Current understanding of the pathogenetic relationships between chronic obstructive pulmonary disease and type 2 diabetes mellitus: an integrative review

МЕДИЧНІ ПЕРСПЕКТИВИ / MEDICNI PERSPEKTIVI 81 25/Том XXX/3 ergogenic aids in athletes and consideration of their potential as performance enhancing drugs. Drug Test Anal. 2024 Dec;16(12):1436-67. doi: https://doi.org/10.1002/dta.3655 110. Gupta DS, Bagwe Parab S, Kaur G. Promising effects of emoxypine and its succinate derivative in the management of various diseases – with insights on recent patent applications. Curr Res Pharmacol Drug Discov. 2022 Aug 1;3:100121. doi: https://doi.org/10.1016/j.crphar.2022.100121 111. Lokes K, Kiptilyi A, Skikevych M, Steblovskyi D, Lychman V, Bilokon S, et al. Microbiological substantiation of the effectiveness of quercitin and its combination with ethylmethylhydroxypyridine succinate in the complex treatment of odontogenic phlegmon and maxillofacial abscesses. Front Oral Health. 2024 Jan 19;5:1338258. doi: https://doi.org/10.3389/froh.2024.1338258 112. Vazhnichaya E, Baliuk O, Sydorenko A. Systemic Effect of the Antioxidant Gel in Experimental Dermatologic Pathology. EC Pharmacology and Toxicology. 2024;12(12):01-09. Available from: https://ecronicon.net/assets/ecpt/pdf/ECPT-12-00863.pdf 113. Ji H, Li XK. Oxidative Stress in Atopic Dermatitis. Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:2721469. doi: https://doi.org/10.1155/2016/2721469 114. Lin X, Huang T. Oxidative stress in psoriasis and potential therapeutic use of antioxidants. Free Radic Res. 2016 Jun;50(6):585-95. doi: https://doi.org/10.3109/10715762.2016.1162301 115. Guarneri F, Bertino L, Pioggia G, Casciaro M, Gangemi S. Therapies with Antioxidant Potential in Psoriasis, Vitiligo, and Lichen Planus. Antioxidants (Basel). 2021;10(7):1087. doi: https://doi.org/10.3390/antiox10071087 Стаття надійшла до редакції 05.03.2025; затверджена до публікації 28.08.2025 УДК 616.379-008.64-06:616.24-007.272-002.2-008.4]-092(048.8) https://doi.org/10.26641/2307-0404.2025.3.340743 Н.А. Саніна * , Д.О. Сутирін, Т.С. Турлюн СУЧАСНІ УЯВЛЕННЯ ПРО ПАТОГЕНЕТИЧНІ ВЗАЄМОЗВ’ЯЗКИ ХРОНІЧНОГО ОБСТРУКТИВНОГО ЗАХВОРЮВАННЯ ЛЕГЕНЬ ТА ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ 2 ТИПУ: ІНТЕГРАТИВНИЙ ОГЛЯД Дніпровський державний медичний університет вул. Володимира Вернадського, 9, Дніпро, 49044, Україна Dnipro State Medical University Volodymyra Vernadskoho str., 9, Dnipro, 49044, Ukraine *e-mail: [email protected] Цитування: Медичні перспективи. 2025. Т. 30, № 3. С. 81-91 Cited: Medicni perspektivi. 2025;30(3):81-91 Ключові слова: хронічне обструктивне захворювання легень, цукровий діабет 2 типу, ожиріння, патогенез, імунний гомеостаз Key words: chronic obstructive pulmonary disease, type 2 diabetes, obesity, pathogenesis, immune homeostasis Реферат. Сучасні уявлення про патогенетичні взаємозв’язки хронічного обструктивного захворювання легень та цукрового діабету 2 типу: інтегративний огляд. Саніна Н.А., Сутирін Д.О., Турлюн Т.С. У теперішній час хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) розглядають як системне захворювання з множинними позалегеневими ефектами, що зумовлено системними проявами запального процесу. З іншого боку, МЕДИЦИНА 82 Н а умовах ліцензі ї C C BY 4.0 ожиріння, оксидативний стрес, хронічна гіперглікемія та інсулінорезистентність, притаманні цукровому діабету (ЦД) 2 типу, є ключовими факторами для посилення запальної відповіді організму. Метою нашого дослідження був інтегративний огляд наявної наукової літератури щодо визначення закономірностей, відношень та патогенетичних взаємозв’язків, які існують між цукровим діабетом 2 типу та хронічним обструктивним захворюванням легень. Використовувався метод емпіричного дослідження сучасної англомовної медичної літератури глибиною з 2003 до 2024 року включно з використанням пошукових систем на платформах PubMed та Google Scholar, реферативних баз даних наукової літератури Scopus та Web of Science, а також наукової бібліотеки Cochrane. За результатами пошуку відібрано та опрацьовано 59 інформаційних джерел. Аналіз здійснювався за допомогою системно-структурного, формально-логічного, бібліографічного методів та методу неформалізованого (традиційного) аналізу. Для візуального подання інформації авторами створені власні рисунки, розроблені за допомогою методу інфографіки на базі веб-ресурсу Miro (miro.com). Показано, що пацієнти з ЦД 2 типу мають підвищений ризик розвитку ХОЗЛ через активне системне запалення, ожиріння, інсулінорезистентність та оксидативний стрес. Окрім того, гіперглікемія сприяє зниженню функціональних параметрів легень та ремоделюванню дихальних шляхів. Жирова тканина відіграє важливу роль у патогенезі ХОЗЛ та ЦД 2 типу через продукцію адипокінів, таких як лептин, резистин, адипонектин та оментин. Дисбаланс між прота протизапальними адипокінами сприяє хронічному запаленню, що може призводити до погіршення функції легень. Оксидативний стрес, спричинений хронічною гіперглікемією, є важливим чинником у патогенезі ХОЗЛ. Активні форми кисню ( АФК) активують сигнальні шляхи, що призводять до хронічного запалення та ураження легеневої тканини. Хронічна гіперглікемія впливає на функцію гладкої мускулатури (ГМ) бронхів, спричиняючи їхню гіперреактивність і надмірну проліферацію, що може погіршувати перебіг ХОЗЛ. Таким чином, ХОЗЛ та ЦД 2 типу тісно взаємопов’язані на рівні патогенетичних механізмів, і наявність одного з цих захворювань може сприяти розвитку й прогресуванню іншого. Подальші дослідження цих взаємозв’язків можуть сприяти розробці ефективніших підходів до діагностики, лікування та профілактики цих патологій. Abstract. Current understanding of the pathogenetic relationships between chronic obstructive pulmonary disease and type 2 diabetes mellitus: an integrative review. Sanina N.A., Sutyrin D.O., Turlyun T.S. Currently, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is considered a systemic disease with multiple extrapulmonary effects, which is caused by systemic manifestations of the inflammatory process. On the other hand, obesity, oxidative stress, chronic hyperglycemia, and insulin resistance, inherent in type 2 diabetes mellitus (DM), are key factors for enhancing the body's inflammatory response. Our study aimed to review the existing scientific literature to determine the patterns, relationships, and pathogenetic relationships between type 2 diabetes mellitus and chronic obstructive pulmonary disease. The empirical research method of modern English-language medical literature was used in depth from 2003 to 2024, using search engines on the PubMed and Google Scholar platforms and the Scopus and Web of Science abstract scientific literature databases, and the Cochrane scientific library. Based on the search results, 59 information sources were selected and processed.The analysis used system-structural, formal-logical, bibliographic, and informal (traditional) methods. The authors designed their own figures to visually present information using the infographic methods based on the Miro web resource (miro.com). It has been shown that patients with type 2 diabetes mellitus have an increased risk of developing COPD due to active systemic inflammation, obesity, insulin resistance, and oxidative stress. In addition, hyperglycemia contributes to decreased lung functional parameters and airway remodeling. Adipose tissue plays a vital role in the pathogenesis of COPD and type 2 diabetes mellitus by producing adipokines, such as leptin, resistin, adiponectin, and omentin. An imbalance between proand anti-inflammatory adipokines contributes to chronic inflammation, leading to lung function deterioration. Oxidative stress caused by chronic hyperglycemia is an essential factor in the pathogenesis of COPD. Reactive oxygen species (ROS) activate signaling pathways that lead to chronic inflammation and damage to lung tissue. Chronic hyperglycemia affects the function of bronchial smooth muscles, causing its hyperreactivity and excessive proliferation, which can worsen the course of COPD. Thus, COPD and type 2 diabetes are closely interconnected at the level of pathogenetic mechanisms, and the presence of one of these diseases may contribute to the development and progression of the other. Further studies of these relationships may contribute to developing more effective approaches to diagnosing, treating, and prevention of given pathologies. Згідно із загальноприйнятим визначенням, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) – це гетерогенне захворювання, яке характеризується хронічними респіраторними симптомами (задишка, кашель, виділення мокротиння та/або наявність загострень) унаслідок аномалій дихальних шляхів (бронхіт, бронхіоліт) та/або альвеол (емфізема), що призводить до стійкої, часто прогресуючої обструкції дихальних шляхів) [1]. Головною ланкою патогенезу ХОЗЛ є хронічний запальний процес, наслідком якого є розвиток частково необоротної бронхіальної обструкції [2]. У патогенезі цього хронічного запалення та подальшому ремоделюванні повітроносних шляхів важливу роль відіграють інтерлейкіни (ІЛ) (такі як ІЛ-1β, ІЛ-6, ІЛ-12, ІЛ-13, ІЛ-17, ІЛ-18, ІЛ32), хемокіни та їх рецептори (CCL2-CCR2, CCL5-CCR5, CXCL1/CXCL8-CXCR2, CXCL9/CXCL10/CXCL11-CXCR3), фактори росту МЕДИЧНІ ПЕРСПЕКТИВИ / MEDICNI PERSPEKTIVI 83 25/Том XXX/3 (GM-CSF, TGF-β, EGF), протеази (ММР8, ММР9, ММР12, катепсини B, G, K, L, S, нейтрофільні протеази), а також ICAM-1, TNF-α, IFNγ. На протидію виступають протизапальні медіатори, такі як, наприклад, ІЛ-10 [3-8]. Ураховуючи таку системність проявів запального процесу, у теперішній час ХОЗЛ розглядають як системне захворювання з множинними позалегеневими ефектами, які в ряді випадків і визначають прогноз для пацієнтів. Системне запалення при ХОЗЛ може мати різні наслідки, зокрема втрата ваги, атрофія та дисфункція скелетних м'язів, ендотеліальна дисфункція і серцево-судинні захворювання, остеопороз і депресії [9]. І навпаки, наявність захворювань, які супроводжуються системним запаленням, може призводити до спадання функції легень. Так, приміром, ожиріння, оксидативний стрес, хронічна гіперглікемія та інсулінорезистентність, притаманні цукровому діабету (ЦД) 2 типу, є ключовими факторами для посилення запальної відповіді організму [10, 12, 13]. Метою нашого дослідження є інтегративний огляд наявної наукової літератури з цієї тематики для визначення закономірностей, відношень та патогенетичних взаємозв’язків, які існують між ЦД 2 типу та ХОЗЛ. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ Для вирішення мети був використаний метод емпіричного дослідження сучасної медичної літератури [14]. Нами було проведено огляд англомовної літератури з використанням пошукових систем на платформах PubMed та Google Scholar, реферативних баз даних наукової літератури Scopus та Web of Science, а також даних, наведених у Кокрейнівській бібліотеці. Критеріями включення публікацій в аналіз було дослідження клінічних та патогенетичних зв’язків ХОЗЛ та цукрового діабету 2 типу, ключовими словами для пошуку – хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), цукровий діабет 2 типу, ожиріння, оксидативний стрес, хронічна гіперглікемія та інсулінорезистентність. Аналіз здійснювався за допомогою системноструктурного, формально-логічного, бібліографічного методів та методу неформалізованого (традиційного) аналізу. Період пошуку (ретроспективність) становить 21 рік (2003-2024 рр.). За результатами пошуку відібрано та опрацьовано 59 інформаційних джерел. Також для візуального подання інформації використовувалися методи інфографіки. Для створення рисунків використовувався веб-ресурс Miro (miro.com). Рисунки, наведені в статті, є самостійною розробкою авторів. Дослідження було схвалено комісією з біомедичної етики Дніпровського державного медичного університету. Воно проводилося відповідно до принципів біоетики, викладених у Гельсінській декларації «Етичні принципи медичних досліджень за участю людей» та «Загальній декларації про біоетику та права людини (ЮНЕСКО)» (протокол № 29 від 19.06.2025 р.). РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ Як показано в низці наукових робіт, наявний ЦД 2 типу або переддіабет підвищують ризик виникнення ХОЗЛ, погіршують його перебіг та сприяють більшій частоті загострень [15, 16]. У деяких джерелах зазначається, що підвищений рівень глюкози натще може бути предиктором розвитку ХОЗЛ, а також підвищує ризики загострень [17, 18]. Під час проведення спірометрії в пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, які не мали захворювань легень і не були курцями, було виявлено зниження життєвої ємності легень (ЖЄЛ), об’єму форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1) та співвідношення ОФВ1/ЖЄЛ [19, 20]. Із подальшим прогресуванням цукрового діабету спірометричні показники продовжували погіршуватися [19, 20]. Порівнюючи спірометричні показники між групами пацієнтів з ЦД 2 типу та без ЦД 2 типу, які палять, також було виявлено зниження ОФВ1, пікової об’ємної швидкості видиху та співвідношення ОФВ1/ЖЄЛ у пацієнтів з наявним ЦД 2 типу [21, 22]. У хворих на ХОЗЛ за наявності супутнього ЦД типу 2 спостерігаються більш часті й тривалі загострення з вираженою клінічною симптоматикою, а також нижчі основні спірометричні показники, толерантність до фізичного навантаження (за тестом з 6-хвилинною ходьбою) за достовірно вищих показників біоімпедансного аналізу (ІМТ, % жирової маси, вісцерального жиру, кісткової, м’язової маси та метаболічний вік) [22]. Отже, існують клінічно значущі взаємозв'язки між ЦД 2 типу та ХОЗЛ. Розглянемо ці зв’язки з точки зору патогенезу цих захворювань (рис. 1). ЦД 2 типу часто супроводжується наявністю ожиріння. Жирова тканина має здатність продукувати біологічно активні речовини – адипокіни, яким притаманна властивість регулювати імунну відповідь, а також інтерлейкіни та хемокіни. Одними з адипокінів, що виробляються жировою тканиною, є лептин, резистин, адипонектин та ометин [20, 23]. Лептин – це адипокін, відповідальний за зменшення відчуття голоду, чинить важливий для розуміння взаємозв'язку ЦД 2 типу і ХОЗЛ ефект – сприяє підвищенню рівня експресії МЕДИЦИНА 84 Н а умовах ліцензі ї C C BY 4.0 прозапальних цитокінів, таких як ІЛ-1β, ІЛ-6 ІЛ8, TNF-α, IFN-γ, МСР-1, та пригнічує експресію протизапального цитокіна ІЛ-4 [24]. Резистин є одним з прозапальних адипокінів, унаслідок взаємодії з яким відбувається активація виділення лейкоцитами таких прозапальних цитокінів, як TNF-α, ІЛ-1β та ІЛ-6. Крім того, резистин має здатність до активації NF-kB через рецептори САР1 та TLR4 [25]. NF-kB, у свою чергу, сприяє індукції значної кількості генів запалення (TNFα, IL-1β, IL-6, IL-12p40) і циклооксигенази [26]. Рис. 1. Патогенетичні шляхи розвитку ХОЗЛ в осіб з наявністю цукрового діабету 2 типу У жировій тканині продукуються також і протизапальні адипокіни, такі як адипонектин та оментин. Адипонектин, зокрема, чинить інгібуючу дію на NF-kB та пригнічує експресію його субодиниці р65 [27], а також посилює експресію протизапального ІЛ-10 макрофагами та регуляторними Т-лімфоцитами. Було виявлено, що адипонектин чинить протизапальну дію в легеневій тканині шляхом інгібування синтезу TNF-α, ІЛ-6 та хемокінів CXCL8, CXCL10, які відіграють важливу роль у патогенезі ХОЗЛ [28, 30, 31]. Оментин має схожу з адипонектином протизапальну дію, знижуючи експресію ІЛ-6, ІЛ-8, ЦОГ-2 та TNF-α. Окрім того, він інгібує NF-kB, що призводить до зменшення експресії прозапальних цитокінів [30]. Таким чином, зрушення балансу прота протизапальних адипокінів у бік прозапальних у пацієнтів з ЦД 2 типу та ожирінням підтримує хронічний характер системного запалення, що, у свою чергу, може призвести до погіршення функції легень та розвитку ХОЗЛ [31, 32]. Патогенетичні шляхи таких змін наочно наведені на рисунку 2. Іншою ланкою регуляції прозапальної відповіді організму є статеві гормони, такі як тестостерон. Показано зниження рівнів тестостерону в чоловіків з діагностованим ЦД 2 типу [33, 34, 35]. У тому числі більш суттєве зниження тестостерону спостерігали в пацієнтів з наявним діабетом без ожиріння порівняно з пацієнтами без діабету та ожиріння та пацієнтами без діабету з ожирінням [36]. Використання ж тестостеронзамісної терапії приводило до зменшення кількості всіх випадків госпіталізації чоловіків середнього віку, а також до уповільнення прогресування ХОЗЛ [37]. ЦД 2 типу Гіперглікемія PDGF ↑ Ожиріння Th-17↑ T-reg ↓ VEGF ↑ Лептин↑ Резистин↑ Адіпонектин↓ Оментин↓ Резистин↑ Протизапальні медіатори↓ Прозапальні медіатори↑ Оментин↓ Резистин↑ АФК↑ Підвищена реактивність бронхів↑ Проліферація ГМ бронхів Хронічний бронхіт ХОЗЛ МЕДИЧНІ ПЕРСПЕКТИВИ / MEDICNI PERSPEKTIVI 85 25/Том XXX/3 Рис. 2. Патогенетичні фактори прогресування ХОЗЛ за наявності ожиріння Припускається, що одним з механізмів, які забезпечують зменшення прогресії ХОЗЛ, є протизапальна дія тестостерону. Тестостерон знижує рівні ІЛ-1β та TNF-α, пригнічує ILC2 (innate lymphoid cell 2), відповідальні за продукцію ІЛ13, знижує NF-kB опосередковану експресію цитокінів, молекул адгезії і протеаз. Окрім безпосереднього впливу, тестостерон зменшує рівні циркулюючого прозапального адипокіну – лептину, що також чинить протизапальну дію [38, 39]. Не менш важливою ланкою хронічного запалення, ніж порушення адипокінової регуляції та гормонального балансу, є хронічна гіперглікемія, наслідком якої є оксидативний стрес, що є однією з головних ланок патогенезу ХОЗЛ [40]. Отже, наслідком хронічної гіперглікемії може бути погіршення перебігу ХОЗЛ. Існує декілька шляхів розвитку оксидативного стресу в умовах гіперглікемії. Один з них – це активація ензиму протеїнкінази С за рахунок збільшення продукції гліцеральдегід-3-фосфату під час гліколізу. Надлишковий гліцеральдегід-3-фосфат у результаті перетворюється до діацилгліцеролу (ДАГ), активатора протеїнкінази С. Наслідком активації протеїнкінази С є підвищення активності НАДФН-оксидази, що відповідальна за продукцію Ожиріння Оментин Адипонектин Резистин Лептин Підвищення експресії ІЛ-1β ІЛ-6 ІЛ-8 ІЛ-12 TNF-α IFN-γ МСР-1 Підвищення експресії TNF-α ІЛ-1β ІЛ-6 Зниження експресії ІЛ-6 ІЛ-8 ЦОГ-2 TNF-α Інгібування NF-kB Зниження експресії TNF-α ІЛ-6 CXCL8 CXCL10 Підвищення експресії ІЛ-1α, ІЛ-1β, ІЛ-6 ІЛ-12В, ІЛ-12А, ІЛ-13, МСР-1 TNF-α ІСАМ-1 ЦОГ-2 фосфоліпази А2 GM-CSF , MMP-9 Прогресування ХОЗЛ Пригнічення експресії ІЛ-4 Зниження рівнів протизапальних адипокінів Підвищення рівнів протизапальних адипокінів Активація NF-kB МЕДИЦИНА 86 Н а умовах ліцензі ї C C BY 4.0 активних форм кисню (АФК), нітроген-оксид синтази та ліпоксигенази. Інша ланка, яка спричиняє оксидативний стрес в умовах гіперглікемії, – це підвищення активності поліолового шляху. Під час відновлення глюкози до сорбіту НАДФН використовується як кофактор, однак він також необхідний для відновлення окисненого глутатіону. Тим самим при виснаженні НАДФН у поліоловому шляху відбувається зниження активності антиоксидантної системи за рахунок зменшення відновлення глутатіону, що сприяє оксидаційному стресу. Зниження рівнів НАДФН були виявлені, зокрема, і в легеневій тканині. АФК, у свою чергу, окрім безпосереднього пошкодження клітинних мембран, мають здатність до активації NF-kB, що призводить до підвищення експресії прозапальних цитокінів, ферментів та молекул адгезії [11, 12]. Окрім безпосереднього впливу гіперглікемії на продукцію вільних радикалів, існує й опосередкований вплив, шляхом неферментативного глікозилювання білків, що призводить до формування кінцевих продуктів глікування (AGE – advanced glycation end products). AGE надалі взаємодіє з мембранними рецепторами RAGE, що призводить до низки реакцій: активації НАДФНоксидази та нітроген-оксид синтази активації сигнальних шляхів, р38-МАРК, ERK, JAK, TGFβ, протеїн кінази С та NF-kB. Одночасно з AGE-RAGE опосередкованою індукцією активні форми кисню також здатні підвищувати експресію та активувати латентний TGF-β, що є важливим у патогенезі ХОЗЛ. TGF-β стимулює диференціацію міофібробластів у фібробласти, індукує апоптоз альвеолоцитів 2 типу, індукує проліферацію позаклітинного матриксу. Така дія TGF-β спричиняє ремоделювання повітроносних шляхів, що є однією з ланок патогенезу ХОЗЛ [12, 41, 42, 43]. Також показано, що хронічна гіперглікемія чинить негативний ефект на перебіг ХОЗЛ не тільки за рахунок стимуляції прозапальної відповіді, а й за рахунок впливу на функціонування гладкої мускулатури бронхів (рис. 3). У дослідженнях показано, що гіперглікемія призводить до надмірної активації шляху RhoROCK, який, зокрема, здатний регулювати тонус гладкої мускулатури. Наслідком активації RhoROCK шляху є активація СРІ-17, інгібітора міозин-фосфатази, який спричиняє фосфорилювання субодиниці MYTP1 міозин-фосфатази, тим самим знижуючи її активність. Таким чином, підвищені концентрації глюкози в крові сприяють розвитку гіперреактивності бронхів [44, 47]. Окрім гіперреактивності гладкої мускулатури бронхів, погіршенню перебігу ХОЗЛ також сприяє її надмірна проліферація. Збільшення маси гладкої мускулатури є характерною ознакою ремоделювання дихальних шляхів при астмі та ХОЗЛ [45]. Сприяти проліферації можуть різноманітні фактори росту, наприклад, тромбоцитарний фактор росту (Platelet-Derived Growth Factor, PDGF). Мітогенною активністю відносно гладкої мускулатури вирізняються АВ та ВВ ізоформи PDGF. В умовах ЦД 2 типу було виявлено підвищення в плазмі крові рівнів PDGF, особливо ізоформи ВВ [46, 47]. Окрім впливу на скоротливість гладкої мускулатури бронхів, Rho-ROCK шлях є важливим регулятором ефероцитозу. Ефероцитоз – це процес фагоцитозу загиблих унаслідок апоптозу клітин макрофагами чи іншими клітинами, здатними до фагоцитозу. Одним з етапів ефероцитозу є перебудова цитоскелету фагоцитарної клітини для подальшої інтерналізації загиблої клітини. Цей процес регулюється, зокрема, білками із сімейства ГТФаз Rho, а саме RhoА та Rас1. RhoА та Rас1 є антагоністами, Rас1 сприяє інтерналізації клітин, що зазнали апоптозу, тоді як RhoА, навпаки, пригнічує цей процес шляхом активації кінази ROCK, яка активує FilGAP – який безпосередньо пригнічує активність Rас1 [48]. Однією з ланок патогенезу ХОЗЛ є порушення фагоцитозу клітин, що зазнали апоптозу макрофагами та іншими клітинами, здатними до фагоцитозу. Накопичення загиблих клітин у подальшому сприяє перебігу хронічного запалення та навіть виникненню вторинного некрозу [49]. В умовах хронічної гіперглікемії підвищується продукція AGE, які, у свою чергу, призводять до активації RAGE-Rho-ROCK, що в подальшому призводить до інактивації Rac1 та порушення ефероцитозу [11, 48]. Таким чином, можна стверджувати, що вплив цукрового діабету 2 типу на ХОЗЛ може, зокрема, бути опосередкованим через порушення фагоцитарної діяльності клітин імунної системи. Доволі суперечливим чинником патогенезу ХОЗЛ є фактор росту ендотелію судин (VEGF). VEGF є важливим фактором росту як лімфатичних, так і кровоносних судин, і в умовах його дефіциту спостерігається виникнення емфіземи. Існують переконливі дані про те, що рівні факторів ендотеліальної функції VEGF, VCAM-1 та TGF-b1 у хворих на ЦД 1 та 2 типу є маркерами раннього прогресування ускладнень діабету, зокрема діабетичної хвороби нирок [50]. Однак було показано, шо надлишок VEGF також негативно впливає на дихальні функції і сприяє МЕДИЧНІ ПЕРСПЕКТИВИ / MEDICNI PERSPEKTIVI 87 25/Том XXX/3 розвитку ХОЗЛ за бронхітичним типом [52]. Також високі рівні VEGF виявляються в крові пацієнтів з ЦД 2 типу, прямо коррелюючи з ІМТ та глікемією, тому можливо припустити взаємозв'язок між ЦД 2 типу та розвитком ХОЗЛ за бронхітичним типом [53, 54]. Рис. 3. Вплив гіперглікемії на розвиток бронхообструкції Формування AGE Збільшення продуктів гліколізу Активація поліолового шляху Надмірна активація Rho-ROCK Взаємодія з RAGE Збільшення гліцеральдегід -3фосфату Виснаження НАДФН Надмірна активація СРІ-17 Збільшення ДАГ Aктивація протеїнкінази С Підвищення активності НАДФНоксидази Збільшення рівнів АФК Зниження відновлення глутатіону Послаблення антиоксидантної системи Гіперреактивність гладкої мускулатури бронхів Зниження активності міозинфосфатази Активація NF-kB, TGF-β p38-MAPK Протеїн-кінази С НАДФН-оксидази Нітроген-оксид синтази Гіперглікемія МЕДИЦИНА 88 Н а умовах ліцензі ї C C BY 4.0 Однією з ланок патогенезу ХОЗЛ є гіперсекреція слизу. Вважається, що одним з протеїнів, відповідальних за секрецію слизу, є гель-формуючий муцин MUC5AC, що продукується в келихоподібних клітинах повітроносних шляхів [55], на частку якого припадає приблизно 95% усієї продукції муцину в епітелії дихальних шляхів. Механізмом, що може поєднувати ЦД 2 типу та гіперсекрецію, може бути активуюча дія прозапальних медіаторів, таких як TNF-α. Унаслідок дії TNF-α підвищується активність NF-kB, що призводить до підвищення експресії MUC5AC [56]. Окрім того, на активність секреції, опосередковану муцином MUC5AC, може впливати нітроген-оксид (NO). Під дією прозапальних цитокінів, таких як TNF-α та ІЛ-1β, підвищується активність inducible NO-synthase (iNOS), що призводить до підвищення синтезу NO. У свою чергу, NO через сигнальний шлях PKC-MEK-ERK1/2 підвищує активність MUC5AC, що в подальшому призводить до гіперсекреції та обструкції повітроносних шляхів [57]. Однією з ланок патогенезу, що зумовлює виникнення прозапального стану, є зміна співвідношення між Т-хелперами 17 та регуляторними Т-лімфоцитами у бік Т-хелперів 17. Було виявлено, що збільшення популяції Т-хелперів 17 сприяє прогресії ХОЗЛ [54]. В умовах ЦД 2 типу було також виявлено збільшення популяції Т-хелперів 17 та зменшення популяції Т-регуляторних клітин, що пов'язують з ожирінням. За наявності ЦД 2 типу CD4+ диференціювались у Т-хелпери 17, які здатні продукувати прозапальні цитокіни ІЛ-17 та ІЛ-17F, важливі в патогенезі ХОЗЛ. Одночасно з цим спостерігалась зміна співвідношення між генамирегуляторами апоптозу BCL2/BAX у бік проапоптичного гена BAX у Т-регуляторних клітинах, що свідчить про більшу чутливість Т-регуляторних клітин до апоптичних сигналів [58, 59]. ВИСНОВКИ 1. Хронічне обструктивне захворювання легень та цукровий діабет 2 типу мають спільні патогенетичні механізми, ключовим з яких є системне запалення. Обидва захворювання супроводжуються порушенням імунного гомеостазу, що проявляється зміною рівнів прозапальних і протизапальних цитокінів та адипокінів. 2. Пацієнти з цукровим діабетом 2 типу мають підвищений ризик розвитку хронічного обструктивного захворювання легень через посилене системне запалення, ожиріння, інсулінорезистентність та оксидативний стрес. Окрім того, гіперглікемія сприяє зниженню функціональних параметрів легень та ремоделюванню дихальних шляхів. 3. Жирова тканина відіграє важливу роль у патогенезі хронічного обструктивного захворювання легень та цукрового діабету 2 типу через продукцію адипокінів, таких як лептин, резистин, адипонектин та оментин. Дисбаланс між прота протизапальними адипокінами сприяє хронічному запаленню, що може призводити до погіршення функції легень. 4. Зниження рівня тестостерону в чоловіків з цукровим діабетом 2 типу є ще одним фактором, що сприяє прогресуванню хронічного обструктивного захворювання легень. Тестостеронзамісна терапія потенційно може мати протизапальний ефект і сповільнювати розвиток хронічного обструктивного захворювання легень. 5. Оксидативний стрес, спричинений хронічною гіперглікемією, є важливим чинником у патогенезі хронічного обструктивного захворювання легень. Активні форми кисню активують сигнальні шляхи, що призводять до хронічного запалення та ураження легеневої тканини. 6. Хронічна гіперглікемія впливає на функцію гладкої мускулатури бронхів, спричиняючи їхню гіперреактивність і надмірну проліферацію, що може погіршувати перебіг хронічного обструктивного захворювання легень. 7. Пацієнти з цукровим діабетом 2 типу мають підвищену популяцію Т-хелперів 17 та знижену популяцію регуляторних Т-лімфоцитів, що сприяє прогресуванню хронічного обструктивного захворювання легень через посилення запальної відповіді. 8. Таким чином, хронічне обструктивне захворювання легень та цукровий діабет 2 типу тісно взаємопов’язані на рівні патогенетичних механізмів, і наявність одного з цих захворювань може сприяти розвитку й прогресуванню іншого. Подальші дослідження цих взаємозв’язків можуть сприяти розробленню ефективніших підходів до діагностики, лікування та профілактики цих патологій. Внесок авторів: Саніна Н.А. – концептуалізація, дослідження, написання (початковий проєкт, рецензування та редагування); Сутирін Д.О. – дослідження, формальний аналіз, написання (початковий проєкт); Турлюн Т.С. – методологія, дослідження, написання (початковий проєкт та редагування). Фінансування. Роботу виконано за рахунок власних коштів дослідників, а також за підтримки наукової діяльності здобувачів Дніпровським державним медичним університетом. Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів. МЕДИЧНІ ПЕРСПЕКТИВИ / MEDICNI PERSPEKTIVI 89 25/Том XXX/3 REFERENCES 1. Celli B, Fabbri L, Criner G, et al. Definition and nomenclature of chronic obstructive pulmonary disease: time for its revision. Am J Resp Crit Care Med. 2022;206(11):1317-25. doi: https://doi.org/10.1164/rccm.202204-0671PP 2. Di Stefano A, Gnemmi I, Dossena F, Ricciardolo FL, Maniscalco M, Lo Bello F, et al. Pathogenesis of COPD at the cellular and molecular level. Minerva Medica. 2022 Jun;113(3):405-23. doi: https://doi.org/10.23736/S0026-4806.22.07927-7 3. MacNee W. ABC of chronic obstructive pulmonary disease. Pathology, pathogenesis, and pathophysiology. BMJ. 2006;332:1202-4. doi: https://doi.org/10.1136/bmj.332.7551.1202 4. Lange P, Ahmed E, Lahmar ZM, Martinez FJ, Bourdin A. Natural history and mechanisms of COPD. Respirology. 2021;26:298-321. doi: https://doi.org/10.1111/resp.14007 5. Chen X-R, Wang D-X. Serum MCP-1 and NGAL are important in the acute inflammatory event of chronic obstructive pulmonary disease. COPD: Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2021;18:425-31. doi: https://doi.org/10.1080/15412555.2021.1954151 6. Barnes PJ. The cytokine network in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Journal of Clinical Investigation. 2008;118:3546-56. doi: https://doi.org/10.1172/jci36130 7. Cornwell W, Kim V, Song C, Rogers T. Pathogenesis of inflammation and repair in advanced COPD. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2010;31:257-66. doi: https://doi.org/10.1055/s-0030-1254066 8. Xu J, Zeng Q, Li S, Su Q, Fan H. Inflammation mechanism and research progress of COPD. Frontiers in Immunology. 2024 Aug 9;15:1404615. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1404615 9. Agustí AGN, Noguera A, Sauleda J, Sala E, Pons J, Busquets X. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. European Respiratory Journal. 2003;21:347-60. doi: https://doi.org/10.1183/09031936.03.00405703 10. Khanna D, Khanna S, Khanna P, Kahar P, Patel BM. Obesity: a chronic low-grade inflammation and its markers. Cureus. 2022 Feb 28;14(2):e22711. doi: https://doi.org/10.7759/cureus.22711 11. González P, Lozano P, Ros G, Solano F. Hyperglycemia and oxidative stress: an integral, updated and critical overview of their metabolic interconnections. International Journal of Molecular Sciences. 2023;24(11):9352. doi: https://doi.org/10.3390/ijms24119352 12. Liu J, Han X, Zhang T, Tian K, Li Z, Luo F. Reactive oxygen species (ROS) scavenging biomaterials for anti-inflammatory diseases: from mechanism to therapy. Journal of Hematology & Oncology. 2023 Nov 30;16(1):116. doi: https://doi.org/10.1186/s13045-023-01512-7 13. Chandrasekaran P, Weiskirchen R. The role of obesity in type 2 diabetes mellitus – an overview. International Journal of Molecular Sciences. 2024;25:1882. doi: https://doi.org/10.3390/ijms25031882 14. Antomonov MY. [Mathematical processing and analysis of medical and biological data]. Kyiv; 2018. 579 p. Ukrainian. 15. Damania D, Hameed S, Eng A, Douen A, Khanijao S, Sajawal Q, et al. Role of diabetes in exacerbation of COPD. Chest. 2021;160:A1888. doi: https://doi.org/10.1016/j.chest.2021.07.1678 16. Su J, Li M, Wan X, Yu H, Wan Y, Hang D, et al. Associations of diabetes, prediabetes and diabetes duration with the risk of chronic obstructive pulmonary disease: a prospective UK Biobank study. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2023;25:2575-85. doi: https://doi.org/10.1111/dom.15142 17. Chiu HT, Li TC, Li CI, Liu CS, Lin WY, Lin CC. Visit-to-visit glycemic variability is a strong predictor of chronic obstructive pulmonary disease in patients with type 2 diabetes mellitus: competing risk analysis using a national cohort from the Taiwan diabetes study. PLOS ONE. 2017;12:e0177184. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0177184 18. Chen G, Lin Q, Zhuo D, Cui J. Elevated blood glucose is associated with severe exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2022;17:245359. doi: https://doi.org/10.2147/copd.s378259 19. Agarwal A, Grover A, Agarwal A. Pulmonary function test in patients of type 2 diabetes mellitus. International Journal of Research in Medical Sciences. 2019;7:2240. doi: https://doi.org/10.18203/2320-6012.ijrms20192505 20. Sharma A, Sharma A, Chauhan R. Spirometric lung functions in type 2 diabetes mellitus: a hospital-based study. Cureus. 2023 May 12;15(5):e38919. doi: https://doi.org/10.7759/cureus.38919 21. Vaishnav BT, Gangani SK, Anand S, Ruchitha P, Mondkar S. Comparative study of spirometry parameters in chronic smokers with and without type 2 diabetes mellitus (T2DM). Journal of Family Medicine and Primary Care. 2024;13:2921-26. doi: https://doi.org/10.4103/jfmpc.jfmpc_1770_23 22. Chernetska NV. [Features of the combined course of chronic obstructive pulmonary disease and type 2 diabetes mellitus]. Klinichna ta eksperymentalna patolohiia. 2020;19:138-43. doi: https://doi.org/10.24061/1727-4338. XІX.3.73.2020.19 23. Clemente-Suárez VJ, Redondo-Flórez L, BeltránVelasco AI, Martín-Rodríguez A, Martínez-Guardado I, Navarro-Jiménez E, et al. The role of adipokines in health and disease. Biomedicines. 2023;11:1290. doi: https://doi.org/10.3390/biomedicines11051290 24. Taylor EB. The complex role of adipokines in obesity, inflammation, and autoimmunity. Clinical Science. 2021;135(6):731-52. doi: https://doi.org/10.1042/CS20200895 25. Zhang J, Lu E, Deng L, Zhu Y, Lu X, Li X, et al. Immunological roles for resistin and related adipokines in