Innovación en el diagnóstico y tratamiento del cáncer de endometrio, la revolución de la endoscopia: Estudio INTECE (INnovación Terapéutica Endoscópica en el Cáncer de Endometrio)

Donostia, 2024ko otsailaren 14ean / Donostia, 14 de Febrero de 2024 Tesis Doctoral Departamento de Especialidades MedicoQuirúrgicas Innovación en el diagnóstico y tratamiento del cáncer de endometrio, la revolución de la endoscopia Estudio INTECE (INnovación Terapéutica Endoscópica en el Cáncer de Endometrio) MIKEL GOROSTIDI PULGAR San Sebastián, 2024 Directora de la Tesis: Dra.IRENE DIEZ ITZA (cc) 2024 Mikel Gorostidi Pulgar (cc by-nc-sa 4.0) Todos los sueños se pueden alcanzar con trabajo duro y dedicación. DEDICATORIA A Ibaitxo, mi motor y lección de vida. Dedicado a ti con amor y orgullo. Desde el momento en que llegaste a nuestras vidas, has sido la luz que ilumina cada uno de nuestros días. Tu sonrisa contagiosa, tu ternura y tu corazón inocente nos recuerdan constantemente la belleza de la vida. Eres un regalo maravilloso que nos inspiras a ser mejores personas. Que la vida te brinde infinitas oportunidades para explorar, aprender y crecer. Que nunca pierdas esa ternura y esa inocencia, y que siempre te guíen por el camino del bien. Estaremos siempre aquí, apoyándote en cada paso que des, celebrando tus logros y sosteniéndote en los momentos difíciles. Te amamos más de lo que las palabras pueden expresar y estamos eternamente agradecidos por tenerte como hijo. Que tu camino esté lleno de amor, felicidad y éxito. Con todo nuestro amor, Tu Aita AGRADECIMIENTOS -A la Dra. Irene Diez, por su gran ayuda, su experta orientación, paciencia inquebrantable y apoyo constante en la elaboración de esta tesis. Su dedicación en algo tan valioso como el tiempo y su confianza no tiene precio ni puede pagarse. Ha guiado este trabajo y corregido en repetidas revisiones todos los errores cometidos, sin su trabajo, su apoyo y orden, esta tesis no hubiera alcanzado la luz. No solo eso, sino que además ha supuesto una oportunidad de aprender bajo su guía. Espero que esta tesis no solo sea un testimonio de mi esfuerzo, sino también un reflejo del excelente liderazgo y mentoría que me ha proporcionado. No puedo más que estar profundamente agradecido por todo lo que ha hecho por mí y por ayudarme a alcanzar este importante hito en mi carrera académica. -A mi Tanit e Ibai: Sois el corazón de nuestro hogar. Es difícil para la familia, ajena al mundo de la investigación entender esta dedicación y esfuerzo diario. Muchas noches acostándose tarde, muchas mañanas despertándose pronto, muchas tardes sin disfrutar de vuestra compañía, siempre estudiando, en algo que no se paga y que es difícil explicar. Los valores de aprender, de enseñar, de mejorar y de hacer un poco mejor la difícil tarea de ser médicos, de intentar curar, y de hacerlo mejor y con menos daño, o tan solo de acompañar impulsan este camino, a veces complicado de explicar, en un mundo donde se pierden estos valores que nos llevaron al camino de la medicina, de sanar y de amar. Gracias por esa capacidad para hacer malabarismos con tantas responsabilidades y aun así encontrar tiempo para cuidar de nosotros. En las horas finales de este largo viaje han supuesto el impulso final para poder alcanzar la meta. Deseo que nuestra vida juntos siga siendo un hermoso viaje. -A mis aitas, que ya no están aquí, sé que hubierais estado muy orgullosos. -A todos mis compañeros de consulta, quirófano y trabajo, que han colaborado con su granito de arena, su inclusión de pacientes, su aportación de datos, su trabajo, dedicación y apoyo en la elaboración de esta tesis, que no es más que el compendio del esfuerzo de muchas personas que quieren hacer las cosas mejor. Hemos demostrado que el trabajo en equipo es fundamental para brindar el mejor cuidado a nuestros pacientes. ¡Gracias por ser una parte invaluable de este equipo! -Finalmente a todos los pacientes, que confían de una manera ciega en nosotros para guiarles en su enfermedad y ayudarles a superar toda la incertidumbre que genera un diagnóstico de cáncer y cuál será su evolución. Su valentía, resiliencia y confianza son una fuente constante de inspiración para nosotros. Somos nosotros a menudo, los que recibimos una lección de aceptación, serenidad, confianza y lucha al enfrentarse a algo tan terrible como la muerte. Gracias por permitirme ser parte de su vida y por confiar en mí para cuidarlos. ACRÓNIMOS AMI: Arteria Mesentérica Inferior AUC: Área Bajo la Curva CE: Cáncer de Endometrio CK-19: Citoqueratina 19 CRD: Cuaderno de Recogida de Datos CTA: Células Tumorales Aisladas DIU: Dispositivo IntraUterino D&C: Dilatación y Curetaje E: Especificidad EEUU: Estados Unidos ESGE: ESGO: European Society for Gynaecological Endoscopy ESGO: European Society of Gynaecological Oncology ESHRE: ESGO: European Society of Human Reproduction and Embriology ESMO: European Society for Medical Oncology ESP: European Society of Pathology ESTRO: European SocieTy for Radiology and Oncology FIGO: Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia FN: Falsos Negativos GC: Ganglio Centinela GOG: Gynecologic Oncology Group HcA: Hiperplasia compleja con Atipias HUD: Hospital Universitario Donostia HR: Hazard Ratio HRD: Déficit de Recombinación Homóloga ICG: Verde IndoCianina IELV: Infiltración del Espacio LinfoVascular IHQ: InmunoHistoQuímica Índice de Figuras Figura 1. Estimación de tumores más frecuentes en el mundo para ambos sexos. GLOBOCAN 2020 (http://gco.iarc.fr). International Agency for Research on Cancer 2022. ............................................................................................... 11 Figura 2. Estimación de la prevalencia total de cánceres específicos en mujeres en España para el año 2020 (Red Española de Registros de CáncerREDECAN) ......................................................................................................... 12 Figura 3. Clasificación molecular TCGA. ........................................................... 16 Figura 4. Pronóstico de Supervivencia Libre de Enfermedad (SLE) basada en la clasificación molecular TCGA. .......................................................................... 16 Figura 5. Supervivencia Libre de Enfermedad en base a clasificación molecular publicada por diferentes autores. ................................................................... 17 Figura 6. IHQ p53 y MMRd, y secuenciación dominio exonucleasa POLE. ...... 17 Figura 7. Algoritmo clasificación subrogada molecular grupo ProMisE/Vancouver. ........................................................................................ 18 Figura 8. Grupos de riesgo ESMO-ESGO-ESTRO 2014. .................................... 30 Figura 9. Grupos de riesgo para dirigir tratamientos adyudantes ESGO-ESTROESP 2020. .......................................................................................................... 31 Figura 10. Grupos de riesgo ESGO-ESTRO-ESP 2020 con clasificación molecular desconocida. ................................................................................... 32 Figura 11. Grupos de riesgo ESGO-ESTRO-ESP 2020 con clasificación molecular conocida. ......................................................................................... 32 Figura 12. Algoritmo de tratamiento del CE. ................................................... 34 Figura 13. Representación esquemática de la técnica "Three steps" para resección histeroscópica del CE endometrioide. ............................................. 39 Figura 14. Procesamiento ganglionar………………………………………………………….48 Figura 15. Clasificación ganglionar pélvica Cuneo et Marcillé ......................... 49 Figura 16. Posibles vías de drenaje uterinas. ................................................... 50 Figura 17. Vías de drenaje uterinas: Parametrial alta, parametrial baja e infundíbulo-pélvico. ......................................................................................... 51 Figura 18. Vías de drenaje parametrial alta y parametrial baja. ..................... 52 Figura 19. Algoritmo Técnica GC en CE (modificado de Barlin) ....................... 56 Figura 20. Dilatadores de Hegar, Jeringuilla con trazador y aguja de punción74 Figura 21. Inyección dual cervical y fúndica transcervical. .............................. 74 Figura 22. Descripción definiciones localización del Ganglio Centinela .......... 85 Figura 23. Imagen superpuesta luz blanca + información NIR/ICG tras inyección fúndica transcervical. ..................................................................... 113 Figura 24. Determinación histológica de CK19 por inmunohistoquímica. .... 148 Figura 25. Protocolo de estudio ganglionar en el CE en el HUD. ................... 149 Índice de Tablas Tabla 1. Clasificación dualista de Bokhman ..................................................... 13 Tabla 2. Diferencias clásicas clínicas, patológicas y moleculares entre los tipos I y II de Bokhman .............................................................................................. 14 Tabla 3. Estratificación de riesgo preoperatorio. ............................................ 24 Tabla 4. Modificaciones clasificación FIGO 2023 Cáncer de Endometrio. ....... 27 Tabla 5. Tratamientos médicos disponibles en el tratamiento preservador de la fertilidad del CE (39). .................................................................................... 40 Tabla 6. Trazadores usados para detección de GC .......................................... 46 Tabla 7. Localizaciones de inyección del trazador en la técnica del GC del CE55 Tabla 8. Definición de tipos de Ganglio Centinela según captación de ICG. ... 58 Tabla 9. Curva de aprendizaje y tasas de detección. ....................................... 59 1 Planteamiento general del problema y justificación de la tesis El cáncer de endometrio (CE) es el 6º cáncer más frecuente a nivel mundial y el cáncer ginecológico más frecuente en países desarrollados (1,2), con una incidencia en aumento debido al incremento de diabetes, obesidad e hipertensión en esta población. Engloba distintos subtipos histológicos y moleculares con diferentes comportamientos, siendo los tipos endometrioide con mutación de la exonucleasa POLE los más benévolos, y los tumores con mutaciones TP53 los más agresivos. Uno de los retos principales en el manejo del CE es la identificación de pacientes con riesgo de diseminación linfática ya que la afectación ganglionar es el factor pronóstico más importante y dirige la necesidad del tratamiento adyuvante. El riesgo global de afectación ganglionar en el CE es relativamente bajo, siendo de un 0,8-3,9% para tumores de bajo riesgo y mayor (15,4%) para tumores de riesgo alto e intermedio (3) siguiendo la definición de la European Society for Medical Oncology - European Society of Gynaecological Oncology - European Society for Radiology and Oncology (ESMO-ESGO-ESTRO) (4), actualizada en 2021 por la ESGO-ESTRO-European Society of Pathology (ESGOESTRO-ESP)(5). Tradicionalmente la biopsia de endometrio junto con la valoración de infiltración endometrial mediante resonancia magnética (RM) preoperatoriamente y la biopsia intraoperatoria nos permitían identificar a pacientes con riesgo de afectación ganglionar, e indicar la linfadenectomía pélvica y aorto-cava como maniobra de estadiaje durante el tratamiento quirúrgico. El incremento de las complicaciones 2 intra y postoperatorias que conlleva la linfadenectomía, junto al bajo riesgo global de afectación ganglionar, han promovido la necesidad de hacer una selección meticulosa de pacientes candidatas a esta técnica.A pesar de los esfuerzos en seleccionar las pacientes a las que estaría indicada realizar una linfadenectomía ganglionar de estadiaje, sabemos que un pequeño porcentaje de pacientes clasificadas como bajo riesgo tendrán afectación ganglionar y que la mayoría de las pacientes del grupo de riesgo alto no tendrán afectación ganglionar. La endoscopia ha supuesto una revolución en el manejo del cáncer de endometrio, fundamentalmente en la mejora de resultados y descenso de complicaciones en una población de por sí obesa o con mayores comorbilidades, pero también facilitando la evaluación de la afectación ganglionar. Ha permitido el desarrollo de la técnica del ganglio centinela (GC) como alternativa muy atractiva a la linfadenectomía sistemática, ofreciendo una mayor detección de enfermedad ganglionar y menor morbilidad. La laparoscopia facilita en gran medida la identificación del GC frente a técnicas de cirugía abierta, permite la localización del ganglio con mayor posibilidad de estar afecto y la detección de posibles vías aberrantes de drenaje linfático. Además, esta selección del ganglio o ganglios por cada vía de drenaje, implica un menor número de ganglios para el estudio anatomopatologico, favoreciendo el ultraestadiaje y así la identificación de enfermedad de bajo volumen (6). En resumen, como cambio de paradigma actual en el tratamiento del CE, podemos decir que hemos pasado de un tratamiento máximo tolerable realizando una histerectomía y doble anexectomía laparotómica junto a una linfadenectomia pélvica y aortocava, a un tratamiento mínimo efectivo, mediante un abordaje laparoscópico, una cirugía guiada por la imagen con extirpación de unos pocos ganglios linfáticos de forma seleccionada y una histopatología mejorada. 3 La técnica del GC ha sido recientemente aceptada como alternativa a la linfadenectomía en tumores de riesgo alto intermedio y alto. También puede ser empleada, y se aconseja, para incrementar la detección ganglionar en tumores de riesgo bajo o intermedio (5). En los últimos años, diferentes sociedades científicas (7) han establecido protocolos de estudio ganglionar que ofrecen la alternativa de la técnica del GC frente a la linfadenectomía sistemática en el manejo del CE. Estos algoritmos tienen el mismo punto débil, y es que no evalúan el estado ganglionar a nivel aórtico (8). El motivo es que se basan en la inyección del trazador a nivel cervical, un abordaje que fracasa en la identificación de ganglios centinela aórticos. Los autores que defienden esta inyección se apoyan en la baja probabilidad de afectación aórtica ganglionar aislada, y por tanto un riesgo despreciable de omitir enfermedad ganglionar. Sin embargo, existe la posibilidad de conseguir un marcaje de los GC aórticos para su posterior localización. Hay autores que han reportado la identificación de GC aórticos con la inyección del trazador en el cuerpo uterino (9), bien en el fondo del útero por laparoscopia, o de forma peritumoral guiado por ecografía o por histeroscopia. Sin embargo, no han logrado obtener mayores tasas de detección (TD), fundamentalmente porque, aunque mejoren la detección aórtica, obtienen peores tasas a nivel pélvico. Este estudio y sus correspondientes artículos nacen de la necesidad de obtener un mayor conocimiento de la diseminación ganglionar del cáncer de endometrio y lograr una mejor evaluación de la afectación ganglionar, no solo a nivel pélvico, sino también aórtico. Para ello, nos planteamos como objetivos determinar las tasas de detección de GC pélvico y aórtico 4 y su localización, mediante la inyección combinada intracervical y fúndica transcervical de verde indocianina (ICG), así como analizar la tasa de metástasis aórticas aisladas en mujeres con CE precoz quirúrgico. También nos propusimos evaluar el rendimiento diagnóstico de esta técnica y su repercusión en la supervivencia global. 5 RESUMEN/ABSTRACT Innovación en el diagnóstico y tratamiento del cáncer de endometrio, la revolución de la endoscopia Antecedentes: La biopsia del ganglio centinela (GC) para la evaluación del estado ganglionar en el cáncer de endometrio (CE), emerge como una alternativa a la linfadenectomia sistemática, disminuyendo la morbilidad y ofreciendo una mayor detección de enfermedad. A pesar de que pueden estar afectos ganglios tanto el territorio pélvico como en el aórtico, la técnica de GC recomendada hoy en día por la mayoría de las sociedades científicas, no evalúa adecuadamente la afectación aórtica. Objetivos principales: Evaluar el impacto de la técnica del GC mediante inyección dual cervical y fúndica en la detección de metástasis ganglionar a nivel pélvico y aórtico y su repercusión en la supervivencia. Analizar la tasa de detección (TD) y el rendimiento diagnóstico de la técnica, así como la localización más frecuente del GC. Material y métodos: Estudio observacional de cohortes prospectivo en el que se reclutaron pacientes con indicación de cirugía laparoscópica por CE y sospecha de estadio precoz desde junio de 2014 hasta diciembre de 2020. Resultados: Se incluyeron 332 pacientes, obteniendo una TD global, pélvica, pélvica bilateral y aórtica del 94,0%, 91,3%, 70,5% y 68,1% respectivamente, con una detección aórtica aislada del 3%. Se detectó afectación ganglionar mediante ultraestadiaje en 56 pacientes (16,9%), con un 25% de los casos exclusivamente de forma aislada en el área aórtica. El rendimiento diagnóstico fue excelente con una sensibilidad del 98,3% (IC 95% 97,8-99,9) y un valor predictivo negativo del 99,6% (IC 6 95%: 97,8-99,9). La localización de los ganglios a nivel pélvico fue en región obturadora, vasos ilíacos externos e interilíacos, a nivel aórtico la detección se repartió de forma uniforme en las regiones precava inframesentérica, interaortocava, preaórticos y lateroaórticos izquierdos. La supervivencia global a los 60 meses fue del 91,4% sin diferencias entre pacientes sin afectación ganglionar, células tumorales aisladas o pacientes con micrometástasis y que habían sido tratadas. Conclusiones: La técnica de inyección dual cervical y fúndica es una técnica factible y reproducible, que incrementa un 3% la tasa de detección global en la identificación del GC en el CE. La afectación ganglionar en el CE es similar a nivel pélvico y aórtico, y esta técnica permite realizar ultraestadiaje también en este nivel, y detectar enfermedad de bajo volumen. Su rendimiento es excelente con un bajo valor predictivo negativo. El territorio aórtico debería incluirse sistemáticamente en la búsqueda de afectación ganglionar en el CE, al menos en los casos de riesgo preoperatorio intermedio y alto. Innovation in the diagnosis and treatment of endometrial cancer, the endoscopy revolution Background: Sentinel node biopsy in endometrial cancer (EC) emerges as an alternative to systematic lymphadenectomy for the evaluation of lymph node status, decreasing the morbidity and offering greater detection of the disease. Although lymph nodes in both the pelvic and aortic territories may be affected, the sentinel node technique recommended today by most scientific societies does not adequately evaluate aortic involvement. 7 Main objectives: To evaluate the impact of the sentinel lymph node (SLN) technique using dual cervical and fundic injection in the detection of lymph node metastasis at the pelvic and aortic level and its impact on survival, to analyze the detection rate (DR), the diagnostic yield as well as the most frequent location of the sentinel node. Methods: Prospective observational cohort study, in which patients with indication for laparoscopic surgery for EC with suspected early stage were recruited from June 2014 to December 2020. Main results: A total of 332 patients were included, obtaining a global, pelvic, bilateral pelvic and aortic DR of 94.0%, 91.3%, 70.5% and 68.1% respectively, with an isolated aortic detection of 3%. Nodal involvement was detected by ultrastaging in 56 patients (16.9%), with 25% of cases exclusively isolated in the aortic area. The diagnostic yield was excellent with a sensitivity of 98.3% (95% CI 97.8-99.9) and a negative predictive value of 99.6% (95% CI 97.8-99.9). The location of the nodes at the pelvic level was in the obturator region, external iliac and interiliac vessels; at the aortic level, detection was evenly distributed in the inframesenteric precaval, interaortocaval, preaortic and left lateroaortic regions. Overall survival at 60 months was 91.4% with no differences between patients without lymph node involvement, isolated tumor cells or patients with micrometastases who had been treated. Conclusions: The cervical and fundic dual injection technique is a feasible and reproducible technique, which increases the overall DR of SLN identification in EC by 3%. Nodal involvement in endometrial cancer is similar at the pelvic and aortic level, and this technique allows for ultrastaging at this level as well, and detection of low-volume disease. The aortic territory should be systematically included in the search for lymph node involvement in EC, at least in cases of intermediate and high preoperative risk. 14 Tipo I Bokhman Tipo II Bokhman Factores de riesgo Estímulo estrogénico persistente, obesidad, síndrome de ovario poliquístico Diabetes, Hipertensión, Infertilidad, Síndrome de Mui-Torre, Síndrome de Turner Histología Tumores Diferenciados. Subtipo histológico: Carcinoma Endometrioide y Mucinoso Tumores pobremente diferenciados. Subtipo histológico: Carcinoma Seroso, Células Claras, Indiferenciado y Carcinosarcoma Lesión precursora Neoplasia Intraepitelial Endometrioide/Hiperplasia Endometrial con Atipia Neoplasia Intraepitelial Serosa Molecular Alteraciones genéticas principales: PTEN, KRAS y PAX2 Alteraciones genéticas principales: TP53 Tabla 2. Diferencias clásicas clínicas, patológicas y moleculares entre los tipos I y II de Bokhman 1.2.2. Tipos histológicos (Clasificación de la OMS de 2020) La clasificación dual clásica de Bokhman fue superada por la clasificación de tipos histológicos de la OMS (Organización Mundial de la Salud) en 2020: • Carcinoma endometrioide de bajo grado (grados 1 y 2) (escamoso, mucinoso, villoglandular y microglandular). • Carcinoma endometrioide de alto grado (grado 3). • Carcinoma seroso. El tipo no invasivo (carcinoma intraepitelial endometrial seroso) forma parte del espectro del carcinoma seroso y 15 puede dar lugar a metástasis extrauterinas. • Carcinoma de células claras (sólido, papilar, glandular y tubuloquístico). • Carcinoma indiferenciado. Tiene células de tamaño pequeño a intermedio, no cohesivas y de tamaño relativamente uniforme. Si está presente un segundo componente de carcinoma diferenciado, generalmente, se utiliza el término carcinoma desdiferenciado. • Carcinomas mixtos. Se componen de dos o más tipos histológicos, de los que al menos un componente es carcinoma seroso o células claras. • Carcinosarcoma. • Carcinoma de tipo mesonéfrico – like. • Carcinoma mucinoso de tipo gastrointestinal. • Carcinomas neuroendocrinos. 1.2.3. Clasificación Molecular La caracterización genómica, transcriptómica y proteómica del CE fue publicada en la revista Nature en 2013 por el grupo TCGA (The Cancer Genome Atlas) (16). Los autores realizaron una secuenciación de 373 CE y los clasificaron en 4 categorías: • Tumores POLE (ultramutados). • Tumores con inestabilidad de microsatélites (hipermutados). • Tumores con bajo número de copias. • Tumores Serosos-like con alto número de copias. 16 Figura 3. Clasificación molecular TCGA. Extraido de Kandoth et al. (16). En la clasificación TCGA se observó que el pronóstico de estos grupos moleculares es diferente con significación estadística, como está reflejado en la figura 4 (16). Figura 4. Pronóstico de Supervivencia Libre de Enfermedad (SLE) basada en la clasificación molecular TCGA. . Extraido de Kandoth et al. (16). Posteriores estudios publicados por otros autores corroboraron el diferente pronóstico que tienen estos grupos moleculares como podemos observar en la figura 5 (16,18–22). 17 Figura 5. Supervivencia Libre de Enfermedad en base a clasificación molecular publicada por diferentes autores (16, 18-22). Existe la posibilidad de realizar una clasificación subrogada mediante 3 análisis: 2 de ellos, la determinación de p53 y la determinación de MMRd (Mismatch Repair deficiency), mediante técnicas de inmunohistoquimica (IHQ), y el tercero, más complejo y costoso, mediante secuenciación: dominio exonucleasa POLE. Figura 6. IHQ p53 y MMRd, y secuenciación dominio exonucleasa POLE (16). El estudio IHQ se puede realizar utilizando 3 marcadores moleculares: 18 p53, MSH6 y PMS2. Estos marcadores subrogados pueden hacerse de manera simultánea (algoritmo del grupo Leiden/TRANSPORTEC) o de manera secuencial (algoritmo del grupo ProMisE/Vancouver). Figura 7. Algoritmo clasificación subrogada molecular grupo ProMisE/Vancouver. Extraido de Talhouk et al. (21) Es importante el uso de los 3 clasificadores, ya que de lo contrario el tumor se considera inclasificable. En un 4% de los casos hay múltiples clasificadores, siendo el pronóstico de un tumor MMRd-p53abn o de un POLEmut-p53abn más favorable que en la mutación p53 aislada. En caso de existir múltiples clasificadores se clasificará el tumor a la baja. Hay ciertos casos en los que por cuestión de factibilidad podría omitirse realizar una secuenciación POLE, como los casos clasificados histológicamente de bajo riesgo o de riesgo intermedio y bajo grado. Esta clasificación subrogada no es perfecta, tiene numerosas limitaciones. Por ejemplo, la IHQ para la proteína expresada por la anormalidad (p53abn) es un buen marcador de la mutación TP53 que codifica la proteína p53, pero es negativa en un 10% de las mutaciones 19 TP53. Además, existen tumores con alto número de copias que no tienen la mutación TP53. Existen otros biomarcadores para la clasificación del CE que también podemos utilizar, sobre todo en el grupo de bajo número de copias (NSMP: Non Specific Molecular Profile), como algunos que reflejan mal pronóstico. Ejemplos son la expresión de L1CAM incluida en el protocolo de tratamiento del estudio PORTEC 4, o la expresión del gen CTNNB1 (o Beta-Catenina). A lo largo de este apartado hemos visto la posibilidad de diferentes clasificaciones en el CE. A modo de conclusión, consideramos que el abordaje ideal es integrar y combinar el estudio histopatológico tradicional junto a los nuevos resultados moleculares, como queda reflejado en la tabla 3. 20 Tabla 3.Características clínicas, histológicas, moleculares, pronósticas y terapéuticas de los tipos moleculares de CE 21 1.3.Clínica La clínica más frecuente del CE es la metrorragia postmenopáusica, un sangrado vaginal que se produce en el 90% de los casos (23–25), y descrito en algunos reportes como “agua de lavar carne”. En mujeres premenopáusicas este sangrado es más difícil de identificar, y se engloba dentro del sangrado uterino anómalo (23,26). En estos casos, es preciso descartar la malignidad en mujeres con factores de riesgo como edad superior a 45 años, fracaso del tratamiento o sangrado menstrual persistente, especialmente en mujeres obesas o con anovulación crónica. El CE también puede debutar como un piometra, aunque este hallazgo es más habitual en casos más evolucionados, principalmente en mujeres de edad avanzada. 1.4.Diagnóstico y screening El diagnóstico en el CE se basa en la obtención de muestras histológicas ante síntomas de sospecha, y el método diagnóstico de elección es la biopsia endometrial aspirativa mediante cánula de Cornier. La medición de la línea endometrial por ecografía puede ayudarnos a decidir que pacientes son candidatas de una biopsia endometrial. El principal síntoma de sospecha es el sangrado genital anómalo, que debe ser estudiado en toda mujer con pérdida de sangre o flujo rosáceo en la posmenopausia. La prevalencia de un sangrado genital en mujeres con CE es del 91%, pero tan solo el 9% de las mujeres posmenopáusicas que sangran tienen un CE. El riesgo de tener un CE aumenta a medida que nos alejamos de la edad de menopausia en este grupo de pacientes. 22 Ante una metrorragia postmenopáusica debe realizarse una ecografía transvaginal (o transrectal si no es factible la vía vaginal) que nos descarte posibles patologías orgánicas. Actualmente se aconseja utilizar el punto de corte de 3 mm en la medición de la línea endometrial para la obtención de biopsias en mujeres postmenopáusicas con sangrado genital. En la perimenopausia estos sangrados son más difíciles de identificar y se presentan habitualmente como pérdidas intermenstruales o menstruaciones anómalas. Siendo fundamental descartar un CE ante mujeres premenopáusicas con factores de riesgo, sangrados persistentes o mala respuesta al tratamiento como ya hemos indicado en el apartado anterior. Otro síntoma de sospecha, más frecuente en pacientes de edad avanzada, es la secreción purulenta por genitales o la evidencia de un piometra. En la actualidad no hay ningún método de screnning para la detección del CE en la población general. Se valoró la posibilidad de realizar este screening mediante la medicicón de la línea endometrial por ecografía, con un punto de corte de 4 o 5 mm. En la actualidad no se considera debido fundamentalmente al elevado número de falsos positivos. También existen estudios con métodos de screening no invasivos en poblaciones de riesgo, con tomas cervicovaginales o incluso auto tomas vaginales, y sus resultados son alentadores. Así, se han publicado los resultados de un estudio realizado por el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), el Instituto Catalán de Oncología (ICO) y la Universidad de Innsbruck en Austria, que detecta CE mediante el test WID-qEC (Women's cancer risk IDentification - quantitative polymerase chain reaction test for Endometrial Cancer ), con una sensibilidad (S) del 97,2% (IC 95% 90,2-99,7), 90.1% (IC 95% 83.6-94,6) y del 100% (IC 95% 63,1-100) en muestras cervicales, auto 23 tomas o vaginales, con especificidades (E) del 75,8% (63,6 a 85,5), 86,7% (79,3 a 92,2), y 89,1% (77,8 a 95,9) respectivamente, analizando la metilación del DNA en las regiones de los genes GYPC y ZSCAN12 (27). 1.5.Estudio preoperatorio y de extensión El estudio preoperatorio básico en el CE está dirigido a realizar una estratificación de riesgo antes de programar la cirugía. Incluye, además de la anamnesis y la exploración física y ginecológica, la obtención de una muestra histológica para definir tipo histológico y grado. Durante la anamnesis deberemos hacer hincapié en identificar factores de riesgo como la edad y comorbilidades. La identificación de ciertas patologías puede limitar la cirugía o incluso desaconsejar su realización Este estudio también deberemos realizar la estimación de la infiltración miometrial mediante ecografía transvaginal/transrectal o RM, pruebas que también pueden facilitar la valoración de los genitales externos y de los ganglios linfáticos. No existe evidencia de la superioridad de ninguna de las técnicas de imagen mencionadas. Mientras que la ecografía ginecológica facilita una valoración anexial precisa, no permite una valoración ganglionar adecuada (aunque algunos equipos dedicados reportan gran capacidad diagnóstica también a este nivel), y presenta las limitaciones de ser una prueba observador-dependiente. La RM, al contrario, tiene una elevada concordancia interobservador y permite valorar la afectación ganglionar. Con los datos obtenidos en el estudio básico debemos realizar una estratificación preoperatoria tal como está recogido en la tabla 4, para individualizar el tratamiento quirúrgico e identificar pacientes no candidatas a la cirugía. 30 1.8.Tratamiento adyuvante El tratamiento adyuvante se realiza basado en la clasificación de grupos pronósticos de la ESGO. La primera clasificación con este fin fue elaborada en la conferencia de consenso de la ESMO-ESGO-ESTRO (4) de diciembre de 2014, complementado las guías de práctica clínica de la ESMO publicadas previamente (figura 8). Bendifallah et al. (44) integraron la invasión del espacio linfovascular en los criterios ESMO previos. En diciembre de 2020, se publicaron las nuevas guías ESGOESTRO-ESP (7) que actualizan y expanden las cuestiones cubiertas previamente. Estas guías fueron realizadas por 3 directores, 28 autores del documento final y 191 revisores externos, 18 de ellos españoles, entre los que se encuentra el autor de esta Tesis Doctoral. Figura 8. Grupos de riesgo ESMO-ESGO-ESTRO 2014. Como podemos apreciar en la figura 9, los grupos de riesgo para dirigir el tratamiento adyuvante se han visto modificados, pudiendo realizarse esta clasificación independientemente de si los grupos moleculares son conocidos o integrándolos si son conocidos. 31 Figura 9. Grupos de riesgo para dirigir tratamientos adyuvantes ESGO-ESTRO-ESP 2020. Extraido de Concin et al. (5). A continuación, se muestran varias tablas visuales basadas en escala de colores para clasificar los grupos de riesgo y dirigir los tratamientos adyuvantes. 32 Figura 10. Grupos de riesgo ESGO-ESTRO-ESP 2020 con clasificación molecular desconocida. Figura 11. Grupos de riesgo ESGO-ESTRO-ESP 2020 con clasificación molecular conocida. 33 El tratamiento adyuvante se realiza en función de los grupos de riesgo. El tratamiento con radioterapia externa (RTE) se realiza de forma preferente con radioterapia de intensidad modulada (IMRT) para disminuir las complicaciones agudas y tardías con el mismo control de la enfermedad. El tratamiento con braquiterapia (BT) se realiza mediante aplicación de cilindros vaginales y guiado por imagen. Para grupos de riesgo intermedio y alto intermedio existe una equivalencia en recaídas vaginales para BT y RTE, aunque se incrementan las recaídas pélvicas para el grupo BT, sin diferencia en metástasis ni en supervivencia cáncer específica según ha sido publicado en la actualización a diez años del estudio PORTEC2 (45) . En cambio, las complicaciones son mayores en la RTE, aunque es cierto que no están evaluadas las técnicas más modernas de IMRT, por lo que el tratamiento con RTE se reserva para el grupo que demostró peor pronóstico para recaída pélvica, que fueron las pacientes con factores de riesgo como la IELV extensa, la expresión de p53 y la expresión de L1CAM, por lo que la RTE se reserva para los grupos de riesgo alto-intermedio y alto (46). El tratamiento con quimioterapia se reserva para las pacientes del grupo de alto riesgo, ya que se ha demostrado un aumento de la supervivencia global en el estudio PORTEC 3. El mayor beneficio lo obtienen las pacientes en estadio III y en aquellas con histología serosa. También podrían beneficiarse pacientes en estadio IB-II de alto grado y estadios III con IELV extensa (47,48). En el análisis exploratorio por grupos moleculares en pacientes incluidas en el estudio PORTEC 3 (49) se demostró que el subgrupo p53abn fueron las que mayor beneficio obtuvieron del tratamiento combinado con QT y RTE, el grupo NSMP también podría beneficiarse, mientras que los grupos POLEmut y MMRd fueron los que menos beneficio obtuvieron. Puede administrarse de forma concurrente o de forma secuencial. El esquema de quimioterapia 34 (QT) más utilizado en adyuvancia es con carboplatino y paclitaxel durante 4 a 6 ciclos realizados cada 21 días. Figura 12. Algoritmo de tratamiento del CE. La nueva clasificación molecular abre la puerta a un tratamiento específico de los subtipos moleculares y al tratamiento personalizado en el CE, aunque todavía no existe ninguna evidencia al respecto. Por lo que existe una necesidad urgente de incluir la subclasificación molecular en los ensayos clínicos. El programa TransPORTEC-RAINBO es un programa internacional de ensayos terapéuticos basados en la clasificación molecular. Es plausible el uso de tratamientos iPARP en las mutaciones p53, el tratamiento 35 hormonal en los tumores NSMP, la inmunoterapia en los tumores MMRd y la observación en los tumores POLE. En el estudio PORTEC-3 se ha observado que el grupo p53abn tiene una mejor supervivencia libre de enfermedad (SLE) añadiendo quimioterapia al tratamiento radioterápico (HR 0,52 (IC 95% 0,30-0,91; p=0,021). Además, se ha evidenciado que un 50% de estos tumores tienen un déficit de recomendación homóloga (HRD). Fármacos checkpoint inhibitors (Anti-PD1) han sido aprobados para su utilización en el CE recurrente y son especialmente efectivos en tumores “calientes” con alto infiltrado linfocitario, correspondiendo a tumores POLE y MMRd, estando aceptado el tratamiento con Pembrolizumab y la combinación prembrolizumab/lenvatinib. En tumores HER2/neu puede utilizarse trastuzumab. Recientemente la FDA ha aprobado el uso de Dostarlimab para el tratamiento de los tumores MMRd que han progresado con una terapia previa con un régimen quimioterápico con platino y no son candidatos a tratamiento curativo con cirugía o radioterapia. Los tumores POLEmut tienen un excelente pronóstico con recidivas excepcionales, por lo que se aconseja una des-escalación de su tratamiento. Además, datos preclínicos han mostrado que no son tumores radiosensibles. Ante la ausencia de datos sobre resultados de tratamientos en los estadios FIGO III/IV todavía no pueden darse recomendaciones y se aconseja el registro prospectivo de los mismos. 1.9.Preservación de la Fertilidad Como ya hemos indicado el CE afecta también a mujeres premenopáusicas, plantándonos en algunos casos la posibilidad de 36 preservar la fertilidad. Entre un 5-6% de los CE, afectan a pacientes de 35 a 44 años y un 1,6% a pacientes entre los 20 y 34 años. Como ya hemos indicado, el tratamiento estándar implica la realización de una histerectomía y una doble salpingo-ooforectomia, con sus repercusiones negativas en calidad de vida y pérdida de la fertilidad. El tratamiento de CE preservador de fertilidad es una opción para un grupo seleccionado de pacientes, con altas tasas de respuesta (66.779.7%), aunque posibilidad elevada de persistencia/recidiva (20-40%). Así, se considera que pueden ser candidatas pacientes seleccionadas con CE precoz, sin metástasis, teniendo en cuenta su potencial reproductivo. Aunque actualmente se aconseja una gradación binaria del CE (International Society of Gynecological Pathologists) en el CE, en pacientes deseando preservar fertilidad sigue siendo necesario distinguir entre los grados 1 y 2. Se da la circunstancia de que el acuerdo inter e intraobservador para distinguir entre hiperplasia con atipias y CE, así como el acuerdo del grado tumoral, es pobre, especialmente en muestras endometriales obtenidas por curetaje o biopsia aspirativa. Por este motivo, dada la precisión subóptima de la predicción del grado tumoral se aconseja una revisión por patólogo experto o 2ª opinión con revisión por más de un patólogo, para disminuir los riesgos asociados a la preservación uterina. El uso de marcadores por inmunohistoquímica como el PTEN, PAX2, ARID1A o β-Catenina para mejorar el acuerdo interobservador está actualmente en debate. El tratamiento preservador de la fertilidad se admite actualmente y se encuentra dentro de las guías ESGO/ESHRE/ESGE (50), aunque se trata de un tratamiento no estándar, cuya indicación se dirige a pacientes 37 jóvenes con fuerte deseo gestacional, acepten riesgos y dispuestas a cumplir seguimiento intensivo. La candidata ideal a una preservación fertilidad es una paciente con estadio FIGO IA sin infiltración miometrial y G1 (mayor posibilidad de respuesta a progestinas y probabilidad de enfermedad avanzada a futuro es baja). El grado 2 es aceptado para algunos autores, pero presenta mayor riesgo de recaídas. Existen varios estudios publicados en pacientes con CE y estadio IA G2. Un estudio con 23 pacientes, con tratamiento mediante resección histeroscópica y progestinas, obtuvo 17 RC y recurrencias del 41.1% (51). Otro estudio con 5 pacientes tratado mediante tratamiento combinado con acetato medroxiprogesterona y DIU-LNG obtuvo 3 RC y 2 RP (52). Otro estudio con 4 pacientes con CE IA G2 y síndrome metabólico tratado mediante acetato de megestrol 160mgr/día y metformina 500 mgr/8h obtuvo ¾ RC (1 de ellas recidivó y posteriormente nueva RC) (53). Otro estudio con 8 pacientes IA G2: obtuvo 7 RC, 3 de ellas recurrieron y se efectuó una 2ª línea de tratamiento preservador (54). Precisa descartar IELV, histologías no endometrioides y enfermedad ovárica (0.3-8% lesiones sincrónicas) o extrauterina. El diagnóstico debe ser realizado mediante biopsia endometrial dirigida por histeroscopia, ya que se correlaciona menor con el resultado final del espécimen. Las biopsias ciegas (Pipelle, Vabra, Novak o D&C) no deberían ofrecerse, pueden obviar hasta un 10% de las lesiones endometriales, especialmente si son focales. La evaluación de la infiltración miometrial debe ser realizada por un experto. Los datos de esta evaluación están extrapolados de la metodología y estadística para determinar la S y E en discriminar 38 infiltración mayor o menor del 50%. No existen datos para discriminar entre no infiltración miometrial vs infiltración miometrial. La Ecografía endovaginal tiene una S y E entre 75-84% vs RM con una S y E entre 8290%. El objetivo de este abordaje es demorar el tratamiento quirúrgico definitivo y la piedra angular de este tratamiento son las progestinas. Existe una ausencia de estudios aleatorizados que comparen diferentes tratamientos médicos. Los más usados son el acetato de medroxiprogesterona 400-600 mgr/día oral y el acetato de megestrol 160320 mgr/día oral. La monoterapia oral se asocia a mayores recurrencias y efectos sistémicos adversos. Como alternativa se encuentra el dispositivo intrauterino de levonorgestrel (DIU-LNG) 52 mgr (eficacia no comparada con tratamiento oral). La combinación de DIU-LNG + Progestinas orales o Análogos GnRH se asocia a mayores remisiones y bajas recurrencias vs DIU-LNG aislado. El tratamiento combinado de resección histeroscópica seguida de progestinas oral/intrauterina o GnRHa parece un tratamiento alternativo efectivo: Permite el diagnóstico correcto de la infiltración miometrial, además permite una óptima citoreducción y facilita el efecto terapéutico de las progestinas. La técnica terapéutica histeroscópica aconsejada es la técnica “Threestep” de Mazzon et al.(55), que consiste en: 1. Resección del Tumor 2. Resección Endometrio Adyacente (4-5 mm) 3. Resección Miometrio subyacente (3-4 mm) 39 Figura 13. Representación esquemática de la técnica "Three steps" para resección histeroscópica del CE endometrioide. Extraido de Manzon et al. (55) Algunos autores distinguen hiperplasia vs carcinoma a la hora de la radicalidad del manejo del tejido circundante, así como múltiples tomas biopsias y diferentes esquemas de tratamiento con progestinas posteriormente. La duración del tratamiento no está definida con claridad, pero se estima entre 4-6 meses. La obesidad y resistencia insulínica pueden requerir tiempos más prolongados. Si no existe respuesta a los 6-12 meses se aconseja cirugía definitiva. La prolongación del tratamiento médico más allá de este periodo tiene una baja probabilidad de remisión (56). Se ha establecido un corte para RC en 15 meses. El objetivo del tratamiento es obtener una RC, definida como biopsia negativa. Las respuestas globales se estiman en una RC del 75-79,4%, mediante tratamiento combinado histeroscopia/progestinas de un 9095,3%. Con dosis altas de progestinas de un 76,3-77,7%. Con 46 seguida de un mapeo mediante azul de isosulfan con luz blanca y otro grupo donde se realizaba un mapeo mediante azul seguida de un mapeo mediante ICG, incluyendo a 180 pacientes, 90 en cada brazo. El ICG detectó más del doble de GC que el azul isosulfan con diferencias muy significativas, identificando ambos trazadores el mismo porcentaje de tejido nodal. Hay que tener en cuenta que este estudio fue financiado por NOVADAQ, empresa fabricante de las torres de laparoscopia con visión NIR más utilizadas en EE. UU. en esos años. Trazador Ventajas Desventajas Azul Barato Detección Baja Tc Localización preoperatoria (muy precisa con SPECT/TAC) Alta Tasa Detección Caro Requiere Medicina Nuclear No confortable para la paciente ICG Barato Trazador muy visual: cirugía guiada por imagen Confortable Reproducible Alta Tasa Detección Inyección intersticial off-label Requiere torre óptica Infrarrojos Captación progresiva por todos los ganglios de la cadena: Produce una linfografía Hierro supermagnético oxidado Localización prequirúrgica precisa (RM) Validado en Mama. En investigación en Vulva Carbon-dye Muy barato. No alergénico. Escasos estudios Tabla 7. Trazadores usados para detección de GC 1.10.2 Estudio histológico del Ganglio Centinela El número de ganglios a analizar condiciona el estudio anatomopatológico. Cuando tenemos pocos ganglios podemos realizar un estudio más exhaustivo que permite identificar enfermedad microscópica y mejorar el umbral de detección de enfermedad ganglionar. Este proceso, denominado ultraestadiaje, implica un aumento del número de cortes por ganglio y la aplicación de inmunohistoquímica cuando no se detecta enfermedad ganglionar mediante técnicas convencionales de tinción con 47 hematoxilina y eosina. El ultraestadiaje permite incrementar el diagnóstico de positividad ganglionar en un 30-50%. Por tanto, la implementación de la técnica del GC necesita la colaboración de un equipo de anatomopatologos para obtener buenos resultados (73). En tumores G1-2 sin infiltración del miometrio, el riesgo de macro y micrometastasis es del 0%, con <1% de células tumorales aisladas (CTA), por lo que está desaconsejada la necesidad de hacer un ultraestadiaje. La necesidad de hacer ultraestadiaje en tumores G3 y sin infiltración endometrial está en controversia. Hay autores que han identificado una afectación ganglionar del 5% en tumores G3 sin infiltración, y del 10% para tumores serosos por lo que consideran adecuado el ultraestadiaje (74). Otros autores no encuentran más que un 0.8% de enfermedad de bajo volumen en las pacientes sin infiltración miometrial, incluyendo los tumores G3, por lo que descartan realizar ultraestadiaje (75). Sin embargo, aconsejan realizar ultraestadiaje ante cualquier infiltración miometrial, ya que aunque en su serie evidencian un incremento en la detección de enfermedad ganglionar de un 4.5% en el total de pacientes con CE, estas cifras se incrementan al 8% si consideramos exclusivamente las pacientes con infiltración miometrial (75). En el metaanálisis de Cormier se refleja un 5.6% de upstage y detección de enfermedad de bajo volumen gracias al ultraestadiaje (76). Existen diferentes protocolos publicados para procesar un GC, desde el grosor de los fragmentos de tejido (desde 1 a 5 mms), el número de niveles (desde 0 hasta que no quede nada de tejido sobrante), la distancia entre los diferentes niveles (desde 40 hasta 1000 µm) y el número de secciones por nivel (entre 1 a 5) sin que este procedimiento esté sistematizado hasta la fecha (77). La detección de enfermedad de bajo volumen puede verse modificada según el procesamiento que se realice, alcanzando diagnósticos más 48 precisos al mejorar este y no desechar tejido nodal. Este hecho se demostró en cáncer de cérvix al centralizar la revisión anatomopatológica en el estudio SENTIX (78). Figura 14. Procesamiento ganglionar. En ambos ejemplos se muestran cortes cada 2 mms. A) 2 niveles, con 4 cortes por nivel y distancia de 150 µm entre ellos. B) 10 niveles (sin desechar nada de tejido), con 4 cortes por nivel y distancia de 200 µm entre ellos). Extraido de Dundr. et al. (77). 49 1.10.3 Clasificación anatómica cadena ganglionar pélvica y paraaórtica Los ganglios de la región pélvica se agrupan siguiendo la clasificación de Cuneo et Marcillé (79) en: • Cadena Interna: ganglios localizados posteriormente a la vena iliaca externa. • Cadena Media: ganglios situados entre la vena y la arteria iliaca externa • Cadena Externa: ganglios laterales a la arteria iliaca externa, de menor relevancia clínica y mayor relevancia en morbilidad de extremidades inferiores. Figura 15. Clasificación ganglionar pélvica Cuneo et Marcillé (79). Existen ganglios linfáticos que por su frecuente afectación metastásica y su disposición anatómica se describen por separado como el ganglio obturador proximal o ganglio de Leveuf et Godard (80), descrito en nuestra serie como ganglio interiliaco. 50 1.10.4 Vías de diseminación linfática Son varias las posibles vías de drenaje uterinas, por un lado, estarían las vías de drenaje parametriales a vasos iliacos; otra vía de drenaje se establece a nivel del infundíbulo-pélvico directa a región aórtica; y otra vía posible, aunque anecdótica sería la vía de drenaje a través del ligamento redondo a ganglios inguinales. Figura 16. Posibles vías de drenaje uterinas. Estudios anatómicos con punción cervical (60 pacientes) o punción fúndica/ligamento infundibular (30 pacientes) mediante la inyección de trazador fluorescente ICG y visión NIR han puesto en evidencia la existencia de flujo linfático dirigido cranealmente. Bien mediante una vía del infundíbulo-pélvico a ganglios aórticos supramesentéricos tras punción fúndica, o del ligamento infundíbulo-pélvico y de dos rutas parametriales tras inyección cervical (81): • Vía Parametrial Alta (UPP: Upper Paracervical Pathway) • Vía Parametrial Baja (LPP: Lower Paracervical Pathway) 51 Figura 17. Vías de drenaje uterinas: Parametrial alta, parametrial baja e infundíbulopélvico (81):. La inyección cervical tuvo mayor tasa de detección pélvica bilateral frente a la inyección fúndica (98% vs 80%, p=0,005). Sin duda alguna las vías de drenaje más frecuentes son las vías de drenaje parametrial, evidenciada tras inyección cervical de forma bilateral en un 30% de los casos frente a un 20% de los casos con la inyección 52 fúndica (p=0,6), pero la fúndica, que se describe como de mayor dificultad y con fugas del trazador, evidenció la vía infundibular. La vía parametrial alta cruza la arteria umbilical obliterada y se dirige a la región obturatriz, interiliaca e iliaca externa. Es la más frecuente. Resultó ser la vía de drenaje más rápida (1 minuto) sin llegar a detectarse metástasis aórticas aisladas. La vía parametrial baja sigue el trayecto del mesoureter dirigiéndose hacia iliaca interna, presacros y aórticos bajos. La inyección cervical raramente evidencia GC a nivel aórtico. Figura 18. Vías de drenaje parametrial alta y parametrial baja. Extraído de Abu-Rustum et al. Atlas of Procedures in Gynecologic Oncology 2013. 53 1.10.5 Técnica de inyección del trazador En la mayoría de los tumores donde se hace técnica del ganglio centinela la inyección del trazador se realiza en el área peritumoral, como en el melanoma, la mama, o la vulva. En el endometrio es más complejo realizar una técnica peritumoral por lo que se han descrito diferentes técnicas alternativas, teniendo cada una de ellas sus propias ventajas e inconvenientes tal como se describe en la tabla 8. Las primeras TD en CE fueron publicadas en 1996 por Burke et al., obteniendo cifras del 67% inyectando el trazador en serosa. Posteriormente se han ido publicando TD, realizando inyecciones en diferentes localizaciones (cérvix y corporales), profundidades, con distintos trazadores y diluciones. Se han publicado diferentes localizaciones en busca de conseguir realizar una punción anatómicamente peritumoral o más focalizada a la ubicación del tumor, como la inyección guiada por ecografía TUMIR (Transvaginal Ultrasound-guided Myometrial Injection of Radiotracer), que consigue una TD del 90%, con una TD aórtica del 45.4% (88), o la inyección histeroscópica, que logra TD del 89.5% con una TD aórtica del 47% (92). En 2011 Ballester publicó sólidos datos en el estudio francés Sentiendo (93), con TD del 89% usando como trazadores Tc y colorante azul. En el año 2015, Cormier et al. (76) publican la primera revisión sistemática intentando proponer una estandarización del procedimiento. Analizaron 60 estudios, de los cuales con sólo 17 incluían más de 30 pacientes. Obtuvieron TD entre el 62-100% para inyecciones cervicales, 73-95% para inyecciones corporales, siendo la detección pélvica bilateral muy variable, entre el 19 al 100%. Estas ascendieron a más del 80% cuando incluyeron estudios con una n superior a 100 pacientes. 54 La inyección cervical superficial y profunda es la técnica más sencilla y más utilizada por los diferentes autores (65,82), y actualmente es la recomendada en las guías de práctica clínica de la ESGO-ESTRO-ESP (7) . Esta inyección drena en las vías más relevantes en el CE, las vías parametriales, pero se asocia con bajas TD aórticas próximas al 0%, aunque autores como Barlin et al. (8), Ballester et al (83) y Holloway et al (84) logran mediante esta punción detecciones aórticas del 3%, 4% y 6% respectivamente (9). Otros estudios han alcanzado porcentajes mayores al realizar una inyección cervical con mayor profundidad. Mucke et al indican detecciones aórticas del 23% mediante inyección profunda en el cérvix (hasta la unión istmo-cervical) (85) y López de la Manzanara et al alcanzan detecciones aórticas del 7% realizando una inyección cervical con una profundidad de 3 cms. (86). La inyección más cercana al istmo uterino podría drenar por la vía infundibular como se evidencia en la serie de How et al (87). Otros autores han realizado inyecciones en el cuerpo uterino vía histeroscópica, ecográficas (88,89) o subserosas (90), obteniendo TD aórticas superiores (88%, 34-45.4% y 92% respectivamente). 55 Método Ventajas Desventajas Cérvix Mejores TD Proporciona mapeo parametrial Fácil de acceder Fácil de realizar Cérvix anatómicamente normal habitualmente Muy baja detección aórticaPeritumoral • TUMIR Mayor complejidad del procedimiento. Disconfort del paciente si se realiza previo a la cirugía. • Histeroscópica Fúndica • Subserosa Posible fuga del trazador a cavidad • Transcervical Dual Cervical + Fúndica Transcervical Novedad desarrollada por los autores y presentada en este TFG Tabla 8. Localizaciones de inyección del trazador en la técnica del GC del CE La inyección corporal proporciona una mayor detección de GC paraaórticos (TD 39%) (9). La inyección cervical profunda a >3 cm también incrementa la detección aórtica comparada con la <2cm (17% vs 2%) (9,91). La Cochrane publicó en 2021 un meta-análisis con los datos para TD mediante diferentes trazadores utilizados hasta la fecha. En el caso de la 62 HIPOTESIS Y OBJETIVOS 63 2. HIPOTESIS Y OBJETIVOS 2.1. HIPOTESIS Este estudio se ha planteado teniendo en cuenta una hipótesis conceptual a partir de la cual se han desarrollado varias hipótesis operativas. Los objetivos que se pretenden alcanzar se han establecido considerando estas hipótesis. 2.1.1. Hipótesis Conceptual El área ganglionar aórtica, donde desembocan las vías aferentes linfáticas que discurren por los canales del infundíbulo-pélvico son subsidiarias de afectación metastásica por el cáncer de endometrio. Estas vías de drenaje no son evaluadas actualmente en la mayoría de los protocolos de determinación del ganglio centinela en el CE. Nuestra hipótesis es que la suma de la detección del GC aórtico a las clásicas vías de drenaje pélvico parametriales alta y baja, puede favorecer la identificación de metástasis ganglionares que permanecerían ocultas de otro modo, aumentando con ello las posibilidades de realizar un tratamiento adecuado. 2.1.2. Hipótesis operativas • Las tasas de detección del GC en las áreas pélvicas con técnicas clásicas de inyección cervical e ICG oscilan entre el 88,7% y el 96,2%. Esperamos que la TD mediante inyección dual cervical y fúndica transcervical sea comparable a las técnicas previamente descritas. 64 • Las tasas de detección del GC en el área aórtica son muy variables y dependen fundamentalmente de si se realiza o no una búsqueda activa. Esperamos que con la técnica de inyección dual seamos capaces de detectar el GC en el área aórtica y exista un ligero incremento en TD global a expensas de detección aórtica aislada. • El rendimiento de la prueba diagnóstica con las técnicas de inyección cervical clásicas tiene una sensibilidad que oscila entre el 86,5% y el 95,1% y un VPN que oscila entre el 97,5% y el 100%. Esperamos que los valores para la técnica de inyección dual sean comparables a los descritos y mejoren progresivamente con la experiencia del equipo quirúrgico • Un número importante de pacientes con CE y afectación ganglionar presentan metástasis en el territorio aórtico. El porcentaje de enfermedad aislada a este nivel es superior al 10%. Este hecho resalta la importancia de la exploración del área aórtica durante la cirugía de estadiaje. Esperamos que con la técnica de inyección dual seamos capaces de detectar el GC en el área aórtica y exista un ligero incremento de metástasis ganglionar a expensas de detección aórtica aislada, tanto en pacientes con bajo riego preoperatorio como en aquellas con riesgo alto. • La supervivencia global en pacientes con CE está influenciada por las características propias del tumor y el tratamiento indicado. Esperamos que la supervivencia global sea inferior en los tumores de alto riesgo preoperatorio. • La localización del ganglio centinela pélvico se sitúa de forma preferente a nivel obturador e iliaco externo. Esperamos confirmar este hecho con la técnica de inyección dual. 65 • La localización del ganglio centinela aórtico se sitúa de forma preferente a nivel supramesentérico. Esperamos confirmar este hecho con la técnica de inyección dual. • La técnica de inyección dual transcervical y fúndica transcervical y la posterior búsqueda del GC son procedimientos sencillos. Esperamos que los resultados de la aplicación de dichos procedimientos sean similares para distintos cirujanos. • La vía de abordaje empleada en la detección del GC aórtico puede ser transperitoneal o extraperitoneal. Esperamos que la vía de abordaje utilizada no influya en la tasa de detección ganglionar a este nivel. • Las pacientes con CE de bajo riesgo que precisan reestadiaje ganglionar en un segundo tiempo, son subsidiarias de mayores complicaciones. Esperamos encontrar un incremento en la morbilidad tras la cirugía de reestadiaje, especialmente en las pacientes que fueron sometidas a biopsia del GC en la primera cirugía. 66 2.2. OBJETIVOS 2.2.1. Objetivo general El objetivo general de este estudio es evaluar el impacto de la técnica de búsqueda selectiva del GC con inyección dual cervical y fúndica transcervical en la detección de enfermedad ganglionar macro y microscópica tanto a nivel pélvico como a nivel aórtico y su repercusión en la supervivencia. Este objetivo se aborda a lo largo de las diferentes publicaciones incluidas en esta Tesis Doctoral. La descripción de la técnica se recoge en el artículo “Maximizing sentinel lymph node detection: aortic sentinel lymph node detection on endometrial cancer”. 2.2.2. Objetivos específicos • Analizar la tasa de detección del GC mediante la técnica de inyección dual cervical y fúndica transcervical a nivel pélvico, pélvico bilateral, y aórtico. • Calcular el incremento en la tasa de detección global del GC mediante la técnica de inyección dual cervical y fúndica transcervical • Evaluar el rendimiento de la prueba diagnóstica mediante el VPN, S, especificidad (E) y falsos negativos (FN) en diferentes etapas de estudio. 67 • Analizar la existencia de diseminación ganglionar aórtica aislada tanto en pacientes con CE de bajo riesgo preoperatorio como en pacientes de riesgo alto. • Describir la supervivencia global de las pacientes incluidas en el estudio en función de sus características. • Identificar la localización preferente del ganglio centinela tanto a nivel pélvico como a nivel aórtico Estos objetivos se abordan con datos preliminares en el artículo “Sentinel node biopsy in endometrial cancer with dual cervical and fundal ICG injection”, se realiza un análisis intermedio en el artículo “Maximizing sentinel node detection in endometrial cancer with dual cervical and transcervical fundal ICG injection: 5-year single center prospective study.” y se alcanza con datos definitivos, donde además se incluyen los datos referentes a la supervivencia global, en el artículo titulado “Aortic sentinel node detection in endometrial cancer: 6-year prospective study”. • Evaluar la reproductibilidad del método de detección del GC entre diferentes cirujanos. Este objetivo se aborda en la publicación “Reproducibility of sentinel node detection in endometrial cancer by dual fundic and cervical injection of ICG”. • Analizar las diferencias en TD pélvica y aórtica en función del abordaje quirúrgico realizado transperitoneal o extraperitoneal. Este objetivo se aborda en la publicación “Transperitoneal vs. extraperitoneal approach for aortic sentinel node detection in endometrial cancer”. • Evaluar el incremento de morbilidad de las pacientes sometidas a reestadiaje ganglionar tras biopsia del GC. Objetivo abordado en la publicación ”Impact of restaging lymphadenectomy after sentinel node biopsy on endometrial cancer”. 68 69 MATERIAL Y MÉTODOS 70 3. MATERIAL Y MÉTODOS 3.1 Diseño del estudio Se ha diseñado un estudio de cohortes prospectivo que comenzó en junio de 2014 y se reclutaron pacientes hasta diciembre de 2020. Dicho estudio de intervención fue aprobado por el Comité Ético de Investigación del Área Sanitaria de Gipuzkoa (RRS-ECG-2014) titulado “Evaluación de la biopsia del ganglio centinela aórtico para el manejo del cáncer de endometrio”. Las pacientes que aceptaron participar firmaron el consentimiento informado para dicho proceso. Los datos obtenidos en esta cohorte de pacientes fueron analizados para cumplir los objetivos del estudio principal. Además, fueron utilizados para realizar estudios post-hoc de reproductibilidad y de vías de abordaje quirúrgico, así como comparativos con mujeres operadas durante el mismo periodo de tiempo por CE y sometidas a re-estadificación ganglionar quirúrgica por upstage tras diagnóstico histológico definitivo. 3.2 Población de estudio Se incluyeron todas las pacientes con indicación de cirugía laparoscópica tras el diagnóstico confirmado por biopsia de un CE y con sospecha preoperatoria de estadio precoz (I-II) basado en pruebas de imagen, que dieron su consentimiento para participar en el estudio. Criterios de Exclusión: • Edad >85 años 71 • IMC >45 • Criterios de Fragilidad o comorbilidades • Alergia al Iodo • Negativa a consentimiento de transfusión 3.3 Evaluación preoperatoria y técnica quirúrgica 3.3.1 Protocolo específico para grupos de riesgo El estudio preoperatorio incluyó la realización de una ecografía vaginal (o rectal en su defecto) de alta resolución y una resonancia magnética nuclear (RM) para la valoración de infiltración miometrial y enfermedad ganglionar. Los pacientes se dividieron en 2 grupos según los resultados de la biopsia y de la resonancia magnética preoperatoria. El grupo de bajo riesgo lo forman pacientes con grado histológico 1-2 (bajo grado) e infiltración miometrial <50% evaluado por RM. Estas pacientes fueron sometidas a la técnica del GC pélvico y aórtico seguidas de una histerectomía total simple extrafascial laparoscópica + doble salpingooforectomia, con estudio intraoperatorio de la infiltración miometrial y subsecuente linfadenectomía pélvica y aórtica si dicha infiltración era =>50% condicionando un upstage de la valoración preoperatoria. Las pacientes catalogadas como alto riesgo fueron aquellas con una sospecha de infiltración miometrial =>50% evaluada por RM preoperatoria, alto grado histológico o tumores tipo II de la clasificación de Kurman (Seroso, células claras, carcinosarcoma, indiferenciado), correspondiéndose con los tumores de riesgo intermedio y alto de la clasificación ESMO-ESGO-ESTRO (111). 78 Figura 23. Descripción definiciones localización del Ganglio Centinela 3.3.5 Estudio de las muestras Todas las biopsias fueron procesadas por el departamento de anatomía patológica de manera convencional. Las biopsias que resultaron negativas para el estudio convencional con hematoxilina y eosina (H/E) fueron evaluadas mediante ultraestadiaje para detección de enfermedad de bajo volumen. 79 Las micrometástasis fueron definidas como racimos de células tumorales entre 0.2 y 2 mm. Las células tumorales aisladas (CTA) cómo células aisladas o racimos de menos de 0.2 mm de diámetro. El ultraestadiaje se realize a 3 niveles a 100 y 200 micrometros con H/E y citoqueratinas AE1/AE3/PCK26 (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN). 3.4 Variables estudiadas 3.4.1 Variables dependientes/Medidas de resultado: • Tasa de Detección Global: Fracción de pacientes con resultado de al menos un GC en alguna de las áreas aórtica, pélvica izquierda o derecha. • Tasa de Detección Aórtica: Fracción de pacientes con resultado de al menos un GC en el área aórtica. • Tasa de Detección Aórtica Aislada: Fracción de pacientes con resultado de al menos un GC en el área aórtica siendo la TD Pélvica negativa. • Detección Aórtica: Variable categórica binaria que recoge si ha existido detección de GC en el área aórtica o no. • Detección Aórtica aislada: Variable categórica binaria que recoge si ha existido detección de GC en el área aórtica siempre que no haya existido detección en ninguna de las áreas pélvicas. • Tasa de Detección Pélvica: Fracción de pacientes con resultado de al menos un GC en alguna de las dos hemipelvis. • Detección Pélvica Izda.: Variable categórica binaria que recoge si ha existido detección de GC en el área pélvica izquierda. • Detección Pélvica Dcha.: Variable categórica binaria que recoge si ha existido detección de GC en el área pélvica dcha. 80 • Tasa de Detección Pélvica Bilateral: Fracción de pacientes con resultado de al menos un GC en ambas hemipelvis. • Detección Pélvica Bilateral: Variable categórica binaria que recoge si ha existido detección de GC en ambas áreas pélvicas izda. y dcha. • Exitus Si/No: Variable categórica binaria que recoge si la paciente está viva o ha fallecido. • Tiempo de éxitus: Variable cuantitativa que recoge el tiempo transcurrido en días desde fecha de cirugía hasta fecha de fallecimiento. • Recidiva Si/No: Variable categórica binaria que recoge si la paciente ha sufrido una recidiva de su enfermedad • Tiempo de Recidiva: Variable cuantitativa que recoge el tiempo transcurrido en días desde fecha de cirugía hasta fecha de diagnóstico de la recidiva. • Número de ganglios pélvicos izquierdos. extraídos por paciente: Variable cuantitativa que recoge en número total de ganglios linfáticos extraídos en la linfadenectomía pélvica izda. • Número de ganglios pélvicos derechos. extraídos por paciente: Variable cuantitativa que recoge en número total de ganglios linfáticos extraídos en la linfadenectomía pélvica dcha. • Número de ganglios pélvicos extraídos por paciente: Variable cuantitativa que recoge en número total de ganglios linfáticos extraídos en la linfadenectomía pélvica izda. y dcha. • Número de ganglios aórticos extraídos por paciente: Variable cuantitativa que recoge en número total de ganglios linfáticos extraídos en la linfadenectomía aórtica. • Número de ganglios pélvicos izquierdos. positivos extraídos por paciente: Variable cuantitativa que recoge en número total de ganglios 81 linfáticos con afectación metastásica extraídos en la linfadenectomía pélvica izda. • Número de ganglios pélvicos derechos. positivos extraídos por paciente: Variable cuantitativa que recoge en número total de ganglios linfáticos con afectación metastásica extraídos en la linfadenectomía pélvica dcha. • Número de ganglios pélvicos positivos extraídos por paciente: Variable cuantitativa que recoge en número total de ganglios linfáticos con afectación metastásica extraídos en la linfadenectomía pélvica izda. y dcha. • Número de ganglios aórticos positivos extraídos por paciente: Variable cuantitativa que recoge en número total de ganglios linfáticos con afectación metastásica extraídos en la linfadenectomía aórtica. • Número de ganglios pélvicos centinela izquierdos. extraídos por paciente: Variable cuantitativa que recoge en número total de ganglios linfáticos centinelas extraídos en la linfadenectomía pélvica izda. • Número de ganglios pélvicos centinela derechos. extraídos por paciente: Variable cuantitativa que recoge en número total de ganglios linfáticos centinelas extraídos en la linfadenectomía pélvica dcha. • Número de ganglios pélvicos centinelas extraídos por paciente: Variable cuantitativa que recoge en número total de ganglios linfáticos centinelas extraídos en la linfadenectomía pélvica izquierda y derecha. • Número de ganglios aórticos centinelas extraídos por paciente: Variable cuantitativa que recoge en número total de ganglios linfáticos centinelas extraídos en la linfadenectomía aórtica. • Volumen ganglionar metastásico tumoral: Se establecen 4 categorías de afectación tumoral tras ultraestadiaje, negativo si no existe enfermadad tumoral, CTA si el volumen tumoral es inferior a los 0.2 mm, micrometástasis si es igual o superior a esta e inferior a 2 mm, y 82 macrometástasis si es igual o superior a 2 mm. Así mismo, tanto las CTA, como las micrometástasis quedan englobadas dentro del grupo “Low Volume Disease”. • Ganglio Centinela pélvico izquierdoa afecto: Variable categórica binaria que recoge si el GC pélvico izdo. es positivo o negativo para células tumorales, bien sean CTA, micrometástasis o macrometástasis. • Ganglio Centinela pélvico derecho afecto: Variable categórica binaria que recoge si el GC pélvico dcho. es positivo o negativo para células tumorales, bien sean CTA, micrometástasis o macrometástasis. • Ganglio Centinela pélvico afecto: Variable categórica binaria que recoge si el GC pélvico izdo. o dcho. es positivo o negativo para células tumorales, bien sean CTA, micrometástasis o macrometástasis. • Ganglio Centinela aórtico afecto: Variable categórica binaria que recoge si el GC aórtico es positivo o negativo para células tumorales, bien sean CTA, micrometástasis o macrometástasis. • Ganglio Centinela aórtico afecto aislado (metástasis aórtica aislada): Esta variable recoge si el GC a nivel aórtico ha sido positivo, tanto para macrometástasis como para enfermedad de bajo volumen, con la condición de que no exista afectación ganglionar pélvica. • Categoría GC pélvico izquierdo: Variable con 4 categorías, que recoge si el GC izdo es negativo, tiene CTA, micrometástasis o macrometástasis. • Categoría GC pélvico derecho: Variable con 4 categorías, que recoge si el GC dcho es negativo, tiene CTA, micrometástasis o macrometástasis. • Categoría GC pélvico: Variable con 4 categorías, que recoge si el GC pélvico izdo o dcho es negativo, tiene CTA, micrometástasis o macrometástasis. 83 • Categoría GC aórtico: Variable con 4 categorías, que recoge si el GC aórtico es negativo, tiene CTA, micrometástasis o macrometástasis. • Test de Pruebas Diagnósticas: La sensibilidad, la especificidad, los falsos positivos, los falsos negativos y los valores predictivos de la técnica del ganglio centinela se evaluaron tomando como referencia la totalidad de los ganglios recogidos en la linfadenectomía pélvica y para-aórtica en el mismo acto quirúrgico. Por tanto, quedaron excluidos de este análisis los casos en los que no se practicó la linfadenectomía. • Complicaciones: Se recogieron categóricamente todas las complicaciones intra y postoperatorias producidas durante el procedimiento. • Conversión: SI/NO. En esta variable dicotómica se refleja la necesidad de conversión de cirugía mínima invasiva a cirugía laparotómica. • Supervivencia Global: La supervivencia global (SG) se definió como el tiempo en meses, desde la fecha de la cirugía hasta la muerte por cualquier causa. Los pacientes que no experimentaron los acontecimientos de interés fueron censurados en el contacto más reciente. • Supervivencia Libre de Enfermedad: La supervivencia libre de enfermedad (SLE) se definió como el tiempo en meses, desde la fecha de la cirugía hasta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, lo que ocurriera primero. Igualmente, los pacientes que no experimentaron los acontecimientos de interés fueron censurados en el contacto más reciente. 3.4.2 Variables independientes cuantitativas • Edad: Variable cuantitativa que expresa el tiempo transcurrido desde el nacimiento del paciente expresado en años. 84 • Talla Variable cuantitativa que expresa la altura de la paciente expresada en cm. • Peso del paciente expresado en kg. • Estancia media: Variable cuantitativa que expresa número de días de hospitalización desde la fecha de ingreso hasta la fecha de alta postoperatoria. • Duración de la cirugía: Variable cuantitativa que expresa el número de minutos desde la incisión de la piel hasta el cierre de esta. • Peso uterino: Variable cuantitativa que expresa el peso en gramos de útero y sus anejos en el servicio de anatomía patológica. • Tamaño tumoral: Variable cuantitativa que expresa el tamaño del tumor en cm. en la pieza de histerectomía. • Días hasta inicio de tratamiento adyuvante: Esta variable recoge el tiempo transcurrido en días desde el día de la cirugía hasta el día del inicio de tratamiento adyuvante. 3.4.3 Variables independientes cualitativas dicotómicas (sí/no): • Invasión del espacio linfovascular: Si/No. • Riesgo preoperatorio: Bajo/Alto. El riesgo preoperatorio se estima mediante la infiltración miometrial evaluada por RM y el estudio histológico incluyendo grado tras la biopsia preoperatoria. Se clasifican como riesgo bajo aquellos tumores endometrioides con infiltración menor del 50% y grado 1-2. Se clasifican como riesgo alto la estratificación de riesgo intermedia y alta que incluyen infiltración miometrial igual o superior al 50%, grado 3 e histologías desfavorables tipo II de Bokhman. • Existencia de cirugía abdominal previa: Si/No. 85 3.4.4 Variables independientes cualitativas no dicotómicas: • Invasión miometrial: Infiltración tumoral del miometrio en la pieza definitiva histológica pudiendo no existir infiltración, ser inferior al 50%, o igual o superior al 50%. • Histología: En esta variable se clasificaron los tumores según tipo histológico en hiperplasia atípica y carcinomas endometrioides, serosos, células claras, carcinosarcomas, indiferenciados y mixtos. • Grado tumoral histológico: Basado en el pleomorfismo nuclear y el número de mitosis. Grado 1 (G1): Tumor Bien diferenciado, de grado bajo. Grado 2 (G2): Moderadamente diferenciado (grado intermedio). Grado3 (G3): Tumor Indiferenciado, de grado alto. • Estadio FIGO: Clasificación por estadios del tumor basada en la clasificación FIGO 2009 (36). • Localización: Se establecieron 10 regiones aórticas, 10 regiones pélvicas y región presacra. Las localizaciones aórticas fueron supramesentérica laterocava, precava, interaortocava, preaórtica y lateroaórtica izda e inframesentérica laterocava, precava, interaortocava, preaórtica y lateroaórtica izda. Las localizaciones pélvicas fueron la iliaca externa, obturadora, interiliaca, iliaca interna e iliaca común, pudiendo ser izquierda o derecha. • Cirujanos: Se establecieron 3 categorías, 2 corresponden a cirujanos senior (Dr.R.R y Dr.M.G.) y 1 cirujano fellow de ginecología oncológica (Dr.I.J.)s • Dificultad de la cirugía: Se estratificaron basados en la dificultad reflejada en el informe quirúrgico como normal, difícil o muy difícil. • Tratamiento adyuvante: Se establecieron las categorías de no tratamiento adyuvante, adyuvancia con braquiterapia, adyuvancia con radioterapia externa y/o braquiterapia, adyuvancia secuencial quimioradioterapia. 86 • Upstage: Si/No. Cambio desde la categoría de riesgo preoperatoria de CE de Bajo Riesgo a CE de riesgo intermedio u alto, tras histerectomía y hallazgo en estudio histológico definitivo de infiltración igual o mayor del 50%, G3, IELV (+) o histología desfavorable • Motivos para upstage (o subida de categoría en clasificación de riesgo postoperatorio): Se establecen varias categorías con la presencia de grado 3, infiltración igual o mayor al 50%, IELV, afectación ovárica o histología desfavorable, por separado o la combinación de varias. • Estratificación de riesgo postoperatorio para dirigir tratamientos complementarios: Basada en la clasificación de riesgo postoperatorio para dirigir tratamientos complementarios de la ESMO-ESTRO-ESGO (113). • Cirugía complementaria realizada en 2º tiempo tras upstage: Categorías en función de los procedimientos quirúrgicos realizados, que incluían salpingooforectomia bilateral, omentectomia inframesocólica, realización de biopsias múltiples y linfadenectomía pélvica y paraaórtica. 3.5 Desarrollo del estudio La captación de las pacientes, así como recogida de datos y otras variables se realizó en la visita inicial en la consulta de ginecología oncológica nº2 del Hospital Universitario de San Sebastián. 3.5.1 Recogida de datos demográficos y estudio preoperatorio En la consulta inicial se recogieron las variables demográficas y otros datos de interés a través de la historia clínica “Global” que opera en toda Osakidetza. 87 A todas las pacientes se les realizó una exploración ginecológica, y se obtuvo una biopsia endometrial para determinación de tipo histológico y grado en el caso de que no lo aportaran externamente. Durante esta visita se planificó el estudio preoperatorio incluyendo una ecografía ginecológica de alta resolución en nuestro servicio, una resonancia magnética en el servicio de OSATEK (o un TAC en caso de histologías desfavorables). En una segunda visita se valoraron los resultados de las pruebas y se establecieron los grupos de riesgo y la indicación de la cirugía como está descrito previamente en este apartado de material y métodos 3.5.2 Recogida de datos intraoperatorios El cuaderno de recogida de datos (CRD) se completó tras la realización de la cirugía por el cirujano responsable de la misma. En este CRD se incluyen diferentes aspectos demográficos, resultados de las pruebas complementarias y clasificación de riesgo prequirúrgico, indicación de la cirugía especifica en función del riesgo, y los datos relativos al proceso quirúrgico. Entre otras variables, tras la cirugía se recogió si fue posible la detección del GC y su localización. 3.5.3 Visita de seguimiento 3-4 semanas posterior a la cirugía Durante esta visita se completaban los datos referentes al resultado histológico definitivo, así como los datos referentes al ultraestadiaje y tratamientos complementarios a recibir por la paciente. 3.5.4 Visitas de seguimiento posteriores 94 7. Aortic sentinel node detection in endometrial cancer: 6-year prospective study. Mikel Gorostidi, Ruben Ruiz, Juan Cespedes, Ibon Jaunarena, Paloma Cobas, Arantxa Lekuona, Irene Diez-Itza. J Gynecol Obstet Hum Reprod. 2023 May;52(5):102584. doi: 10.1016/j.jogoh.2023.102584. Epub 2023 Apr 7. PMID: 37030506. Journal Impact Factor: 1,9; Cuartil 4 En este apartado presentaré un breve resumen en castellano de cada uno de los artículos. Los formatos originales de las publicaciones están incluidos en el apartado de anexos, siguiendo las recomendaciones de estructuración de la Tesis Doctoral por compendio de artículos de la UPV/EHU. 95 4.1. Sentinel node biopsy in endometrial cancer with dual cervical and fundal ICG injection. Resumen: En este trabajo publicamos los primeros casos realizados con técnica de GC en el Servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital Universitario Donostia para poder realizar una valoración preliminar. Recogimos un total de 111 pacientes desde junio del 2014 hasta octubre de 2016, de las cuales 69 fueron catalogadas de alto riesgo para afectación ganglionar según nuestra estratificación preoperatoria. Los buenos resultados obtenidos en este primer estudio nos animaron a seguir incluyendo pacientes en la cohorte para evaluar otros aspectos de la técnica. El objetivo de este estudio fue describir nuestra novedosa técnica de inyección dual, fúndica transcervical, y superficial y profunda cervical, y evaluar sus resultados en tasas de detección y como prueba diagnóstica, siendo la linfadenectomía pélvica y aórtica nuestra prueba de referencia para la evaluación ganglionar en pacientes con CE. En este estudio incluimos una cohorte prospectiva de pacientes con cáncer de endometrio precoz y se inició tras la incorporación de la técnica de ganglio centinela con verde de indocianina y fluorescencia en nuestro hospital. Todas las pacientes se clasificaron preoperatoriamente en bajo riesgo o en alto riesgo (comprendiendo los casos de riesgo intermedio y alto en estratificación preoperatoria), y fueron sometidas a histerectomía y doble anexectomía junto a la técnica del GC. Además, a los casos de alto riesgo se les realizó una linfadenectomía pélvica y aórtica. Los GCs extirpados fueron analizados con técnicas de ultraestadiaje, y en caso de 96 no encontrar enfermedad tras técnicas convencionales con hematoxilina/eosina el estudio se completó con citoqueratinas. El rendimiento de la prueba diagnóstica se analizó en el subgrupo de pacientes de estratificación preoperatoria de riesgo intermedio y alto, que fueron sometidas a linfadenectomía ulterior Nuestros resultados fueron muy satisfactorios tanto en la TD del GC como en el rendimiento de la prueba. Obtuvimos una TD global del 92,8%, siendo del 89,2% a nivel pélvico, del 61,3% a nivel pélvico bilateral y del 59,5% a nivel aórtico. Resultó llamativo que en un 4% de los casos solo obtuvimos detección aórtica, incrementando con ello la TD global en estas pacientes. La detección de enfermedad de bajo volumen supuso duplicar el porcentaje de pacientes con afectación ganglionar. La identificación de metástasis aumentó desde el 9,9% cuando se evaluaron únicamente macrometástasis el hasta el 18,9% caundo se incluyó la enfermedad de bajo volumen. El rendimiento como prueba diagnóstica fue excelente con una S del 94,4%, E del 100%, VPN del 97,8%. Sólo hubo 1 FN del procedimiento, siendo este FN además a nivel de metástasis aórtica aislada. Estos resultados nos permitieron concluir que la técnica de GC con inyección dual fúndica transcervical y cervical superficial y profunda proporciona unas buenas tasas de detección ganglionar y permite el mapeo del área aórtica. Así mismo logra incrementar el número de ganglios positivos mediante ultraestadiaje. 97 4.2. Maximizing sentinel lymph node detection: aortic sentinel lymph node detection on endometrial cancer. Resumen Este trabajo publicado en el Journal of Minimally Invasive Gynecology es un video-artículo que describe paso a paso la técnica del ganglio centinela desarrollada en el Servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital Universitario Donostia. Se explica la técnica innovadora de inyección del trazador ICG, mediante la suma de la inyección fúndica transcervical para favorecer la búsqueda del GC aórtico y la inyección cervical superficial y profunda estándar. Así mismo muestra cómo se realiza la búsqueda del GC a nivel paraaórtico. Se describe el material necesario para su realización: Valvas de Sims para exposición, pinzas de Pozzi para fijación y tracción del labio anterior cervical, dilatadores de Hegar si fueran precisos, aguja de punción folicular y recorte de su funda protectora, agujas de carga y de inyección cervical, jeringuilla 10cc para inyección, agua estéril para dilución de ICG y ampolla de ICG. También se describen los pasos a seguir para realizarlo con detalle, así como pequeños trucos en su aplicación. Posteriormente se muestra un caso, reflejando como se realiza el abordaje, la exposición del campo y la exéresis del GC a nivel aórtico. 98 4.3. Maximizing sentinel node detection in endometrial cancer with dual cervical and transcervical fundal ICG injection: 5-year single center prospective study. Resumen En este trabajo se publican los resultados de la técnica de GC recogidos durante 5 años. Nos planteamos este trabajo para realizar un análisis interino de la técnica del GC con un mayor número de casos. Para ello, incluimos un total de 278 pacientes, de las cuales 128 fueron de estratificación de riesgo intermedio o alto preoperatorio. Los resultados de este estudio reflejan la mejora en las tasas de detección, gracias a la mayor experiencia y dedicación de un equipo consolidado al procedimiento. El objetivo de esta publicación fue analizar la TD pélvica y aórtica del protocolo de inyección dual cervical superficial y profunda, y fúndica transcervical, así como la localización de los GC y de las metástasis ganglionares macro y micro existentes, así como determinar la TD aórtica aislada y la afectación ganglionar aórtica aislada. Reclutamos los casos de cáncer de endometrio precoz diagnosticados desde junio 2014 hasta diciembre de 2019 y que cumplieron criterios de inclusión y exclusión, subdivididos en bajo y alto riesgo como previamente hemos desarrollado. A todas las pacientes se les realizó una histerectomía, doble anexectomía y GC pélvico y aórtico, realizándose además una linfadenectomía pélvica y aórtica a las mujeres con riesgo alto de afectación ganglionar basado en estudio preoperatorio de tipo histológico, grado e infiltración miometrial. Se evaluaron las TD de GC 99 pélvica, pélvica bilateral, aórtica y global. Además, se analizó la afectación metastásica ganglionar mediante estudio convencional y ultraestadiaje para enfermedad de bajo volumen y se reportó su localización. Se estudió el rendimiento de la prueba en aquellas pacientes donde se había realizado una linfadenectomía como complemento a la técnica del GC. Nuestros resultados fueron muy satisfactorios tanto en la TD como en la valoración del rendimiento de la prueba. Obtuvimos una TD global del 93,5%, siendo del 90.7% a nivel pélvico, del 68,0% a nivel pélvico bilateral y del 66,9%% a nivel aórtico. Detectamos casos de afectación aórtica aislada, que supusieron un 25% de todos los casos positivos para afectación ganglionar, incluyendo micro como macrometástasis. Los resultados confirmaron la detección incrementada de enfermedad de bajo volumen a nivel ganglionar gracias a las técnicas de ultraestadiaje. El rendimiento como prueba diagnóstica fue excelente, con una S del 97,9% (IC 95% 89,1-99,6), E del 100% (IC 95% 98,2-100), VPN del 99,5% (IC 95% 97,4-99,9) y VPP del 100% (IC 95% 92,4-100). Nuestra conclusión fue que la técnica de inyección fúndica transcervical y cervical superficial y profunda, es una técnica factible de realizar y que obtiene tasas de detección del GC a nivel pélvico adecuadas. Permite además la detección de enfermedad ganglionar a nivel aórtico, con una no despreciable identificación de enfermedad aórtica aislada. Pensamos que siendo factible la detección de enfermedad ganglionar a nivel aórtico, debería realizarse de forma activa para mejorar el estadiaje y el tratamiento del CE. 100 4.4. Impact of restaging lymphadenectomy after sentinel node biopsy on endometrial cancer. Resumen En este artículo mostramos el mayor efecto negativo que tiene reestadiar a las pacientes de bajo riesgo en estratificación preoperatoria a las que se les había realizado la técnica del GC, frente a las que no se había hecho dicha evaluación ganglionar. Hoy en día, en que la técnica del GC ya está validada como técnica alternativa a la linfadenectomía para la evaluación ganglionar, ya no tendría sentido explorar esta posibilidad. Pero antes de su validación en 2021, era una controversia que se planteaba en los comités multidisciplinares de asistencia al paciente oncológico Sabemos que el estudio histológico definitivo clasifica aproximadamente un 10% de los casos de bajo riesgo preoperatorio, bien por IELV, infiltración igual o mayor del 50% o alto grado histológico, a una estratificación de riesgo mayor. Clásicamente, y antes de la introducción de la técnica del GC, estas pacientes eran sometidas a una nueva cirugía de estadificación mediante linfadenectomía pélvica y aórtica laparoscópica, puesto que no se había realizado un estudio ganglionar adecuado. En algunos casos diagnosticados por diferentes estirpes histológicas de alto riesgo a veces era preciso algún procedimiento adicional. Frente a esta opción existía la posibilidad de realizar un tratamiento complementario sin disponer de la información ganglionar, cuestión que era, en múltiples ocasiones, discutida en los comités multidisciplinares. Con la introducción de la técnica del GC en el cáncer de endometrio, pero antes de su validación, a las pacientes de bajo riesgo preoperatorio que se les había realizado una biopsia del GC, se planteaba el realizar una 101 linfadenectomía en un segundo tiempo quirúrgico cuando la estratificación de riesgo postoperatorio era mayor. La indicación de esta segunda cirugía era controvertida ya que mostraba una dificultad adicional. Hasta la fecha de esta publicación no se había investigado si el reestadiaje en este subgrupo de pacientes tenía peores consecuencias que en las que no se había practicado la técnica del GC El objetivo de este artículo fue comparar los resultados intra y postoperatorios inmediatos de las pacientes sometidas a cirugía de reestadiaje y que en la primera cirugía se había practicado la técnica del GC frente a las que no se había hecho. Dicho estudio se realizó comparando una cohorte prospectiva de pacientes con CE de bajo riesgo en estratificación preoperatoria sometidas a técnica del GC y reestadiaje en un 2º tiempo, frente a una cohorte retrospectiva de pacientes que también precisaron de una segunda cirugía de reestadiaje entre abril del 2013 y septiembre 2018 que no habían sido sometidas a técnica del GC. Incluimos a un total de 27 pacientes, 17 en el grupo no GC y 10 en el grupo GC. A pesar del bajo número de casos fuimos capaces de demostrar que, tanto el tiempo quirúrgico como las complicaciones operatorias aumentaron en este segundo grupo de manera significativa. El tiempo quirúrgico aumentó en el grupo GC (300 (IQR 180-300) vs 240 (IQR 247.5-330) minutos, p=0,0295, y complicaciones intraoperatorias del 40% vs 17,7%, advirtiendo de este mayor riesgo, y proponiendo. Para otras variables analizadas como la estancia hospitalaria, el número de ganglios obtenidos, y la supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global, no hubo diferencias significativas entre los grupos. Estos resultados nos permitieron concluir que existe mayor riesgo de complicaciones y mayor tiempo quirúrgico en las pacientes sometidas a 102 una cirugía de reestadificación, si previamente se les había practicado la técnica del GC. Y con ello propusimos omitir esta re-estadificación en este grupo. 103 4.5. Reproducibility of sentinel node detection in endometrial cancer by dual fundic and cervical injection of ICG. Resumen Este estudio se diseñó para evaluar la reproductibilidad de la técnica del GC mediante inyección dual cervical y fúndica entre diferentes cirujanos. Nos planteamos analizar este aspecto porque en la práctica clínica es habitual que participen diferentes cirujanos en el tratamiento del CE. El objetivo del estudio fue analizar la reproductibilidad de la técnica de GC con inyección dual fúndica transcervical y cervical superficial y profunda entre diferentes cirujanos. Se trata de un estudio observacional y prospectivo en el que se incluyeron pacientes intervenidas de CE entre junio del 2014 y diciembre del 2019. La cirugía en pacientes con riesgo bajo consistió en histerectomía, doble anexectomía, y biopsia de ganglio centinela. En las pacientes con riesgo intermedio o alto en estratificación preoperatoria, se practicó también una linfadenectomía pélvica y paraaórtica. Participaron tres cirujanos, dos de ellos seniors y un fellow de ginecología oncológica. Se incluyeron un total de 278 pacientes, de las cuales 128 pertenecían al grupo de alto riesgo preoperatorio. No se encontraron diferencias significativas en las tasas de detección global, aórtica, pélvica y pélvica bilateral entre los 3 cirujanos que participaron en el estudio. La probabilidad de encontrar un GC positivo sí fue significativamente diferente entre los 3 cirujanos (p=0,041) en el análisis univariante. Construimos un modelo de regresión logística en el que incluimos los 110 DISCUSION GENERAL 111 5. DISCUSION Los resultados recogidos en las publicaciones incluidas en esta Tesis Doctoral demuestran que es posible mejorar la TD global de ganglio centinela en CE mediante la técnica de inyección dual fúndica y cervical. En el último estudio, con un total de 332 pacientes, nuestra TD global fue del 94%. En este trabajo reclutamos casos durante 6 años y obtuvimos las mejores cifras, fruto de la mayor experiencia del equipo quirúrgico. Esta técnica también ha permitido incrementar la detección de la enfermedad metastásica a nivel aórtico, tanto de macrometástasis como enfermedad de bajo volumen. En nuestra serie, un 25% de pacientes con metástasis ganglionar, tuvieron afectación a nivel aórtico. La realización de la técnica del GC no solo permite localizar el ganglio con mayores posibilidades de estar afecto, sino también localizar ganglios que se sitúan en localizaciones anómalas o vías aberrantes. Además, favorece el estudio mediante ultraestadiaje histológico. El seguimiento de las pacientes durante 6 años nos permitió evaluar las consecuencias de la aplicación de la técnica del GC en la supervivencia global. Aunque no obtuvimos una diferencia significativa mediante la prueba de log-rank en la SG comparando las pacientes con enfermedad ganglionar macroscópica con las pacientes con enfermedad microscópica que han sido tratadas, por el escaso número de eventos existentes para arrojar una significación estadística, sí que puede apreciarse en las curvas de Kaplan-Meier una tendencia a la existencia de una diferencia. En cambio, se observan curvas de Kaplan-Meier similares para pacientes libres de afectación ganglionar, pacientes con CTA y pacientes con micrometástasis resecadas y tratados a este nivel. 112 También demostramos que es posible realizar un abordaje extraperitoneal para la detección del GC aórtico, sin diferencias significativas con el abordaje transperitoneal. Aunque en nuestra experiencia, este abordaje requiere una mayor disección, permite una mejor observación de los ganglios lateroaórticos izquierdos y una tendencia a seleccionar el GC aórtico en esta localización, planteando dudas frente a la idoneidad del ICG como trazador para la detección del GC en la vía infundibular. En este estudio hemos visto que la técnica de ganglio centinela en CE con inyección dual fúndica y cervical es reproducible entre diferentes cirujanos, sin modificarse las TD global, aortica ni pélvica. También hemos puesto de manifiesto que la reestadificación ganglionar en un segundo tiempo quirúrgico, conlleva más complicaciones en el subgrupo de pacientes a las que se les había practicado la técnica de GC en la primera cirugía. Dato que hoy en día ya no es trascendente puesto que la técnica del GC se considera suficiente para la estadificación de este subgrupo de pacientes. 5.1. Tasas de detección A lo largo de este estudio hemos obtenido unas tasas de detección global que oscilan entre el 92,8 y el 94,0%; unas tasas de detección pélvica que oscilan entre 89,2% y el 91,3%, unas tasas de detección pélvica bilateral que oscilan entre el 61,3% y el 70,5% y unas tasas de detección aortica que oscilan entre el 59,5% y el 68,1%. Observamos que las TD que han mejorado al incluir más pacientes en el estudio y aumentar la experiencia del equipo quirúrgico, sobre todo a nivel de detección pélvica bilateral y aórtica. La búsqueda del GC a nivel aórtico supuso un incremento del 3% de la 113 TD global, siendo este el objetivo básico de nuestra técnica: sumar a la información de afectación ganglionar pélvica, la detección de enfermedad ganglionar aórtica aislada. Todo ello sin perder las excelentes tasas de detección pélvica y con una técnica reproducible. Nuestras TD a nivel pélvico utilizando la técnica del GC con inyección dual son similares a las reportadas por los autores que realizan una inyección convencional intracervical. Rossi et al. (114) publicaron una TD del 86%, en la práctica asistencial habitual en un contexto multicéntrico. En el metaanálisis de Cormier et al. (115) se reflejan TD que oscilan entre el 60% y el 100%, correspondiendo las cifras más altas a los centros que incluían más de 100 pacientes, demostrando con ello mayor experiencia. A lo largo de nuestro estudio también hemos visto reflejado como el hecho de incluir más pacientes mejora las TD del ganglio centinela. La revisión sistemática de la Cochrane de 2021 (94) reportó cifras de detección pélvica bilateral del 65,4% (IC 95% del 57,8% al 73,0%) mientras que en casos específicos de alto riesgo Soliman et al. (64) describen cifras de detección pélvica bilateral del 58% .No alcanzamos las excelentes y deseables tasas de detección pélvica bilateral obtenidas en el estudio sueco SHREC dirigido por Persson et al. (62), que llegaron a obtener cifras de detección pélvica bilateral del 95%. Estas excelentes cifras, las mejores publicadas en la actualidad, se consiguieron con un grupo reducido de 5 cirujanos con experiencia documentada con un alto volumen de casos, y auditados por el investigador principal, Ademas se siguió una sistemática muy bien definida y descrita en el trabajo del mismo grupo liderado por Bollino et al. (97). Otro hecho a destacar es que su TD pasó del 82% al 95% gracias a la reinyección del trazador cuando no habian conseguido identificar el GC tras la primera inyección. La detección del ganglio centinela puede maximizarse, como vemos, adquiriendo un interés máximo en los grupos de alto riesgo, grado 3 e 114 histologías no endometrioides siguiendo algoritmos específicos. Las TD a nivel aórtico publicadas por otros autores son muy variables y dependen fundamentalmente de si se realiza o no una búsqueda activa. Dicha búsqueda consiste en realizar una disección para localizar un ganglio centinela en el área aórtica que siga la vía de drenaje infundibular. Las TD a nivel aórtico descienden considerablemente si no se realiza una búsqueda activa siendo siempre inferiores al 16%. Sin embargo, los autores que practican una búsqueda activa obtienen unas TD a nivel aórtico muy superiores y comparables con nuestros resultados. Así, Martinelli et al. (116) obtuvieron una tasa del 88% mediante una técnica de inyección peritumoral histeroscópica, encuentran un GC en ambos territorios pélvico y aórtico en el 47,6% de los casos, y en otros 2,4% casos exclusivamente en el área aórtica. A diferencia de nuestro sistema de inyección transcervical, esta técnica requiere una histeroscopia previa, lo que añade complejidad al procedimiento para ser utilizado sistemáticamente En un estudio del mismo grupo italiano aleatorizado y multicéntrico, Ditto et al. (117) publican incrementos en la tasa de detección de GC aórtica del 10% mediante inyección histeroscópica frente a cervical y detecciones de GC aórtico de forma aislada del 5,8% frente al 0%. Otros estudios realizan la inyección miometrial dirigida por ecografía (TUMIR: Transvaginal Ultrasound-guided Myometrial Injection of Radiotracer). Torné et al.(88) identifica el GC aórtico en el 45,4% de los casos y en un 12,8% de los casos obtiene drenaje sólo en esta área. El mismo grupo, liderado por Angeles et al. (89) publican posteriormente drenaje aórtico en el 45,7% de las pacientes siendo exclusiva paraórtica en el 7,4%, con afectación aórtica en el 45,0% de los casos con metástasis ganglionar y en el 15% de forma exclusiva a nivel aórtico. En otros estudios se realiza la inyección del trazador en el cuerpo uterino a nivel subseroso por 115 laparoscopia (118–120). El inconveniente de esta técnica es que favorece la dispersión del trazador y conlleva un posible riesgo de contaminación. Nuestro sistema es sencillo y fácil de realizar por un cirujano sin experiencia histeroscópica. Aun así, consideramos que, debería ser realizado con cuidado siempre por el cirujano responsable o un asistente habituado a la misma por su trascendencia. Una inyección incorrecta del trazador, principalmente a nivel del estroma cervical, puede provocar una migración deficiente limitando la detección del GC. La inyección fúndica transcervical, tiene menos riesgo de dispersión del trazador en cavidad frente a la inyección en la subserosa, aspecto de especial importancia con el trazador ICG. El grupo coreano liderado por Eoh et al. y Kim et al. obtuvo una TD del 86% mediante una técnica similar con inyección en ambos cuernos “Twostep method”, donde los autores realizan secuencialmente, en un primer tiempo la búsqueda del GC aórtico tras inyección bilateral en los cuernos uterinos y en un segundo tiempo inyectan el cérvix para realizar la búsqueda del GC pélvico (121,122). Nosotros utilizamos la inyección dual en este estudio porque tratamos de seguir todas las vías de drenaje linfático del órgano diana. No quisimos limitarnos a realizar la búsqueda exclusivamente de las vías de drenaje parametriales, que, siendo más frecuentes y con mejores TD por su mayor sencillez y reproductibilidad, no son exclusivas del drenaje uterino. Añadir, que no sustituir, la vía de drenaje no tan infrecuente infundibular supone sumar la posibilidad de encontrar diseminación tumoral a este nivel. En nuestra experiencia resulta evidente la visualización inmediata tras la inyección de ICG y fluorescencia de la adquisición del trazador por el órgano diana y la visualización ulterior de todas sus vías de drenaje, incluyendo la infundibular a territorio aórtico. Obtuvimos una mediana de 1 GC aórtico y 2,5 pélvico. Este hecho es 116 importante, ya que en el territorio pélvico es, a nuestro juicio, más fácil seguir las vías linfáticas aferentes y seleccionar la primera estación de drenaje de la vía parametrial superior e inferior, pero esta tarea es más complicada en el territorio aórtico, donde es arduo seguir las vías de drenaje linfático y seleccionar con precisión el GC. Se podría discutir si este GC aórtico que emite fluorescencia y no hemos podido seguir con precisión su vía de drenaje, es un "verdadero GC aórtico" y no una estación secundaria procedente de otra localización, ya que su identificación inequívoca pasaría por la inyección única en el infundíbulo y visualización de sus vías de drenaje. De hecho, la principal limitación de este estudio es la definición de ganglio centinela aórtico utilizada metodológicamente y si son realmente verdaderos GC, ya que aunque observamos claramente la vía de diseminación infundibulopélvica, no podemos diferenciar si el canal aferente que llega al ganglio centinela aórtico proviene de la vía pélvica y da lugar a ganglios teñidos como segunda estación (falsos GC) o de ganglios directos por vía infundibular (potencialmente verdaderos GC) o ambos (no es posible definir verdaderos GC). De hecho, retrasar la extracción del GC aórtico puede hacer que el trazador acabe provocando una linfografía de toda la cadena ganglionar. Por esta razón, es importante extirpar selectivamente el primer ganglio de la cadena de drenaje, tal como se define en el concepto de ganglio centinela, lo que por razones obvias es más difícil de realizar a nivel aórtico. Sin embargo, el hecho de que en nuestra serie hemos sido capaces de detectar la afectación ganglionar aórtica en el GC sin tener ningún falso negativo tras la linfadenectomia a este nivel, apoya que extirpamos, al menos en un alto porcentaje de casos, el ganglio centinela aórtico auténtico. En este estudio nos hemos esforzado en detectar vías de drenaje directas 117 a la región aortocava, obteniendo buenos resultados a este nivel, tal y como han publicado otros autores (121,123). Sin embargo, su relevancia es un tema controvertido y discutido en la literatura científica (124). La mayoría de los autores le dan poca importancia a la vía infundibular directa a ganglios aórticos, por considerar que la afectación ganglionar aórtica aislada es baja,e inferior al 5%. Nuestros resultados muestran que este dato es relativo, ya que, como discutiremos despues, la afectación ganglionar en el CE es poco frecuente pero que supone el 25% de los casos de afectación ganglionar. Ya hemos indicado que el ICG como trazador permite una excelente visualización del drenaje nodal, pero tiene el inconveniente de que migra rápidamente a lo largo de toda la cadena ganglionar, realizando finalmente una completa linfografia, a diferencia de otros trazadores como el tecnecio. A nivel aórtico, el uso de ICG en la búsqueda del “GC verdadero” es un hecho que merece la pena discutir. La inyección exclusiva del trazador en el ligamento infundibulopélvico podría resolver el problema de identificar un GC a nivel de la aorta cuyo drenaje sea infundibular y no estaciones secundarias que vengan de la pelvis. Sin embargo esta modificación obviaría la principal vía de drenaje hacia los ganglios pélvicos y el objetivo de esta técnica, que no es más que añadir vías de drenaje e información más real de la afectación ganglionar.Una posibilidad que nuestro equipo no ha explorado y que con los datos más maduros y el aprendizaje realizado tras nuestras publicaciones en estos años sería la de inyectar secuencialmente en dos pasos en trazador, realizar primero una inyección en fondo uterino, a ser posible con el campo quirúrgico retroperitoneal expuesto y sin romper vías de drenaje; y posteriormente, tras identificar y extirpar el/los GC aórtico/s, realizar una apertura y exposición de las vias de drenaje pélvicas e inyecctar del 118 trazador a nivel cervical y buscar las vías de drenaje pélvicas.. Investigaciones futuras deberían evaluar la demostración inequivoca de la identificación del verdadero GC aórtico. Otra opcion a desarrollar quizás sería la elaboración de un nuevo trazador que solucionara estos problemas. Debería ser un trazador que pudiera visualizarse como el ICG, con mayor peso molecular para que no migre a estaciones ganglionares sucesivas o bien diseñar trazadores duales con este fin, como combinaciones de ICG con Tecnecio 99. Por otra parte, hemos detectado que el IMC de la paciente es una cuestión relevante en la detección del GC en el territorio aórtico y debe ser considerado. La obesidad es un factor que influye de manera desfavorable para acceder al territorio ganglionar aórtico transperitoneal y dificulta su visualización. Esta variable no afectó de forma significativa a nuestra capacidad para detectar el GC pélvico. 5.2. Rendimiento de la técnica del GC Uno de los objetivos de esta Tesis Doctoral fue evaluar el rendimiento de la técnica del ganglio centinela. Nuestros resultados fueron buenos indicando una S del 98,3% (IC 95% de 91,0% al 99,7%), una E del 100% (IC 95% de 98,5% al 100%), un VPN del 99,6% (IC 95% del 97,8 al 99,9%), un VPP del 100% (IC 95% del 93,8% al 100%) y un FN del 1,69% (IC 95% del 0,3% al 9,0%). Solo identificamos un falso negativo en una paciente que no mostró afectación ganglionar en los GC pélvico y aórtico y tuvo 2 metástasis aórticas aisladas de un total de 18 ganglios aórticos extirpados y ningún ganglio pélvico positivo de los 13 ganglios analizados. Las cifras realmente importantes en la valoración de la técnica de 119 detección del ganglio centinela son la alta sensibilidad, y, sobre todo, el alto valor predictivo negativo. En nuestra serie hemos superado con creces las cifras aportadas en la revisión sistemática de la Cochrane publicada en 2021 (94) que reflejan una sensibilidad del 92,5% (IC 95% del 81,8% al 97.1%) extraída de 9 estudios con 953 mujeres. Dos metaanálisis publicados con anterioridad obtienen resultados similares. Bodurtha et al. (125) publicaron cifras de S del 96% (IC 95% del 91%- 98%) con un total de 4915 mujeres de 55 estudios, que tenían como requisito para ser incluidos aportar un mínimo de 10 casos de CE. How et al. (87) con 5348 mujeres y 48 estudios que incluían más de 30 casos de CE cada uno de ellos, arrojan cifras de S del 94% (IC 95% del 91 al 96%). Respecto al VPN tenemos que matizar que nuestro único FN fue en territorio aórtico y no pélvico, dato que muchos de los estudios publicados no reportan. Aun así, nuestro VPN fue del 99,6% y es comparable con las cifras publicadas por otros autores. How et al. (87) publicaron un VPN del 100% (IC 95% del 99 al 100%) y Cormier et al.(126) obtuvieron un VPN del 99% con una tasa de FN del 5% (9 casos) del total de 17 estudios analizados en su metaanálisis. 5.3. Metástasis aórticas aisladas La búsqueda activa del GC a nivel aórtico, junto con el ultraestadiaje nos han permitido identificar un porcentaje considerable de metástasis aisladas en territorio aórtico que fue uno de los objetivos de la presente Tesis Doctoral. En el global de las pacientes identificamos un 1.5% de metástasis ganglionar aórtica aislada para macrometástasis y un 4.2% incluyendo las micrometástasis. Estas cifras variaron en función del preoperatorio y fueron del 1.9% en CE de bajo riesgo y del 6.4% en CE 126 el incremento en la morbilidad que conlleva una segunda cirugía, han favorecido la utilización de las técnicas de imagen para evaluar la afectación ganglionar a nivel aórtico. Las técnicas de imagen han demostrado una alta rentabilidad en este contexto, especialmente el PET/TAC, alcanzado S del 50-85%, E del 88-100% y VPN del 75-100% (145–147). Un algoritmo terapéutico moderno en línea con las guías ESGO/ESTRO/ESP (5) es el publicado por Laas et al (148), que plantea realizar sólo GC pélvico en casos de CE de riesgo bajo e intermedio, con la posibilidad de obviarlo en riesgo bajo sin infiltración miometrial; y un GC y evaluación aórtica en casos de riesgo alto-intermedio y alto, con la posibilidad abierta de realizar una técnica de imagen a nivel aórtico o una linfadenectomía a este nivel en caso de positividad ganglionar pélvica. Queda patente pues la problemática de la evaluación aórtica en los diferentes protocolos y guías publicadas en la actualidad, donde la evaluación aórtica cobra importancia sobre todo en casos de alto riesgo, y donde a falta de una mejor evaluación quirúrgica aórtica para evitar reintervenciones, se contempla realizar una evaluación por imagen. Nuestro estudio apoya la idea de abordar esta problemática detectando la vía de drenaje infundibular y el GC aórtico durante la cirugía inicial. No solo resolveríamos esta cuestión, puesto que en caso de pacientes con metástasis ganglionares pélvicas tendríamos una evaluación quirúrgica del área aórtica, sino que además de añadiríamos la posibilidad de identificación de metástasis aórticas aisladas como hemos destacado en el apartado anterior. La técnica del ganglio centinela se ha abierto paso definitivamente con solidez en el tratamiento del CE, y actualmente es una alternativa válida a la linfadenectomía para la evaluación de los ganglios linfáticos, basada 127 en estudios prospectivos con nivel de evidencia 3 (62–65), aunque los datos de supervivencia son todavía inmaduros y en su mayoría retrospectivos, y estamos pendientes de los resultados del estudio prospectivo de no inferioridad SELECT (69) y del controlado aleatorizado prospectivo SENTIRAD (NCT02598219) para verificar su ya aceptada validación. Estos datos apoyan la idea de que no hay diferencia entre los dos enfoques, y que completar una linfadenectomía “back-up” en los casos positivos tampoco mejora la supervivencia (149,150), a pesar de la clásica controversia (41,43,151) al respecto, su valor radica en definir un estadio pronóstico y dirigir el tratamiento adyuvante. Creemos que debería considerarse la inclusión de la evaluación sistemática del territorio ganglionar aórtico, al menos en los casos de alto riesgo de cáncer de endometrio, antes de omitir sistemáticamente su evaluación o de hacerlo por técnicas de imagen, donde está demostrado ya su baja sensibilidad de detección. 5.5. Reproductibilidad En el sexto articulo incluido en esta Tesis Doctoral abordamos la reproductibilidad de la técnica del GC con inyección dual fúndica y cervical. En este estudio participaron tres cirujanos, dos de ellos experimentados, y el tercero en formación en cirugía oncológica. No encontramos diferencias significativas en las tasas de detección global, aórtica, pélvica y pélvica bilateral entre los 3 cirujanos que participaron en el estudio, En todos los casos se utilizó la misma sistemática y el mismo protocolo de inyección, y se reprodujeron similares TD, incluso en territorios de 128 mayor complejidad de detección del GC como el territorio aórtico. Siguiendo nuestra sistemática, siempre realizamos una disección del territorio aortocavo hasta la vena renal buscando activamente el GC aórtico, y no nos limitamos a una simple transiluminación. Las tasas de detección pélvica bilateral han sido similares (p=0,778). Durante el procedimiento los cirujanos siguieron la misma sistemática para identificar el GC, descrita en el apartado de material y métodos. En los primeros años de realización de este procedimiento esta sistemática no estaba del todo establecida, y ha sido la experiencia adquirida con el transcurso del tiempo lo que ha propiciado a la sistematización del procedimiento mejorando con ello los resultados; este hecho está excelentemente descrito por Capozzi et al. (82) y lo desarrollaremos en el siguiente apartado. Queremos destacar que el cirujano en formación obtuvo una TD superior a nivel aórtico, aunque las diferencias no alcanzaron la significación estadística (p=0,0822). Este hecho se justifica por las diferentes características basales de las pacientes, ya que en su grupo hubo un mayor número de pacientes no catalogadas como obesas. Tampoco se controló que el tejido enviado correspondiera realmente a tejido nodal y no a canales linfáticos o tejido graso. Como hemos indicado, la obesidad dificulta la cirugía y puede disminuir la TD a nivel aórtico. De hecho, en este estudio fue el único factor que se asoció a una disminución de la TD aortica en el análisis multivariante. Observamos que la tasa de detección disminuyó un 7,3% por cada aumento de una unidad en el IMC. La detección del ganglio centinela pélvico resulta sencilla y la mayoría de los oncólogos ginecológicos pueden realizarla con un tiempo quirúrgico mínimo tras una curva de aprendizaje. Pero es cierto que la detección del 129 ganglio centinela aórtico añade complejidad al procedimiento y requiere mayores habilidades quirúrgicas, y ésta puede ser la mayor dificultad para extender su uso en otros centros. No obstante, con este estudio demostramos que un fellow en formación puede realizar una correcta detección del ganglio centinela aórtico y que nuestro sistema es reproducible. El número de GC obtenidos por área también fue similar entre los cirujanos. Este aspecto tiene trascendencia en la técnica del GC ya que es de vital importancia extraer la estación primaria y no las secundarias. Mas aun conociendo que el uso del trazador ICG tiene la peculiaridad de no quedarse en el primer ganglio al que drena y se extiende tempranamente al resto de la cadena ganglionar. Otro aspecto que analizamos fue el porcentaje de casos en los que ha existido detección y ésta ha resultado positiva para metástasis tanto en el área pélvica como en la aortica. No hubo diferencias significativas en la comparación de estos porcentajes entre los 3 cirujanos (p=0,466). El cirujano 2 encontró más ganglios centinela positivos en su población, pero esta diferencia se anula ajustando los casos de CE de alto riesgo mediante regresión logística multivariante. Esta misma situación se repitió al comparar los casos de metástasis pélvicas aisladas, donde se encontraron diferencias significativas que de nuevo se asociaron a la estratificación del riesgo. El hallazgo de metástasis aórticas aisladas también se reprodujo en los tres cirujanos. Recordamos como nuestra tasa de detección global fue del 4,2 % incluyendo las micrometástasis y se vio favorecida por la búsqueda activa del ganglio centinela a este nivel. La principal limitación de este estudio reside en su carácter post-hoc, por lo que no fue un estudio diseñado para establecer diferencias entre tres 130 cirujanos. Sin embargo, los resultados se ven refrendados por la amplia recogida de datos de forma prospectiva durante 5 años, con búsquedas activas y sistemáticas del ganglio centinela aórtico, siguiendo un mismo protocolo, consiguiendo con ello demostrar la validez interna de nuestra técnica. Su principal aportación radica en ser el único estudio que compara la reproducibilidad de la técnica en el territorio aórtico, concluyendo que es una técnica factible y reproducible entre diferentes cirujanos con la formación adecuada. 5.5. Sistemática de búsqueda del Ganglio Centinela La sistemática de búsqueda del GC es un aspecto que cada vez se debate mas en la literatura científica (97,152). Todos los autores coinciden en la importancia de seguir una sistemática para optimizar los resultados de la técnica. Aun así, a dia de hoy, las diferentes guias no recomiendan que sistemática seguir. En nuestro servicio seguimos siempre la misma sistemática para la identificación del GC descrita en el apartado de material y métodos. Comenzamos la búsqueda pélvica por el ganglio visualizado más proximal a la via de drenaje correspondiente y buscamos sus canales aferentes tal y como hemos descrito. Están descritas sistemáticas diferentes (97). Hay autores que empiezan por una apertura y disección de todos los espacios avasculares, y después realizan la búsqueda del GC. Comienzan por la identificación de la arteria umbilical obliterada y continuan con una disección lateral a la misma, identificando vasos iliacos externos, arteria iliaca y ureter, o bien de manera inversa. En nuestro caso optamos por realizar la mínima disección necesaria para 131 identificar el GC, y no realizar aperturas de fosas pararectales en caso de una correcta identificación del GC para disminuir tanto el tiempo, como la dificultad y el riesgo de complicaciones intraoperatorias. Esta sistemática nos resultó más sencilla y hay que considerar además que este procedimiento no estaba sistematizado en ninguna publicación en los primeros años de introducción de la técnica hasta que se validó. 5.6. Vía de abordaje Otra publicación interesante incluida en esta Tesis Doctoral detalla los resultados de la evaluación de las diferentes vias de abordaje para la detección de GC aórtico. De hecho se trata del primer trabajo publicado hasta la fecha que evalúa las diferencias entre el abordaje transperitoneal y el retroperitoneal en la detección de GC a nivel paraaórtico en términos de TD y de localización anatómica de los ganglios. Los resultados de este estudio se obtuvieron tras realizar un análisis posthoc de nuestra serie. Tal y como está recogido en el capitulo de material y metodos, la via de abordaje de los ganglios aorticos en nuestro protocolo se decide en función de la estratificación preoperatoria. Por esta diferente estratificación de riesgo preoperatoria bajo o alto para afectación ganglionar, era de esperar que hubiera diferencias entre ambas poblaciones en las tasas de afctación ganglionar. Sin embargo, a priori, no pensamos que existiera ninguna razón para que el número de GC obtenidos a este nivel fuera diferente. Utilizamos la vía extraperitoneal cuando hay indicación de realizar una linfadenectomía aortocava tras la evaluación del riesgo preoperatoria, ya que facilita el abordaje de las zonas ganglionares infrarrenales consideradas especialmente importantes en el CE de alto riesgo (29). 132 Tambien conlleva alejar del campo quirúrgico las asas intestinales que dificultan la cirugía, especialmente en las mujeres obesas características de este cáncer (153). Esta elección esta corroborada por otros autores que han descrito que el número de ganglios aortocavos obtenidos por el abordaje extraperitoneal es superior (154,155), especialmente en los pacientes con mayor IMC (153). La vía de abordaje transperitoneal la reservamos para las mujeres que no tienen indicación de linfadenectomía aortocava y donde sólo queremos realizar una búsqueda del ganglio centinela aórtico. Consideramos que estas pacientes no deben someterse a la mayor disección que precisa la vía extraperitoneal, ni a la colocación de los dos trócares adicionales que requiere. La detección del GC aórtico fue similar para ambas vias de abordaje (65% en la via transperitoneal y 69,6% en la retroperitoneal), con el hallazgo habitualmente de un GC. En ocasiones identificamos más de un ganglio, mostrando el cuartil 75 de nuestro estudio 3 GC aórticos. Indicar también que otros autores no han encotrado diferencias significativas (156). Sin embargo, la localización de los GC detectados varió según la via de abordaje de acceso realizado. Hubo una mayor localización de ganglios "derechos" (GC laterocavo, precavo e interaortocavo) en el abordaje transperitoneal frente al retroperitoneal (54,9% vs. 30,2%; p=0.002). Probablemente es la consecuencia de una mejor visualización de la cara anterior de los grandes vasos, especialmente los laterocavos e interaortocavos con este abordaje. Sin embargo, hubo una mayor localización de los ganglios "izquierdos" (GC preaórticos y lateroaórticos) en el abordaje extraperitoneal (65,1% vs. 43,8%; P= 0.002). Estas diferencias fueron motivadas por un mejor acceso a la región lateroaórtica e infrarrenal por el abordaje extraperitoneal, así como por la realización posterior de una linfadenectomía. 133 No encontramos diferencias significativas en la identificación del GC por encima o por debajo de la arteria mesentérica inferior (AMI). La vía de abordaje condiciona la búsqueda del GC pélvico, y podría modificar las tasas de detección y el número de ganglios obtenidos a este nivel. En las pacientes con bajo riesgo a las que se les realiza un abordaje transperitoneal, la búsqueda del GC a nivel pélvico se realiza inmediatamente después de la identificación del GC aórtico. Sin embargo, en las pacientes de alto riesgo preoperatorio, como hemos indicado, realizamos un abordaje extraperitoneal y retrasamos la búsqueda del GC pélvico hasta la finalización de la linfadenectomía aortocava. Hoy en día se conoce la importancia en realizar la búsqueda del GC inmediatamente tras la inyección del trazador por la rápida migración de éste llegando a producir una completa linfografía de las vías de drenaje linfático. De hecho, algunos autores realizan la inyección del trazador una vez que el espacio retroperitoneal ya se encuentra expuesto para realizar la búsqueda. Nuestros resultados muestran que la TD pélvica transperitoneal y extraperitoneal fueron del 92,0% y 87,0% respectivamente, sin diferencias significativas. Hubo un aumento en la detección pélvica bilateral en el abordaje transperitoneal (71,2% vs. 63,5%), aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa. No encontramos diferencias significativas en la TD de metástasis aórticas aisladas por los dos abordajes, trans y retroperitoneal: 5,7% y 3,3%, respectivamente, correspondiendo al 20,6% y 29,4%, respectivamente, del total de mujeres con ganglios positivos. Es verdad que identificamos un porcentaje mayor de metástasis pélvicas aisladas con el abordaje extraperitoneal, pero este mayor porcentaje podria explicarse por las diferencias en los grupos preoperatorios. Recordamos que el abordaje extraperitoneal se limita a pacientes de alto riesgo donde existe una mayor probabilidad de afectación ganglionar y siempre se practica una 134 linfadenectomia aórtica. Encontramos metástasis aórticas aisladas de forma similar con ambos abordajes. Aunque el porcentaje de pacientes con afectación ganglionar en el grupo de bajo riesgo fue menor (7,3% frente al 26,7% tras ultraestadiaje en nuestra serie), el porcentaje de afectación aórtica aislada fue similar en los grupos de bajo y alto riesgo. Hallazgos similares han sido reportados por un análisis retrospectivo de 2767 pacientes con compromiso ganglionar de la base de datos Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) (157). Estos datos, como hemos comentado previamente, tienen la limitación de ser un estudio post-hoc, no diseñado para resolver las diferencias entre ambas vías y expuesto al sesgo de poblaciones no homogéneas. Sin embargo, no es plausible que la TD o la localización anatómica de los ganglios tengan que ser diferentes por este motivo. El punto fuerte de este estudio es su carácter prospectivo, incluyendo un elevado numero de pacientes de forma consecutivas, y durante 5 años. Otro hecho a destacar es que hasta la fecha no existe ningún estudio publicado que evalúe las diferencias entre el abordaje retroperitoneal y transperitoneal en la detección del GC en cáncer de endometrio. Aunque nuestros resultados son excelentes, consiguiendo identificar metástasis ganglionares aórticas muy difíciles de detectar por inyección cervical, no podemos asegurar que en todas las ocasiones que definimos un GC aórtico éste sea realmente el verdadero GC. De hecho, las diferencias encontradas en los dos enfoques apoyan esta hipótesis. No podemos descartar que aunque extirpemos ganglios que emiten fluorescencia y que se encuentran en la vía de drenaje, éstos sean siempre el GC “verdadero”; y que tengamos una tendencia a seleccionar el ganglio con mayor probabilidad de estar afecto en función del abordaje 135 que realizamos dada la gran dificultad en territorio aórtico de seguir las vias aferentes de drenaje linfático, pero que efectivamente lo hayamos identificado bien en un alto número de casos dados nuestras excelentes datos en términos de FN, con solo 1 FN en toda nuestra serie. Podríamos haber definido estos ganglios como ganglios “teñidos”, pero esto no se corresponde ni con el objetivo de esta investigación ni con los resultados obtenidos en este estudio. Como ya hemos indicado, las investigaciones futuras deberian de ir dirigidas a la identificación inequivoca del GC aórtico y comparar la tasa de detección y localización del GC aórtico en función del abordaje retro o transperitoneal. Así mismo, deberia evaluarse su impacto en la morbilidad y otros resultados perioperatorios en poblaciones homogéneas con CE. Podría así optarse por una vía u otra en función de las características anatómicas de la paciente, como la obesidad tipo 2 o tipo 3, o la sospecha de cuadros adherenciales. 5.7. Linfadenectomia 2º tiempo tras upstage Otro aspecto que nos pareció de gran interés fue evaluar las consecuencias de realizar una linfadenectomia en pacientes que habían sido consideradas de bajo riesgo y se les había realizado una biopsia del GC. Esta cirugía de reestadiaje formaba parte del protocolo del tratamiento del CE, cuando todavía la biopsia del GC se consideraba experimental. Su indicación se hacía tras el estudio histológico definitivo, bien por upstage a un grado histológico 3, un hallazgo de IELV o un diagnóstico de un tumor tipo II de Bockhman. En la cuarta publicación de esta Tesis Doctoral mostramos el escaso valor, y el incremento de morbilidad que supone esta 2ª cirugía de reestadiaje en el grupo de pacientes a las que se les había practicado una técnica de GC previa 230 Izquierdo Derecho Transiluminación(si/no) Transiluminación(si/no) Iliaco externo (nº) Iliaco externo Bifurcación iliacas Bifurcación iliacas Fosa obturatriz Fosa obturatriz Iliaca común Iliaca común Parametrio Parametrio Ex vivo GC adicional nº Ex vivo GC adicional nº Otra Otra Presacros Ganglio centinela aórtico: si no Tiempo detección GCA: minutos Localización y nº GCA: Inframesentérico Supramesentérico Transiluminación(si/no) Transiluminación Laterocavos Laterocavos Precavos Precavos Interaortocavos Interaortocavos Preaórticos Preaórticos Aórticos izquierdos Aórticos izquierdos Ex vivo Ex vivo Otra Otra Linfadenectomía pélvica: 231 Duración minutos LPD Duración minutos LPI Nº ganglios LP derecha Nº ganglios LP izda Nº gg positivos LPI Nº gg positivos LPD Linfadenectomía aórtica: Totales Positivos Totales Positivos Inframesent Supramesent Izquierda Izquierda Derecha Derecha Día ingreso: Día alta: Comentario cirugía: Detección GC pélvico bilateral: si no Causa No detección ganglio centinela: Detección GC aórtico: si no Causa No detección GC aórtico: Complicación cirugía: si no 232 Comentario complicación cirugía: SI NO Transfusión intraquirúrgica Reintervención Conversión Nutrición parenteral Fallecimiento Complicación postoperatoria: si no Comentario postoperatorio: Hto precirugía: % Hto postcirugía: % Transfusión postoperatoria: si no ANATOMIA PATOLÓGICA Tipo histológico: Tipo histológico (código): Peso útero: gramos Tamaño tumor 1: mm Tamaño tumor 2: mm Tamaño tumor 3: mm Grado tumoral: G1 G2 G3 IELV: si no 233 Seroso-papilar: si no Células claras: si no Lavado peritoneal: Negativo Positivo No realizado Líquido libre negativo Líquido libre positivo Invasión estroma cervical: si no Bordes libres: si no Comentario patológico: Estadio quirúrgico: