Silke Stefanie Heichel
Dr. med.
Therapie des Morbus Paget mit dem Bisphosphonat Ibandronat
Geboren am 28.11.1972 in Karlsruhe
Reifeprüfung am 26.05.1992 in Rheinstetten
Studiengang der Fachrichtung Medizin vom WS 1992 bis SS 1999
Physikum am 31.08.1994
Klinisches Studium in Heidelberg
Praktisches Jahr in Karlsruhe
Staatsexamen am 26.04.1999 an der Universität Freiburg
Promotionsfach: Innere Medizin
Doktorvater: Herr Priv.-Doz. Dr. med. A. Grauer
Im Rahmen einer prospektiv randomisierten Studie behandelten wir 20 Patienten mit aktivem
Morbus Paget mit 2 mg des äußerst potenten Aminobisphosphonats Ibandronat, das entweder als
Injektion oder als kontinuierliche Infusion verabreicht wurde. Die verschiedenen
Applikationsarten unterschieden sich im Hinblick auf die Wirksamkeit und Verträglichkeit nicht,
so daß bei einer erneuten Therapienotwendigkeit innerhalb des Beobachtungszeitraumes alle
Patienten (n=13) eine Injektionsbehandlung erhielten. Die Applikation anderer Bisphosphonate
als Injektion war bisher aufgrund der Gefahr eines akuten Nierenversagens obsolet. Besonders
interessierte uns die Wirksamkeit, Verträglichkeit und Langzeiteffektivität dieses
Therapiekonzeptes sowie das Ansprechen auf eine erneute Ibandronat-Therapie. Verschiedene
Knochenstoffwechselparameter (AP, Osteocalcin, PINP, Pyridinium-Crosslinks, Hydroxyprolin-
Ausscheidung, Knochendichte) sowie ein subjektiver Schmerzindex wurden während der 3 ½
jährigen Beobachtungszeit registriert. Auswirkungen auf den Calciumhaushalt (Calcium,
Phosphat, intaktes Parathormon, Vitamin D-Metabolite), Nebenwirkungen und unterschiedliche
Sicherheitsmarker wurden ebenso protokolliert. Bei der Ibandronat-Ersttherapie sank die AP
bereits nach einem Monat signifikant ab und erreichte nach drei Monaten ein Minimum von 47%
des initialen Wertes. Bei der Retherapie lag das AP-Minimum bei 56% des Ausgangsniveaus
und unterschied sich somit nicht signifikant vom Therapieeffekt nach der Ersttherapie. Die
minimalen AP-Werte zeigten dabei eine gute Korrelation mit den AP-Ausgangswerten zu
Therapiebeginn. Die anderen Knochenformationsparameter, Osteocalcin und PINP, zeigten
gegenüber der AP keine labochemische Überlegenheit bei der Verlaufsbeobachtung nach
Therapie. Die Pyridinium-Crosslinks als Knochenresorptionsmarker fielen bereits nach drei
Tagen signifikant ab und erreichten ihr Minimum nach einer Woche, wobei sich die Messungen
mittels Immunoassay und HPLC-Verfahren als nahezu gleichwertig erwiesen. Die
Knochendichte, die bei einem Teil der Patienten gemessen wurde, nahm nach der
Bisphosphonat-Therapie nicht signifikant zu. Nach beiden Therapien wurde eine deutliche
Verbesserung der Schmerzsymptomatik festgestellt, und die aufgetretenen Nebenwirkungen
waren leichter Art (vor allem Knochen- und Kopfschmerzen). Bei keinem Patienten trat eine
Einschränkung der Nierenfunktion auf. Insgesamt kam es nach der Ibandronat-Gabe zu einem
signifikanten Abfall der Serum-Calciumkonzentration mit einem reaktiven PTH-Anstieg. Um
diese Veränderungen besser verstehen zu können, verabreichten wir bei der Ibandronat-
Retherapie einem Teil unserer Patienten eine zusätzliche Calciumdiät (500 mg/Tag über 5 bzw.
90 Tage). Der mittlere PTH-Anstieg aller Patienten war im ersten halben Jahr nach der
Retherapie signifikant niedriger als nach der Ersttherapie.
Die laborchemische Remission nach der ersten Ibandronat-Gabe dauerte im Mittel zwölf
Monate, wobei die Dauer vor allem von den posttherapeutisch erreichten minimalen AP-Werten
abhängig war. Die Behandlung mit 2 mg Ibandronat zeigt im Vergleich mit anderen oralen oder
intravenösen Bisphosphonat-Therapien des Morbus Paget eine gute Wirksamkeit und
Langzeiteffektivität. Trotzdem konnte nach anderen Therapien ein stärkerer AP-Abfall, eine AP-
Normalisierung bei einem größeren Patientenanteil sowie eine länger anhaltende laborchemische
Remissionsdauer erzielt werden. Die Verträglichkeit scheint auch mit den bisher etablierten
Bisphosphonat-Therapien vergleichbar zu sein, für eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion
bestehen keine Hinweise. Das gute Ansprechen auf eine erneute Ibandronat-Gabe widerlegt die
Vermutung nach einer eventuell vorhandenen Bisphosphonat-Resistenzentwicklung nach
wiederhalter Applikation dieser Substanzgruppe. Die zum ersten Mal mögliche Therapie des
Morbus Paget mit der Injektion eines Bisphosphonats stellt einen enormen Fortschritt bei der
Behandlung dieser Knochenstoffwechselerkrankung dar. Eine Dosissteigerung zum Erreichen
optimalerer Therapieeffekte, stärkere AP-Senkung mit länger anhaltenderer Remission, erscheint
aufgrund der guten Verträglichkeit möglich. Zukünftige Studien müssen eine optimale
Ibandronat-Dosierung finden, um für den Patienten diese bequeme, kostengünstige und gut
wiederholbare Therapiemöglichkeit zu optimieren.
