektrometer
NaH Natriumhydrid
NH
4
Cl Ammoniumchlorid
NMR Nuclear Magnetic Resonance
PE Petrolether
Ph Phenyl
ppm Part per million
Abkürzungensverzeichnis
150
RT Raumtemperatur
Sdp. Siedepunkt
Schmp . Schmelzpunkt
TMSCl Trimethylsilylchlorid
TMSI Trimethylsilyliodid
THF Tetrahydrofuran
TBHP tert-Butylwasserstoffperoxid
UV Ultraviolett
WH Wachstumshemmung
Literaturverzeichnis
151
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