Harald Marschang
Dr. med.
Differenzierte Wirkungen der Klasse-III-Antiarrhythmika d-Sotalol und Dofetilide auf das
Meerschweinchenendokard in Abhängigkeit von der extrazellulären Kaliumkonzentration
und der Stimulationsfrequenz
Geboren am 25.07.1964 in Temeschburg / Rumänien
Reifeprüfung am 08.06.1984 in Heidelberg
Studiengang der Fachrichtung Humanmedizin vom WS 1986 bis SS 1993
Physikum am 23.08.1988 an der Universität Heidelberg
Klinisches Studium in Heidelberg
Praktisches Jahr in Heidelberg / Thomas Jefferson University Philadelphia, USA
Stastsexamen am 26.10.1993 an der Universität Heidelberg
Promotionsfach: Kardiologie
Doktorvater: Priv.-Doz. Dr. med. T. Beyer
Gegenstand der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung kalium- und frequenzabhängiger
Effekte der Klasse-III-Antiarrhythmika d-Sotalol und Dofetilide. Hierzu wurden Aktions-
potentialparameter durch Standardmikroelektrodenableitungen aus dem Ventrikelendokard vom
Meerschweinchen unter Kontrollbedingungen und nach Zugabe der Substanzen in steigender
Konzentration jeweils bei 0,1 , 0,5 , 1,0 , 2,0 , 3,0 Hertz und 3,5 mM, 2,5 mM und 5,6 mM
extrazellulärem Kalium ermittelt. Sowohl für d-Sotalol als auch für Dofetilide konnte eine
selektive Klasse-III-Wirkung durch Hemmung der Repolarisation ohne Beeinflussung der
Aufstrichgeschwindigkeit des Aktionspotentials dokumentiert werden. d-Sotalol als
unspezifischer K+ - Kanal-Blocker und Dofetilide als hochselektiver „delayed rectifier"-Inhibitor
verhalten sich bezüglich absoluter und relativer Aktionspotentialverlängerung als auch bezüglich
der umgekehrten „use dependence"-Charakteristik weitgehend analog. Daraus folgt, daß die
Blockade des „delayed rectifier"-K+-Strom mit hoher Wahrscheinlichkeit die entscheidende
Determinante der Klasse-III-Wirkung von Dofetilide und d-Sotalol darstellt.
Darüberhinausgehende Hemmung von K+ - Kanalpopulationen durch d-Sotalol bringt keinen
zusätzlichen Effekt auf die Repolarisations-dauer. Erhöhte extrazelluläre K+- Konzentration
führte zu verminderten Ausgangspotentiallängen und einem sowohl relativ als auch absolut
verminderten Klasse-III-Effekt. Hypokaliämie hingegen bewirkte bei verlängerter
Aktionspotentialdauer unter Kontrollbedingungen eine signifikant verstärkte
repolarisationsverlängernde Aktivität. Die zugrundeliegende Stimulationsfrequenz hatte ebenfalls
einen deutlichen Einfluß auf die Substanzwirkung, wobei sowohl für d-Sotalol als auch für
Dofetilide im niedrigen Frequenzbereich eine maximale Aktionspotential- und Refraktäritäts-
verlängerung vorlag mit einem progredienten Verlust der Klasse-III-Wirkung bei Übergang zu
höheren Frequenzen. Die umgekehrten „use dependent" Effekte sind von besonderem klinischem
Interesse, da durch sie der therapeutische Nutzen von Klasse-III-Antiarrhythmika und allgemein
von Substanzen mit repolarisations- und refraktäritätsverlängernder Wirkung in Frage gestellt
wird. Sowohl für d-Sotalol als auch für Dofetilide gilt, daß die selektive Klasse-III-Wirkung über
das gesamte untersuchte Frequenzspektrum und bei unterschiedlichen Kaliumkonzentrationen in
variabler Ausprägung gegeben ist, wobei das Wirkungsmaximum bei der Kombination niedriges
extrazelluläres Kalium und niedrige Stimulationsfrequenz, ein minimaler Effekt hingegen bei
Hyperkaliämie und hohen Frequenzen vorliegt. Hierin begründet sich ein qualitativer Unterschied
zu Klasse-I-Antiarrhythmika, deren positive „use dependent" Wirkungen auf die Depolarisations-
phase mit erhöhtem proarrhythmischem Risiko verbunden sind. Aufgrund seiner höheren
Selektivität könnte Dofetilide gegenüber dem d-Sotalol bei gleicher Wirksamkeit auf
elektrophysiologische Parameter möglicherweise unter klinischen Bedingungen ein günstigeres
Nebenwirkungsprofil aufweisen. Trotz vielfach klinisch dokumentierter Überlegenheit von
Klasse-III-Antiarrhythmika gegenüber Klasse-I-Antiarrhythmika muß nach den Ergebnissen der
SWORD-Studie auch für Klasse-III-Antiarrhythmika mit erheblichen proarrhythmischen Effekten
gerechnet werden. Rhythmologische Risikostratifikation sowie differenzierte Indikationsstellung
im Einzelfall sind hierbei erforderlich. Durch Neudefinition von klinischen Richtlinien zur
antiarrhythmischen Pharmakotherapie muß sich, gestützt auf weitergehende klinische und
experimentelle Untersuchungen, erweisen, welcher Stellenwert in Zukunft der
Antiarrhythmikatherapie im allgemeinen und den beiden hier vorgestellten Substanzen im
speziellen zukommen wird.
