127
ekaia
ZIENTZIA e a TEKNOLOGIA
ALDIZKARIA
ISSN 0214-9001 – eISSN 2444-3255
Ekaia, 2023, 44, 127-136
h ps://doi.o g/10.1387/ekaia.23970
* Ha emane an ja zeko / Co esponding au ho : Asie Selas. Kimika O ganikoa I Saila, Fa mazia Fakul a ea, Euskal He iko
Unibe si a ea UPV/EHU. Unibe si a e e o bidea, 7 (Vi o ia-Gas eiz). – [email p o ec ed] – h ps://o cid.o g/0000-0001-
7327-668X
Nola aipa u / How o ci e: Lopez-Aguile a, Ley e; Alonso, Concepción; Palacios, F ancisco; Selas, Asie ; Ma in-Encinas, Endika
(2023). «Kanp o ezina e a ha en de iba uak minbizia en au kako bo okan: Topoisome asa I inhibi zaileak». Ekaia, 44, 2023,
127-136. (h ps://doi.o g/10.1387/ekaia.23970).
Jaso ze-da a: 2022, u iak 11; Ona ze-da a: 2022, aza oak 24.
ISSN 0214-9001 - eISSN 2444-3255 / © 2023 UPV/EHU
Lan hau C ea i e Commons Ai o u-EzKome ziala-LanE a o i ikGabe 4.0 Nazioa ekoa
lizen zia ba en mende dago
Kanp o ezina e a ha en de iba uak minbizia en
au kako bo okan: Topoisome asa I inhibi zaileak
(Camp o hecin and i s de i a i es in he igh agains cance :
Topoisome ase I inhibi o s)
Ley e Lopez-Aguile a, Concepción Alonso, F ancisco Palacios, Asie Selas*,
Endika Ma in-Encinas*
Kimika O ganikoa I Saila, Fa mazia Fakul a ea (EHU)
Labu pena: Minbizia he io za-e agile nagusienen a ean azal zen da mundu mailan; 2020an, esa e ako,
10 milioi he io za ingu u e agin zi uen, WHO (Wo ld Heal h O ganiza ion) e akundea en a abe a. Minbizia-
en au kako a amendu a makologikoa i dagokionez, agen e kimio e apiko e aginko enen a ean balida u a
dago opoisome asa I (TOP1, DNA en me abolismoan e a zuzenean pa e ha zen duen en zima) apa eko i u
e apeu iko gisa. E a hone an, molekula an ip oli e a ibo be ien ga apene ako in e es handiko ike ke a a loa
bilaka u da TOP1 inhibi zeko gai di en konposa u kimiko be ien sin esia. His o ia i begi a uz, kanp o ezina
(KPT) izan zen au ki u zen lehen giza opoisome asa I (TOP1)-en inhibi zailea, 70eko hama kadan. Ha ez-
ke o, KPT en e a o i sin e iko segu uagoak ga a u di a (i ino ekan, opo ekan e a belo ekan bes eak bes e),
gau egun e abile a kliniko ako ona pena jaso du en TOP1 inhibi zaile baka ak, alegia. Hala e a guz iz e e,
biga en belaunaldiko KPT en e a o i sin e iko hauek e agozpen kimiko ani z e akus en di uz e, haien e a-
bile a klinikoa e aba muga zen du enak. Gau egungo e e e en ziazko ike ke en no abidea da, molekula ak-
ibo be ien sin esiaz gain, KPT en e a o ien e a bes elako hau agai e apeu iko po en zialen e aginko asuna
e a ak ibi a e biologikoa hobe zea, hala nola a mako konbinazio sine gikoak bila uz e a konposa u kimikoen
a makozine ika modula uz.
HITz GAKOAK: minbizia, opoisome asa I, inhibi zaileak, kimio e apia, kanp o ezina.
Abs Ac : Cance has been iden i ied as one o he leading causes o dea h wo ldwide, claiming almos
10 million li es by 2020, acco ding o he WHO. The biological a ge o some an icance agen s is opoi-
some ase I, an enzyme in ol ed in he elaxa ion o supe coiled DNA. The syn hesis o new compounds ha
may beha e as opoisome ase I inhibi o s wi h an ip oli e a i e e ec has become an ac i e ield o esea ch.
In es iga ion ela ed o opoisome ase I inhibi o s in cance he apy s a ed wi h camp o hecin (CPT). This
compound was i s selec ed as a good an icance agen and hen opoisome ase I was iden i ied as i s he a-
peu ic a ge . CPT and i s de i a i es (i ino ecan, opo ecan and belo ecan) a e he only clinically app o ed
inhibi o s. Cu en ly, hei limi a ions a e being add essed by means o he use o combina ion he apies
wi h di e en d ugs, d ugs combined wi h an ibodies, adop ion o p o ocols o inc ease he bioa ailabili y,
such as adminis a ion o nanopa icles, emulsions, liposomes. Fu u e s udies should ocus no only on de-
eloping o he ac i e molecules, bu also on imp o ing he bioa ailabili y and pha macokine ics o po en
syn he ic de i a i es.
KEyWO DS: cance , opoisome ase I, inhibi o s, chemo e apy, camp o hecin.
128 Ekaia, 2023, 44, 127-136
Ley e Lopez-Aguile a, Concepción Alonso, F ancisco Palacios,
Asie Selas, Endika Ma in-Encinas
1. Sa e a
Minbizia gaixo asun mul i ak o ialen mul zo ba da, ehune ako zelu-
lek hazkun za en kon ola e a di e en ziazio-g adua gal zen du enean age -
zen dena. He ialde ga a uen he io z-kausa nagusienen a ean au ki zen
da (ia 10 milioi he io za e agi en di u u e o). E a ho e an, 2018an 18 mi-
lioi minbizi kasu be i diagnos ika u zi en, ohikoenak bi ike akoa (2,09 mi-
lioi kasu), bula ekoa (2,09 milioi kasu) e a p os a akoa (1,28 milioi kasu)
izanik [1]. Gaine a, ga apen-bidean dauden he ialdee an espe o dai ekeen
ga apen sozioekonomikoa kon uan ha uz, mundu mailako bizi-i xa ope-
na en luza zeak e a hazkun za demog a ikoak pen sa azi egi en du e minbi-
zi-kasuen igoe a naba mena da o ela epe-labu ean . I aga penen a abe a,
2060 ako kasu be iak 18,6 milioi aino i i si dai ezke (1. i udia esk.).
1. i udia. Tumo e ba en e ake a e a hazkundea (1A i udia), e a lauga en he io-
za-kausa en joe a epidemiologiko zenba e sia, 2016 e a 2060 bi a ean (1B i u-
dia [1]).
Gau egun ikuspegi mul imodala aplika zen da minbizia en au kako
a amenduan, gaixoa en egoe a pa ikula a i egoki zen zaion sendabidea
indibidualiza u a, alegia [2]. Auke a zen di en a amendu pe sonaliza uen
a ean, ki u gia ( umo ea en amaina mu iz eko, hu a e auz eko edo a min-
bizia en sin omak a in zeko e abil zen da), e adio e apia (e adiazio-dosi
handiak e abil zen di u minbizi-zelulak sun si zeko e a umo ea en amaina
mu iz eko) e a kimio e apia (zelula umo alak sun i zen di u molekula zi-
o oxikoak balia uz) au ki zen di a, bes eak bes e [3].
zelula euka io oe an DNA supe ki ibildu a au ki zen da k omosome-
an, in o mazio gene ikoa o ma konp ima uan go de zeko. Ho az, DNA en
helize bikoi za en bai an go de a dagoen in o mazio gene ikoa en a zipena
be e egoe a supe ki ibilduak muga zen du e a opoisome asak di a, hain zu-
zen e e, a azo opologiko ho i konpon zeaz a du a zen di en en zimak [4].
Hau da, DNA en e laxazioan inplika u ako en zima ba da TOP1. Bes alde,
ikusi da opoisome asen adie azpen gene ikoa gainadie azi a dagoela zelula
umo ale an e a haien ak ibi a e- asa e e handi u a au ki zen dela, e a, ondo-
h ps://doi.o g/10.1387/ekaia.23970 129
Kanp o ezina e a ha en de iba uak minbizia en au kako bo okan:
Topoisome asa I inhibi zaileak
ioz, opoisome asak (I e a II) i u a makologiko esangu a suak bilaka u di a
minbizia en au kako es a egia kimio e apikoen bai an [5].
2. TopoISome aSa I
DNA opoisome asak DNA en opologia-aldake ak ka aliza zen di uz-
en en zimak di a. Hainba oina izko p ozesu zelula e an ha zen du e
pa e (e eplikazioan, ansk ipzioan, bi konbinazioan, DNA en konpon-
ke an edo konden sazio k omosomikoan). Hain zuzen e e, lehen aipa u ako
p ozesue an so u ako en sio sup ahelikoidala mu iz en du e, e a, ho e-
ga ik, baiez a dai eke un sezko za ha zen di ela zelulen bide aga i asuna
man en zeko [6].
Fun zio biologikoa en alde ik, opoisome asa guz iek mekanismo ka-
ali iko o oko ba pa eka zen du e, non DNA en en sio helikoidala a in-
zen du en DNA en be a en os a o-ka ean ebakidu ak gauza uz (hau beha-
ezkoa da DNA en bi ake a ako) e a so u ako hu suneak be i o lo uz. Bi
opoisome asa mo a daude: I mo akoak (TOP1) e a II mo akoak (TOP2).
I mo ako en zimek DNA-helizea en ka e baka ba ebaki zen du e, e a ez
du e ATP ik beha be en ziklo ka ali ikoa bu u zeko; II mo ako en zimek,
be iz, bi ka ee an sa zen di uz e ebakidu a-pun uak e a ATPa beha du e
be en un zioa be e zeko [6].
Giza TOP1en (TOP1B) ziklo ka ali ikoa en zimak DNA i elka zen
zaizkionean has en da (2. i udia [1]). Segidan, ebaki ze-e apan en zima-
en Ty 723 honda ak DNA ka ea en os a o- alde ba i egindako e aso nu-
kleozalea ge a zen da (2). E a ho e an, TOP1 en zimak DNA en ka e ba-
ka ba ebaki zen du e a DNA i kobalen eki lo u a ge a zen zaio, konplexu
i aganko ba e a uz (TOP1-DNA konplexua, TOP1cc), aldi be ean bes e
ka e osaga iak oso ik i au en duen bi a ean [7]. Ondo en, oso ik dagoen
ka ea en e o azio kon ola ua ge a zen da so u be i den ebakidu a en in-
gu uan (3); en sio opologikoa mu iz en da ho ela. Azkenik, TOP1ek ka-
ean so u den hu sunea ix en du ebaki ako ka ea en za iak be i o lo uz (4)
e a DNA ik aska zen da (5), hu a oso ik e a e laxa u a u zi a [8].
130 Ekaia, 2023, 44, 127-136
Ley e Lopez-Aguile a, Concepción Alonso, F ancisco Palacios,
Asie Selas, Endika Ma in-Encinas
2. i udia. Giza TOP1B en ziklo ka ali ikoa.
3. KpT de IbaTuaK Top1 InhIbITzaILe gISa
1960ko hama kadan, M. E. Wall-ek e a aldekideek kanp o ezina al-
kaloidea (KPT, 3. i udia) au ki u e a isola u zu en Camp ho heca acumi-
na a zuhai z xina a e ik [9]. KPTk ak ibi a e an ip oli e a ibo esangu a-
sua e aku si zuen in i o e a in i o e edue an, e a bi hama kada ge oago
ha en mekanismo molekula a a gi u zen e a ezagu ze a eman zen, ho ela,
o du a a e au ki u ako TOP1en lehenengo inhibi zaile gisa [10]. Ho ez
ge oz ik, kanp o ezina TOP1en e e e en ziazko inhibi zaile za ha u da.
Konposa u na u al ho ek in e es handia piz u zuen minbizi ako agen e ki-
mio e apiko gisa, leuzemia en e a zenbai umo e solido en kon a apa eko
po en ziala e akus eaga ik.
h ps://doi.o g/10.1387/ekaia.23970 131
Kanp o ezina e a ha en de iba uak minbizia en au kako bo okan:
Topoisome asa I inhibi zaileak
3. i udia. Kanp o ezina en (KPT) egi u a kimikoa.
Ekin za a makologikoa en mekanismo molekula a en alde ik,
KPT pozoi gisa sailka u a dagoen TOP1-inhibi zailea da [11, 12]. Ho az,
KPT modu i zulga ian lo zen zaio TOP1cc- i; ho ela, egonko u egi en
du konplexua e a, ondo ioz, en zima en eligazio-e apa e agoz en du. E a
ho e an, ansk ipzio-makine iak edo a e eplikazio-u kilak, egonko u-
ako TOP1cc- a i is e akoan, alka egi en du e ha ekin, kal ea e agi en du e
DNAn e a, azkenik, zelula en apop osia ge a zen da (zelula «pozoi zen»
dela esa en da). Lehen aipa u den bezala, minbizi-zelule an TOP1en adie-
azpen gene ikoa gainadie azi a dagoela edo a en zima en ak ibi a e- asa
handi u a dagoela au ki u da, e a TOP1en «pozoi ze ik» so zen den DNA-
kal eak zelula umo alen bide aga i asuna naba men gu xi zea e agi en
duenez, KPT bezalako TOP1-inhibi zaileek minbizia en kon ako agen e
kimio e apiko gisa du en po en ziala azpima a u da [13].
KPTk p o il a makozine iko desegokia e akus en du, gehienba hi-
d osoluga i asun apala e a ezegonko asun kimikoa di uelako [14]. E a
ho e an, KPT en lak ona-e az una hid olisi ako sen iko a denez, baldin-
za isiologikoan (pH 7,4, 37 °C) ka boxila o e a ez-ak ibo a i eki zen da
(4. i udia), a makoa en bioe abilga i asuna oz opa zen du e a zaildu egi-
en du dosi e apeu ikoa en doike a. Muga ho iek di ela e a, KPT e a ha-
en de iba uak zain-ba neko e engabeko pe usioen bidez eman beha di a.
Ondo ioz, KPTk oxiko asun i aga ezina e a albo-ondo io la ien age pena
daka za, hala nola behe ako la ia e a neu openia [15].
4. i udia. KPT lak ona-e az una en hid olisia.
132 Ekaia, 2023, 44, 127-136
Ley e Lopez-Aguile a, Concepción Alonso, F ancisco Palacios,
Asie Selas, Endika Ma in-Encinas
4. egungo KpT de IbaTuen ga anTzIa mInbIzIa en
au KaKo KImIoTe apIan
Lehen esan bezala, KPT en e abile a a makologikoa muga zen duen
e agozpen nagusiene a iko ba u e an disolba zeko ezin asuna da. Ho i dela
e a, zenbai az e lanek e aginda, u e an disolbaga iak di en KPT en e a o i
sin e ikoak ga a u zi en, bes eak bes e opo ekan e a i ino ekan (5. i udia),
biak e e klinikoki e abil zeko ona uak 1990eko hama kadan, Elikagaien e a
Sendagaien Adminis azioa en (FDA) [16] e a Sendagaien Eu opako Agen-
zia en (EMA) e abakiz [17]. Bes alde, belo ekan (5. i udia) 2003an ona u
zen, Hego Ko ean, zelula ez- xikien bi ike ako e a obulu egiko minbizia a-
a zeko [18,19]. Klinikan e abil zen di en TOP1-inhibi zaile hauek bide pa-TOP1-inhibi zaile hauek bide pa- hauek bide pa-
en e alez aplika zen di a e a, e a ho e ako a amendua e aza ez denez,
ahozko o mulazioen ga apena e e ike zen a i da, hala nola i ino ekan p o-
a makoa en konp ima u es aliak, egune oko adminis azio ako [20].
5. i udia. Topo ekan, i ino ekan (e a SN-38 me aboli oa) e a belo ekan e a o ien
egi u a kimikoak.
4.1. Fa mako-konbinazioak e a ikuspegi mul idiana
Hainba a mako-konbinaziok TOP1-inhibi zaileekin e agin an ikan ze-
igeno sine gikoa du ela e aku si du e. Ho i da, hain zuzen e e, TOP1-inhi-
bi zaileen e a PARP (Poli-ADP- ibosa-polime asa) inhibi zaileen konbina-
zioa en kasua: ba e a adminis a zean, TOP1 inhibi zaileak DNAn so u den
kal ea desegi ea gala az en bai a e a, ondo ioz, ahalmen zi o oxikoa a ea-
h ps://doi.o g/10.1387/ekaia.23970 133
Kanp o ezina e a ha en de iba uak minbizia en au kako bo okan:
Topoisome asa I inhibi zaileak
go zen da [21]. Bes e ik, TOP1-inhibi zeaz gain apa eko bes e ekin za a -
makologikoa du en a mako mul idianen ga apena e e az e u da a mako-
au kikun za en ike ke a en u a s goiz ia e an, hala nola TOP1 e a TOP2
en zimen inhibi zaile dualak: a mako-konbinazioa en o dezko auke a be-
zala age u di en hauei molekula baka e ik da o kie e agin sine gikoa [22].
4.2. Fa makoen banake a ako sis emak
Kimio e apia adizionale ako e abilga iak izan dai ezkeen mole-
kula be ien sin esia ike zeaz gain, TOP1-inhibi zaileen p opie a e a -
makologikoak hobe zen di uz en a makoen banake a ako sis emak e e
ga a u di a. Alde ba e ik, ga aia zaile pasiboez osa u ako banake a-sis e-
mak age u di a, a makoa i euska i solidoa ema eaz gain umo e-gunean
lehen asunezko pilake a abo a zen du enak, hala nola nano/liposomak, na-
nopa ikulak edo konjuga u PEGila uak [23]. Sis ema haue a ik, e abile a
kliniko ako onespena jaso du e TOP1-inhibi zaileen hainba p es akin a -
makologikok. Adibidez, FDAk 2015ean i ino ekana en o mulazio nanoli-
posomiala (NaI, Oni yde®) ona u zuen pank ea-minbizi ako, lehen auke-
ako a amendu kimio e apikoak hu s egi en duenean [24].
Bes e ik, ga aia zaile ak iboak di uz en TOP1-inhibi zaileen o mula-
zio a mazeu ikoen a ean an igo pu z e a a makoen konjuga uak (ADCak,
an ibody-d ug conjuga es) naba men zen di a. ADCak a mako zi o o-
xiko ka ga ba ez (TOP1-inhibi zailea kasu hone an) e a a makoa zelula
umo ale a ak iboki bide a zen di uz en an igo pu z monoklonalez (zelula
umo ale an adie az en di en an igenoekin sele ibo di en an igo pu zak)
osa u a daude, e a 2022an 10 ADCk onespen klinikoa jaso du e jada min-
bizia en kon ako a amendu kimio e apiko ako [25]. Haien a ean age -
zen di a az uzumab-de ux ecan (ENHERTU®, As azeneca-k ga a u-
akoa [26]) e a saci uzumab-de ux ecan (T odel yTM, Inmunomedics-ek
ga a u akoa [27]), biak e e TOP1-inhibi zailez osa u ako e o kizun handiko
ADCak, e aginko asun- e a segu asun- a e hobeagoak e aku si bai i uz e,
p oba au ekliniko zein klinikoe an, o ain a e e abili izan di en TOP1-inhi-
bi zaileek baino.
5. ondo IoaK
Labu bilduz, TOP1-inhibi zaileen age pene ik hainba KTP en e a o i
age u di a kimio e apiko po en e gisa minbizia en a amendu ako, du en
e abile a e apeu ikoa muga ua bada e e (e esis en ziak, adminis azio in-
basiboa e a albo-ondo io la iak di ela medio). U eak pasa ahala, TOP1-in-TOP1-in-
hibi zaileak galduz joan di a klinikan zu en ga an zia, gau egun biga en
le oko a makoak bilaka u a e. Hala e e, bi a ean, molekula o ganiko e a
konplexu me aliko be ien p es akun zan au e apauso aipaga iak egin
134 Ekaia, 2023, 44, 127-136
Ley e Lopez-Aguile a, Concepción Alonso, F ancisco Palacios,
Asie Selas, Endika Ma in-Encinas
di a alde ba e ik, e a, bes e ik, gehiago ga a u di a TOP1-inhibi zaileen a -
makoen askapene ako sis emak, haien p o il a makozine ikoa, segu a-
sun- a ea e a e aginko asuna hobe u a. Ho i eske , TOP1-inhibi zaileek
be esku a u egin du e e e e en ziazko agen e kimio e apikoak iza eko
po en ziala. Ho az, e o kizuneko e onkei begi a, TOP1-inhibi zaile e a-
ginko agoak bila zeko ike zeaz gain, a e a eman beha ko li zaieke haien
aplikazio e apeu ikoa eza zeko beha ezkoak di en ak o e muga zaileei
e e. Halakoen a ean, ga an zi be ezia du e umo een ba ne-bide moleku-
la ak a gi zeak e a bioma ka zaile idaga i e a sen iko ak ga a zeak; izan
e e, halako ezagu za e a baliabideek a makoen doike a zuzena be ma zen
du e e a, ondo ioz, a amendua en ja aipena ahalbide zen du e.
eSKe ona
Egileek Minis e io de Ciencia, Inno ación y Uni e sidades-i eske-
ak eman nahi dizkio e (PID2021-122558OB-I00, UE), e a, o oba , Eusko
Jau la i za i (IT1701-22) e a Vi al Fundazioa i (VITAL21/01), Ike ke a
Taldea sus a zeaga ik.
bIbLIog aFIa
[1] Ma iuzzi, C., Lippi, G. 2019. «Cu en Cance Epidemiology». J Epide-
miol. Global H. 9, 217-222. doi: 10.2991/jegh.k.191008.001.
[2] MoLLaei, M., Hassan, z. M., KHo sHidi, F., Lang oudi, L. 2021. «Che-
mo he apeu ic d ugs: Cell dea h- and esis ance- ela ed signalling pa hways.
A e hey eally as sma as he umou cells?». T ansl Oncol. 14, 101056.
doi:10.1016/j. anon.2021.101056.
[3] T a amien o del cánce (s. .). Ins i u o Nacional del Cánce [2022ko u a i-
la en 23an kon sul a ua]. Esku aga i: h ps://www.cance .go /espanol/can-
ce / a amien o.
[4] Le p p a d , J. B., CH a M p o u x , J. J. 2005. «Human DNA opoisome ase I: e-
laxa ion, oles, and damage con ol». Ch omosoma 114, 75-85. doi: 10.1007/
s00412-005-0345-5.
[5] e s a u o , C., si M o n s e n , a. K., an d e s e n , M. B., pe e s e n , K. W., K i s -
o F F e s e n , e. L., aL g e e n , L., Ha n s e n , n. Y., an d e s e n , a. B., Ja K o B s e n ,
a. K., s ougaa d, M., g oMo , p., Knudsen, B. ., g oMo a, I. 2019.
«Topoisome ase I ac i i y and sensi i i y o camp o hecin in b eas cance -
de i ed cells: a compa a i e s udy». BMC Cance 19, 1158. doi: 10.1186/
s12885-019-6371-0.
[6] gi L B e , d. C., CH a L M e s , a. J., eL-KH a M i s Y , S. F. 2012. «Topoisome ase
I inhibi ion in colo ec al cance : bioma ke s and he apeu ic a ge s». B i . J.
Cance 106, 18-24. doi: 10.1038/bjc.2011.498.
h ps://doi.o g/10.1387/ekaia.23970 135
Kanp o ezina e a ha en de iba uak minbizia en au kako bo okan:
Topoisome asa I inhibi zaileak
[7] po M M i e , Y., nu s s e n z W e i g , a., a K e d a , s., au s i n , C 2022. «Human o-
poisome ases and hei oles in genome s abili y and o ganiza ion». Na e
Mol Cell Biol. 23, 407-427. doi:10.1038/s41580-022-00452-3.
[8] KeLLe , J. g., s ougaa d, M., Knudsen, B. R. 2019. «Enzyma-
ic ac i i y in single cells». Me hods Enzymol. 628, 43-57. doi:10.1016/
bs.mie.2019.07.003.
[9] Wa L L , M. e., Wa n i , M. C., Co o K , C. e., pa L M e , K. H., MCpH a i L , A. T. and
siM, G. A. 1966. «Plan an i umo agen s. I. Isola ion and s uc u e o camp-
o hecin, a no el alkaloidal leukemia and umo inhibi o om Camp o heca
acumina a». J. Am. Chem. Soc. 88, 3888-3890. doi: 10.1021/ja00968a057.
[10] Hs i a n g , Y. H., He z B e g , ., He C H , s., Liu, L. F. 1985. «Camp o hecin
induces p o ein-linked DNA b eaks ia mammalian DNA opoisome ase I».
J. Biol. Chem. 260, 14873-14878.
[11] Liu, L. F., de s a i , s. d., Li, . K., Ma o , Y., su n , M., siM, S. P. 2000. «Me-
chanism o ac ion o camp o hecin». Ann. N. y. Acad. Sci. 922, 1-10. doi:
10.1111/j.1749-6632.2000. b07020.x.
[12] Hs i a n g , Y. H., Li H o u , M. g., Liu, L. F. 1989. «A es o eplica ion o ks by
d ug-s abilized opoisome ase I-DNA clea able complexes as a mechanism
o cell killing by camp o hecin». Cance es. 49, 5077-5082.
[13] eiCHe , B. A. 2008. «Nex gene a ion opoisome ase I inhibi o s: Ra io-
nale and bioma ke s a egies». Biochem. Pha macol. 75, 1262-1271. doi:
10.1016/j.bcp.2007.10.016.
[14] Ha e F i , a., aM s d e n , B. 2002. «Camp o hecin deli e y me hods». Pha m
es. 19, 1389-99. doi: 10.1023/a:1020427227285.
[15] pizzoLa o, J. F., saL z, L. B. 2003. «The camp o hecins». Lance 361,
2235-2242.
[16] FDA. D ugs@FDA: FDA app o ed d ug p oduc s [2021ko i aila en 20an
kon sul a ua]. Esku aga i (h ps://www.accessda a. da.go /sc ip s/cde /
da /).
[17] Eu opean Medicines Agency. Medicines [2021ko i aila en 20an kon sul a-
ua]. Esku aga i (h p:// h ps://www.ema.eu opa.eu/en).
[18] C u L , M. 2003. «CKD-602. Chong kun dang». Cu Opin In es ig D ugs 4,
1455-9.
[19] JeLo aC, d., a Ms ong, D. K. 2011. «Recen p og ess in he diagnosis
and ea men o o a ian cance ». Cance J Clin. 61, 183-203. doi: 10.3322/
caac.20113.
[20] pi o , H. C., ad J e i , a. a., e i d , J. M., sL o a n , J. a., a H e o n , p. J., u-
B i n , J., aL B e s , s. ., du n C a n , B. a., de n i s , L., sC H a a F , L. J., Yin, d.,
sH a M a , a., MCgo e n , p., Mi L L e , L. L., e L i C H M a n , C. 2006. «A phase
I and pha macokine ic s udy o a powde - illed capsule o mula ion o o al
i ino ecan (CPT-11) gi en daily o 5 days e e y 3 weeks in pa ien s wi h
ad anced solid umo s». Cance Chemo he . Pha macol. 58, 165-172. doi:
10.1007/s00280-005-0138-9.
