Kristina Schrader
Dr. med.
Insulin-like growth factor I, Insulin-like growth factor II und ihre
Bindungsproteine bei Kindern und Jugendlichen mit Morbus Crohn:
Beziehung zu Wachstumsretardierung, Entzündungsaktivität und
Ernährungszustand.
Geboren am 10.4.1969 in Hamburg
Reifeprüfung am 3.6.1988 in Hamburg
Studiengang der Fachrichtung Medizin vom WS 1988 bis SS 1995
Physikum am 27.8.1990 an der Universität Hamburg
Klinisches Studium in Heidelberg
Praktisches Jahr in Heidelberg, Australien und Süd-Afrika
Staatsexamen am 15.5.95 an der Universität Heidelberg
Promotionsfach: Kinderheilkunde
Doktorvater: Herr Prof. Dr. med. W. Nützenadel
Beim Morbus Crohn im Kindes- und Jugendalter treten häufig
Wachstumsstörungen auf, welche sich durch die entzündlich bedingte verminderte
Aufnahme von Proteinen und Energie erklären lassen und durch ausreichende
Zufuhr derselben meist vermieden werden können. Die Schwierigkeit liegt in der
frühzeitigen Diagnostik der Ernährungsstörungen, so daß ein Parameter zur
Erkennung dieser von großem Nutzen wäre.
In zahlreichen Studien konnte bisher kein eindeutiger Zusammenhang
zwischen der Wachstumsverzögerung bei M. Crohn und dem Wachstumshormon
gefunden werden. Da die Insulin-like growth factors als Vermittler des
Wachstumshormons eine entscheidende Rolle im Wachstumsvorgang des
Menschen spielen und gleichzeitig eine enge Beziehung zum Ernährungsstatus
aufweisen, wurden in dieser Arbeit die IGF-Konzentrationen bei Kindern mit
Morbus Crohn bestimmt, um mögliche Zusammenhänge zu Wachstums-
geschwindigkeit und Ernährungslage zu untersuchen. Die biologische Aktivität
der IGFs wird durch ihre Bindungsproteine reguliert, weshalb deren wichtigste
Vertreter (BP 1-3) zusätzlich bestimmt wurden. Ziel der Arbeit war
herauszufinden, ob den Wachstumsstörungen bei Kindern mit Morbus Crohn eine
Störung in der STH-IGF-Achse, welche wiederum ernährungsabhängig ist, zu
Grunde liegt, oder ob die erniedrigten IGF-Spiegel mit einem hepatozellulären
metabolischen Shift vom IGF und seinen Bindungsproteinen zu entsprechenden
Entzündungsproteinen zu erklären sind. Dabei ist klinisch bedeutsam, inwieweit
die IGFs und ihre Bindungsproteine als Indikatoren für Wachstumsretardierung
und/oder Kalorienversorgung fungieren können.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden 28 Patienten mit Morbus Crohn, welche in
der Kinderklinik Heidelberg in Behandlung sind, über einen Zeitraum von 2
Jahren verfolgt. Dabei wurden in 4-8 monatigen Abständen folgende Parameter
bestimmt: IGF I, IGF II, IGF-Bindungsproteine 1-3, Körpergröße, Körpergewicht,
Serumalbumin sowie Best-Index, α1-Glykoprotein und BSG. Es erfolgte eine
Aufteilung in noch wachsende (n = 19) und ausgewachsene Patienten (n = 9).
Wegen der kleinen Zahl der Probanden wurde ein weiteres Kollektiv der
Kinderklinik Prag (13 noch wachsende Patienten) in unsere Untersuchungen
miteinbezogen. Aus den Veränderungen von Größe und Gewicht wurden
Wachstumsgeschwindigkeit und Gewichtszunahme im 1. und 2. Beobachtungs-
jahr berechnet. Diese wurden mit den IGF- und Bindungsproteinspiegeln zu den
verschiedenen Zeitpunkten korreliert, außerdem wurden die Beziehungen
zwischen IGF- und Bindungsproteinwerten und Albumin (als Parameter des
Ernährungs-status) sowie den Entzündungsparametern untersucht. Zusätzlich
wurde das Patientenkollektiv in eine gut und eine schlecht wachsende Gruppe mit
Vergleich der erhobenen Parameter unterteilt. Um eine Aussage über kausale
Zusammenhänge zwischen den einzelnen, von uns erhobenen Parametern treffen
zu können, führten wir auch eine multiple Regressionsanalyse durch.
Unsere Untersuchungen ergaben, daß das IGF I zwar nicht als Prediktor von
Wachstumsstörungen bei Kindern und Jugendlichen mit M. Crohn fungieren
kann, aber einen guten Indikator für abgelaufene Störungen in Bezug auf Längen-
und Gewichtsentwicklung darstellt. Auch bei der multiplen Regressionsanalyse
zeigten die IGF I-Spiegel die engste Beziehung zum Wachstum im vergangenen
Jahr. IGF II und die Bindungsproteine sind für diese Fragestellung nicht geeignet,
es ergaben sich keine eindeutigen Korrelationen. Bei der Aufteilung in eine gut
und schlecht wachsende Gruppe zeigten sich signifikante Unterschiede zwischen
beiden Gruppen bei den IGF I-Werten, den Entzündungsparametern und dem
Albumin.
Bei der Prüfung der Bedeutung des Ernährungsstatus für die IGF- und
Bindungsprotein-Werte ergab sich eine deutlich positive Beziehung zwischen dem
IGF I und dem Serumalbumin, IGF II- und BP 3-Serumspiegel zeigten ebenfalls
positive Korrelationen zum Albumin, allerdings ohne Signifikanz. Diese
Ergebnisse werden durch zahlreiche vorangegangene Studien unterstützt, welche
sich mit IGF I-Werten bei Mangelernährung beschäftigen.
Erstmals wurden in dieser Studie auch die IGF- und Bindungsprotein-Spiegel
der Patienten mit den Entzündungsparametern und der Krankheitsaktivität
korreliert. Signifikant negative Korrelationen zeigten sich zwischen den IGF I-
Spiegeln und den Parametern der Krankheitsaktivität. Es ist aber anzunehmen,
daß die Entzündung keinen direkten Einfluß auf die IGF I-Werte hat, sondern die
Krankheit eine reduzierte Wachstumsgeschwindigkeit bewirkt, welche wiederum
durch erniedrigte IGF I-Spiegel reflektiert wird. Interessanterweise fanden wir
zwischen den Bindungsproteinen 1 und 2 und den Entzündungsparametern eine
deutlich positive Beziehung, wobei insbesondere das BP 2 hochsignifikante
Korrelationen zeigte. Da außerdem die bei unseren Patienten gemessenen BP 2-
Spiegel im Vergleich zur Norm deutlich erhöht waren, könnte sich das BP 2 wie
ein Akute-Phase-Protein verhalten. In der multiplen Regressionsanalyse zeigte das
BP 2 allerdings die deutlichste (inverse) Beziehung zu den Serumalbumin-
spiegeln, was eine direkte Kausalität zwischen der Entzündung und den BP 2-
Spiegeln unwahrscheinlich macht, eher bewirkt die hohe Krankheitsaktivität eine
Malnutrition, welche wiederum mit hohen BP 2-Spiegeln einhergeht.
Nach unseren Ergebnissen liegt bei Kindern und Jugendlichen mit Morbus
Crohn sicher eine gestörte STH-IGF I-Achse vor. Die Insulin-like growth factors
und ihre Bindungsproteine stellen aber wegen der Komplexizität der Einfluß
nehmenden Faktoren beim Morbus Crohn möglicherweise weniger gute
Wachstumsindikatoren als bei anderen Erkrankungen dar.
