Henning Stein
Dr.med.
Expression von Zytokinen und Wachstumsfaktoren bei mesangialer IgA-
Glomerulonephritis
Geboren am 01.11.1962 in Heidelberg
Reifeprüfung am 02.06.1981 in Pfinztal
Studiengang der Fachrichtung Medizin vom WS 1982/83 bis WS 1988/89
Physikum am 28.08.1984 an der Universität Heidelberg
Klinisches Studium in Heidelberg
Praktisches Jahr in Heidelberg
Staatsexamen am 08.06.1989 an der Universität Heidelberg
Promotionsfach: Pathologie
Doktorvater: Prof. Dr. med. R. Waldherr
Zytokine und Wachstumsfaktoren sind bedeutsame Mediatoren entzündlicher Prozesse. Ziel
der vorliegenden Arbeit war es, bei der häufigsten Glomerulonephritisform des Menschen, der
mesangialen IgA-Glomerulonephritis, ausgewählte Zytokine und Wachstumsfaktoren zu
analysieren. Die Expression der Peptide wurde mittels Immunzytochemie (APAAP-Methode)
mit monoklonalen und polyklonalen Antikörpern, die Anwesenheit korrespondierender
messenger RNAs durch In situ Hybridisierung mittels der Digoxigenin-Methode untersucht.
In der normalen Niere ist TNF-α innerhalb der Mesangien schwach positiv. Die TNF-α
Expression nimmt bei IgA-Glomerulonephritis mit geringer mesangialer Proliferation zu,
wohingegen schwere Veränderungen mit einer niedrigen Expressionsrate des Zytokins
assoziiert sind.
Der IL-1 Rezeptor II ist auf endothelialen Zellen konstitutiv positiv. Seine Expression kann in
proximalen Tubulusepithelzellen und im Interstitium induziert werden. Die Podocyten sind in
der Lage, IL-1α/β zu bilden. Bei IgA-Glomerulonephritis mit fortgeschrittener glomerulärer
Proliferation und/oder Sklerose produzieren Podozyten vermindert IL-1.
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, daß eine intrinsische glomeruläre Produktion von IL-1
und TNF-α die Glomeruli vor einer fortdauernden Schädigung schützt und die Rolle dieser
beiden Zytokine wahrscheinlich nicht nur als rein proinflammatorisch angesehen werden
kann.
M-CSF und GM-CSF werden bei IgA-Glomerulonephritis in Glomeruli und im Interstitium
produziert. Die Expression von M-CSF und GM-CSF korreliert mit der Schwere proliferativer
Veränderungen in Glomeruli und dem Ausmaß tubulointerstitieller Läsionen. Die
zunehmende Expression von M-CSF und GM-CSF in den Glomeruli in fortgeschritteneren
Krankheitsstadien ist nicht mit einem Influx von Monozyten / Makrophagen in die Glomeruli
assoziiert. Der Vergleich der M-CSF und GM-CSF Expression bei Patienten mit
unterschiedlichen lichtmikroskopischen und klinischen Befunden zum Zeitpunkt der Biopsie
macht deutlich, daß die gewebliche Expression dieser Faktoren nicht nur mit dem
Schweregrad der morphologischen Veränderungen, sondern auch mit dem Ausmaß der
klinischen Symptome korreliert.
Die Wachstumsfaktoren PDGF und TGF-β sind bekannte experimentelle Mediatoren der
mesangialen Zellproliferation und Matrixexpansion. In den untersuchten Biopsien zeigten
sich unabhängig vom Krankheitsstadium reichlich mRNA-Transkripte für TGF-β1 bei einer
vergleichsweise geringen Expression des Zytokins auf Proteinebene: Bei Patienten mit
erheblichen proliferativen Läsionen in Glomeruli und geringen tubulointerstitiellen
Veränderungen beschränkte sich die Positivität für TGF-β1 auf Gebiete glomerulärer
Proliferation. Dagegen war bei Fällen mit schwereren histologischen Veränderungen
einschließlich einer Glomerulosklerose eine Abnahme der TGF-β1 Immunreaktivität zu
erkennen. Das Verteilungsmuster und die Intensität der Signale für TGF-β1 LAP überstieg die
Positivität für TGF-β1 und zeigte damit indirekt eine nur geringe Aktivierung von TGF-β1
an. Die Expression von PDGF-AB/BB zeigte eine enge Beziehung zum Schweregrad der
proliferativen glomerulären Veränderungen, so daß PDGF als möglicher Indikator der
Krankheitsaktivität bei IgA-Glomerulonephritis anzusehen ist.
Es ist davon auszugehen daß die Kenntnis der teils agonistischen, teils antagonistischen
Wirkungen von Zytokinen und Wachstumsfaktoren in den nächsten Jahren zur Entwicklung
neuer therapeutischer Konzepte führen wird, die Expression und Interaktion von
Entzündungsmediatoren und damit die Progression chronisch entzündlicher glomerulärer
Nierenerkrankungen beeinflussen werden.
