Stephan W. Lindemann
Dr. med.
Regulation der mRNA-Spiegel β2-adrenerger Rezeptoren durch inhibitorische
Adenosin A1-Rezeptoren des Adenylylzyklasesystems in isolierten Gefäßmuskelzel-
len
Geboren am 25.08.1965 in Bochum
Reifeprüfung am 14.06.1985
Studiengang der Fachrichtung Medizin vom SS 1987 bis SS 1993
Physikum am 14.03.1989 an der Universität Heidelberg
Klinisches Studium in Mannheim
Praktisches Jahr in Heidelberg
Staatsexamen am 25.11.1993 an der Universität Heidelberg
Promotionsfach: Innere Medizin
Doktorvater: Frau Prof. Dr. med. R. H. Strasser
Das Adenylylzyklasesystem hat in der Steuerung der Herz- und Kreislauffunktionen über-
ragende Bedeutung. Es wird über inhibitorische und stimulatorische Rezeptoren sowie die
entsprechenden G-Proteine gesteuert. Die Stimulation eines Rezeptors führt zu dessen
Desensibilisierung. Es konnte gezeigt werden, daß gleichzeitig antagonistisch wirksame
Rezeptorsysteme sensibilisiert werden. So führt die Stimulation von inhibitorischen Ade-
nosin A1-Rezeptoren zur gesteigerten Expression β2-adrenerger Rezeptoren. Dieser Regu-
lationsprozeß wird als Transregulation bezeichnet. Die vermehrte Expression der
β2-adrenergen Rezeptoren könnte auf verschiedene intrazelluläre Prozesse zurückzufüh-
ren sein: Die Rezeptoren könnten vermehrt externalisiert werden, die Phosphorylierung
und der Rezeptorabbau könnte vermindert sein, schließlich - und dies ist das Thema der
vorliegenden Arbeit - könnten auch die mRNA-Spiegel der Rezeptoren erhöht sein. Mit
dieser Arbeit sollte geklärt werden, ob die Transregulation transkriptionell, also über die
mRNA-Spiegel der entsprechenden Rezeptoren gesteuert wird. Hierfür wurden die
mRNA-Spiegel β2-adrenerger Rezeptoren mittels quantitativer RT-PCR bestimmt. Als
biologisches System wurden DDT1 MF-2 Zellen - isolierte, glatte Gefäßmuskelzellen des
Vas deferens des Hamsters - verwendet.
Es konnte in dieser Arbeit erstmals gezeigt werden, daß die Stimulation von Adenosin
A1-Rezeptoren die Expression von β2-adrenergen Rezeptoren über ihren mRNA-Spiegel
hochreguliert. Umgekehrt bleiben bei Blockade von Adenosin A1-Rezeptoren die
mRNA-Spiegel β2-adrenerger Rezeptoren stabil. Diese Regulation ist cAMP-unabhängig.
Aufgrund dieses Befundes waren die Änderungen der mRNA-Spiegel β2-adrenerger Re-
zeptoren bei Blockade dieses β2-adrenergen Systems selbst von besonderem Interesse.
Hierbei konnte gezeigt werden, daß die mRNA-Spiegel β2-adrenerger Rezeptoren auch
unter β-Rezeptorblockade stabil bleiben. Somit wurde bewiesen, daß die Rezeptorstimu-
lation und die Rezeptorblockade unterschiedliche Regulationsprozesse einleiten. Der ge-
naue Mechanismus, wie unter Rezeptorblockade die Information in die Zelle weitergelei-
tet wird, ist noch unbekannt. Diese Daten belegen, daß sich die auf Proteinebene beob-
achtete Transregulation nicht auf die mRNA-Spiegel der beteiligten Rezeptoren übertra-
gen läßt.
Die Aspekte der Regulation und Transregulation von β-adrenergen Rezeptoren gewin-
nen zunehmende klinische Bedeutung in der myokardialen Ischämie, der Herzinsuffizienz
und in der Pharmakotherapie der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung.
