Erkan Aktas
Dr.med.
Interaktion von Flavonoiden mit Gefäßendothelzellen: Effekte in vitro und in
vivo
Geboren am 30.08.1968 in Istanbul
Reifeprüfung am 25.04.1989 in Bretten
Studiengang der Fachrichtung Medizin vom SS 1990 bis WS 1997/98
Physikum am 27.03.1992 an der Universität Heidelberg
Klinisches Studium in Heidelberg
Praktisches Jahr in Pforzheim (Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität Heidelberg)
Staatsexamen am 13.05.1998 an der Universität Heidelberg
Promotionsfach: Kinderheilkunde
Doktorvater: Herr Priv.-Doz. Dr. med. K.-M. Debatin
Zahlreiche Erkrankungen des Kindes- und Erwachsenenalters gehen mit pathologischer
Angiogenese einher. Offensichtlich ist dabei das physiologische Gleichgewicht aus
Stimulatoren und Inhibitoren der Angiogenese zugunsten ihrer Stimulatoren verschoben.
Daraus resultiert eine überschießende und ungebremste Neubildung von Blutgefäßen.
Insbesondere im Falle solider, maligner Tumoren ist Tumorwachstum, -progression, und
-metastasierung auf das Engste mit der Neubildung von Blutgefäßen verknüpft. Sie wird dann
als Tumorangiogenese bezeichnet. Vor dem Hintergrund dieser Beobachtungen gewinnt die
Suche nach neuen Inhibitoren pathologischer Angiogenese in beinahe allen medizinischen
Fachrichtungen immer mehr klinisches Interesse.
Eine Vielzahl epidemiologischer Studien weist darauf hin, daß pflanzenreiche Ernährung
präventiv auf die Entstehung bestimmter Tumorarten wirkt. Um diese Hypothese zu
untersuchen, hat unsere Arbeitsgruppe in der Vergangenheit eine Methode zur Reinigung von
humanem Urin entwickelt, mit deren Hilfe sich aus der Nahrung aufgenommene Substanzen
in
humanem Urin nachweisen lassen. Wir fragten uns, ob denn solche mit der Nahrung
assoziierten Substanzen die für das Tumorwachstum notwendige Angiogenese hemmen und
dadurch vielleicht tumorprotektiv wirken könnten.
Dazu untersuchten wir zunächst den Effekt von fraktionniertem Urin auf Teilprozesse der
Angiogenese, d.h. auf die Migration und Proliferation von Gefäßendothelzellen. Dabei fanden
wir in einer Fraktion potente inhibitorische Aktivität. Diese Fraktion enthielt vornehmlich
Flavonoide, sekundäre Pflanzenmetaboliten, welche ubiquitär im Pflanzenreich vorkommen
und über ein vielseitiges pharmakologisches Potential verfügen. Wir konnten zeigen, daß eine
Reihe von Flavonoiden die Proliferation verschiedener Zellspezies endothelialer und nicht-
endothelialer Herkunft in vitro zu hemmen vermochte. Strukturelle Unterschiede der
verschiedenen Flavonoide scheinen für selektive antiproliferative Effekte an Endothelzellen
verantwortlich zu sein.
Sehr potente antiproliferative Effekte konnten bei den Flavonen beobachtet werden. Sie be-
sitzen jedoch keine Selektivität für Endothelzellen. Flavonole und Flavanone zeigten dagegen
ein gewisses Maß an Selektivität. Das zur Gruppe der Flavanole gehörende Catechin war
praktisch unwirksam. Strukturelle Eigenschaften, die im Zusammenhang mit
antiproliferativen Effekten eine Rolle spielen, lassen sich demnach folgendermaßen
zusammenfassen: Ein intakter
heterozyklischer Aufbau in Ring C mit einer Ketogruppe in Position 4 (g-Pyronring), wie es
bei den Flavonen der Fall ist, geht mit guten antiproliferativen Eigenschaften einher. Ebenso
korreliert das Vorhandensein freier Hydroxylgruppen in den Positionen 5,7, 3' und 4' mit
guten antiproliferativen Aktivitäten. Der Verlust der C2-C3 Doppelbindung und die
Substitution der freien Hydroxylgruppen an oben genannten Positionen haben dagegen eine
drastische Abnahme antiproliferativer Effekte zur Folge.
Ein Vergleich zwischen unseren Struktur-Aktivitäts-Beziehungen und jenen, die von anderen
Arbeitsgruppen in Zusammenhang mit antiproliferativen Effekten beschrieben wurden, zeigt
(neben einigen Gemeinsamkeiten) deutliche Unterschiede. Daraus wird ersichtlich, daß der
Wirkungs-mechanismus der Flavonoide weiterhin einer genaueren Untersuchung bedarf.
Anhand von Untersuchungen Am Modell der in vitroAngiogenese konnte demonstriert
werden, daß Flavonoide neben der Proliferation auch weitere Teilfunktionen von
Endothelzellen inhibieren können, die im Rahmen angiogener Prozesse von Bedeutung sind:
namentlich die Invasion und die Migration. Zusammenfassend läßt sich somit sagen, daß
Flavonoide in der Lage sind, die Angiogenese in vitro strukturspezifisch und z.T. selektiv zu
hemmen. In vivo Experimente mit Luteolin und 3-Hydroxyflavon am Modell der
Tumorangiogenese führten jedoch zu keiner statistisch signifikanten Abnahme der
Tumorvaskularisation und des Tumorwachstums. Es ist anzunehmen, daß die Substanzen
nach
ihrer oralen Applikation metabolisiert und inaktiviert werden, obwohl in anderen Studien in
vivo Effekte nach oraler Applikation gezeigt werden konnten.
Zukünftige Untersuchungen zur Metabolisierung und Experimente mit neuen Flavonoiden
könnten eine Grundlage für die Synthese stabiler Analoga liefern, die auch in vivo wirksam
sind. Flavonoide könnten dann in pharmakologisch wirksamen Konzentrationen ihre
zellulären
bzw. biochemischen Ziele erreichen und in vivo antiproliferative bzw. antiangiogene Effekte
ausüben.
