Heike Simone Wirth
Dr. med.
Einfluß von Urämie und Cysteamintherapie auf die Sekretion und Elimination von
Wachstumshormon bei Ratten
Geboren am 26.02.1968 in Bruchsal
Reifeprüfung am 20.05.1988 in Bruchsal
Studiengang der Fachrichtung der Medizin vom WS 1988 bis SS 1995
Physikum am 15.03.1991 an der Universität Heidelberg
Klinisches Studium in Heidelberg
Praktisches Jahr in Pforzheim
Staatsexamen am 07.11.1995 an der Universität Heidelberg
Promotionsfach: Kinderheilkunde
Doktorvater: Priv.- Doz. Dr. med. F. Schaefer
Sowohl bei Menschen als auch bei Ratten wurden bisher erhöhte mittlere GH- Plasma-
konzentrationen bei gleichzeitig normalen oder erniedrigten IGF 1- Plasmakonzentrationen
bei Urämie gefunden. Die Annahme einer GH- Endorganresistenz wurde durch eine
erniedrigte hepatische GH- Rezeptordichte unterstützt. Der pulsatile Charakter der
hypophysären GH- Sekretion sowie die veränderte GH- Clearance bei Urämie wurden bisher
freilich unzureichend berücksichtigt. Durch Verbesserungen der Pulsdetektionsanalytik sind
heute genauere Aussagen über Sekretions- und Eliminationsdynamik pulsatil sezernierter
Hormone möglich. In unserer Arbeit untersuchten wir mit Hilfe des multiparametrischen
Dekonvolutionsverfahren die GH- Sekretions- und -Eliminationsdynamik am Modell der
männlichen urämischen Ratte. Als Vergleichstiere dienten zum einen freigefütterte
Kontrolltiere und zum anderen paargefütterte Kontrolltiere, um mögliche urämieassoziierte
Malnutritionseffekte zu erfassen.
Im ersten Teil der Arbeit untersuchten wir die GH- Spontansekretion bei Urämie. Bei
erhaltener GH- Pulsatilität konnten wir eine tendenziell erniedrigte Sekretion von GH mit
signifikant erniedrigten GH- Amplituden bei Urämie nachweisen. Die Plasmaspiegel von GH
waren dagegen nicht verändert, was auf eine Verdopplung der GH- Plasmahalbwertszeit
aufgrund verminderter metabolischer GH- Clearance und / oder vermehrter Plasmabindung
zurückzuführen war. Im Einklang mit diesen Ergebnissen zeigten die paargefütterten Tiere bei
normaler GH-Plasmahalbwertszeit und mit gleichsinnig zu den urämischen Tieren veränderter
GH- Sekretion und GH- Amplitude signifikant erniedrigte GH- Plasmaspiegel.
Die beobachteten Veränderungen der GH- Sekretion bei urämischen Tieren sind z. T. auf
einen Malnutritionseffekt ( bis 30 % weniger Nahrungsaufnahme ) zurückzuführen, zumal
eine deutliche Korrelation zwischen den GH- Sekretionsparametern und der Nahrungsauf-
nahme gezeigt werden konnte. Gegen eine wesentliche Malnutrition der urämischen Tiere
sprechen die normalen Plasma- IGF- 1- Konzentrationen, wobei allerdings der freie IGF- 1 -
Anteil nicht bestimmt wurde.
Im zweiten Teil unserer Arbeit überprüften wir die Hypothese einer Verminderung der GH-
Sekretion bei Urämie infolge erhöhter hypothalamischer und / oder peripherer Somatostatin-
konzentrationen. Durch eine 7- tägige kontinuierliche Cysteamingabe wurde eine
weitgehende Somatostatindepletion erzielt. Wider Erwarten waren die GH- Sekretionsraten
bei allen cysteaminbehandelten Tieren amplitudenvermittelt erniedrigt. Dagegen war die
Frequenz der GH- Pulse erhöht. Die erhobenen Befunde sind mit einer chronisch enthemmten
GHRH- Sekretion vereinbar, die längerfristig zu einer hypophysären GH- Verarmung führte.
Zudem führte die Cysteamintherape bei den urämischen Tieren – möglicherweise bedingt
durch die hypothalamische Somatostatinverarmung – zu einer gesteigerten Nahrungs-
aufnahme, so daß keine Unterschiede der Futterkonversionsrate und der Gewichtszunahme
zwischen den urämischen und freigefütterten Kontrolltieren mehr zu beobachten waren.
Im dritten Teil unserer Arbeit konnten wir die bisherige Annahme einer gesteigerten
hypophysären Sensitivität für GHRH im urämischen Rattenmodell nicht bestätigen. Weder
die Höhe der GH- Sekretionsamplitude noch die Ansprechgeschwindigkeit auf exogene
GHRH- Gabe waren zwischen den urämischen, paargefütterten und freigefütterten
Kontrolltiergruppen verschieden. Auch der Applikationszeitpunkt spielte keine Rolle.
Durch unsere Untersuchungen konnten wir verschiedene Veränderungen der GH- Sekretions-
und Eliminationsdynamik bei Urämie zeigen. Durch die verminderte GH- Elimination bei
Urämie sind die mittleren Plasmakonzentrationen unverändert, obwohl eine tendenziell
erniedrigte hypophysäre GH- Sekretion vorliegt. Eine chronische cysteaminbedingte
Somatostatindepletion konnte die GH- Sekretion bei Urämie – möglicherweise durch eine
hypophysäre GH- Verarmung - nicht erhöhen. Allerdings kam es - wahrscheinlich durch den
hypothalamischen Somatostatinausfall - zu einer Normalisierung der Nahrungsaufnahme und
-verwertung bei den urämischen Tieren.
