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Zur McLafferty-Umlagerung bei Radikalkationen

von Phenylpyridylalkanonen [1]

On the McLafferty Rearrangement of Ionized Phenyl Pyridyl Alkanones [1]

Bernd Richter und Helmut Schwarz*

Institut für Organische Chemie der Technischen Universität Berlin,

Straße des 17. Juni 135, D-1000 Berlin 12

Herrn Professor Dr. F. Bohlmann zum 60.

Geburtstag

gewidmet

Z. Naturforsch. 36b, 865-877 (1981); eingegangen am 16. Dezember 1980

Mass Spectrometry, Hydrogen Rearrangement, Keto Enol Tautomerism,

Metastable Ions, Collisional Activation

A detailed investigation concerning the genesis of McLafferty rearrangement products

from molecular ions of phenyl pyridyl alkanones reveals the following features: 1) The

various products are not formed by competitive dissociations of the molecular ion. Most

of the relevant fragment ions are generated from the primary McLafferty product of a

hydrogen transfer to the ionized carbonyl group (M+> ->m/z 163, ion k). The ion k plays a

decisive role for the generation of the abundant product ions at m/z 93 (ion g) and m/z 106

(ion s) both of which are formed by further dissociation of k. Details of the mechanisms

for the decomposition of k are obtained by investigating [D]-labelled isotopomers, the

analysis of low and high resolution data, the application of MIKE and CA spectra. The

problem of keto/enol tautomerism between some ions, relevant in this context, is discussed

and it is shown that these isomerization processes are not involved. A detaüed description

is given for the syntheses of various [D]-labelled phenyl pyridyl alkanones.

Unter den elektronenstoßinduzierten Umlage-

rungsprozessen besitzt die yH-Übertragung

(,,McLafferty''-Umlagerung [2]) eine zentrale Be-

deutung, da diese Reaktion nicht nur struktur-

analytisch wertvolle Informationen für die Konsti-

tutionsermittlung komplex strukturierter organi-

scher Substanzen liefert, sondern auch eine Vielzahl

mechanistisch interessanter Fragen aufwirft [3].

Eingehende Untersuchungen an vielen hundert

Modellsystemen haben ergeben, daß die Reaktion

(Schema 1) durch folgende Merkmale charakteri-

siert ist:

1. Die Umlagerung wird durch die regiospezifische

Abstraktion eines zur (C=X)-Doppelbindung

y-ständigen Wasserstoffs eingeleitet.

2. Die Homolyse der /3-ständigen (C-C)-Bindung

liefert als Reaktionsprodukte meistens ein Enol-

radikalkation c und ein Olefin d und nur in

Ausnahmefällen Produkte mit umgekehrter

Ladungs Verteilung.

3. Der Gesamtprozeß verläuft stufenweise, wobei

der wandernde Wasserstoff vermutlich als H-

Atom transferiert wird.

4. Wasserstoffe

aus

sekundären und tertiären (C-H)-

Bindungen besitzen eine höhere Wanderungs-

tendenz als solche aus primären (C-H)-Gruppen.

5. Enthält das Radikalkation a neben einer Carbo-

nylgruppe andere (C=X)-Funktionen, die poten-

tiell als H-Acceptoren fungieren können, so

dominiert im allgemeinen der H-Transfer auf die

(C=0)-Gruppe.

,c<

V C<

c tC

Schema 1.

McLafferty-Umlagerung.

X,Y: O.N.S.C

* Sonderdruckanforderungen an Prof. Dr. H. Schwarz. 0340-5087/81/0700-0865/$ 01.00/0

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6. Der Prozeß a ->b verlangt bestimmte sterische

Voraussetzungen, wie a) einen Abstand von höch-

stens

ca.

1,8 Ä zwischen dem wandernden H-Atom

und dem Acceptor X, b) einen Interplanarwinkel

zwischen der (C=X)-Ebene und der (CCH)-Ebene

von weniger als 50°.

Der weitaus überwiegende Teil bisher publizierter

Untersuchungen handelt von Modellsystemen oder

Naturstoffen, bei denen a nur einen H-Acceptor

besitzt, während Substrate mit zwei oder mehr

(C=X)-Funktionen nur vereinzelt [3, 4] analysiert

worden sind.

Wir berichten hier über die Ergebnisse einer

detaillierten Untersuchung [5] des Modellsystems 1.

7-Phenyl-l-(2-pyridyl)-heptan-4-on(l) ist gekenn-

zeichnet a) durch drei unterschiedliche H-Accep-

toren (Carbonylgruppe, Pyridin- bzw. Phenylring)

H(1)

H{1)

©L,

m/z 105 < 0.05%

OH ~>

H(3)

:H2)3C=CH2 m/Z 162 °'05°/o

m/z

93 100%

H(5)

ßli "> .

^SCH^-C^C^ h,

m/z 174

< 0.05%

(PL !

N'iCH K>CH=CH_ I,

23 2

H(5) a-

H!+'

m/z 175 <0,05%

J,m/z 92 2%

H(7)

T n+' L

^N^NCH2)JC=CH2 k, m/z 163 62%

H(7)

m/z 104

Schema 2. Denkbare Reaktionsprodukte der McLaffer-

ty-Umlagerimg von l+\ Die Zahlen (in %) entsprechen

den unter Hochauflösungsbedingungen erhaltenen re-

lativen Intensitäten der jeweiligen Ionen [7].

und b) eine Konstellation, bei der für den H-Transfer

grundsätzlich Wasserstoffe aus den a-, a'-, y- und

y'-Methylengruppen in Frage kommen. Zur Auf-

klärung der reaktionsmechanistischen Details der

y-Wasserstoffwanderung [6] bei 1+* - über die hier

berichtet wird - wurden mehrere [D2]-Isotopomere

von 1 synthetisiert, hoch- und niederaufgelöste

Massenspektren aufgenommen, Spektren bei Ioni-

sierungsenergien von 70 eV und 20 eV (Nominal-

energie) verglichen, die Massenspektren metastabiler

Ionen (Mi-Spektren) und in gewissen Fällen auch

die Stoßaktivierungsspektren (CA) analysiert. Fer-

ner wird 1 mit den stellungsisomeren 2- und 3-

Pyridylderivaten verglichen, um konstitutionell

bedingte Nachbargruppeneffekte erkennen zu kön-

nen.

In Schema 2 sind die bei einer McLafferty-Um-

lagerung von 1+- grundsätzlich zu erwartenden

Ionen zusammen mit den experimentell gefundenen

relativen Intensitäten dieser Fragmente [7] zu-

sammengestellt. Die Ergebnisse legen folgende Inter-

pretation nahe: Nimmt man an, daß 1. die Produkte

ausschließlich durch direkten Zerfall der Molekül-

Ionen erzeugt werden (s. weiter unten) und 2. die

(C-H)-Bindungen der C(3>- und C;5)-Positionen in

erster Näherung äquivalent sind (eine Annahme,

die wohl gerechtfertigt ist), dann folgt aus der

Produktverteilung g/j, daß der Pyridinring (bzw.

das freie Elektronenpaar am Stickstoff) einen we-

sentlich besseren H-Acceptor darstellt als der

Phenylring. Die bei dieser H-Wanderung grund-

sätzlich mögliche Ladungsreorganisation unter Bil-

dung der Ionen h und i findet praktisch nicht statt.

H-Übertragungen mit und ohne Ladungstransfer

auf die Carbonylgruppe (formal aus den Methylen-

gruppen C(i) und C(7), siehe weiter unten) werden

ebenfalls beobachtet. Sie sind allerdings nur dann

von Bedeutung, wenn die entsprechende (C-H)-

Bindung durch einen Phenylring aktiviert ist (Ionen

k und 1). Da die Ionen e und f in den Spektren prak-

tisch fehlen, muß geschlossen werden, daß ein

Pyridinring eine a-ständige (C-H)-Bindung um

wenigstens eine Größenordnung schlechter aktiviert

als dies eine Phenylgruppe tut. Kann man diese

Resultate durch eine Energiebetrachtung verständ-

lich machen? Die Antwort lautet schlicht: Nein!

Keine der benutzten Modell Überlegungen [5] (wie

z.B. Analyse der Thermochemie, Anwendung des

Hammond-Prinzips oder der Stevenson-Regel) er-

laubt es, die Produkt Verteilung auch nur annähernd

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richtig wiederzugeben. Aus den Überlegungen ist

wohl zu schließen, daß die Bildung der Ionen h

und i energetisch wesentlich aufwendiger sein sollte

als die der übrigen Fragmente, aber es wird gleich-

zeitig gefunden, daß die Genese von j besonders

begünstigt sein soll - was aber offensichtlich nicht

der Fall ist. Auch die Produkte e, f, k und

sollten,

wenn diese Spezies ausschließlich durch direkten

Zerfall von M+- entstehen, mit vergleichbarer Inten-

sität registriert werden - auch hiervon kann keine

Rede sein. Offensichtlich läßt sich die in Schema 2

angegebene Produktverteilung nicht durch ein ein-

faches System konkurrierender Zerfallsprozesse des

Molekül-Ions beschreiben. Die Details der H-Über-

tragungen und der der Produktbildungen müssen

sehr viel komplizierter sein, als dies bisher in der

Literatur angenommen wurde. Für die Berechtigung

einer solchen Vermutung gibt

mehrere experimen-

telle Hinweise:

Würden die Ionen, z.B. g, durch direkten Zerfall

der Molekül-Ionen von 1 entstehen, dann sollte z.B.

bei der Untersuchung des Isotopomeren [3.3-D2]-l

das Signal m/z 93 quantitativ zu

m/z

94 verschoben

werden. Tatsächlich findet man aber unter Hoch-

auflösungsbedingungen Ionen der Zusammenset-

zungen C6H6DN+- (m/z 94) und C6H7N+- (m/z 93)

im Verhältnis 1,9:1. Dieser Befund, wie auch die

Tatsache, daß aus den in den Positionen 0(3), C(5>

und 0(7) deuterierten Isotopomeren von 1 sowohl

C6H7N+- als auch CeH6DN+- entstehen, ist nicht mit

der Vorstellung eines direkten Zerfalls M+- ->g ver-

träglich. Daß g tatsächlich gar nicht direkt aus M+-

entsteht, läßt sich experimentell leicht beweisen.

Refokussierungsaufnahmen [8] belegen, daß als

direkter Vorläufer für g das Ion k fungiert, und die

(MIKES)-Spektren [9] von k belegen umgekehrt,

daß das Ion k

u. a.

direkt zu g weiter zerfällt (siehe

weiter unten). Der zweistufig verlaufende Prozeß für

die Bildung von g (Schema 3) manifestiert sich auch

direkt in den ,,low voltage"-Spektren: Verringert

man die Ionisierungsenergie, so nimmt die rel.

Intensität für m/z 163 (k) stark zu, während die von

m/z 93 (g) rasch abnimmt (bei 70 eV beträgt das

Verhältnis m/z 163/m/z 93 nur 0,62 und bei 20 eV

bereits 6,5). Schließlich und endlich belegt das

MIKES-Spektrum von 1, in dem in erster Näherung

die energetisch günstigsten Prozesse registriert wer-

den, daß 1+- praktisch ausschließlich zu k zerfällt.

Während der Prozeß 1+-->k (Schema 3) regio-

spezifisch unter Übertragung eines Wasserstoffes

o ~H(7) Ol 2 0

H(7) I

CH.

1 3

r-k, m/z 163

direkt via

~ H(3)

Schema 3. Genese des Ions g aus 1+-

rf^CH.

9. m/z 93

aus der C(7)-Position verläuft (z.B. erfolgt eine

quantitative Verschiebung von m/z 163 zu m/z 164

bei [7.7-D2]-l), ist die Folgereaktion k->g in ihren

Einzelheiten sehr viel komplizierter. Die Daten in

Tab. I schließen mit Sicherheit einen direkten Zer-

fall k-»g aus, da ein solcher Prozeß folgende Iso-

topenverteilung für m/z 93, 94, 95 zur Folge haben

müßte: ki-*m/z95 (100%); k2^m/z93 (100%);

k3^m/z94 (100%); k5, k7->m/z93 (100%). Eine

solche Verteilung wird aber nicht gefunden. Offen-

sichtlich muß k vor dem unimolekularen Zerfall

diverse Umlagerungen eingehen, an denen vor allem

Wasserstoff-Platzwechsel zwischen dem Wasserstoff

der C(i)-Methylengruppe und der OH-Funktion be-

teiligt sind (z.B. k^±m, Schema 4). Die Annahme

einer Isomerisierung der Enolform

zur Ketoform n,

wäre mit den Daten in Tab. I ebenfalls völlig unver-

träglich

;

eine Reaktion k

-> n

g ergäbe eine Iso-

topenverteilung für g, wie sie auch für den direkten

Zerfall k ->-g zu erwarten ist. Umgekehrt deutet der

hohe Anteil von m/z 94 (aus k7) bzw. m/z 93, 94

(aus kx) auf einen der eigentlichen Dissoziation

vorgelagerten Prozeß k<±m hin. Es kann aber auf-

grund der Daten in Tab. I nicht übersehen werden,

daß bei diesem Wasserstoff-Platzwechsel in Wirk-

lichkeit vermutlich neben m noch andere, bisher

unbekannte Zwischenstufen durchlaufen werden.

Hierfür sprechen der sehr starke Anteil von m/z 93

bei k3, wie auch die Genese von m/z 94 aus k2 und ks.

Bezüglich der Strukturen der aus k entstehenden

C6H7N+--Ionen, m/z 93, könnte argumentiert wer-

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Vorläufer k Rel. Intensität von g

m/z 93 m/z 94 m/z 95

(Do) (Di) (D2)

[i.i-D2]-r+--> PyCD2CH2CH2C(OH):

k-1 = CH<f+-9 28 63

[2.2-D2]-l +•

-> PyCH2CD2CH2C(OH)

k-2 = CH2"1+-87 13 -

[3.3-D2]-r+--> PyCH2CH2CD2C(OH)

k-3 = CH2"1+' 59 41 -

[5.5-D2]-r+-PyCH2CH2CH2C(OH)

k-5 =CD2"I+-87 13 -

[7.7-D2]-r+--> PyCH2CH2CH2C(OD)

k-7 =CH2->+-41 59 -

Tab. I*. Intensitäten der Ionengruppe

m/z 93-95 der Ionen g.

* Die Intensitäten sind normiert auf

Egg = 100%. Die Daten wurden er-

halten aus den MIKE-Spektren der

Isotopomeren von k.

Py \ CH,

CH.

\ / \

CH2 CH3

0-H

? C

\ / \

CH2 CH2

"CH

CH.

< / \

CH2 CH.

Schema 4.

Wasserstoff-Platzwechsel in

k vor dem Zerfall zu g.

den, daß diese gar nicht

als

g vorliegen, sondern viel-

leicht in der isomeren Form o existieren, die beide

formal als Paare von Keto-Enoltautomeren von

Radikalkationen angesehen werden können [10].

Zur Klärung dieser Frage haben wir das Stoß-

aktivierungsspektrum (CA) [11] von

m/z

93 (erzeugt

aus 1) aufgenommen und dieses mit demjenigen von

2-Methylpyridin, 0, verglichen. Aus den Daten

(Tab. II) ist zwingend zu schließen, daß die aus 1

erzeugten Ionen

m/z

93 mit Sicherheit eine von o

verschiedene Struktur besitzen müssen. Die Daten

beweisen allerdings nicht positiv, daß der H-Transfer

ausschließlich auf das N-Atom erfolgt (Ion g). Die

Möglichkeit, daß hierbei z.B. ringprotonierte Ionen

n+-

L9 0-H + "

h, n+-

Sr^CH-CjXcH2 ^

g, m/z 93

CH_

Schema 5. Isomere CeHvN"1--Ionen (m/z 93).

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Tab. II*. Stoßaktivierungsspektren des Ions mlz 93

(C6H7N+-).

CA-Fragmente

m/z Vorläufer

2 -Methy lpyridin 1

92 158* (65) 89* (52)

91 25 13* (6)

90 1,5 0,9 (6)

79 0,8 4,5

78 29* (2) 13* (4)

77 1,5 1,8* (4)

76 2,3 0,9 (4)

75 0,8 0,9

67 9* (6) 2,7* (3)

66 25* (23) 15* (10)

65 48* (4) 45* (21)

64 10 19 (21)

63 12 14

62 3 4,4

61 0,8 1,8

54 1,5 0,8

53 1,5 0,8

52 6,8 5,4

51 9 11

50 6 7,3

49 1,5 1,8

41 2,3 3,6

40 1,5 1,8

39 7,6 1,5

38 3,0 4,5

37 1,5 1,8

* Die in Prozent angegebenen Intensitäten sind be-

zogen auf S37 = 100%. Von der Normierung ausge-

nommen sind die Intensitäten jener Ionen, die

unimolekulare Beträge enthalten können (gesternte

Zahlen). Die Daten der reinen Mi-Spektren sind in

Klammern gesetzt.

p entstehen, kann nicht mit letzter Sicherheit ver-

neint werden; mangels geeigneter Referenz-Ionen

ist dieses Problem z.Z. experimentell nicht lösbar.

Das Ion k scheint auch eine zentrale Rolle zu spie-

len bei der Erzeugung des Fragmentes

m\z

106, das

aufgrund einer Hochauflösung die Zusammenset-

zung C7H8N+. besitzt und im 70-eV-Spektrum von 1

mit einer Intensität von 82% (bezogen auf den

Basis-Peak

m/z

93) registriert wird. C7HsN+--Ionen

sind charakteristisch für die Massenspektren von

Pyridinderivaten [12], und aus [2H]- und [13C]-

Markierungsstudien ist zu schließen, daß für die

zerfallenden C7H8N+--Ionen von den beiden Valenz-

isomeren q und r praktisch nur q zu berücksichtigen

ist [13].

Besitzen die aus 1 erzeugten C7HsN+.-Ionen auch

die Struktur q und wie entstehen diese Spezies ?

Antworten auf diese Fragen gibt wiederum die

kombinierte Anwendung verschiedener Methoden.

Erste Hinweise, daß

m/z

106 nicht direkt aus dem

Molekül-Ion von 1 entsteht, sondern

m/z

163 (k) als

Zwischenstufe hat, erhält man wieder aus dem Ver-

gleich der 70 eV und ,,low voltage"-Spektren. Hier-

aus folgt, daß das Intensitätsverhältnis

m/z

163/

m\z

106 von 0,71 auf 6,4 ansteigt, wenn die Ioni-

sierungsenergie von 70 auf 20 eV gesenkt wird.

Refokussierungsaufnahmen belegen ferner, daß für

C7HsN+. als einziger Vorläufer das Ion

m/z

163

fungiert, und das MIKE-Spektrum von m/z 163

beweist umgekehrt, daß

m/z

163 u.a. direkt zu

m/z 106 zerfällt. Auch die [2H]-Markierungsvertei-

lungen wären mit einem direkten Zerfall M+-

m/z 106 nicht verträglich. So beobachtet man im

70-eV-Spektrum von [7.7-D2]-l Signale bei m/z 106

und 107 im Verhältnis 1:0,95 oder von [1.1-D2]-1

Signale bei

m\z

106, 107, 108 im Verhältnis 1:5:2.

Alle Ergebnisse lassen sich jedoch gut erklären,

wenn das Ion k als Zwischenstufe für die Genese von

CeH7N+- akzeptiert wird. Allerdings sind auch hier

(siehe Diskussion weiter oben für k->g, Schema 3)

dem Zerfall von k Wasserstoff-Platzwechsel vorge-

lagert, an denen vor allem die Wasserstoffe der

Hydroxyl- und der C(i)-Methylengruppe (Schema 4,

k«±m) beteiligt sind (Tab. III).

Tab. III*. Intensitäten der Ionengruppe m/z 106-108

(MIKE-Spektren der Isotopomeren kj**).

Vorläufer m/z 106

(D0)

m\z 107

(Di)

m\z 108

(D2)

k-1 9 78 13

k-2 — 6 94

k-3 79 21 -

k-5 92 8 -

k-7 23 77 -

* Die Intensitäten sind normiert auf = 100%.

** Zur Bedeutung von ki siehe Tab. I, Spalte 1.

Welche Struktur besitzt nun das C7H8N+--Ion,

wenn es aus k entsteht, aber nur noch so wenig

innere Energie besitzt, daß es nicht weiterzerfällt ?

Eine Antwort hierauf geben die in Tab. IV zu-

sammengestellten Daten der CA-Spektrenf für

m/z 106-Ionen, die aus zwei verschiedenen Vorläu-

fern erzeugt winden (1 und l-Brom-l-(2-pyridyl)-

ethan). Auffallend ist zunächst, daß die beiden CA-

Spektren innerhalb der Meßgenauigkeit praktisch

identisch sind, woraus zu schließen ist, daß aus

beiden Vorläufern ein strukturgleiches C7H8N+,-Ion

erzeugt wird; dies könnte natürlich q oder auch r

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•CH- -Br'

S, m/z 106

CH„

Schema 6. Genese von C7HsN+-Ionen.

Tab. IV*. Stoßaktivierungsspektren des Ion m/z 106

(C7H8N+).

CA-Fragmente Vorläufer

m/z l-Brom-2-(2-pyridyl)-ethan 1

105 202** 334**

104 244** 261**

91 8 8

78 332** 229**

65 16 17

63 11 11

51 51 50

39 10 10

28 4 4

* Siehe Fußnote zur Tab. II;

** MI-Beiträge; Signal von der Normierung ausge-

nommen.

sein. Die Tatsache, daß aus C7HgN+- stoßinduziert

CH3- eliminiert wird (CA-Fragment

m/z

91), weist

jedoch darauf hin, daß C7HsN+' eine Methylgruppe

als Strukturelement enthalten sollte. Wir bevor-

2 : 3-Pyri dylketon k'

3 : 4-Pyri dylketon

zugen deshalb als wahrscheinlichste Struktur der

(nicht-zerfallenden) CvHsN4"-Ionen, die Struktur r

(Schema 6), die aus k in der Weise entstehen kann,

daß Bruch der (C-C)-Bindung gekoppelt ist mit

einer [ 1.2]-H-Wanderung [14].

Einen weiteren Hinweis, daß die CTHSN"1"'-Ionen

nicht als q oder r vor hegen, liefert die Untersuchung

der mit 1 stellungsisomeren Ketone 2 und 3. Auch

hier wird in den 70-eV-Spektren ein intensives

Signal bei

m/z

106 registriert (1: 82%; 2: 93%;

3: 74%), das - wie Refokussierungsaufnahmen be-

legen - ebenfalls in einem Zweistufenprozeß via

m/z

163 entsteht. Im Gegensatz zu 1 kann bei 2

und 3 der Bruch der (C-C)-Bindung aus konstitu-

tionellen Gründen grundsätzlich nicht durch Nach-

bargruppenbeteiligung des Stickstoffs unterstützt

werden; Zerfall der Zwischenstufe k' unter Erzeu-

gung eines primären Kations t ist beliebig unwahr-

scheinlich, da solche Spezies entweder gar nicht exi-

t m/z 106

* (0)^3

S* m/z 106

CHj Schema 7. Genese von

C7H8N+ (m/z 106) aus 2

q m/z 106 und 3.

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stieren oder energetisch unattraktiv sind. Erklären

lassen sich die experimentellen Befunde, wenn für

den Zerfall von 2 und 3 zu

m/z

106 ebenfalls eine

Kopplung von (C-C)-Dissoziation und H-Wande-

rung vorliegt (Schema 7; k'-*s'). Die ausgeprägte

Tendenz zur Bildung von

m/z

106 (CTHSN"1-) bei

3-Pyridylpropan-l-ol [15] ist vermutlich auf einen

ähnlichen Zerfallsmechanismus zurückzuführen [16].

Experimenteller Teil

Spektroskopische

Messungen

Die 70 eV- und die ,,low voltage"-Massenspektren

wurden an einem Massenspektrometer Varian MAT

311A aufgenommen: Emissionsstrom 500

/u,A

(kom-

binierte EI/CI-Ionenquelle), Temperatur der Ionen-

quelle 180-200 °C, direkte Probenzufuhr. Hochauf-

lösungen winden an einem Varian MAT 711 be-

stimmt

Ionisierungsenergie 70 eV, Emissionsstrom

0,5 mA, Temperatur der Ionenquelle 180-200 °C,

Auflösungsvermögen 10000-15000 (10% Tal-Defi-

nition). Die MI- und CA-Spektren [8, 9] wurden am

MAT 311A unter Benutzung der ,,linked scan"-

Technik [18] aufgenommen. Ionisierungsenergie

70 eV, Emissionsstrom 1 mA, Beschleunigungsspan-

nung 3 kV, Stoßgas (für CA) Luft (Reduktion der

Intensität des Vorläufer-Ions auf ca. 33%). IR-

Spektren wurden mit den Geräten Beckman IR 9

oder IR 4230 aufgenommen. H-NMR-Spektren

wurden an den Varian-Instrumenten EM 390,

XL 100, HA 100 oder dem Bruker WH 270 gemes-

sen. Die chemische Verschiebung, d, ist in ppm

angegeben und die Kopplungskonstante, J, in Hz.

Als interner Standard wurde Tetramethylsilan ver-

wendet.

Präparativer

Teil

Säulenchromatographische Trennung (SC) wur-

den an AI2O3 (neutral, Aktivitätsstufe I) oder an

Kieselgel (0,2-0,5 mm Korngröße) durchgeführt.

Für die Dünnschichtchromatographie (DC) wurde

DC Kieselgel 60 F 254 (Merck, Darmstadt) verwen-

det. Zur Synthese der D-markierten Verbindungen

wurden folgende Reagentien eingesetzt: LiAlD4

(>99% D4; Merck, Sharp und Dohme, München),

NaBD4 (> 98% D4; dto.), CD3COOD (> 99,5% D4;

Aldrich, Beerse); D20 (>99% D2; Merck, Sharp

und Dohme, München). Die [D]-Einbaurate wurde

aus den bei ca. 20 eV aufgenommenen Massenspek-

tren ermittelt.

Für die Synthese

der

Verbindungen

3, [2.2-D2]-l

und [7.7-D2]-l erwies sich die in Schema 8 skizzierte

Reaktionsfolge als optimal. Hierbei werden in An-

lehnung an Untersuchungen von Boekelheide [19]

und Doering [20] die Anionen von /3-Ketoestern an

2- bzw. 4-Vinylpyridin addiert, die so erhaltenen

jö-Ketoester verseift und via Decarboxylierung in

die entsprechenden Alkanone umgewandelt. Bei

Verwendung entsprechend [D]-markierter Vorläufer

(5, 7 und 8) ließen sich die an

C(2>

und

C<7)

spezifisch

deuterierten Substrate herstellen.

Zur Synthese des 7-Phenyl-l-(3-pyridyl)-heptan-

4-ons (2) erwies sich die in Schema 9 dargestellte Re-

aktionssequenz als vorteilhaft. Hierbei wird 3-

Phenylpropylbromid (13) mit lithiiertem 1,3-Dithian

umgesetzt [21], anschließend mit 3-(3-Pyridyl)-

propylbromid (C-C)-verknüpft

(14 ->15)

und aus 15

Py-CH=CX2 + Ph-CY^CH^C-CH^CO^ ?

Py-CHxCXzCH-C-tCHJ-CYrPh

' 2 2i 2 2 2

K: X = H: 2-Py

5: X=D; 2-Py

6: X=H; 4-Py

7: Y

8: Y

C02R

9: X=Y=H; 2-Py

10: X

D;Y=H;2-Py

11: X=H;Y=D;2-Py

12: X=Y=H; 4-Py

Py-CH-CX-CH-C-ICH^-CY-Ph

1: X=Y=H; 2-Py

(2.2-D2l-1: X=D;Y=H; 2-Py

[7.7-D2l-1: X=H;Y

D;2-Py

3: X=Y=H ; A-Py Schemas.

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S S /nBuLi

PWCH2)-Br

3-Py-ICHJ-Br

H ^ >

3-Py-(CH2)-WCH2)5Ph < 3-Py-(CH2)^(CH2)-Ph

2 15

Schema 9.

durch oxidative Thioketalspaltung das Keton 2 er-

halten. Diese Reaktionssequenz ließ sich durch

Verwendung geeignet [D]-markierter Substrate sehr

vorteilhaft zur Herstellung verschiedener [D]-

Analoga von 2 ausnutzen [5].

Für die Synthese der an C<i), C<3) und C(5> deute-

rierten Ketone 1 ließ sich die in Schema 8 beschrie-

bene Reaktionsfolge nicht verwenden, da ausge-

prägte H/D-Austauschprozesse bei den einzelnen

Reaktionen auftraten [5]. Als zweckmäßig erwies

sich ein von Winterfeld [22] und Mujadera [23]

vorgeschlagenes Verfahren, bei dem 2-Pyridin-

carbonsäureester (16) mit diversen phenylalkyl-

substituierten y-Butyrolactonen (17) basenkataly-

siert verknüpft werden und anschließend via

Decarboxylierung, Reduktion der Ketonfunktion

zur CH2-Gruppe [24] und Oxidation der OH-Funk-

tionen zum Keton die gewünschten Produkte mit

hohen [D]-Einbauraten in mäßig bis guter Ausbeute

erhalten wurden. Im einzelnen wurden die in den

Schemata 10-12 skizzierten Reaktionsfolgen be-

nutzt [5].

6-Phenyl-3-oxo-hexansäuremethylester (7) wurde

nach bekannten Verfahren [25] durch Acylierung

von Acetessigester mit 4-Phenylbutansäurechlorid

und anschließender Säurespaltung in 64% Ausbeute

als farbloses Öl erhalten (Sdp. 130 °C/0,1 Torr).

H-NMR (CCLt): m 7,3-6,9 (5H), s 3,67 (3H), s 3,27

(2H), t 2,58 (2H)

«7

Hz, t 2,45 (2H) J =

Hz,

m 2,1-1,7 (2H). Zwei zusätzliche Singuletts bei

12,04 bzw. 4,87 ppm werden der Enolform von 7

zugeschrieben. Integration der H-NMR-Signale

liefert für die Keto/Enolformen ein Verhältnis von

4:1. IR (CCI4) u.a.: 1745 cm-i (s), 1720 (s), 1235 (s).

MS (70 eV) u.a.:

m\z

220 (M+\ 1%), 202 (17), 147

(13), 116 (43), 104 (100), 91 (37).

[6.6-Dz

J-6-Phenyl-3-oxo-carbonsäuremethylester

(8)

wurde analog zur Herstellung von 7 in 60% Aus-

beute aus Acetessigester und [4.4-D2]-4-Phenyl-

butansäure [26] erhalten.

Addition von 7 und 8 an Vinylpyridin (Allgemeine

Vorschrift): In einem 25 ml Zweihalskolben wurden

10 mmol 6-Phenyl-3-oxo-hexansäuremethylester (7)

vorgelegt, mit 50 mg sorgfältig gereinigtem Natrium

versetzt und solange auf 80 °C erwärmt, bis die

Reaktion abgeschlossen war. Anschließend wurden

5 mmol frisch destilliertes Vinylpyridin 4 zugetropft,

die Lösung 5 h bei 130 °C gerührt und nach Ab-

kühlen auf Raumtemperatur mit 6 N HCl zersetzt.

Nach Extraktion mit Ether wurde die wäßrige

PMCH bCH

23 \s

;H )

0 r(CHI J-Ph 0 OH

2-PyC02C2H5 + r^CH2)5Ph Na > 2-Py-C-^0 > 2-Py^-(CH2)2CmCH2)-Ph

16 17 18 19

AcO/DMAP » ?AC NaBD, ?H 1) S0C12

2-Py-0(CH2)^CH-(CH2)-Ph Z-PyCtWCH^CH-JCH^Ph

2)Zn/CD3C02D

20 21

?AC LiAlH ?H CrCL 9

2-PrCC^(CH2)^CH-<CH2)^Ph * > 2-Py-CD2!CH2)2CWCH2)-Ph p J> 2-PyCC^(CH2)^C-(CH2)3Ph

22 23 [I.I-D2J-1 Schema 10.

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PMCHJ-CD-Br 1) Mg 1) Na 10,

-> Ph-(CH.)-CD-CH-(CHJrCH=CH,

2'2 2 ' 2) CH|CH-(CH2)^CHÖ 2 2 2 2 2 2 2) KMnO^

i—r

CD2(CH2)-Ph 1) 16

2) HCl

0 OH

II I N-H./OH- i

2-PyrC-lCH2)-CH-CD-(CH2)-Ph > 2-P/<CH2^CH-C[^CH2)2Ph

27 28

CrO,/Py II

2——> 2-Py(CH2^C-CD-{CH2)2Ph

(5.5-D2l-1 Schema 11.

PMCH2)^CH0 + Ph3P=CD2 > Ph(CH2)^CH=CD2 mCPBA> PWCH^CH-C^

29 30 31

1)CH (CO Rl/OR- K r(CH )-Ph 1)16

2) HCl -> Dl 2 3

2) HCl

? ?H N H /OH"

^ 2-Py-C-CH-CD2CH-(CH2)-Ph —^

33 34

?H Cr03/Py j?

2-Py-(CH2)-CD-CH-{CH2)-Ph 2-Py-<CH2)2CD2C-{CH2);jPh

35 13.3-D21-1 Schema 12.

Phase mit 12 N NH3 auf pH 8 eingestellt und er-

neut mit Ether extrahiert. Die vereinigten etheri-

schen Phasen wurden getrocknet, einrotiert und der

Rückstand an AI2O3 (neutral, 5% H2O) mit

Ether/Petrolether (40/60) chromatographiert.

6-Phenyl-3-oxo-2- f 2'

( 2-pyridyl)-ethyl ]-hexan-

säur emethylester (9) wurde in 41% Ausbeute als

schwach gelb gefärbtes öl erhalten. Rf (DC) = 0,45

(Ether). H-NMR (CCI4): ddd 8,42 (1H) J = 5; 2,5

und 1 Hz, dt 7,47 (1H) J = 7 und 2 Hz, m 7,3-6,9

(7H), s 3,62 (3H), t 3,44 (1H) J = 7 Hz, m 2,9-1,7

(10H). IR (CCI4) u.a.: 1745 cm~i (s), 1715 (s).

[l'.l'-Dz ]-6-Phenyl-3-oxo-2-[2'- (2-pyridyl )-ethyl ]-

hexansäuremethylester (10) wurde analog zu 9 aus 5

und 7 [27] in 43% Ausbeute als gelbgefärbtes Öl

erhalten. Im H-NMR-Spektrum von 10 tritt das

Signal bei ö = 3,44 ppm (CD2C#(CO)COOR) als ver-

breitertes Singulett auf.

[6.6-D2 ]-6-Phenyl-3-oxo-2-f 2'- (2-pyridyl)-ethyl ]-

hexansäur

emethylester

(11) wurde aus 4 und 8 in 40%

Ausbeute als gelbgefärbtes öl erhalten. H-NMR

(CCI4): ddd 8,43 (1H) J = 5; 2,5 und 1 Hz, dt 7,5

(1H) J = 7 und 2 Hz, m 7,3-6,9 (7H), s 3,62 (3H),

t 3,4 (1H), t 2,7 (2H) J = 7 Hz, m 2,6-2,1 (4H),

t(br) 1,83 (2H) J = 7 Hz.

6-Phenyl-3-oxo-2-[ 2'

( 4-pyridyl) -ethyl ]-hexan-

säuremethylester (12) wurde in 40% Ausbeute als

gelblich gefärbtes öl aus 6 und 7 hergestellt.

Rf (DC) = 0,17 (Ether). H-NMR (CCI4): d(br) 8,38

(2H) J = 5 Hz, m 7,3-7,05 (5H), d(br) 6,97 (2H)

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«7 = 5 Hz, s 3,64 (3H), t 3,25 (1H) J = 7 Hz,

m 2,8-2,3 (6H), m 2,25-1,7 (4H). IR (CC14) u.a.:

1745 cm-i (s), 1715 (s).

Verseifung und Decarboxylierung der ß-Ketoester

9-12 (Allgemeine Vorschrift): 4 mmol des Keto-

esters wurden mit 5 ml 6 N HCl 3 h unter Rückfluß

erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktions-

lösung mit 12 N NH3 schwach alkalisch gemacht

und mit Ether extrahiert. Nach Trocknen und Ein-

rotieren der org. Phase wurde der Rückstand an

AI2O3 (neutral, 5% H20) mit Ether/Petrolether

(40/60) chromatographiert.

7-Phenyl-1- (2-pyridyl)-heptan-4-on (1) wurde aus

9 in 81% Ausbeute als farbloses öl erhalten.

RF (DC) = 0,25 (Ether). H-NMR (CDC13): ddd 8,52

(1H) J = 5; 2,5 und 1 Hz, dt 7,58 (1H) J = 8 und

2 Hz, m 7,4-7,0 (7H), t 2,75 (2H) J = 7 Hz, t 2,58

(2H) J = 7 Hz, t 2,4 (2H) J = 7 Hz, t 2,36 (2H)

J = 7 Hz, m 2,15-1,6 (4H). IR (CCI4) u.a.: 1720 (s).

MS: CigHsiNO ber. 267,1623, gef. 267,1628.

[ 2.2-D2 ]-7-Phenyl-1-( 2-pyridyl) -heptan-4-on

([2.2-D2]-l) wurde aus 10 in 78% Ausbeute als farb-

loses Öl erhalten. Im H-NMR-Spektrum (270 MHz)

von [2.2-D2]-l treten die Signale bei

= 2,77 ppm

(PyC#2) und (5 = 2,41 ppm (PyCH2CD2C#2) als

verbreiterte Singuletts auf, während das Signal bei

= 1,89 ppm (PhCH2C#2CH2) als Quintett mit

J = 7 Hz registriert wird. D2 = 95%, Di = 4%,

D0 = 1%.

[7,7-Z)2 ]-7-Phenyl-1 - ( 2-pyridyl)-heptan-4-on

([7.7-D2]-l) wurde aus 11 in 80% Ausbeute als

farbloses öl isoliert. Im H-NMR von [7.7-D2]-l

fehlt das Signal bei d = 2,58 ppm (PhC#2). D2 =

85%, Di = 10%, Do = 5%.

7-Phenyl-l-(4-pyridyl)-heptan-4-on (3) wurde aus

12 in 74% Ausbeute als farbloses öl erhalten.

Rf (DC) = 0,12 (Ether). H-NMR (CDC13): d(br) 8,48

(2H) J = 5Hz, m 7,4-7,0 (7H), t(br) 2,6 (4H)

J = 7 Hz, t 2,37 (4H) J = 7 Hz, m 2,1-1,7 (4H).

IR (CCI4) u.a.: 1715 cm-i (s). MS: CI8H2INO ber.

267,1623, gef. 267,1631.

2-(3-Phenylpropyl)-1.3-Dithian (14): 4,8 g 1.3-

Dithian/50 ml abs. THF wurden unter ^-Atmo-

sphäre auf —80 °C gekühlt und mit 20 ml w-BuLi/

Hexan-Lösung (20%) versetzt. Nach zweistündigem

Rühren bei —20 °C wurde erneut auf —80 °C ge-

kühlt und anschließend 7,9 g l-Brom-3-phenylpro-

pan (13) innerhalb von 5 min zugetropft. Nach

Rühren bei 0 °C (14 h) wurde die Lösung mit 200 ml

Petrolether/CH2C12 (1:1) verdünnt, mit ges. NH4C1-

Lösung zersetzt und mit NaCl-Lösung und H20

gewaschen. Die org. Phase wurde abgetrennt, ge-

trocknet, einrotiert und der Rückstand an AI2O3

(neutral, 5% H20) mit Ether/Petrolether (1:9)

chromatographiert. 14 wurde in 84% Ausbeute als

farbloses öl isoliert (Sdp. 140 °C/0,1 Torr). H-NMR

(CCI4): m 7,25-7,1 (5H), t 4,05 (1H) J = 6 Hz,

m 3,0-2,7 (6H), m 2,3-1,8 (6H). MS (70 eV):

mjz 238 (M+-, 51%), 134 (50), 120 (22), 119 (100),

104 (51), 91 (55).

2-(3-Phenylpropyl)-2-[3-(3-pyridyl)-propyl J-1.3-

dithian (15): 2,38 g 14 wurden in 20 ml abs. THF

gelöst und analog zur Herstellung von 14 metalliert

(5 ml w-BuLi/Hexan-Lösung). Nach Zugabe von

2,0 g l-Brom-3-(3 -pyridyl)-propan [28] bei —30 °C

wurde die Reaktionslösung sieben Tage bei dieser

Temperatur gerührt und anschließend, wie oben

beschrieben, aufgearbeitet. 15 wurde chromatogra-

hisch gereinigt und in 45% Ausbeute als farbloses

»1

erhalten. H-NMR (CC14): d 8,34 (1H) J = 2 Hz,

dd 8,31 (1H) J = 5 und 2 Hz, m 7,4-7,2 (1H),

m 7,2-6,9 (6H). m 2,7-2,4 (8H), m 2,0-1,5 (10H).

MS (70 eV): m/z 357 (M+\ 39%), 283 (27), 238 (48),

237(33), 107(26), 106(100), 105(88), 104(10), 93(91),

92 (32), 91 (13).

7-Phenyl-l-(3-pyridyl)-heptan-4-on (2): 0,53 g

N-Chlorsuccinimid und 0,77 g AgN(>3 wurden in

10 ml wäßrigem Acetonitril (80%) gelöst und zu

dieser Lösung bei 0 °C 0,36 g 15 (gelöst in 1 ml

Acetonitril) zugegeben. Nach 10 min Rühren wurde

der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat mit

Ether extrahiert, die org. Phase mit NaHCC>3-

Lösung und H20 gewaschen, getrocknet und ein-

rotiert. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit

Ether chromatographiert. 2 wurde in 80% Ausbeute

als farbloses Öl isoliert. Rf (DC) = 0,15 (Ether).

H-NMR (CCU): m 8,43-8,3 (2H), m 7,45-7,25 (1H),

m 7,25-6,95 (6H), t(br) 2,58 (4H) J = 7 Hz, t 2,3

(4H) J = 7 Hz, m 2,05-1,65 (4H). IR (CCU) u.a.:

1720 (s). MS: Ci8H2iNO, ber. 267,1623, gef. 267,1618.

4-(3-Phenylpropyl)-2-pyridoyl-y-butyrolaceton(\S):

In einem 100 ml Dreihalskolben wurden 4,53 g

Pyridicarbonsäureethylester (16) und 6,12 g 4-

Hydroxy-7-phenylheptansäure-y-lacton (17) [29] in

50 ml abs. Benzol vorgelegt, mit 50 mg Natrium

versetzt und kurz auf 70 °C erwärmt. Nach dem

Einsetzen der Reaktion (Braunfärbung) wurde die

Innentemperatur bei 40-50

°C

gehalten und portions-

weise wurden weitere 0,64 g Natrium zugegeben. An-

schließend wurde 8 h unter Rückfluß erhitzt, die auf

Raumtemperatur gekühlte Reaktionslösung mit

H20 extrahiert, die wäßrige Phase mit 2 N HCl

neutralisiert und mit Ether extrahiert. Die ver-

einigten org. Phasen wurden getrocknet, einrotiert

und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert.

Hierbei fiel in 50% Ausbeute 18 an. Die Verbindung

war trotz SC-Trennung verunreinigt und wurde ohne

weitere Reinigung zu 19 umgesetzt.

4-Hydroxy-7-phenyl-1

( 2-pyridyl)-heptan- 1-on

(19): 4,64 g 19 wurden mit 30 ml 6 N HCl 2 h unter

Rückfluß erhitzt. Nach Neutralisieren mit 12 N

NH3 wurde mit Ether extrahiert, die org. Phase

über Na2S04 getrocknet und einrotiert. Der Rück-

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stand wurde an Kieselgel chromatographies (Lauf-

mittel: Ether). 19 wurde in 70% Ausbeute als

schwach gelb gefärbtes Öl isoliert. Rf (DC) = 0,36

(Ether). H-NMR (CC14): d(br) 8,64 bzw. 8,5 (1H)

J = 5 Hz, dt 7,97 bzw. 7,8 (1H) J = 8 und 2 Hz,

m 7,5-7,1 (7H), m 3,7-3,1 (3H), t(br) 2,6 (2H)

J = 7 Hz, m 2,3-1,4 (6H). IR (CC14) u. a.: 3640 cm-i

(sw), 3450 (br), 1700 (s). MS (70 eV): m/z 283

(M+-, 1%), 265 (1), 205 (5), 104 (100), 91 (50), 79 (7),

78 (11), 77 (9).

4-Acetoxy-7-phenyl-1-pyridiyl-heptan-l-on (20):

1,13 g 19 wurden mit 0,5 g Essigsäureanhydrid, 0,5 g

Triethylamin und 50 mg 4-N.N-Dimethylamino-

pyridin (DMAP) [30] versetzt und 2 h bei Raum-

temperatur gerührt. Nach Zugabe von 2 ml CH3OH

wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand an

Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Ether).

Man erhielt 20 in 78% Ausbeute als schwach gelb

gefärbtes Öl. Rf (DC) = 0,23 (Ether/Petrolether 1:1).

H-NMR (CC14): d(br) 8,6 (1H) J = 5 Hz, dd(br )7,97

(1H) J = 8 und 2 Hz, dt 7,83 (1H) J = 8 und 2 Hz,

ddd 7,33 (1H) J = 8; 5 und 2 Hz, m 7,2-7,0 (5H),

m5,1-4,8 (IH), t3,l (2H) J = 7 Hz, t(br)2,57 (2H)

J = 7 Hz, m 2,0-1,8 (2H), s 1,9 (3H), m 1,75-1,5

(4H). IR (CCI4) u.a.: 1735 cm-* (s), 1700 (s), 1245 (s).

MS (70 eV):

m/z

325 (M+\ 4%), 265 (15), 106 (27),

104 (100), 91 (25), 79 (6), 78 (15).

[ 1-Di ]-4- Acetoxy-7-phenyl-l-[ 2-pyridyl J-heptan-

l-ol (21): 0,65 g 20 wurden in 20 ml Isopropanol/H20

(85:15) mit 25 mg NaBD4 versetzt und 2 h bei

Raumtemperatur gerührt. Nach Zersetzen mit 2 N

H2S04 und mehrfacher Extraktion mit Ether wurde

das erhaltene Rohprodukt an Kieselgel chromato-

graphiert (Laufmittel: Ether). 21 wurde in 80%

Ausbeute als farbloses öl erhalten. Rf (DC) = 0,27

(Ether). H-NMR (CC14): d(br) 8,5 (1H) J = 5 Hz,

dt 7,61 (1H) J = 7 und 2 Hz, m 7,2-7,0 (7H),

m 5,1-4,7 (1H), s(br) 4,2 (1H), m 2,8-2,5 (2H), s 2,0

(3H), m 1,9-1,3 (8H). IR (CCU) u.a.: 3450 cm-i (br),

1740 (s), 1250 (s). MS (70 eV): m/z 328 (M+\ 29%),

269 (10), 268 (10), 267 (10), 251 (6), 212 (14), 110 (90),

109 (100), 104 (57), 91 (40).

[I.I-D2 ]-4-Acetoxy-7-phenyl-1- (2-pyridyl)-heptan

(22): 0,33 g 21 wurden in 2 ml abs. Benzol gelöst,

bei 0°C mit 0,14 g S0C12 versetzt und 2 h bei

Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden das

überschüssige SOCI2 abgezogen, der Rückstand in

1,3 ml CD3COOD aufgenommen, 0,16 g Zn-Staub

zugegeben und 4 h unter Rückfluß erhitzt. Die er-

haltene Reaktionslösung wurde dann mit 12 N NH3

auf pH 8 eingestellt und ausgeethert, die org. Phase

wurde getrocknet und einrotiert und der Rückstand

an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Ether).

22 wurde in 55% Ausbeute als farbloses Öl isoliert.

Rf (DC) = 0,54 (Ether). H-NMR (CCU): dd 8,47

(1H) J = 5 und 2 Hz, dt 7,50 (1H) J = 7 und 2 Hz,

m 7,2-6,9 (7H), m 5,04-4,75 (1H), t(br) 2,57 (2H)

J = 7 Hz, s 1,97 (3H), m 1,8-1,35 (8H). IR (CCU)

u.a.: 1735 cm-i (s), 1250 (s). MS (70 eV): m/z 313

(M+-, 5%), 270 (6), 254 (18), 253 (9), 104 (100), 95 (70),

94 (37).

[l.l-T>i]-7-Phenyl-1-(2-pyridyl)-heptan-4-ol (23):

0,16 g 22 wurden in 10 ml abs. Ether gelöst und mit

38 mg LiAlH4 bei Raumtemperatur reduziert. Nach

üblicher Aufarbeitung wurde der Rückstand an

Kieselgel chromatographiert und 23 in 96% Aus-

beute als farbloses öl erhalten. Rf (DC) = 0,16

(Ether). H-NMR (CCI4): ddd 8,41 (1H) J = 5; 2 und

1 Hz, dt 2,45 (1H) J = 7 und 2 Hz, m 7,2-6,9 (7H),

m 3,65-3,45 (1H), m 3,05-2,87 (1H), t 2,59 (2H)

J = 7 Hz, m 1,95-1,3 (8H). IR (CCL) u.a.:3620cm-i

(sw), 3350 (br). MS (70 eV) u.a.: m/z 271 (M+-, 4%).

[ I.I-D2, ]-7-Phenyl-1-( 2-pyridyl)-heptan-4-on

([1.1-D2]-1)

0,1 g 23 wurden bei 0 °C zu einer Sus-

pension von 0,2 g Cr03 in 3 ml abs. Pyridin gegeben

und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ver-

dünnen mit 20 ml abs. Ether wurde vom Nieder-

schlag abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das

Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert

(Laufmittel: Ether) und [1.1-D2]-1 in88% Ausbeute

als farbloses Öl erhalten. Rf (DC) = 0,25 (Ether).

H-NMR (CCU): dd(br) 8,4 (1H) J = 5 und 2 Hz,

dt 7,47 (1H) J = 8 und 2 Hz, m 7,25-6,9 (7H), 12,57

(2H) J = 7 Hz, t(br) 2,33 (4H), m 2,1-1,7 (6H).

D2 = 72%, Di = 22%, Do = 6%.

[6.6-D2]-5-Hydroxy-8-phenyl-octen-l (25): 8 g

[l.l-D2]-l-Brom-3-phenylpropan wurde grignar-

diert, auf

°C gekühlt, mit 3,36 g Penten-4-al-l [32]

in 20 ml abs. Ether versetzt und 2 h unter Rückfluß

erhitzt. Anschließend wurde mit 10-proz. eiskalter

H2S04 vorsichtig zersetzt, mit Ether extrahiert, die

org. Phasen neutral gewaschen, getrocknet und ein-

rotiert. Die fraktionierte Destillation des Rückstan-

des lieferte 25 als farbloses Öl in 67% Ausbeute (Sdp.

98-100 °C/0,1 Torr). H-NMR (CCU): m 7,3-6,95

(5H), ddt5,75 (1H) J = 16; 10 und 7 Hz, dd(br) 4,97

(2H) J — 16 und 10 Hz, t(br) 3,55 (1H) J = 6 Hz,

t2,6 (2H) J = 7 Hz, m2,3-1,9 (2H), m 1,8-1,4 (4H).

IR (CCU) u.a.: 3640 cm-i (m), 1640 (m), 920 (s).

MS (70 eV): m/z 206 (M+, 4%), 188 (7), 146 (6),

133 (15), 105 (15), 104 (100), 92 (11), 91 (31).

f 5.5-Dz ]-4-Hydroxy-7-phenyl-heptansäure-y-lacton

(26): 1,63 g 25 wurden in 700 ml wäßriger NaI04/

KMn04-Lösung [33] 4 h bei Raumtemperatur inten-

siv geschüttelt. Anschließend wurde mit 10% H2SCU

angesäuert, das überschüssige Oxidationsmittel mit

NaHS03-Lösung zerstört und mit Ether extrahiert.

Die etherische Phase wurde neutral gewaschen, ge-

trocknet und einrotiert und der Rückstand an

Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Ether/

Petrolether (60/40)). 26 wurde in 55% Ausbeute als

farbloses öl erhalten. Rf (DC) = 0,16 (Ether/Petrol-

ether (1:1)). H-NMR (CCU): m 7,3-7,1 (5H), t(br)

4,35 (1H) J = 7 Hz, 12,7 (2H) J = 7 Hz, m 2,5-2,1

(2H), m 1,9-1,5 (4H). IR (CCU) u.a.: 1780 (s). MS

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(70 eV): m/z 206 (M+-, 6%), 188 (3), 146 (4), 133 (7),

105 (12), 104 (100), 92 (6), 91 (27).

[5.5-D2]-4-Hydroxy-7-phenyl-l-(2-pyridyl)-heptan-

4-on (27) wurde aus 26 analog zur Herstellung von

19 in 34% Ausbeute als nicht ganz reines Produkt

erhalten. Rf (DC = 0,36 (Ether).

[ 5.5-D2-]-7-Phenyl-1- (2-pyridyl )-heptan-4-ol (28):

0,43 g 27 wurden mit 0,3 g N2H4/H20 (80%) und

5 ml CH3OH 2 h unter Rückfluß erhitzt. Anschlie-

ßend wurden das überschüssige Hydrazin und

Methanol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand

in 5 ml abs. Toluol aufgenommen und nach Zugabe

von 50 mg K-O-i-Butylat 2 h unter Rückfluß er-

hitzt [34]. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur

wird mit H20 extrahiert. Die org. Phase wird ein-

rotiert und der Rückstand an Kieselgel chromato-

graphiert. 28 wird in 78% Ausbeute als farbloses öl

erhalten. Rf (DC) = 0,16 (Ether). H-NMR (CC14):

ddd 8,43 (1H) J = 5; 2 und 1 Hz, m 7,6-7,4 (1H),

m 7,25-6,95 (7H), t(br) 3,56 (1H) J = 7 Hz, t 2,78

(2H) J = 7 Hz, t 2,59 (2H) J = 7 Hz, m 2,0-1,25

(6H). IR (CCU) u.a.: 3640 cm-i (sw), 3340 br). MS

(70 eV): m/z271 (M+-, 3%), 270 (3), 150 (27), 120 (20),

106 (20), 104 (12), 93 (100), 91 (30), 79 (17), 78 (20),

77 (15).

[5.5-Ü2 ]-7-Phenyl-1-( 2-pyridyl)-heptan-4-on

([5.5-D2]-l) wurde aus 28 analog zur Herstellung von

[1.1-D2]-1 in 83% Ausbeute erhalten. Rf (DC) =

0,25 (Ether). H-NMR (CCI4): m 8,55-8,4 (1H),

m 7,6-7,4 (1H), m 7,3-6,9 (7H), t 2,73 (2H) J =

7 Hz, t 2,57 (2H) J = 7 Hz, t 2,34 (2H) «/ = 7 Hz,

m 2,1-1,7 (4H). D2 = 73%, Dx = 23%, D0 = 4%.

[I.I-D2]-5-Phenylpenten-l (31): 23 g Ph3PCD3I

wurden in 120 ml abs. THF suspendiert und bei 0 °C

tropfenweise mit 25,8 ml w-BuLi/w-Hexan-Lösung

(20%) versetzt. Nach 1 h Rühren bei Raumtem-

peratur wurde eine Lösung von 8,4 g 4-Phenylbutan-

1-al (29) [35] in 60 ml abs. THF zugetropft und

anschließend unter Rückfluß erhitzt. Nach Ein-

engen des Reaktionsvolumens wurde mit 100 ml

PE versetzt, vom ausfallenden PI13PO abfiltriert

(über Si02), das Filtrat eingeengt und das Roh-

produkt an Kieselgel chromatographiert (Lauf-

mittel: Ether/Petrolether, 1:4). 31 wurde in 72%

Ausbeute als farbloses öl erhalten. H-NMR (CCI4):

m 7,3-7,0 (5H), m 5,9-5,6 (1H), t 2,57 (2H) J =

7 Hz, m 2,2-1,95 (2H), m 1,9-1,6 (2H). IR (CCI4)

u.a.: 1600 cm"1 (m). MS (70 eV):

m/z

148

(M+-,

14%),

131 (15), 130 (35), 129 (25), 128 (15), 105 (30), 104

(100), 92 (38), 91 (88).

[l.l-D2]-1.2-Epoxy-5-phenylpentan (32): 6,0 g 31

wurden in 80 ml CH2C12 gelöst und bei 0 °C mit

einer Lösung von 8,4 g m-Chlorperbenzoesäure in

70 ml CH2C12 versetzt. Nach 24 h Rühren bei Raum-

temperatur wurde die entstandene m-Chlorbenzoe-

säure mit NaHC03-Lösung extrahiert, die neutral

gewaschene org. Phase getrocknet und einrotiert.

Der Rückstand wurde fraktioniert destilliert und

ergab 32 in 77% Ausbeute als farbloses öl (Sdp.

140-145 °C/20 Torr). H-NMR (CCU): m 7,3-6,95

(5H), m 2,8-2,4 (3H), m 2,1-1,3 (4H). MS (70 eV):

m/z 164 (M+., 2%), 162 (1), 148 (4), 131 (9), 117 (6),

105 (16), 104 (100), 92 (12), 91 (45).

[ 3.3-D2 ]-4-Hydroxy-7-phenylheptansäure-y-lacton

(33): 8,2 g Malonsäuredimethylester wurden in

40 ml abs. CH3OH gelöst und Vit 1,67 NaOCHg

versetzt. Zu der auf 60 °C erwärmten Lösung wur-

den langsam 5,1 g 32 innerhalb von 30 min zuge-

tropft [36] und 4 h unter Rückfluß erhitzt. An-

schließend wurde das Lösungsmittel weitgehend

abdestilliert, der Rückstand mit eiskalter 6 N

H2S(>4 neutralisiert und mit Ether extrahiert. Der

beim Einengen verbleibende Rückstand wurde in

20 ml CH30H/H20 (1:1) aufgenommen, mit 1,36 g

NaOH versetzt und 4 h unter Rückfluß erhitzt.

Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde mit

6 N HCl bei pH 2 angesäuert und mit Ether extra-

hiert. Das nach dem Abziehen des Ethers verblei-

bende Rohprodukt wurde bei 0,1 Torr und 150 °C

decarboxyliert und fraktioniert destilliert. Hierbei

wurde 33 in 30% Ausbeute als farbloses Öl erhalten

(Sdp. 160 °C/0,1 Torr). H-NMR (CC14): m 7,35-7,0

(5H), m 4,5-4,25 (1H), t(br) 2,65 (2H) J = 7 Hz,

s(br) 2,35 (2H), m 2,0-1,45 (4H). IR (CC14) u.a.:

1780 (s), 1745 (s), 1160 (s). MS (70 eV): m/z 206 (M+-,

5%), 104 (100), 91 (50).

[ 3.3-D2 ]-4-Hydroxy-7-phenyl-1-( 2-pyridyl )-

heptan-l-on (34) wurde aus 33 und Pyridincarbon-

säureester 16 in 33% Ausbeute nach der oben ange-

gebenen Vorschrift erhalten. Rf (DC) = 0,36 (Ether).

H-NMR (CCU): d(br) 8,6 bzw. 8,45 (1H) J = 5 Hz,

m 8,0-7,0 (8H), m 3,7-3,1 (3H), 12,6 (2H) J = 7 Hz,

s(br) 2,1 (1H), m 2,3-1,4 (4H). IR (CCI4) u.a.:

3620 cm-i (sw). MS (70 eV):

m\z

285 (M+-, 11%),

267 (11), 166 (20), 150 (10), 147 (10), 137 (20), 136

(16), 122 (20), 104 (100), 91 (54), 79 (22), 78 (40),

77 (36).

[3.3-Ü2]-7-Phenyl-1-(2-pyridyl)-heptan-4-ol (35)

wurde aus 34 in 75% Ausbeute als farbloses öl

erhalten (Vorschrift analog zur Synthese von 28,

Schema 11). i?/ (DC) = 0,16 (Ether). H-NMR (CC14):

d(br) 8,45 (1H) J = 5 Hz, m 7,6-7,35 (1H), m 7,25-

6,05 (7H), t(br) 3,5 (1H) J = 7 Hz, t 2,73 (2H)

J = 7 Hz, t 2,55 (2H) J = 7 Hz, s(br) 2,4 (1H),

m 1,9-1,2 (6H). IR (CCU) u.a.: 3640cm"1 (sw),

3340 (br). MS (70 eV): m/z 271 (M+-, 5%), 253 (4),

152 (5), 131 (6), 106 (23), 105 (17), 104 (100), 93 (26),

92 (12), 91 (42).

[ 3.3-Ü2 ]-7 - Phenyl-1

( 2-pyridyl)

heptan-4-on

([3.3-D2]-l) wurde aus 35 in 85% Ausbeute durch

Cr03-Oxidation erhalten (s. oben). Rf (DC) = 0,25

(Ether). H-NMR (CCU): d(br) 8,4 (1H) J = 5 Hz,

dt 7,47 (1H) J = 8 und 2 Hz, m 7,3-6,9 (7H), 12,71

(2H) J — 1 Hz, t 2,57 (2H) J = 7 Hz, t 2,3 (2H)

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J = 7Hz,m2,1-1,65 (6H). D2 = 81%, Di = 15%,

Do = 4%.

Für die Förderung dieser Arbeit danken wir der

Deutschen Forschungsgemeinschaft (Projekt Schw

221/1,3), dem Fonds der Chemischen Industrie und

der Schering AG Berlin. Den Herren Dipl.-Chem.

B. Ciommer und R. Wolfschütz sei für die

Durchführung von Spezialmessungen besonders ge-

dankt.

[1] Massenspektrometrische Untersuchung organi-

scher Stickstoffverbindungen, 33 als 32. Mittei-

lung gilt: J. K. Terlouw, P. C. Burgers, H.

Schwarz und H. Thies, Org. Mass Spectrom. 16,

144 (1981).

[2] a) G. P. Happ und P. W. Stewart, J. Am. Chem.

Soc. 74, 4404 (1952);

b) F. W. McLafferty, Anal. Chem. 28, 306 (1956);

ibid. 31, 82 (1959).

[3] Für eine umfassende, kritische Übersicht mit

651 Literaturzitaten siehe: D. G. I. Kingston,

J. T. Bursey und M. M. Bursey, Chem. Rev. 74,

215 (1974).

[4] a) H. Budzikiewicz, C. Fenselau und C. Djerassi,

Tetrahedron 22, 1391 (1966);

b) J. K. McLeod und C. Djerassi, J. Org. Chem.

32, 3485 (1967);

c) K. B. Tomer und C. Djerassi, J. Org. Chem. 38,

4152 (1973);

d) H. Schwarz, R. Herrmann und R. Wolfschütz,

J. Heterocycl. Chem. 12, 633 (1975).

[5] B. Richter, Dissertation D 83, Technische Uni-

versität Berlin 1979.

[6] Für andere elektronenstoßinduzierte Prozesse von

1 siehe

c. [5].

[7] Hochauflösende Massenspektrometrie (Auflö-

sungsvermögen ca. 15000; 10% Tal-Definition)

ist erforderlich, um sicherzustellen, daß die hier

interessierenden Nominalmassen auch die richtige

Elementarzusammensetzung haben. Dies ist nicht

selbstverständlich: Im niederaufgelösten Spek-

trum von 1 tritt ein Signal bei m/z 105 auf, das

dem C7H7N-Fragment e zugeordnet werden

könnte. Nach den Hochauflösungsdaten handelt

es sich aber bei m/z 105 ausschließlich um das Ion

CgH9+.

[8] Zur Methode siehe: R. G. Cooks, J. H. Beynon,

R. M. Caprioli und G. R. Lester, Metastable Ions,

Elsevier, Amsterdam 1973.

[9] Zur Methode siehe:

a) K. Levsen und H. Schwarz, Angew. Chem. 88,

589 (1976); Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 15, 509

(1976);

b) K.Levsen,Fundamental Aspects ofOrganicMass

Spectrometry, Verlag Chemie, Weinheim 1978.

[10] Zu diesem Thema siehe: H. Schwarz, Nachr.

Chem. Techn. Lab. 26, 792 (1978).

[11] Zur Methode siehe I.e. [8, 9].

[12] G. Spiteller, Massenspektrometrische Struktur-

analyse organischer Verbindungen, Verlag Che-

mie, Weinheim 1966.

[13] H. Budzikiewicz und U. Besler, Org. Mass

Spectrom. 11, 398 (1976).

[14] Für viele Beispiele solcher Prozesse siehe: H.

Schwarz, Top. Curr. Chem., im Druck; Org. Mass

Spectrom. 15, 491 (1980); Ann. Chim. (Rome) 29

(1981).

[15] R. G. Cooks, R. N. McDonald, P. T. Cranor,

H. E. Petty und N. L. Wolfe, J. Org. Chem. 38,

1114 (1973).

[16] Es muß natürlich eingeräumt werden, daß s' nicht

der einzige plausible Kandidat für die C?H8N+-

Ionen aus 2 und 3 darstellt. Denkbar wäre - in

Analogie zum isoelektronischen CsHg+'System

[17] - auch die Erzeugimg von spirostrukturierten

Ionen. Derzeit gibt es allerdings keine Möglich-

keit, aufgrund von Experimenten zwischen diesen

Alternativen zu unterscheiden.

[17] C. Koppel, C. C. Van de Sande, N. M. M. Nibbe-

ring, T. Nishishita und F. W. McLafferty, J. Am.

Chem. Soc. 99, 2883 (1977).

[18] a) R. K. Boyd und J. H. Beynon, Org. Mass

Spectrom. 12, 163 (1977);

b) A. P. Bruins, K. R. Jennings und S. Evans, Int.

J. Mass Spectrom. Ion Phys. 26, 395 (1978).

c) H. Schwarz, G. Höhne, J. M. Blender und H. J.

Veith, Varian Application Note 40, 1 (1979).

[19] a) V. Boekelheide und S. Rothchild, J. Am.

Chem. Soc. 69, 3149 (1947);

b) V. Boekelheide und E. J. Agnello, ibid. 72,

5005 (1950).

[20] W. E. Doering und R. A. Weil, J. Am. Chem. Soc.

69, 2461 (1947).

[21] D. Seebach, Synthesis 1969, 17.

[22] K. Winterfeld und F. Holschneider, Arch. Pharm.

273, 305 (1935).

[23] T. Mujadera und T. Iwai, Chem. Pharm. Bull.

(Tokyo) 12, 1338 (1964).

[24] Bei der Herstellung von [1.1-D2]-1 konnte die

Ketofunktion nicht direkt zur CD2-Gruppe redu-

ziert werden, da hierbei erhebliche H/D-Aus-

tauschprozesse an der benachbarten Methylen-

gruppe beobachtet wurden. Infolgedessen mußte

das in Schema 10 skizzierte sequentielle Verfahren

benutzt werden.

[25] H. Hundsdiecker, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 75, 460

(1948).

[26] P. Perros, J. P. Morizur, J. Kossanyi und M.

Duffield, Bull. Soc. Chim. Fr. 2105 (1973).

[27] 2-PyCH = CD2 (5) wurde durch Wittig-Reaktion

von 2-PyCHO mit Ph3P = CD2 in 33% Ausbeute

erhalten.

[28] E. M. Hawes und H. L. Davis, J. Heterocycl.

Chem. 10, 39 (1973).

[29] K. Thewalt und W. Rudolph, Chem. Ber. 96, 136

(1963).

[30] G. Höfle, W. Steglich und H. Vorbrüggen, Angew.

Chem. 90, 602 (1978); Angew. Chem. Int. Ed.

Engl. 17, 569 (1978).

[31] R. P. A. Sneeden und H. H. Zeiss, J. Label.

Comp. 5, 54 (1969).

[32] L. K. Montgomery und J. W. Matt, J. Am. Chem.

Soc. 89, 6564 (1967).

[33] E. von Rudioff, Can. J. Chem. 33, 1714 (1955).

[34] M. F. Grundon, H. B. Henbest und M. D. Scott,

J. Chem. Soc. 1855 (1963).

[35] W. D. Kunter, L. A. Strait und E. L. Alpen,

J. Am. Chem. Soc. 72, 1463 (1950).

[36] W. E. Grigsby, I. Hind, J. Chainly and F. H.

Westheimer, J. Am. Chem. Soc. 64, 2606 (1942).

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