Ute Susanne Schwarz
Dr. med.
Thema:
Der Einfluß von 1,25(OH)2 Vitamin D3 auf die Progression der chronischen
Niereninsuffizienz
Geboren am 08.01.1969 in Stuttgart
Reifeprüfung am 16.06.1988 in Viernheim
Studiengang der Fachrichtung Medizin vom WS 1988/89 bis SS 1995
Physikum am 20.09.1990 an der Universität Heidelberg
Klinisches Studium an der Universität Heidelberg/Klinikum Mannheim
Praktisches Jahr in Mannheim
Staatsexamen am 30.05.1995 an der Universität Heidelberg
Promotionsfach: Innere Medizin
Doktorvater: Prof. Dr. Dr. h. c. mult. Eberhard Ritz
Zusammenfassung der Arbeit:
Eine Reihe von a priori Überlegungen sprachen dafür, daß 1,25(OH)2 Vitamin D3 eine
phylogenetisch alte Wirksubstanz darstellt, welche zellproliferationshemmend und
differenzierungsfödernd wirkt.
Da glomeruläres und generell renales Wachstum eine wichtige Zusatzvoraussetzung für eine
progredient fortschreitende Niereninsuffizienz (Progression) mit
Glomeruloskleroseentwicklung darstellt, wurde die Arbeitshypothese überprüft, daß am
Modell der subtotal nephrektomierten Ratte 1,25(OH)2 Vitamin D3 das kompensatorische
Glomeruluswachstum und die Ausprägung der Glomerulosklerose vermindert.
Die Arbeitshypothese wurde in Form von zwei Versuchen überprüft. Die zwei Versuche
dienten (i) der Verifizierung des im ersten Experiment erhaltenen Ergebnisses und (ii) der
Überprüfung der Frage ob hier ein Zeitgang sich abzeichnet.
Männliche Sprague-Dawley Ratten wurden randomisiert den Versuchsgruppen zugewiesen.
Zur subtotalen Nephrektomie wurden die Tiere zweizeitig (in erster Sitzung Entfernung der
rechten Niere, in zweiter Sitzung Entfernung eines gemessenen standardisierten Anteils der
linken Restniere) unterzogen. Die Kontrolltiere wurden jeweils scheinoperiert.
Die erste Versuchsreihe wurde nach 8 Wochen, die zweite Versuchsreihe nach 16 Wochen
terminiert.
In jeder Gruppe, das heißt Schein-Operation und subtotale Nephrektomie, wurden die Tiere
entweder mit Lösungsmittel (Äthanol) oder 1,25(OH)2 Vitamin D3 (tägliche Dosis 3ng/100g
Körpergewicht/Tag) in Form von osmotischen Minipumpen behandelt. Äthanol-behandelte
und 1,25(OH)2 Vitamin D3 behandelte Tiere wurden paargefüttert, das heißt durch geeignete
Versuchsanordnung erhielten die Tiere eine identische Futtermenge. In regelmäßigen
Abständen wurde schwanz-pletysmographisch der Blutdruck gemessen. Bei Versuchsende
wurden die Organe der Tiere perfusionsfixiert. Nach stereologischen Prinzipien erfolgte die
Ermittlung der Glomeruluszahl, des Glomerulusvolumens und des Flächenanteils des
Nierenmarks und der Nierenrinde. Die glomeruläre Vernarbung wurde anhand des
Glomeruloskleroseindex, vaskuläre und tubulointerstitielle Veränderungen anhand des
vaskulären Score und tubulointerstitiellen Score erfaßt.
Die subtotal nephrektomierten Tiere hatten eine geringere Gewichtszunahme und höhere
Blutdruckwerte. Das Serum-Kreatinin war signifikant erhöht. In den beiden Versuchsreihen
konnte bestätigt werden, daß der Glomeruloskleroseindex, der nach subtotaler Nephrektomie
jeweils signifikant höher lag als bei scheinoperierten Tieren, unter 1,25(OH)2 Vitamin D3
Behandlung jeweils signifikant geringer war. Die Zahl der Glomeruli der linken Niere war in
den beiden Versuchen von 27511 ± 3646 auf 11985 ± 1763 rsp. von 29094 ± 3855 auf 13840
± 3401 durch die Operation reduziert worden. Das mittlere glomeruläre Einzelvolumen stieg
bei den scheinoperierten Tieren (8 Wochen Versuchsdauer) von 3.81 ± 0.54 auf 8.50 ± 1.61 (x
103 µm3) bei den subtotal nephrektomierten Tieren an. Das Glomerulusvolumen lag unter
1,25(OH)2 Vitamin D3 -Behandlung nach subtotaler Nephrektomie signifikant niedriger (7.99
± 2.03 versus 8.50 ± 1.61 x106µm3). Dieser Befund wurde im 16-Wochen Experiment
bestätigt. Dabei stieg das mittlere glomeruläre Volumen von 3.87 ± 0.71 (x 103 µm3) bei den
Kontrolltieren auf 10.12 ± 1.75 (x 103 µm3) bei den subtotal nephrektomierten Tieren an.
Unter der Behandlung mit 1,25(OH)2 Vitamin D3 war das glomeruläre Volumen nach
subtotaler Nephrektomie signifikant niedriger (10.12 ± 1.75 versus 7.04 ± 1.78 (x 103 µm3)).
Die Flächenanteile des Cortex rsp. der Medulla wurden durch subtotale Nephrektomie und
Behandlung mit unter 1,25(OH)2 Vitamin D3 nicht verändert. Bei dem Modell mit
geringfügiger Nierenteilresektion (Reduktion der Anteil der Glomeruli der linken Niere auf
etwa ein Drittel) zeigten sich nur geringfügige vaskuläre und tubulointerstitielle
Veränderungen, die durch die Intervention mit unter 1,25(OH)2 Vitamin D3 nicht signifikant
beeinflußt wurden.
Entsprechend der Arbeitshypothese konnte gezeigt werden, daß die chronische Zufuhr von
unter 1,25(OH)2 Vitamin D3 mit osmotischer Minipumpen bei subtotal nephrektomierten
Ratten eine deutlich geringere Zunahme des Glomerulusvolumens sowie eine deutlich
geringere Ausprägung der Glomerulosklerose bewirkte. Beide Befunde bestätigen die oben
formulierte Arbeitshypothese, daß unter 1,25(OH)2 Vitamin D3 als proliferationshemmende
Wirksubstanz das kompensatorische Aufholwachstum nach Nierenteilresektion vermindert
daß ie Entwicklung einer chronisch progredienten fortschreitenden Niereninsuffizienz
abschwächt.
Aufgrund des zwar signifikanten, aber quantitativ geringen Effektes auf Nierenwachstum und
Glomeruloskleroseentwicklung erscheint der klinische Einsatz von unter 1,25(OH)2 Vitamin
D3 zur Progressionshemmung nicht gerechtfertigt. Die Befunde sind aber dennoch klinisch
bedeutsam, da sie belegen, daß die zur Suppression des sekundären Hyperparathyreoidismus
notwendige Behandlung mit 1,25(OH)2 Vitamin D3 keine nachteiligen Auswirkungen auf die
Progression hat.
