Stefan Block
Dr. med.
Untersuchungen zur Veränderung der Pharmakokinetik nierengängiger Pharmaka im
Alter
Geboren am 12.4.1968 in Hamburg
Reifeprüfung am 4.6.1987
Studiengang der Fachrichtung Medizin vom WS 1989 – WS 1996
Physikum am 2.9.1991 an der Universität Heidelberg
Klinisches Studium in Heidelberg
Praktisches Jahr in Bruchsal und Paris
Staatsexamen am 7.11.1996 an der Universität Heidelberg
Promotionsfach: Innere Medizin
Doktorvater: Prof. Dr. med. Dr. h.c. E. Ritz
In der vorliegenden Arbeit wurden in einer Querschnittsuntersuchung die Veränderungen der
Pharmakokinetik von drei nierengängigen Pharmaka (Atenolol, Hydrochlorothiazid und
Triamteren) und dem Hauptmetaboliten des Triamteren im Alter bei zwölf gesunden
Probanden mit einem Durchschnittsalter von 68 Jahren untersucht, als Kontrollgruppe dienten
zehn junge, gesunde Personen mit einem Altersdurchschnitt von 25 Jahren.
Alle Probanden wurden einer gründlichen klinischen Voruntersuchung unterzogen, um
Begleiterkrankungen auszuschließen, weiterhin wurde bei allen Studienteilnehmern die
glomeruläre Filtrationsrate mittels Inulin-Clearance und der effektive renale Plasmafluß
mittels PAH-Clearance bestimmt, um eine exakte Aussage über die aktuelle Nierenfunktion
treffen zu können. Nach oraler Gabe der Prüfpharmaka wurden in Plasmaproben die
Medikamentenkonzentrationen bestimmt und hieraus unter anderem die Fläche unter der
Kurve, die mittlere Verweildauer und die Plasmaclearance berechnet. Weiterhin wurden
anhand von Urinproben die kumulative Ausscheidung der Medikamente mit dem Urin und die
renale Clearance bestimmt.
In der Gruppe der älteren Probanden beobachteten wir bei der glomerulären Filtrationsrate
und dem effektiven renalen Plasmafluß signifikant niedrigere Werte als in der
Kontrollgruppe, jedoch lagen die meisten älteren Personen mit ihren individuellen Werten
noch durchaus im Normbereich. Körpergewicht, 24-Stunden Blutdruck, Serumeiweißstatus
und Elektrolytausscheidung im Sammelurin lagen in beiden Gruppen etwa im gleichen
Bereich.
Beim Vergleich der Pharmakokinetik von Atenolol in den beiden Gruppen war lediglich die
mit dem Urin ausgeschiedene Medikamentenmenge bei den Älteren signifikant niedriger. Bei
allen anderen berechneten pharmakokinetischen Parametern traten keine größeren
Unterschiede zwischen den beiden Gruppen auf. Die Plasmakonzentrationskurven verliefen
annähernd identisch, die Fläche unter der Kurve war in der Gruppe der Älteren nur
geringfügig größer als in der Kontrollgruppe.
Bei Hydrochlorothiazid zeigte sich ebenfalls, daß die gesunden älteren Probanden signifikant
weniger Hydrochlorothiazid mit dem Urin ausschieden, weiterhin war bei ihnen die renale
Clearance gegenüber der Kontrollgruppe signifikant niedriger. Sämtliche anderen
pharmakokinetischen Parameter inklusive der Fläche unter der Kurve, der mittleren
Verweildauer und der maximalen Plasmkonzentration waren in beiden Grupen von einem
vergleichbaren Niveau.
Für Triamteren ergaben sich bei Betrachtung der wichtigsten pharmakokinetischen Parameter
keinerlei signifikante Unterschiede zwischen den beiden Untersuchungsgruppen. Die Fläche
unter der Kurve war bei den Älteren etwas größer und die Plasmaclearance niedriger, die
mittlere Verweildauer jedoch nur geringfügig länger. Die renale Elimination von Triamteren
verlief in beiden Untersuchungsgruppen ähnlich, so daß sich hier ebenfalls keine größeren
Unterschiede ergaben.
Die Pharmakokinetik des OH-TA-Esters als Hauptmetabolit des Triamteren wurde auch
untersucht, hier zeigten sich keine signifikanten Unterschiede beim Vergleich der beiden
Gruppen. Die Fläche unter der Kurve war bei den Älteren etwas größer und sie schieden eine
größere Menge des Metaboliten mit dem Urin aus, die mittlere Verweildauer und die renale
Clearance waren in beiden Gruppen vergleichbar. Bei Betrachtung der renalen Elimination
des OH-TA-Esters ergaben sich ebenfalls keine signifikanten Unterschiede zwischen den
jungen und den älteren Probanden.
Für alle drei untersuchten Wirkstoffe und für den OH-TA-Ester zeigten sich signifikante
negative Korrelationen der AUC sowohl mit der glomerulären Filtrationsrate als auch mit
dem effektiven renalen Plasmafluß der Probanden. Weiterhin wurde die Pharmakodynamik
der Kombination von Triamteren und Hydrochlorothiazid untersucht, auch hier zeigten sich
keine signifikanten Wirkungsunterschiede zwischen den beiden Gruppen.
Schlußfolgernd läßt sich sagen, daß wir in dieser Studie über die Veränderung der
Pharmakokinetik nierengängiger Pharmaka im Alter in vielen Bereichen fast identische
Ergebnisse in einer Gruppe nierengesunder älterer Probanden mit einem Durchschnittsalter
von annähernd siebzig Jahren finden konnten wie in der jungen, gesunden Kontrollgruppe.
Weiterhin konnte gezeigt werden, daß auch gesunde ältere Personen noch durchaus eine
glomeruläre Filtrationsrate im Normbereich haben können, die adäquate Untersuchung der
Nierenfunktion unserer Probanden war bei der Betrachtung renal eliminierter Pharmaka von
besonderer Bedeutung. Eine generelle Dosisreduktion der von uns untersuchten Medikamente
im Alter kann aufgrund dieser Ergebnisse somit nicht weiter empfohlen werden, allerdings
muß einschränkend gesagt werden, daß wir gesunde Probanden untersucht haben und viele
der Patienten, die mit diesen Medikamenten behandelt werden, sicherlich multiple
Vorerkrankungen haben, die zu einer zusätzlichen Veränderung der Pharmakokinetik führen
können.
