Sigrid Engler
Klinische Auswirkungen und Stoffwechselveränderungen von niedrig dosierten oralen
Kontrazeptiva im Zusammenhang mit kardiovaskulären Erkrankungen am Beispiel einer
Levonorgestrel haltigen Pille im Vergleich zu drei Drospirenon haltigen Präparaten
geboren am 10.12.1967 in Aachen
Reifeprüfung am 23.07.1987 in Frankenthal
Studienfach der Fachrichtung Medizin vom WS 1987 bis SS 1993
Physikum am 14.07.1989 an der der Ruprecht-Karls-
Universität Heidelberg
Klinisches Studium an der der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg
Praktisches Jahr an der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg
und am Stadtspital Waid in Zürich/ Schweiz
Staatsexamen am 10.05.1994 an der der Ruprecht-Karls-
Universität Heidelberg
Promotionsfach : Gynäkologie
Doktorvater: Prof. Dr. med. Dr. h.c. T. Rabe
Zusammenfassung
Kardiovaskuläre Erkrankungen haben zumeist eine multifaktorielle Genese. Das
Aufeinandertreffen mehrerer Faktoren (erhöhter Blutdruck, Hyperlipidämie, Insulinresistenz
usw.) ergibt ein biochemisches Ungleichgewicht, welches auch als Insulin-Resistenz-Syndrom
bezeichnet wird. Orale Kontrazeptiva haben Auswirkungen auf den Gerinnungs- und
Fettstoffwechsel, auf den Kohlenhydrathaushalt und auf das Renin-Angiotensin-System, die dem
Insulin-Resistenz-Syndrom ähneln. Da die heutigen Pillenpräparate insbesondere in ihrem
Ethinylestradiol (EE) Anteil deutlich niedriger dosiert sind als vor ca. 20-30 Jahren, ist die
allgemeine Komplikationsrate drastisch gesunken. Die entscheidende Bedeutung kommt heute
dem Gestagen Anteil zu, der je nach androgener Potenz, modulierend wirkt.
Mit der vorliegenden Promotionsarbeit wurden die Ergebnisse einer klinischen Studie
zusammengefaßt, welche Daten zur Beeinflussung klinischer und biochemischer Parameter durch
ein orales Kontrazeptivum mit dem neuartigen Gestagen Drospirenon erbringen sollte.
Insbesondere der Einfluß auf Parameter, die als kardiovaskuläre Risikofaktoren gelten, wurde
bewertet. Im Rahmen einer multizentrischen Doppelblind-Studie mit einer Behandlungsdauer
von 6 Monaten verglichen wir drei Pillen mit 3 mg Drospirenon und verschiedenen EE-
Konzentrationen mit einem Levonorgestrel (LNG) haltigen Präparat im Bezug auf ihre
Auswirkung auf die Zykluskontrolle, den Lipid- und Gerinnungsstoffwechsel sowie auf das
Gewichts- und Blutdruckverhalten. Die beste Zykluskontrolle wurde erwartungsgemäß bei den
Präparaten mit 30 µg EE (Microgynon und SHT/470 F) gefunden. Es kam zu keinen statistisch
signifikanten oder klinisch relevanten Änderungen des Körpergewichtes, des Blutdruckes, des
Quick-Wertes, der PTT, der Thrombozyten sowie der Cholesterin- und LDL-Cholesterin-Werte
unter einer der vier Pillen. Leicht statistisch signifikant erhöhte, aber klinisch nicht relevante
Triglyceridspiegel fanden sich unter den Präparaten SHT/470 F und SHT/470 K (15 µg EE). Bei
der Pille SHT/470 K zeigten sich zudem statistisch signifikant erhöhte HDL-Werte. Das
Drosiprenon (DRSP) als Gestagen scheint auf Grund der vorliegenden klinischen und
biochemischen Daten für die Verwendung in OCs gut geeignet zu sein. Zusammenfassend ist
festzustellen, daß die geprüften DRSP haltigen oralen Kontrazeptiva gut vertragen wurden und
eine zufriedenstellende Zykluskontrolle bewirken könne. Die biochemischen Untersuchungen
weisen darauf hin, daß es unter den Prüfpräparaten, einschließlich dem Vergleichspräparat, nicht
zu Veränderungen kommt, die auf ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko weisen. Eine
abschließende Beurteilung über die klinische Akzeptanz muß die Auswertung der laufenden
Multizenter-Studie ergeben. Weitere klinische Untersuchungen bezüglich der Kurzzeitwirkung
und der Langzeiteffekte des Drospirenons sollten erfolgen.
Durch die Literaturrecherche läßt sich belegen, daß im allgemeinen kein Zusammenhang
zwischen der Dauer der Pilleneinnahme und einem erhöhten kardiovaskulären Risiko besteht. Die
auftretenden Komplikationen begründen sich in der Regel nicht in Langzeitveränderungen, wie
z.B. Atherosklerose bedingten Ereignisse (Myokardinfarkt). Im Gegenteil, es wird dem Estrogen
ein protektiver Effekt bezüglich der Arteriosklerose zugeschrieben. Als Ursache für
Herzkreislauferkrankungen unter OCs werden Veränderungen im Gerinnungssystem diskutiert.
Durch eine gesteigerte Proteinsynthese der Leber kommt es insbesondere zur Erhöhung des
Faktors VII und des Fibrinogens, welche mit dem kardiovaskulären Risiko korrelieren. Inwiefern
diese Einzelveränderungen klinisch relevant werden, bleibt offen. Die Thrombozyten und die
PTT bleiben zumeist unverändert. Wenn auf die OC bedingte erhöhte Koagulabilität weitere
angeborene oder erworbene Veränderungen im Hämostasesystem treffen (z.B. AT III-, Protein C
oder S- Mangel, APC-Resistenz), wird das Risiko für akute Embolien oder einen Apoplex
drastisch erhöht.
Durch die Einnahme oraler Kontrazeptiva der älteren Generation mit höheren Gestagen- und
Ethinylestradiol Dosen (z.B. 250 µg LNG, 50 µg EE) kann es zu Blutdrucksteigerungen im
Mittel von 5-7 mmHg systolisch und 1-2 mmHg diastolisch kommen. Bei OCs mit 30 µg EE und
150 µg LNG fanden sich keine signifikanten Blutdrucksteigerungen systolisch und diastolisch.
Das Körpergewicht ändert sich im Durchschnitt in den meisten klinischen Untersuchungen mit
LNG nicht statistisch signifikant. Der Fettstoffwechsel wird kaum durch niedrig dosierte (≤ 35µg
EE) OCs beeinflußt. Entscheidend ist, daß anfängliche Veränderungen durch eine Östrogen
bedingte hepatische Enzyminduktion sich im Verlauf von 6–12 Monaten wieder normalisieren.
So zeigt sich bei den üblichen niedrig dosierten Pillen mit Levonorgestrel in den meisten
Untersuchungen während der ersten Einnahmemonate ein dosisabhängiger Anstieg der
Cholesterin- und Triglyceridwerte. Die LDL-Cholesterinspiegel bleiben zumeist unverändert.
Relativ niedrige HDL-Werte finden sich häufig, wie die androgene, antiöstrogene Potenz des
LNG vermuten läßt.
Wichtig erscheint abschließend die sorgfältige Auswahl der Frauen, die für eine orale
Kontrazeption in Frage kommen, sowie die regelmäßige Kontrolle der bereits behandelten
Patientinnen, um klinisch nicht manifeste Risikogruppen rechtzeitig erkennen zu können.
