Oliver Werner
Dr. sc. hum.
Virtuelles Experimentieren – Eine grafische Simulationsumgebung für komplexe
biologische Systeme
Geboren am 22.04.1966 in Offenbach am Main
Reifeprüfung am 12.06.1985 in Wiesbaden
Studiengang der Fachrichtung Medizinische Informatik vom SS 1987 bis zum WS 1992/93
Vordiplom am 01.06.1989 an der Universität Heidelberg
Diplom am 03.09.1993 an der Universität Heidelberg
Promotionsfach: Medizinische Informatik
Doktorvater: Priv.-Doz. Dr. H.P. Meinzer
Ziel dieser Arbeit ist es, ein allgemeines Konzept zur Repräsentation biologischer Hypothesen
und Modelle vorzustellen. Das allgemeine Konzept wird formal spezifiziert und geeignet
erweitert, so daß eine anwendbare Simulationsmethodik entsteht, die sowohl die dynamischen
Aspekte der Biologie als auch den Kontext des Laborexperiments berücksichtigt. Diese
Methodik sollte
• Hypothesen, welche die unterschiedlichsten funktionalen und strukturellen Aspekte der
Biologie berühren können, auf einem einheitlichen Abstraktionsniveau beschreibbar
machen, welches die Vergleichbarkeit erlaubt,
• die flexible Erweiterbarkeit und Variation von Hypothesen zulassen,
• ein Durchspielen von Hypothesen, das heißt die Exploration ihrer dynamischen Aspekte
im Rahmen eines Experimentierkontextes, gestatten,
• eine intuitive und schnelle Verfügbarkeit und Handhabung der Methodik gewährleisten.
Auf Grundlage dieser Methodik wird der Entwurf und die Implementierung einer Intranet-
bzw. Internet-basierten Entwicklungsumgebung zum visuellen Design und zur Exploration
von Modellen der Biomedizin realisiert. Diese „Laborumgebung“ soll die oben genannten
Merkmale integrieren und helfen, mit biomedizinischen Modellen zu experimentieren, Ideen
für Wirkungs- und Kontrollmechanismen zu realisieren und deren Zusammenhänge erfahrbar
zu machen.
Dazu werden Beispiele angeführt, welche die Anwendung dieser Umgebung dokumentieren
und Einsatzmöglichkeiten zur Planung realer Laborvorhaben diskutiert, so daß es möglich
wird, die Rahmenbedingungen für „sinnvolle“ Experimente genauer zu definieren und
„unsinnige“ Experimente oder Vorgehensweisen zu identifizieren.
Um zu einer geeigneten Repräsentation biomedizinischer Modelle zu kommen, werden
zunächst einige Bemerkungen über den allgemeinen Modellbegriff und dessen Verwendung
in der vorliegenden Arbeit vorangeschickt. Eine problemangepaßte Modellierung
biomedizinischer Befunde unter Berücksichtigung einer eingeschränkten Generalität erweist
sich hierbei am geeignetsten und wird getragen durch den in der Biologie sehr engen
Zusammenhang von Hypothese - Modell - Experiment.
Anhand allgemeiner biomedizinischer Modelle werden übliche beziehungsweise mögliche
Vorgehensweisen zur Beschreibung und typische Merkmale dieser Beschreibungen näher
untersucht. Es werden für lebende Systeme spezifische Eigenschaften identifiziert, die
Eingang in eine Repräsentationsmethodik solcher Systeme finden müssen: Dynamische
Vorgänge (Leben und Sterben), Interaktion und Parallelismus, beeinflussende Faktoren und
(lokale) Kontrollprozesse, Aggregation bzw. Hierarchien, Autonome strukturelle
Komponenten, Selbstorganisation bzw. Autopoiesis.
Um dann einem biologischen Modell Leben „einzuhauchen“, wird dargestellt, wie anhand
einer Beschreibung eines biologischen Systems ein dynamisches, die zeitlichen Vorgänge
berücksichtigendes Modellgeschehen mit Hilfe von Simulationsmethoden spezifiziert werden
kann. Hierzu wird ein kleiner Überblick über etablierte und aktuelle Methoden der
Modellierung und Simulation sowohl im generellen als auch im biomedizinischen Umfeld
geboten.
Das allgemeine, prozeßorientierte Repräsentationskonzept AML wird vorgestellt, welches
sich für die Beschreibung und Erklärung biologischer Systeme und deren
Kontrollmechanismen besonders eignet, da es erlaubt, oben genannte Merkmale bei der
Systembeschreibung zu berücksichtigen. Damit es sich als Simulationskonzept einsetzen läßt,
sind Erweiterungen und zusätzliche Spezifikationen notwendig, die wichtige Aspekte der
Simulation realisieren, wie etwa die Transformation vom Modell zum Simulationsmodell oder
die Definition von Meßgrößen und deren Erhebungsmechanismus. Hierzu wird eine formale
Sprache entwickelt, die sich als Präprozessorsprache eignet, um Simulationsmodelle in
verschiedenen Zielsprachen (z.B. Java, C++, Simula) zu erzeugen.
Um auch den mit Programmiersprachen Unerfahrenen ein Modellieren und Simulieren zu
erlauben, wird eine auf dem Client/Server Prinzip aufbauende, sehr flexible, offene und
erweiterbare Umgebung, amlsim, zum visuellen Modellieren und Simulieren präsentiert, die
durch ihre vollständige, objektorientierte Realisierung in der Programmiersprache Java in
hohem Maße portabel, erweiterbar und netzwerktauglich ist, wodurch sie für den Einsatz in
einem heterogenen Internet bzw. Intranet prädestiniert ist. Hierdurch wird ein kooperatives
Arbeiten von Benutzern mit unterschiedlichem Domänenwissen (Modellierung, Biomedizin)
ermöglicht, so daß komplexe Modelle in interdisziplinärer Zusammenarbeit entstehen können.
Weiterhin wird demonstriert, wie mit Hilfe dieser Umgebung Wachstumshypothesen aus der
Zellbiologie epithelialer Gewebe vom Steady-State Modell zum zytotoxischen Experiment
repräsentiert und unter Wiederverwendung des Basismodells schrittweise verfeinert werden.
Der Einsatz dieser „virtuellen Laborumgebung“ erweist sich in der präexperimentellen Phase
bei der Planung eines Experimentes sinnvoll, wo Fragestellungen wie etwa: „Ist die dem
Experiment zugrundeliegende Hypothese hinreichend genau formuliert bzw. dient das
Experiment zur Falsifikation / Bestätigung der Hypothese ?“, die Auskunft über die
Sinnhaftigkeit eines geplanten biologischen Experiments geben können, ohne größeren
experimentellen Aufwand zu erzeugen, ethisch unbedenklich (es sterben lediglich „Computer-
Zellen“) und kostengünstig (der Computerzeitaufwand unterschreitet bei weitem den realen
Zeitaufwand des biologischen Experiments) untersucht werden können. Hier kann die
virtuelle Laborumgebung einen entscheidenden Beitrag zur Vermeidung von in der
Zellbiologie üblichen Tierexperimenten leisten. Aber auch in der postexperimentellen Phase
können in einer Analyse verschiedener Experimente nicht nur neuartige Konzepte ausprobiert
werden, sondern auch störende, die experimentelle Beobachtung verzerrende Parameter oder
Methoden identifiziert werden, so daß geplante Folgeexperimente solche Befunde
berücksichtigen können.
Somit stellt die beschriebene Umgebung einen sinnvollen Ansatz im Methodenrepertoire der
modernen Biomedizin dar, der die Exploration und Entwicklung neuartiger Hypothesen zu
Gesundheit und Krankheit von Zellgeweben unterstützt und einen Beitrag zum ethisch
bedenkenlosen Ausprobieren erfolgversprechender Therapieformen leisten kann.
