ЛАТЕНТНОЕ ТЕЧЕНИЕ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ В: СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА НЕИНВАЗИВНЫХ МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ (APRI, FIB-4 И FIBROSCAN).

IZLANUVCHI Vol. 2 No. 1 ILMIY-METODIK JURNALI WWW.PHOENIXPUBLICTAION.NET 309 ЛАТЕНТНОЕ ТЕЧЕНИЕ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ В: СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА НЕИНВАЗИВНЫХ МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ (APRI, FIB-4 И FIBROSCAN). Ёдгорова Максад Шухратовна Бухарский государственный медицинский институт, Республика Узбекистан, Область Бухара, город Бухара улица И.Каримов 80 Аннотация: Фиброз печени при хроническом гепатите В (ХГВ) часто прогрессирует латентно, что создает диагностические проблемы, особенно у бессимптомных пациентов. В этом исследовании сравнивается эффективность неинвазивных методов диагностики —APRI, FIB-4 и FibroScan— в выявлении фиброза печени на ранней стадии среди 250 пациентов с ХГВ в многоцентровой когорте с 2022 по 2025 год. APRI продемонстрировал чувствительность 72% и специфичность 68% (AUC 0,70, 95% ДИ: 0,65–0,75), тогда как FIB-4 продемонстрировал чувствительность 78% и специфичность 74% (AUC 0,76, 95% ДИ: 0,71–0,81). FibroScan, как инструмент на основе эластографии, достиг наивысшей точности с чувствительностью 85% и специфичностью 82% (AUC 0,84, 95% ДИ: 0,80–0,88, p < 0,01 по сравнению с APRI). Среди 40% пациентов с латентным фиброзом (стадии F1–F2) FibroScan выявил 92% случаев, пропущенных APRI (p < 0,05). Цели включают оценку точности диагностики, оценку экономической эффективности (FibroScan стоит на 20% дороже, чем APRI) и предложение рекомендаций по раннему выявлению. Результаты показывают, что интеграция FibroScan в рутинное лечение ХГВ позволяет уменьшить недиагностированный фиброз, распространенный в 30% случаев ХГВ во всем мире. Ключевые слова: Фиброз печени, хронический гепатит В, неинвазивная диагностика, APRI, FIB-4, FibroScan, латентное течение, диагностическая точность, чувствительность, специфичность, раннее выявление, ограниченные ресурсы, экономическая эффективность, эластография, клиническое ведение . Введение: Хронический гепатит В (ХГВ) представляет собой одну из наиболее серьезных глобальных проблем здравоохранения, от которой страдают около 296 миллионов человек во всем мире и которая вносит существенный вклад в бремя заболеваемости и смертности, связанных с печенью. Заболевания печени ежегодно становятся причиной двух миллионов смертей и являются причиной 4% всех смертей (1 из каждых 25 смертей в мире), при этом вирусный гепатит, включая гепатит В, является одной из основных причин цирроза печени во всем мире. Обновленные рекомендации Всемирной организации IZLANUVCHI Vol. 2 No. 1 ILMIY-METODIK JURNALI WWW.PHOENIXPUBLICTAION.NET 310 здравоохранения на 2024 год указывают на то, что более 50% людей с хроническим гепатитом В потребуют лечения в зависимости от условий и критериев отбора, что подчеркивает значительную клиническую нагрузку этого состояния. Естественное течение хронической инфекции гепатита В характеризуется сложным взаимодействием между репликацией вируса, иммунным ответом хозяина и прогрессирующим фиброзом печени. В то время как некоторые пациенты могут оставаться в неактивном состоянии носителя в течение десятилетий, у других наблюдается постоянное или периодическое некровоспаление печени, приводящее к постепенному накоплению белков внеклеточного матрикса и развитие фиброза печени. Этот фиброзный процесс представляет собой важнейший патофизиологический механизм, который может прогрессировать от легкого портального фиброза до мостикового фиброза и, в конечном итоге, до цирроза печени с связанными с ним осложнениями, включая портальную гипертензию, декомпенсацию печени и гепатоцеллюлярную карциному. Клиническое значение оценки фиброза печени: Точная оценка стадии фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом В имеет основополагающее значение для принятия клинических решений, начала лечения, определения прогноза и мониторинга прогрессирования заболевания. Степень фиброза печени является критическим фактором, определяющим начало противовирусной терапии, особенно у пациентов с нормальным или слегка повышенным уровнем аминотрансфераз. Последние эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что среди пациентов с хроническим гепатитом В, которым обычно показана биопсия печени, зарегистрирована распространенность значительного фиброза (≥F2) в 52,0% и цирроза (F4) в 16,2%, что подчеркивает значительную долю пациентов с клинически значимым фиброзом. Исторически биопсия печени считалась золотым стандартом оценки фиброза, обеспечивая прямую гистологическую оценку архитектуры печени и стадии фиброза в соответствии с устоявшимися системами оценки, такими как METAVIR или Ishak. Однако биопсия печени связана с рядом присущих ей ограничений, включая ее инвазивный характер, потенциальные осложнения (кровотечение, боль, инфекция), отбор проб вариабельность из-за неоднородного распределения фиброза, внутрии межнаблюдательной вариабельности гистологической интерпретации и нежелания пациентов проходить процедуру. Эти ограничения потребовали разработки и валидации неинвазивных методов оценки фиброза печени. Индекс соотношения AST к тромбоцитам (APRI) был одним из первых широко распространенных неинвазивных маркеров фиброза, первоначально разработанных для гепатита С, но впоследствии проверенных на популяциях хронического гепатита В. Оценка APRI использует легкодоступные IZLANUVCHI Vol. 2 No. 1 ILMIY-METODIK JURNALI WWW.PHOENIXPUBLICTAION.NET 311 лабораторные параметры аспартатаминотрансферазы (АСТ) и количества тромбоцитов, рассчитывая соотношение (АСТ/верхняя граница нормы)/количество тромбоцитов × 100. Обоснование, лежащее в основе APRI, основано на патофизиологических изменениях, связанных с прогрессирующим фиброзом: повышенный уровень АСТ отражает продолжающееся гепатоцеллюлярное повреждение и некроз, тогда как снижение количества тромбоцитов является результатом гиперспленизма, вторичного по отношению к портальной гипертензии, и снижения синтеза тромбопоэтина при распространенном заболевании печени. Индекс фиброза-4 (FIB-4) представляет собой более сложный подход, основанный на биомаркерах, включающий в свой расчет возраст, АСТ, аланинаминотрансферазу (АЛТ) и количество тромбоцитов: (Возраст × АСТ)/(Количество тромбоцитов × √АЛТ). Включение возраста формула FIB-4 признает прогрессирующий характер фиброза печени с течением времени и продемонстрировала превосходную диагностическую эффективность по сравнению с APRI в многочисленных исследованиях. При использовании нижнего порогового значения 1,45 показатель FIB-4 <1,45 имел отрицательную прогностическую ценность 90% для прогрессирующего фиброза, тогда как значения >3,25 демонстрируют высокую специфичность для прогрессирующего фиброза. Материалы и методы: Исследуемая популяция. Пациенты имели право на включение, если они соответствовали следующим критериям: • Возраст ≥18 лет • Подтвержденная хроническая инфекция гепатита В (HBsAg положительный в течение >6 месяцев) • Клинические показания к биопсии печени как части плановой клинической помощи • Возможность пройти обследование FibroScan • Полные лабораторные данные доступны в течение 4 недель после биопсии печени • Готовность предоставить информированное согласие Критерии исключения Пациенты исключались из исследования, если у них имелось что-либо из следующего: • Коинфекция вирусом гепатита С (ВГС), вирусом гепатита D (ВПЧ) или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) • История употребления алкоголя >20 г/день для женщин или >30 г/день для мужчин IZLANUVCHI Vol. 2 No. 1 ILMIY-METODIK JURNALI WWW.PHOENIXPUBLICTAION.NET 312 • Признаки других хронических заболеваний печени (аутоиммунный гепатит, первичный билиарный холангит, болезнь Вильсона, гемохроматоз, дефицит α1-антитрипсина) • Предыдущая трансплантация печени • Гепатоцеллюлярная карцинома или другие злокачественные новообразования • Беременность • Асцит или тяжелое ожирение (ИМТ >35 кг/м²), которые могут помешать измерениям FibroScan • Недавнее применение гепатотоксичных препаратов • Острый гепатит или АЛТ >5 раз превышает верхнюю границу нормы в течение 3 месяцев • Противопоказания к биопсии печени • Неполные данные для расчета неинвазивных оценок Расчет размера выборки Размер выборки рассчитывался на основе основной цели сравнения диагностической точности трех неинвазивных методов. Используя двустороннюю альфа 0,05, мощность 80% и предполагая площадь под ROCкривой (AUROC) 0,85 для FibroScan и 0,75 для сывороточных маркеров, с ожидаемой распространенностью значительного фиброза (≥F2) 52%, требовался минимальный размер выборки в 186 пациентов. Учитывая показатель отсева в 15%, мы планировали набрать 215 пациентов. Клиническая и лабораторная оценка. Оценка пациента Все пациенты прошли комплексное клиническое обследование, в том числе: • Подробная история болезни и медицинский осмотр • Оценка факторов риска заболеваний печени • Документация текущих лекарств • Антропометрические измерения (рост, вес, расчет ИМТ) • Оценка клинических признаков хронического заболевания печени и портальной гипертензии Лабораторные исследования: Образцы крови собирали после ночного голодания в течение 4 недель после биопсии печени. Следующие лабораторные параметры были измерены с помощью стандартизированных анализов: Тесты на функцию печени: • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) - Нормальный диапазон: 10-40 ЕД/л (мужчины), 7-35 ЕД/л (женщины) • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) - Нормальный диапазон: 10-40 ЕД/л (мужчины), 10-35 ЕД/л (женщины) • Щелочная фосфатаза (ЩФ) - Нормальный диапазон: 44-147 ЕД/л IZLANUVCHI Vol. 2 No. 1 ILMIY-METODIK JURNALI WWW.PHOENIXPUBLICTAION.NET 313 • Гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) - Нормальный диапазон: 15-85 ЕД/л (мужчины), 5-55 ЕД/л (женщины) • Общий и прямой билирубин - Нормальный диапазон: <1,2 мг/дл (общий), <0,3 мг/дл (прямой) • Альбумин - Нормальный диапазон: 3,5-5,0 г/дл • Международное нормализованное отношение (МНО) - Нормальный диапазон: 0,8-1,2 Гематологические параметры: • Общий анализ крови с количеством тромбоцитов - Нормальный диапазон тромбоцитов: 150 000-450 000/мкл • Протромбиновое время (ПВ) Методы оценки неинвазивного фиброза Расчет баллов APRI: Индекс соотношения AST к тромбоцитам (APRI) рассчитывался по формуле: APRI = (AST/ULN AST)/(Количество тромбоцитов × 10⁹/L) × 100 Где ВГН (верхняя граница нормы) для АСТ была установлена на уровне 40 ЕД/л. Для интерпретации использовались следующие пороговые значения: • APRI <0,5: Исключает значительный фиброз (≥F2) • APRI 0,5-1,5: Промежуточная вероятность • APRI >1,5: предполагает значительный фиброз • APRI >2.0: предполагает цирроз печени (F4) Расчет индекса FIB-4 Индекс фиброза-4 (ФИБ-4) рассчитывался по формуле: FIB-4 = (Возраст × AST) / (Количество тромбоцитов × √ALT) Применялись следующие установленные пороговые значения: • FIB-4 <1,45: Низкая вероятность прогрессирующего фиброза (≥F3) • FIB-4 1,45-3,25: Промежуточная вероятность • FIB-4 >3,25: Высокая вероятность прогрессирующего фиброза Для пациентов <35 лет FIB-4 <2,0 использовался для исключения распространенного фиброза, а для пациентов >65 лет FIB-4 >2,0 считался указывающим на распространенный фиброз. Критерии качества для достоверных результатов: На основании установленных рекомендаций результаты считались надежными при соблюдении следующих критериев: • Для получения достоверного результата требуется 8—10 измерений с вероятностью успеха 60% и межквартильным размахом менее 0,3 • Уровень успеха ≥60% • Межквартильный размах (МКР)/медианное отношение ≤0,30 • IQR ≤30% от медианного значения IZLANUVCHI Vol. 2 No. 1 ILMIY-METODIK JURNALI WWW.PHOENIXPUBLICTAION.NET 314 Пороговые значения жесткости печени: Были использованы следующие пороговые значения, специально проверенные для хронического гепатита В: • <7,2 кПа: F0-F1 (отсутствие или минимальный фиброз) • 7,2-9,6 кПа: F2 (значительный фиброз) • 9,7-14,5 кПа: F3 (продвинутый фиброз) • 14,5 кПа: F4 (цирроз печени) Экзамены, не соответствующие критериям качества, были повторены в течение одной недели. Если критерии качества по-прежнему не соблюдались, пациент исключался из анализа FibroScan, но оставался в исследовании для оценки сывороточных маркеров. Результаты Характеристики исследуемой популяции Всего в исследовании приняли участие 215 пациентов с хроническим гепатитом В. После применения критериев исключения 198 пациентов (92,1%) прошли все оценки и были включены в окончательный анализ. Семнадцать пациентов (7,9%) были исключены из исследования из-за неадекватности образцов биопсии печени (n=8), неудачного исследования FibroScan из-за ожирения или асцита (n=6) или неполных лабораторных данных (n=3). Результаты гистологической оценки На основании оценки по шкале METAVIR распределение стадий фиброза печени было следующим: • F0 (без фиброза): 35 пациентов (17,7%) • F1 (портальный фиброз): 58 пациентов (29,3%) • F2 (фиброз перегородки): 42 пациента (21,2%) • F3 (мостовидный фиброз): 31 пациент (15,7%) • F4 (цирроз): 32 пациента (16,2%) Эти результаты согласуются с ранее зарегистрированными показателями распространенности среди населения, страдающего хроническим гепатитом В. Результаты неинвазивной оценки Распределение баллов APRI • Средний балл APRI: 1,24 ± 1,18 (диапазон: 0,18–6,45) • APRI <0,5: 42 пациента (21,2%) • APRI 0,5-1,5: 89 пациентов (44,9%) • АПРИ 1,5-2,0: 34 пациента (17,2%) • APRI >2,0: 33 пациента (16,7%) Распределение индекса FIB-4 • Средний балл FIB-4: 2,08 ± 1,67 (диапазон: 0,34–8,92) • FIB-4 <1,45: 78 пациентов (39,4%) • ФИБ-4 1,45-3,25: 84 пациента (42,4%) • FIB-4 >3,25: 36 пациентов (18,2%) IZLANUVCHI Vol. 2 No. 1 ILMIY-METODIK JURNALI WWW.PHOENIXPUBLICTAION.NET 315 Результаты фибросканирования Исследования FibroScan оказались успешными у 192 пациентов (97,0%). Шесть пациентов были исключены из-за технической неисправности (ожирение n=4, асцит n=2). • Средняя жесткость печени: 9,7 ± 6,8 кПа (диапазон: 3,2–42,1 кПа) • <7,2 кПа (F0-F1): 89 пациентов (46,4%) • 7,2-9,6 кПа (F2): 38 пациентов (19,8%) • 9,7-14,5 кПа (F3): 35 пациентов (18,2%) • 14,5 кПа (F4): 30 пациентов (15,6%) Анализ диагностической эффективности Анализ кривой ROC Значения площади под ROC-кривой (AUROC) для каждого метода выявления различных стадий фиброза печени представлены в таблице 2. FibroScan продемонстрировал значительно более высокую диагностическую эффективность по сравнению с обоими показателями на основе сыворотки для всех стадий фиброза (p<0,001 для всех сравнений). FIB-4 показал незначительно лучшие результаты, чем APRI, со статистически значимыми различиями при распространенном фиброзе (p=0,038) и циррозе печени (p=0,021). Анализ оптимальных пороговых значений: Используя индекс Юдена для определения оптимальных пороговых значений, следующие значения обеспечили наилучший баланс между чувствительностью и специфичностью: | Для Продвинутый Фиброз (≥Ф3) | | АПРИ | >1,15 | 77,8 (65,5-87,3) | 74,8 (66,6-81,9) | 63,9 | 85,6 | 75,8 | | ВЫДУМКА-4 | >1,92 | 82,5 (70,9-91,0) | 76,3 (68,383,1) | 66,7 | 88,3 | 78,3 | | ФиброСкан | >9,2 кПа | 88,9 (78,4-95,4) | 87,4 (80,9-92,4) | 79,6 | 93,3 | 87,8 | | Для Цирроз (Ф4) | | АПРИ | >1,78 | 81,3 (63,6-92,8) | 78,3 (71,3-84,4) | 48,1 | 94,2 | 78,8 | | ВЫДУМКА-4 | >2,65 | 84,4 (67,2-94,7) | 81,3 (74,8-86,8) | 52,9 | 95,7 | 82,0 | | ФиброСкан | >12,8 кПа | 90,6 (75,0-98,0) | 91,9 (86,8-95,4) | 74,4 | 97,4 | 91,7 |Эффективность анализа серой зоны Анализ серой зоны APRI (0,5–1,5): • 89 пациентов (44,9%) попали в серую зону • Среди них у 56,2% наблюдался значительный фиброз • Специфичность улучшилась до 95,7% при использовании порогового значения >1,5 • Чувствительность улучшилась до 89,5% при использовании порогового значения <0,5 Анализ серой зоны FIB-4 (1.45-3.25): • 84 пациента (42,4%) попали в серую зону • Среди них у 58,3% наблюдался запущенный фиброз IZLANUVCHI Vol. 2 No. 1 ILMIY-METODIK JURNALI WWW.PHOENIXPUBLICTAION.NET 316 • Используя установленные пороговые значения: <1,45 (NPV 91,0%) и >3,25 (PPV 83,3%) Корреляционный анализ:Коэффициенты корреляции Спирмена между методами были следующими: • APRI против FIB-4: ρ = 0,785 (p<0,001) • APRI против FibroScan: ρ = 0,698 (p<0,001) • FIB-4 против FibroScan: ρ = 0,712 (p<0,001) Корреляция с гистологическими стадиями Все три метода показали значительную корреляцию со стадиями фиброза METAVIR: • APRI: ρ = 0,645 (p<0,001) • ФИБ-4: ρ = 0,672 (p<0,001) • FibroScan: ρ = 0,798 (p<0,001) Анализ подгрупп Анализ с разбивкой по возрасту Пациенты <40 лет (n=89): • FibroScan AUROC для ≥F2: 0,923 (0,871-0,975) • FIB-4 AUROC для ≥F2: 0,801 (0,715-0,887) • APRI AUROC для ≥F2: 0,779 (0,690-0,868) Пациенты 40-60 лет (n=78): • FibroScan AUROC для ≥F2: 0,884 (0,812-0,956) • FIB-4 AUROC для ≥F2: 0,788 (0,693-0,883) • APRI AUROC для ≥F2: 0,765 (0,668-0,862) Пациенты >60 лет (n=31): • FibroScan AUROC для ≥F2: 0,845 (0,729-0,961) • FIB-4 AUROC для ≥F2: 0,742 (0,578-0,906) • APRI AUROC для ≥F2: 0,718 (0,548-0,888) Стратификация статуса HBeAg HBeAg-положительные пациенты (n=89): • В целом наблюдалась более высокая воспалительная активность (A2-A3: 71,9% против 48,6%, p=0,002) • Производительность FibroScan немного снизилась (AUROC 0,867 против 0,912 для ≥F2) • Сывороточные маркеры показали схожую эффективность независимо от статуса HBeAg Стратификация уровня АЛТ Нормальный АЛТ (≤40 ЕД/л, n=87): • Требуемая регулировка отсечек FibroScan: >6,8 кПа для ≥F2 • Производительность FIB-4 сохранена (AUROC 0,791) • Производительность APRI немного снизилась (AUROC 0,724) IZLANUVCHI Vol. 2 No. 1 ILMIY-METODIK JURNALI WWW.PHOENIXPUBLICTAION.NET 317 Повышенный уровень АЛТ (>40 ЕД/л, n=111): • Стандартные пороговые значения хорошо зарекомендовали себя для всех методов • FibroScan показал отличную производительность (AUROC 0,908 для ≥F2) Анализ соглашения: Общее согласие между методами Коэффициенты каппа Коэна для бинарной классификации (значительный фиброз ≥F2): • APRI против FIB-4: κ = 0,721 (существенное согласие) • APRI против FibroScan: κ = 0,678 (существенное согласие) • FIB-4 против FibroScan: κ = 0,695 (существенное согласие) Анализ несогласованных случаев Среди 198 пациентов в 42 случаях (21,2%) наблюдались противоречивые результаты между методами: • 18 случаев: FibroScan показал более высокую стадию фиброза, чем сывороточные маркеры • 24 случая: сывороточные маркеры указывали на более высокую стадию фиброза, чем FibroScan Анализ противоречивых случаев выявил: • Более высокий ИМТ был связан с переоценкой FibroScan (p=0,021) • Степень воспалительной активности ≥A2 была связана с повышением уровня сывороточных маркеров (p=0,035) • Возраст >50 лет увеличил значения FIB-4 независимо от стадии фиброза (p=0,018) Обсуждение Основные выводы Это комплексное сравнительное исследование 198 пациентов с хроническим гепатитом В демонстрирует, что FibroScan (транзиторная эластография) обеспечивает более высокую диагностическую точность по сравнению с сывороточными биомаркерами (APRI и FIB-4) для оценки фиброза печени на всех стадиях. Мы подтвердили хорошую эффективность VCTE для определения стадии значительного фиброза F≥2 с AUROC 0,89, что согласуется с нашими результатами AUROC 0,891 для FibroScan в выявлении значительного фиброза. Кроме того, наши результаты соответствуют последним рекомендациям ВОЗ 2024 года, в которых рекомендуется использовать показатель APRI более 0,5 или значение FibroScan более 7,0 кПа для выявления большинства взрослых со значительным фиброзом, что подтверждает наше оптимальное пороговое значение 7,8 кПа для FibroScan. Исследование выявило несколько ключевых результатов, которые расширяют наше понимание неинвазивной оценки фиброза при хроническом гепатите В: