Thomas Kiatsis
Dr. med.
Differenzierte elektrophysiologische Wirkung von KC-7985 und KC-11228 auf die
Induzierbarkeit ventrikulärer „Reentry“-Tachykardien während der späten Post-
infarktphase bei wachen Hunden
Geboren am 21.02.1971 in Thessaloniki
Reifeprüfung am 07.07.1988 in Thessaloniki
Studiengang der Fachrichtung Medizin vom WS 1988/89 bis WS 1997/98
Physikum am 15.03.1991 an der Universität Heidelberg
Klinisches Studium in Heidelberg
Praktisches Jahr in Heilbronn
Staatsexamen am 03.05.1996 an der Universität Heidelberg
Promotionsfach: Innere Medizin
Doktorvater: Prof. Dr. med. J. Brachmann
Bei 16 wachen Hunden wurden vier bis acht Tage nach Thorakotomie mit proximaler Ligatur
des Ramus descendens anterior (LAD) die elektrophysiologischen und antiarrhythmischen
Eigenschaften der neuen Antiarrhythmika KC–7985 und KC–11228 untersucht. Die elektro-
physiologische Untersuchung mit programmierter Stimulation wurde unter Kontroll-
bedingungen und nach intravenöser Gabe von 2 mg/kg KC–7985 bzw. 0,25 mg/kg KC–11228
durchgeführt.
KC–7985 führte zu einer signifikanten Verlängerung der QT–Zeit bei Sinusrhythmus um
19,7%, der frequenzkorrigierten QT–Zeit um 13,4% und der QT–Zeit bei konstanter atrialer
Stimulation um jeweils 8,9%, 8,2% und 6,3%, bei einer Stimulationsfrequenz von 400 ms,
350 ms und 300 ms. Die Herzfrequenz, die PQ–Zeit und die QRS–Dauer blieben unverändert.
Die effektiven ventrikulären Refraktärzeiten, welche bei der Entstehung und Dauer von
Reentry–Tachykardien eine wichtige Rolle spielen, wurden bei einer Grund-
stimulationsfrequenz von 400 ms, 330 ms, 250 ms und 200 ms ermittelt. Es wurde dabei bei
allen Grundstimulationsfrequenzen eine signifikante Verlängerung der Refraktärzeiten durch
KC-7985 erreicht: bei 400 ms um 16,4%, bei 330 ms um 16,5%, bei 250 ms um 15,4% und
bei 200 ms um 13,0%. Auch KC–11228 führte zu einer signifikanten Verlängerung der QT–
Zeit bei Sinusrhythmus um 16,7%, der frequenzkorrigierten QT–Zeit um 14,5% und der QT–
Zeit bei konstanter atrialer Stimulation mit 450 ms, 400 ms, 350 ms und 300 ms um jeweils
12,0%, 11,8%, 10,7% und 10,4%. Die Herzfrequenz, die QRS–Dauer und die PQ–Dauer
blieben unverändert. Die effektiven ventrikulären Refraktärzeiten bei den entsprechenden
Grundstimulationsfrequenzen wurden wie bei KC–7985 signifikant verlängert. Die
Verlängerung betrug bei 400 ms 15,3%, bei 330 ms 14,3%, bei 250 ms 14,5% und bei 200 ms
13,8%.
Bei KC–7985 konnten bei der Kontrollstimulation in vier Versuchen (28,6%) nicht–
anhaltende, in sieben Versuchen (50%) anhaltende ventrikuläre Tachykardien und in drei
Versuchen (21,4%) keine ventrikulären Tachykardien ausgelöst werden. Nach Verabreichung
von KC–7985 war in keinem Experiment eine komplette Arrhythmiesuppression erreichbar.
In 3 Versuchen (42,9%) ist eine partielle Arrhythmiesuppression eingetreten. Ein pro-
arrhythmischer Effekt wurde in einem Experiment mit dem Übergang von nicht–anhaltenden
in anhaltende ventrikuläre Tachykardien beobachtet.
Bei KC–11228 waren bei der Kontrollstimulation in einem Experiment keine ventrikuläre
Tachykardien, in fünf Experimenten (50%) nicht–anhaltende, in drei Experimenten (30%)
anhaltende ventrikuläre Tachykardien und in einem Experiment (10%) Kammerflimmern,
induzierbar. Nach Verabreichung von KC–11228 wurde in keinem Fall eine komplette
Arrhythmiesuppression erreicht. In einem Versuch (25%) trat eine partielle Arrhythmie-
suppression auf. Proarrhythmisch wirkte KC–11228 in einem Experiment mit dem Übergang
einer nicht–anhaltenden in eine anhaltende ventrikuläre Tachykardie.
Das Neuauftreten von ventrikulären Extrasystolen unter KC–7985 und KC–11228 wurde als
möglicher Hinweis auf eine proarrhythmische Wirkung der beiden getesteten Substanzen
gewertet. KC–7985 führte in 5 von 14 Versuchen (35,7%) zum Neuauftreten von ventrikulä-
ren Extrasystolen und KC–11228 in 4 von 10 Experimenten (40%).
Die in der vorliegenden Untersuchung erzielten Ergebnisse bestätigen die bisher durch in vitro
Versuche erhaltenen typischen Klasse III–Eigenschaften von KC–7985 und KC–11228. Wie
bei ähnlichen Untersuchungen von anderen Antiarrhythmika der Klasse III zu sehen ist, sind
die bei KC–7985 und KC–11228 beobachteten proarrhythmischen Effekte keine Ausnahme.
Bei der kompletten Arrhythmiesuppression und somit der antiarrhythmischen Wirksamkeit
sind jedoch in den meisten tierexperimentellen Untersuchungen von anderen Klasse III–
Antiarrhythmika bessere Ergebnisse zu finden, wobei anzumerken ist, daß der genaue
Vergleich von verschiedenen Studien am Infarktmodell beim Hund aufgrund der Unterschiede
in der Durchführung und Auswertung nur eingeschränkt möglich ist.
