Marko Hurst
Dr.med.
Effekt von Östradiol auf die Koronarfunktion unter den standardisierten Belastungs-
bedingungen einer Ergometrie bei Frauen mit und ohne koronare Herzerkrankung -
randomisierte, doppelblinde, plazebokontrollierte Cross-over Studie
Geboren am 02.09.1969
Reifeprüfung am 03.05.1989
Studiengang der Fachrichtung Medizin vom WS 1990/91 bis SS 1997
Physikum am 19.08.1992 an der Universität Heidelberg
Klinisches Studium in Heidelberg
Praktisches Jahr im Krankenhaus Bruchsal
Staatsexamen am 30.04.1997 an der Universität Heidelberg
Promotionsfach: Innere Medizin
Doktorvater: Herr Prof. Dr. med. F. Heinrich
In einer randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Cross-Over Studie wurde der
Effekt von Östradiol auf die Koronarfunktion unter den standardisierten
Belastungsbedingungen einer Fahrradergometrie bei Frauen mit und ohne koronare
Herzerkrankung (KHK) geprüft. Hauptzielkriterien waren die üblichen physikalischen
ergometrischen Parameter bzw. EKG-Bewertungen. Zusätzlich wurde die renale
Ausscheidung von cGMP als Marker hinweisend auf vasodilatative Effekte und der
Serotoninmetabolit 5-Hydroxyindolessigsäure als Marker hinweisend auf die
Endothel/Thrombozyten-Interaktion bestimmt. Prüfmedikation war die Einmalapplikation von
4 mg eines neuen sublingualen Östradiolpräparates bzw. von Plazebo, zwei Stunden vor
Durchführung der Ergometrie verabreicht.
In randomisierter Weise wurden 50 Frauen rekrutiert; 2 Fälle wurden wegen Feststellung
eines Linksschenkelblockes bzw. Verlegung in eine andere Klinik als drop-outs bewertet. Für
26 Patientinnen mit KHK und 22 Frauen ohne KHK („Vergleichsgruppe“) wurde die Studie
wie geplant durchgeführt. Hinsichtlich der Basisdaten war die KHK-Gruppe mit einem
Durchschnittsalter von 61,3 (SD 7,2) Jahren um ca. 8 Jahre älter als das Vergleichskollektiv
mit einem durchschnittlichen Alter von 52,8 (SD 5,0) Jahren (p < 0.01), bei vergleichbaren
Durchschnittswerten von Größe (162,2/163,3 - SD 6.0/6,5 cm) und Gewicht (69,2/71,3 - SD
10,2/12,6). Das Menopausenintervall betrug in der KHK-Gruppe 15,5 (SD 7,9) und in der
Vergleichsgruppe 8,2 (SD 8,1) Jahre (p < 0.01). 15,4 bzw. 13,6 % der Frauen waren
ovarektomiert und 34,6 bzw. 36,4 % hysterektomiert. Im Vergleich der Basalwerte der
Östrogenkonzentrationen gab es mit 30,3 (SD 22,9) pg/ml in der KHK-Gruppe und 37,2 (SD
24,6) pg/ml in der Vergleichsgruppe keine signifikanten Unterschiede. In der KHK-Gruppe
blieben mit einer Ausnahme alle Patientinnen auf mindestens eines der zur Behandlung der
KHK bereits etablierten Medikamente eingestellt.
Die Untersuchungen ergaben für die KHK-Gruppe in der Auswertung der ST-Strecke
(maximale ST-Senkung, Zeitdauer bis 1 mm ST-Senkung) sowie für die Belastbarkeit,
Belastungsdauer, Pulsfrequenz- und Blutdruckveränderungen zwischen den Werten in der
Verum- und Plazebophase keine signifikanten Unterschiede. Signifikant (p < 0.01) war jedoch
nach Östradiolgabe die Zunahme der renalen Ausscheidung von cGMP um 76,7 (SD 12,5 ) %;
im Gegensatz dazu war die belastungsinduzierte Zunahme der cGMP-Ausscheidung von 60,6
(SD 24,4) % in der Plazebophase nicht signifikant. Die basale cGMP-Produktion betrug in der
KHK-Gruppe nur ca. ein Drittel im Vergleich zur Gruppe ohne KHK (p < 0.001). In dieser
Gruppe nahm die cGMP-Ausscheidung nach Östrogengabe um 72,3 (SD 3,4) % gegenüber
den Werten vor Ergometrie zu (p < 0.01); die belastungsinduzierte Zunahme der cGMP-
Ausscheidung mit einem Wert von 40,3 (SD 16,8 ) % in der Plazebophase erreichte auch in
der Vergleichsgruppe keine Signifikanz. Die erzielten Östradiolkonzentrationen zeigten starke
interindividuelle Unterschiede; sie lagen in der Vergleichsgruppe mit 341,3 (SD 114,4) pg/ml
niedriger als in der Gruppe mit KHK (p < 0.01), in der ein Durchschnittsspiegel von 692,6
(SD 244,6) pg/ml erzielt werden konnte.
Für die renale Elimination des Serotonin-Metaboliten fanden sich in der Vergleichsgruppe
keine Veränderungen. In der KHK-Gruppe stieg diese nach Östradiolgabe um 66,3 (SD 105,2)
% und belastungsinduziert nach Plazebogabe um 55,0 (SD 62,7) % an (Unterschied n.s.),
obwohl die basale Produktion wie bei cGMP nur ca. ein Drittel im Vergleich zur KHK-
Gruppe betrug (p < 0.001). Im Vergleich der Gruppen mit und ohne KHK ergaben sich bei
den biochemischen Markern keine Unterschiede. Demgegenüber lag in der Vergleichsgruppe
die maximale Belastbarkeit nach Östradiolgabe mit 112,5 (SD 44,2) Watt im Vergleich zu
91,4 (SD 22,3) Watt höher (p < 0.05) und war mit 519,6 (SD 195,4) sec gegenüber 423,7 (SD
111,8) sec auch verlängert (p < 0.05) im Vergleich zur Gruppe mit KHK. Im Unterschied dazu
war der between-group-Vergleich der entsprechenden Plazebophasen nicht signifikant.
Andere zwischen den beiden Gruppen festgestellten Unterschiede wie etwa die in der
Vergleichsgruppe unter Belastung höhere Pulsfrequenz (p < 0.001), der höhere systolische
und höhere diastolische Blutdruck (p < 0.05 bzw. p < 0.01), mit einer im Vergleich zur KHK-
Gruppe höheren Blutdruckamplitude (p < 0.05), sind demgegenüber auf die im Alter jüngere
Vergleichsgruppe zurückzuführen, möglicherweise allerdings auch auf die Begleitmedikation
in der Gruppe mit KHK.
Zusammenfassend wurde gezeigt, daß die üblichen Parameter eines Ergometrietestes durch
die Einmalgabe von sublingual verabreichtem Östradiol nicht wesentlich beeinflußt werden.
Die Erhöhung der renalen Ausscheidung von cGMP sowohl bei Frauen mit als auch ohne
KHK weist darauf hin, daß die belastungsbedingte koronare und/oder periphere
Vasorelaxation bereits durch eine Einmalgabe von Östrogen verstärkt werden kann. Dies ist
möglicherweise für die Primär- und Sekundärprävention koronarer Herzerkrankungen von
Bedeutung.
