Claudia Haas
Dr. med.
Koppelung costimulatorischer Moleküle an Newcastle Disease Virus modifizierte
Tumorzellen und T-Zell Stimulierungsversuche in Maus-Tumor-Modellsystemen
Promotionsfach: Immunologie
Doktorvater: Priv.-Doz. Dr. rer. nat. Peter Altevogt
Ziel der Dissertation war, bispezifische Reagenzien zur Einführung costimulatorischer
Moleküle in Tumorzellen herzustellen.
Die Arbeit ist thematisch in ein Projekt zur Entwicklung einer aktiv-spezifischen
Immuntherapie (ASI) von Tumoren eingebunden. Bei dieser Therapie werden inaktivierte,
autologe Tumorzellen (aus dem chirurgisch entfernten Primärtumor des Patienten) mit dem
Newcastle Disease Virus (NDV) infiziert und die so behandelten Krebszellen (die Vakzine)
dem Patienten nach einem bestimmten Schema geimpft. Diese aktiv-spezifische
Immuntherapie mit autologen, NDV infizierten Tumorzellen (ATV-NDV Vakzine) hat sich
im Tiermodell als sehr erfolgreich erwiesen und wird zur Zeit in ersten klinischen Studien zur
postoperativen adjuvanten Behandlung von solchen Tumorpatienten eingesetzt, die ein hohes
Risiko für Metastasenbildung haben.
Die in dieser Dissertation beschriebenen bispezifischen Reagenzien – der über die
Fusionstechnik hergestellte bispezifische Antikörper bsM HNxCD28 bzw. das über die
rekombinante Antikörpertechnologie hergestellte bispezifische Konstrukt bsK HNFvbioCD28
– sollen der weiteren Verbesserung dieser Vakzine dienen. Die spezifische Koppelung von
costimulatorischen Molekülen an Tumorzellen wird durch den HN-Arm (gerichtet gegen ein
Oberflächenprotein von NDV) des bispezifischen Antikörpers gewährleistet, der nur an NDV
infizierte Tumorzellen bindet. Dadurch wird eine unerwünschte Aktivierung von T-Zellen, die
nicht gegen Tumorzellen gerichtet sind, vermieden. Der zweite Arm der bispezifischen
Reagenzien ist gegen das costimulatorische CD28 Molekül auf T-Zellen gerichtet.
Die funktionelle Wirksamkeit der bispezifischen Reagenzien – die Aktivierung von T-Zellen
– konnte mit Hilfe von Proliferationsexperimenten und Zytotoxizitätstests in vitro
demonstriert werden. In ersten in vivo Versuchen konnte der bispezifische Antikörper
ebenfalls erfolgreich eingesetzt werden, wenn sich auch in einigen Experimenten bereits die
NDV Infektion alleine als sehr potent erwiesen hat. Die Verwendung der bispezifischen
Vakzine zeigte einen signifikanten Einfluß auf die Tumorangehrate (Verlangsamung) sowie
auf die Überlebenszeiten im Tiermodell.
Die Verwendung der bispezifischen Vakzine stellt eine Alternative gegenüber gentechnischen
Verfahren der Tumorvakzine-Herstellung dar. Dies gilt insbesondere für die Transfektion von
Tumorzellen mit B7. Die Vorteile der hier vorgestellten bispezifischen Vakzine sind
offensichtlich: 1.) Es sind keine langwierigen Prozeduren notwendig, um costimulatorische
Moleküle in Tumorzellen einzuführen. 2.) Die bispezifische Vakzine hat ein breites
Anwendungsspektrum, da sich nahezu alle Tumorzellen mit NDV infizieren lassen. 3.) Das
hier vorgestellte Verfahren ist im Vergleich zur Gentransfektion weniger zeit-, kosten- und
arbeitsintensiv. 4.) Die Verwendung autologer Tumorzellen erlaubt die Herstellung
individueller Vakzinen, die der antigenen Situation des jeweiligen Tumors gerecht werden.
