Differenzierte Wirkungen d. Neue Klasse III Antiarrhythmik Dofetid und Ambasilid auf den "delayed-rectifier" Kaliumstrom, abhängig von der katecholaminergenen Aktivität, der extrazellulären Kaliumkonzentration und dem pH-Wert.
Natalya Catalina Yannoulis Arceda
Dr. sc. hum. Differenzierte Wirkungen der neuen Klasse III Antiarrhythmus Dofetid und Ambasilid auf den delayed-rectifier Kaliumstrom, abhängig von der katecholaminergenen Aktivität, der extrazellulären Kaliumkonzentration und dem pH-Wert.
Geboren am 10.03.1971 in Bordeaux (Frankreich). Reifeprüfung am 18.07.1989 in Barcelona (Spanien). Studium des Fachbereichs Pharmazie von WS 1989 bis SS 1994. Abschluss am 30.06.1994 an der Universität Barcelona (Spanien). Promotionsfach: Innere Medizin.
Doktorvater: Prof. Dr. med. J. Brachmann. Die vorliegende Arbeit untersucht die Wirkung zweier neuer Klasse III Antiarrhythmusmittel, Dofetilid und Ambasilid, auf den delayed-rectifier Kaliumstrom unter verschiedenen pathophysiologischen Bedingungen: erhöhte sympathische Aktivität, Hyperkaliämie/Hypokaliämie, Azidose/Alkalose. Die Wirkung der Substanzen auf den delayed-rectifier Kaliumstrom wurde mit der whole-cell Patch-clamp-Technik in isolierten Seeschweinchen Herzmuskeln untersucht.
Klasse III Antiarrhythmen verlängern die Refrakturperiode und die mögliche Wirkungsdauer
von Herzmuskelzellen durch die Hemmung der
delayed-rectifier
Kaliumströme, die an der
Die Repolarisierung der Zellmembran ist beteiligt.
delayed-rectifier
Kaliumstrom besteht aus
2 Komponenten, eine schnell aktivierende Komponente I
und eine langsame Aktivierung
, die nach ihren unterschiedlichen Aktivierungskynetiken und Reaktionen auf
Wie E-4031 und Lanthanum differenziert werden können.
Das kinetische Protokoll wird verwendet, um die beiden Komponenten des
delayed-rectifier
Kaliumströme zu
Diese Wirkung war deutlicher bei kurzen Testpulszeiten ausgeprägt und wurde durch das Hinzufügen eines spezifischen I-Blockers wie La abgeschafft, da Dofetilid eine selektive Wirkung auf den schnell aktivierenden Komponenten des delayed-rectifier Kaliumstrom, I, hat. Im Gegensatz zu Dofetilid, Ambasilid (10 -10 ist ein unspezifischer I-Blocker. Daher wurde eine fast komplette Inhibition des Tailstroms durch die Hinzufügung von Hoconcentration ermöglicht.
Zahlreiche Kammerflammen-Episoden entstehen bei einem plötzlichen Herztod im Rahmen der
Dies wird vermutlich durch die selektive Wirkung von Isoprenalin auf I erklärt. Aufgrund ihrer stimulierenden Wirkung sollten Katecholamine, wie Katecholamine im Allgemeinen, eine Gegenwirkung der Klasse III auf den delayed-rectifier Kaliumstrom haben. Dieser Effekt war deutlicher bei langen Testpulsen und wurde von einem spezifischen I-Blocker als nicht abgeschafft.
Wirksamkeit von selektiven I
-Blockern, eingeschränkt. Veränderungen der extrazellulären Kaliumkonzentration sind von großer klinischer Bedeutung. Dabei wurde die Wirkung verschiedener extrazellulärer Kaliumkonzentrationen auf die Wirkung von Dofetilid und Ambasilid untersucht. Es ist bekannt, dass der Beitrag von I und I zur Gesamtamplitude von I abhängig von der extrazellulären Kaliumkonzentration variiert. Trotz relativen Anstiegs der I-Aktivität bei Hyperkaliämie wurde die Wirkung des selektiven I-Blockers Dofetilid bei extrazellulären Konzentrationen reduziert.
Unter hypocalämischen Bedingungen wurde die Wirkung von Dofetilid und Ambasilid untersucht.
Diese Wirkung war bei Ambasilid deutlicher als bei Dofetilid ausgeprägt. Einiger Verlängerung des Wirkungspotenzials bei Hypokalemie führt jedoch zu einem erhöhten proarrhythmischen Risiko, insbesondere bei Torsade de Pointes Tachyarrhythmien.
Verringerung der extrazellulären
pH-Werte hatten unter Kontrollbedingungen keinen Einfluss
Auf die Amplitude des
Verzögerte
Rectifier
Kaliumströme. Die Wirkung von Dofetid war bei Azidose deutlich reduziert.
Dofetilid ist ein grundlegendes Substanz, wird unter hohem H
- Konzentrationen protoniert. Unsere Ergebnisse vermuten, da die potassium-kanal-blockende Wirkung von Dofetid durch die nicht-protonierte Form vermittelt wird. Trotz der oft klinisch dokumentierten Verlegenheit von Klasse III-Antiarrhythmie gegenüber Klasse I-Antiarrhythmie sind die Ergebnisse der SWORD-Studie zu vermuten, dass auch Klasse III-Antiarrhythmie erhebliche proarrhythmische Wirkungen hat.
Es besteht ein typisches proarrhythmisches Risiko sowohl für Ambasilid als auch für
Bei hypocalämischen Bedingungen erhöht sich dieses Risiko nach
Das Ergebnis dieser Arbeit ist vor allem für Ambasilid.
Arrhythmogenese und plötzlicher Herzsterblichkeit, wie erhöhte Sympathie-Aktivität
und Ischemie (Hyperkaliämie und Azidose) könnten ebenfalls eine Rolle bei der Wirksamkeit
In der klinischen Praxis schließt
Sie müssen weiter modulieren.
Es werden Aktivitätsfaktoren der Klasse III wie Azidose und Ischemie berücksichtigt.