Christof Alexander Kolb
Dr. med.
Bedeutung der Helicobacter pylori-Pathogenitätsfaktoren CagA und VacA bei
Helicobacter pylori-assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen
Geboren am 16.08.1971 in Stuttgart
Reifeprüfung am 14.06.1991 in Bad Wimpfen
Studiengang der Fachrichtung Medizin vom WS 1991 bis WS 1998
Physikum am 06.09.1993 an der Universität Heidelberg
Klinisches Studium in Heidelberg
Praktisches Jahr in St. Gallen, Luzern und Pforzheim
Staatsexamen am 11.11.1998 an der Universität Heidelberg
Promotionsfach: Innere Medizin
Doktorvater: Prof. Dr. med. W. Stremmel
Die 1982 von Warren und Marshall entdeckte Helicobacter pylori-Infektion des Magens ist
Ursache der chronischen TypB-Gastritis, der gastroduodenalen Ulkuserkrankung, des
Magenkarzinoms sowie des MALT-Lymphoms des Magens. Gleichwohl erkrankt nur ein
geringer Teil der Infizierten an einer der Folgeerkrankungen bzw. bleibt die Helicobacter
pylori-induzierte Gastritis bei der Mehrzahl asymptomatisch. Ziel der Arbeit war, die
Helicobacter pylori-Pathogenitätsfaktoren CagA und VacA als Risikofaktoren für das
Magenkarzinom zu untersuchen und unterschiedliche cagA- und vacA-Allele in Beziehung zu
Helicobacter pylori-assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen zu setzen.
Im ersten Teil der Studie wurden in einer retrospektiven Fall-Kontroll-Studie mittels EIA und
einem geeigneten Western Blot-Verfahren Seroprävalenzen von Antikörpern gegen
Helicobacter pylori und die hochimmunogenen Proteine VacA und CagA zwischen
Magenkarzinompatienten und einer Kontrollgruppe zu vergleichen. Sowohl in der Karzinom-
als auch in der Kontrollgruppe traten Helicobacter pylori-Antikörper gleich häufig auf. In der
Gruppe der unter 65järigen Patienten zeigte sich für Helicobacter pylori-Infizierte ein
erhöhtes Magenkarzinomrisiko, das in der Subpopulation der unter 50jährigen mit einem
achtfach erhöhten relativen Risiko den höchsten Wert annahm.
Weiter konnte gezeigt werden, daß Infektionen mit CagA- und VacA-positiven Helicobacter
pylori-Stämmen das Risiko einer Karzinomentstehung auf das Doppelte erhöhten. Während
CagA-Antikörper in allen Altersgruppen unter den Karzinompatienten häufiger anzutreffen
waren, traten Antikörper gegen VacA nur in der Gruppe der unter 65jährigen
Karzinompatienten signifikant häufiger als in der zugehörigen Kontrollgruppe auf.
Antikörper gegen die Proteine CagA und VacA erhöhten das Risiko für die Entstehung eines
Magenkarzinoms des diffusen Typs und möglicherweise auch des intestinalen Typs. Das
Geschlecht der Patienten hatte weder in der Karzinom- noch in der Kontrollgruppe einen
Einfluß auf die Häufigkeit von Infektionen mit CagA- oder VacA-positiven Helicobacter
pylori-Stämmen.
Im zweiten Teil der Arbeit wurden 71 Helicobacter pylori-Stämme aus Magenbiopsien und
zwei Referenzstämme bezüglich Allele im cagA- und vacA-Gen, ihrer Expression der
Proteine CagA und VacA sowie ihrer in vitro-Zytotoxizität untersucht und in Beziehung zur
endoskopischen Diagnose gesetzt.
Patienten mit gastroduodenalen Ulkuserkrankungen waren häufiger mit cagA-positiven
Helicobacter pylori-Stämmen infiziert als Patienten mit chronischer Gastritis. Stämme mit
einer geringen Anzahl an Inserts in einem definierten Genabschnitt von cagA zeigten dabei
eine signifikante Assoziation zur Ulkuserkrankung.
Gleiches gilt für das vacA-Allel s1. Stämme des Genotyps s1 waren signifikant mit
gastroduodenale Ulzera assoziiert, während Stämme des Genotyps s2 in der Regel nur zu
einer Gastritis führten. Die vacA-Allele s1 und m1 zeigten darüber hinaus eine enge
Korrelation zum Expressionsverhalten von VacA und zur Präsenz des cagA-Gens.
Helicobacter pylori-Stämme des vacA-Genotyps m1 oder m2 waren jedoch nicht mit dem
klinischen Erscheinungsbild verknüpft. Ebenso zeigte die in vitro-Zytotoxizität von
Helicobacter pylori-Stämmen an HeLa- oder HS 726T-Zellen keine signifikante Assoziation
zu einem bestimmten Krankheitsbild.
Über die Genotypisierung von Helicobacter pylori-Isolaten ist eine Vorhersage des klinischen
Erscheinungsbildes der Helicobacter pylori-Infektion möglich. Die größte Aussagekraft
kommt dabei der Unterscheidung in die vacA-Subtypen s1 und s2 sowie der Bestimmung der
Anzahl von Insertionen im cagA-Gen zu.
