Hannes Wickert
Dr. med.
Molekulargenetische Untersuchungen von Apoptose-Modulatoren bei Tiermodellen:
Neue Einsichten in die Pathologie degenerativer Erkrankungen
Geboren am 25. 09. 65 in Karlsruhe
Reifeprüfung am 22. 05. 87 in Karlsruhe
Studiengang der Fachrichtung Medizin vom WS 1988/89 bis SS 1995
Physikum am 3. 04. 1991 an der Universität Heidelberg
Klinisches Studium in Heidelberg
Praktisches Jahr in Heidelberg
Staatsexamen am 13. 11. 1995 an der Universität Heidelberg
Promotionsfach: Physiologie
Doktorvater: Prof. Dr. Dr. h. c. Manfred Zimmermann
Der Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit lag in der Untersuchung apoptotischer
Vorgänge und putativer Apoptose-modulierender Gene. Unter Apoptose wird die genetisch
programmierte Elimination von Zellen verstanden, die im Rahmen der Embryonal-
entwicklung und bei physiologischen Involutionsprozessen, in verstärktem Maße aber auch
bei pathologischen Prozessen auftritt. Obwohl bis heute die genauen molekulargenetischen
Regulationsprozesse unbekannt sind, scheinen sowohl Mitglieder der Fos- und Jun-Familie
als auch Mitglieder der Bcl-2 Familie an apoptotischen Vorgängen beteiligt zu sein.
Im ersten Teil der Arbeit wurde die Expression der Transkriptionsfaktoren c-Fos, JunB
und c-Jun im ZNS von Ratten nach Applikation von Pyrethroid-Insektiziden untersucht.
Pyrethroide sind neurotoxisch und die durchgeführten Experimente zeigen eine selektive
Induktion der untersuchten Transkriptionsfaktoren in definierten Hirnarealen. Hier markieren
die untersuchten Proteine Neurone, die ihr neuronales Zellprogramm durch die Intoxikation
verändern und ihre Proteinsynthese langfristig funktionell und strukturell auf regenerative
bzw. degenerative Prozesse einstellen.
Im zweiten Teil der Arbeit wurde in Anlehnung an die Befunde von Oltvai an
verschiedenen Neurodegenerationsmodellen der Frage nachgegangen, ob Veränderungen im
Expressionsmuster von „Zelltod-Genen“ ein generelles Phänomen des neuronalen Zell-
unterganges darstellt. Sowohl nach Applikation der neurotoxischen Substanzen MPTP und
Kainat als auch nach Durchtrennung des N. ischiadicus kam es zu einer selektiven
Erniedrigung des Bcl-2/Bax-Quotienten in den betroffenen Nervenzellen. Das gleiche
Phänomen wurde auch im Rahmen des genetisch determinierten neuronalen Zelltodes von
Purkinje-Zellen bei pcd-Mausmutanten beobachtet. Somit scheinen verschiedene apoptotische
Stimuli zu einer Verminderung des Bcl-2/Bax-Quotienten und damit einer Erniedrigung der
Apoptose-Schwelle zu führen, was auf ein generalisiertes neuronales Zelltodprogramm
hinweist und Möglichkeiten der therapeutischen Intervention eröffnet.
Im letzten Teil wurde das Zelltod-Verhalten von Epithelzellen des Auges untersucht,
die im Gegensatz zu postmitotischen Neuronen ihre Teilungsfähigkeit erhalten haben. Nach
UV-Bestrahlung war eine selektive Induktion von JunB im Hornhaut-Epithel und von Egr-1
im Linsenepithel erkennbar. Außerdem zeigten bestrahlte Hornhautzellen im Gegensatz zu
den nekrotischen Linsenepithelzellen die typischen Zeichen einer Apoptose. Hierbei wird
deutlich, daß unterschiedliche Zellen unterschiedlich stark auf apoptotische Reize hin
reagieren (d. h. mit Apoptose oder Nekrose), wobei die Induktion selektiver Transkriptions-
faktoren für das Degenerationsverhalten von geschädigten Zellen mitverantwortlich zu sein
scheint.Die molekulargenetische Modulation von Apoptose-assoziierten Genen mittels
Antisense-Oligonukleotiden wird in der Zukunft zeigen, für welche definierten neuronalen
Reaktionen bzw. integrativen Funktionen die Mitglieder der Jun, Fos und Bcl-2 Familie
verantwortlich sind. Außerdem wird die Erforschung der Wirkungsmechanismen anti- bzw.
pro-apoptotischer Genprodukte im Vordergrund der Forschung stehen.
