Epidemiology, etiology, pathogenesis, and pathological underlying in acute appendicitis

СП. ХИРУРГИЯ • J. SURGERY 3'2025 Vol.89 Issue3 Online ISSN: 3033-151X, Print ISSN: 0450-2167 https://bgss.eu/ DOI: 10.5281/zenodo.17389663 1 ЧЕСТОТА, ЕТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗА И ПАТОЛОГОАНАТОМИЧЕН СУБСТРАТ ПРИ ОСТЪР АПЕНДИЦИТ Паулина Владова, К. Петракиева, Роза Каваларо, Сергей Илиев Медицински университет – Плевен, Катедра „Пропедевтика на хирургическите болести“ EPIDEMIOLOGY, ETIOLOGY, PATHOGENESIS, AND PATHOLOGICAL UNDERLYING IN ACUTE APPENDICITIS Paulina Vladova, K.Petrakieva, Rosa Cavallaro, Sergey Iliev Medical University of Pleven, Bulgaria, Propedeutics of surgical desiases Paulina Vladova, (https://orcid.org/0000-0002-2200-8156) Sergey Iliev, (https://orcid.org/0000-0001-8245-1937) ADDRESS FOR CORRESPONDENCE: Paulina Vladova Medical University of Pleven Bulgaria, Pleven е-mail: [email protected] DOI: 10.5281/zenodo.17389663 Received: 21 Aug 2025; Accepted: 14 Sep 2025; Published: 19 Oct 2025 Copyright: © 2025 by the authors. Published by Bulgarian Surgical Society, Sofia, Bulgaria. https://bgss.bg This article is an open access article distributed under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution (CC BY 4.0) license. СП. ХИРУРГИЯ • J. SURGERY 3'2025 Vol.89 Issue3 Online ISSN: 3033-151X, Print ISSN: 0450-2167 https://bgss.eu/ DOI: 10.5281/zenodo.17389663 2 ЧЕСТОТА, ЕТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗА И ПАТОЛОГОАНАТОМИЧЕН СУБСТРАТ ПРИ ОСТЪР АПЕНДИЦИТ [BULGARIAN] РЕЗЮМЕ Острият апендицит остава едно от най-честите спешни хирургични състояния в световен мащаб, засягащо приблизително 10% от населението, с пик на заболеваемостта във втората и третата декада от живота. Въпреки че общата му честота остава относително постоянна, през последните две десетилетия се наблюдава промяна в подхода на лечение, включително прилагане на консервативна терапия при неусложнени случаи и извършване на интервална апендектомия. Патогенезата на заболяването е мултифакторна, като традиционно се свързва с обструкция на лумена и последваща бактериална инфекция. Алтернативни теории поставят акцент върху ролята на вирусни фактори, съдови спазми, алергични реакции и влиянието на околната среда – включително диета и качество на въздуха. Днес апендиксът се разглежда не като рудиментарен орган, а като структура с важни невроендокринни и имунологични функции. Хистопатологичната и клинична класификация разграничават неусложнен и усложнен апендицит, като последният включва флегмонозна, гангренозна и перфорирала форма. Съвременните системи, базирани на образна диагностика, като Classification of Acute Appendicitis (CAA), интегрират радиологичните находки за насочване на терапевтичната стратегия. Въпреки значителния напредък в разбирането на заболяването, патофизиологичните му механизми остават непълно изяснени. Необходими са допълнителни мултидисциплинарни проучвания за усъвършенстване на диагностиката, оптимизиране на терапевтичните алгоритми и намаляване на следоперативните усложнения. КЛЮЧОВИ ДУМИ остър апендицит, епидемиология, патогенеза, класификация, патология ЧЕСТОТА Острият апендицит е най-честото спешно хирургично състояние. Найвисока честотата на заболяването се отчита през втората и третата декада от живота, като смъртността е най-висока при пациенти в напреднала възраст[1]. Честотата на острия апендицит е относително стабилна от 1940 година насам. Варира между 5.750 на 100 000 жители за година с пик между 1030-годишна възраст [2]. През последните 20 години се отчита промяна в лечението на острия апендицит. Въвежда се неоперативното лечение при неусложнените форми и се говори за “отсрочена апендектомия”[2]. Острият апендицит засяга около 10% от населението и следователно е едно от найразпространените хирургични спешни състояния [3,4]. Много автори определят апендицита като преобладаващо заболяване при младите хора. Честотата на острия апендицит е най-висока във възрастовата група 7-18, достигаща до 78% [5]. Петнадесет процента от пациентите, над 50 – годишна възраст, приети в спешно отделение с остра коремна болка, са диагностицирани с остър апендицит[6,7]. Проучванията съобщават за по-висока смъртност и перфорации, значително увеличение на забавянето от появата на симптомите до приемането в болница, значителни нива на усложнения, както и прекомерни резултати от злокачествени СП. ХИРУРГИЯ • J. SURGERY 3'2025 Vol.89 Issue3 Online ISSN: 3033-151X, Print ISSN: 0450-2167 https://bgss.eu/ DOI: 10.5281/zenodo.17389663 3 заболявания при хистопатологични изследвания при възрастни пациенти с остър апендицит[8]. Въпреки че терминът „възрастни хора“ традиционно се използва за определяне на популацията над 65-годишна възраст, възрастта на различните популации от интерес в съвременната литература, която се фокусира главно върху възрастните пациенти, е широко разпространена, варирайки от 60 до 80 години[9]. Честотата на перфоративния апендицит е между 16-40% . Първата конференция посветена на острия апендицит е проведена в Йерусалим през 2015 година като част от конгреса по спешна хирургия[1,2]. Апендектомията е сред най-често извършваните операции в Германия, с повече от 108 000 процедури годишно [1]. Острият апендицит има честота от 100 нови случая на 100 000 души годишно и е най-честата причина за остър хирургичен корем [2, 3]. Рискът от остър апендицит през целия живот е малко по-висок при мъжете, отколкото при жените (8,6% спрямо 6,7%), но жените имат по-висок риск от апендектомия през целия живот (23,1% спрямо 12,0%) [4]. Момичетата в юношеска възраст (12–16 години) са групата с най-голям риск от апендектомия. В Германия лапароскопската апендектомия се е превърнала в обичайното лечение, замествайки конвенционалната апендектомия. Приблизително 25% от апендектомиите при деца се извършват чрез отворена хирургия, като все още липсват недвусмислени доказателства за превъзходството на лапароскопския подход [3, 5]. Апендектомията е свързана с много нисък хирургичен риск. Заболеваемостта и смъртността на пациентите, претърпели апендектомия, до голяма степен се определят от тежестта на самия апендицит и съпътстващи заболявания [3, 6]. Рискът човек да се разболее от остър апендицит варира между 6.7% до 8.6%, докато вероятността да претърпи апендектомия е доста повисок от 12% до 23.1% при жените. Това от своя страна поставя въпросът за така наречената “ненужна апендектомия или случайна апендектомия”[10]. В България, Националният център за обществено здраве и анализи разполага с информация само за хоспитализирани пациенти с диагноза “oстър апендицит”. За годините преди 2023 г. – НЦОЗА не разполага с отделна информация за „Остър апендицит“. В „брой хоспитализирани случаи“ са включени и рехоспитализациите на пациенти (т.е. НЦОЗА не разполага с персонална информация по ЕГН). K35.0 - K35.9 (по МКБ-10) год. 0-19 г. вкл. 20+ г. вкл. общо брой ‰ брой ‰ брой ‰ 2023 1610 1,32 1961 0,38 3571 0,55 2024 1652 1,35 2136 0,41 3788 0,59 EТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗА Широко приета теория за етиологията на острия апендицит е обструкцията на лумена с последваща бактериална инфекция. Оказва се обаче, че тази теория има своите противници и днес се приема, че патогенезата на острия апендицит и мултифакторна и са налице следните патофизиологични пътища: 1.Обструкция СП. ХИРУРГИЯ • J. SURGERY 3'2025 Vol.89 Issue3 Online ISSN: 3033-151X, Print ISSN: 0450-2167 https://bgss.eu/ DOI: 10.5281/zenodo.17389663 4 Доказана при животински модели, че при лигиране на апендикса, настъпва пълна обструкция, това води до повишено интралуменно налягане, последваща хипоперфузия и исхемия на стената на апендикса с бактериална инвазия[11]. Найчестите причини за апендикуларната обструкция са: стерколити, фиброзни уплътнения и дори лимфоидната хиперплазия. Обструкцията на база на стерколит не е най-честата причина за обструкция, установява се при 27% от аутопсираните пациенти. Трябва да се отбележи, че има случаи в които има стерколит в лумена на апендикса, но той не винаги води до възпаление на стената на апендикса. Xартън и сътрудници изследват малка серия от 44 пациента, като само при 9% от тях установяват стерколит с обструкция[12]. Най-големият противник на теорията за обструкцията е Бергман. Бергман измерва интралуменното налягане при 33 пациента, на които им предстои апендектомия. Той установява, че няма повишено налягане в 19 от 21 случая с флегмонозен апендицит[12, 13]. В два от случаите с флегмонозен и в 6 с гангренозен апендицит измерва повишено налягане. Останалите 5 пациента с нормален апендикс показват неповишено интралуменно налягане. 2.Инфекция Сисън и сътрудници са други противници на теорията за обструкцията. Те смятат, че първо се появява мукозна улцерация, предизвикана от вирусна инфекция с последващa бактериална инвазия[14, 15]. Апендиксът може да служи като микробен резервоар за повторно заселване на стомашно-чревния тракт. Бактериалният растеж в отстранени възпалени апендикси се състои от смес от аеробни и анаеробни бактерии, най-често доминирани от Escherichia coli и Bacteroides spp. Забележително е, че наличието на Fusobacterium spp изглежда съответства на тежестта на заболяването (включително риск от перфорация), потвърждавайки констатации от архивни материали в две други проучвания[16, 17]. През 2020 г. Sun Jung Oh и др. заключиха, че Campylobacter jejuni може да е основна причина за остър апендицит [18], което потвърждава предишни проучвания, демонстриращи, че антибиотичната профилактика е ефективна за предотвратяване на повърхностни инфекции и интраабдоминални абсцеси при пациенти с остър апендицит. Ако се започне веднага щом пациентът бъде диагностициран с остър апендицит, тази профилактика може дори да намали хоспитализациите [15]. 3.Имунология Някои автори считат, че острия апендицит настъпва като неспецифична автоинфекция на сенсибилизирания организъм при нарушение на локалния имунитет в самия апендикс. Нарушеният имунологичния баланс води до поголям риск от развитие на улцерозен колит при апендектомирани пациенти и по-нисък риск от развитие на болестта на Крон след апендектомия[21]. 4.Околна среда Факторите на околната среда могат да играят роля, тъй като проучванията отчитат предимно сезонно протичане през лятото, което е статистически свързано с повишено количество атмосферен озон. Клъстерите от заболяване във времето и пространството могат допълнително да показват инфекциозна СП. ХИРУРГИЯ • J. SURGERY 3'2025 Vol.89 Issue3 Online ISSN: 3033-151X, Print ISSN: 0450-2167 https://bgss.eu/ DOI: 10.5281/zenodo.17389663 5 причина[19]. Бременните жени изглежда имат намален риск от апендицит, като найнисък е рискът през третия триместър, въпреки че апендицитът е диагностично предизвикателство, когато се появи в тази подгрупа. 5.Съдов спазъм Според агионевротичната теория на Ricker – настъпва съдов спазъм, той води до стаза с последваща исхемия и некроза на стената на апендикса [20]. 6.Алергична теория Някои алергични фактори водят до повишени нива на мукус, както и на кристалите на Шарко-Лайден в лумена на апендикса[21]. 7.Диета Някои автори предполагат, че острият апендицит е първата сериозна патология, възникнала с приемането на храни с ниско съдържание на фибри. През 1969 г. Бъркит [16] подчертава, че хората на средна възраст (40 до 60 години) в Уганда показват много по-ниска честота на така наречените западни болести, които са често срещани при техните връстници в Англия и които са свързани с преобладаващо поведение, особено хранителни модели, в страните с високи доходи. Този автор заключава, че заболяванията, свързани с тези поведения, представляват заплаха за общественото здраве в страните с високи доходи и е необходимо да се повиши осведомеността на обществеността и правителството относно необходимостта от увеличаване на приема на храни, богати на фибри. Освен това, актуалните данни сочат, че тези промени в поведението могат също да повишат качеството на живот чрез намаляване на ефектите от свързаните заболявания [17]. ПАТОЛОГОАНАТОМИЧЕН СУБСТРАТ ПРИ ОСТРИЯ АПЕНДИЦИТ Апендицитът се определя като възпаление на апендикса. Европейската асоциация по ендоскопска хирургия (EAES) класифицира острия апендицит като „неусложнен“ или „усложнен“ [12]. Неусложненият апендицит се определя като възпаление при липса на флегмон, гангрена, свободна гнойна течност или абсцес. Усложненият апендицит е придружен от периапендикуларен флегмон с или без перфорация, гангрена или тифлит. Съществуват епидемиологични доказателства, подкрепящи предположението, че перфоративният и неперфоративният апендицит са отделни нозологични единици с различна патогенеза. Пациентите с кратка продължителност на симптомите са имали предимно неутрофилен инфилтрат, който се е променил в преобладаващ лимфоцитен инфилтрат с данни за гранулационна тъкан с удължаване на продължителността на симптомите. Тези открития подкрепят твърдението, че смесен инфилтрат от лимфоцити и еозинофили представлява регресионна фаза на остър апендицит. Образуването на фиброзна адхезия и белези по стената на апендикса също са били демонстрирани и са в съответствие с разрешаването на предишен пристъп на апендицит. Функцията на апендикса не е ясно разгадана, въпреки че наличието на лимфна тъкан предполага роля в имунната система. При хората, той се счита за рудиментарен орган, но тази идея е погрешна, тъй като апендикса има установена невроендокринна и имунологична роля[22]. СП. ХИРУРГИЯ • J. SURGERY 3'2025 Vol.89 Issue3 Online ISSN: 3033-151X, Print ISSN: 0450-2167 https://bgss.eu/ DOI: 10.5281/zenodo.17389663 6 Около 95% от серотонина в тялото се намира в стомашно-чревния тракт, разположен главно в невроендокринните клетки на лигавицата [23, 24]. При остър апендицит се наблюдава значително намаление на серотонина в епитела (ентерохромафинни клетки) и ламина проприя [20]. Локалното повишаване на секрецията на серотонин в апендикса може да играе важна роля в патогенезата на възпалението. Смята се, че първоначалното събитие при апендицит е луминална обструкция с различна етиология. След като възникне обструкция, епителните лигавични секрети повишават луминалното налягане. Предполага се, че ентерохромафинните клетки имат рецептори за налягане, които при усещане на луминално налягане освобождават 5-HT в ламина проприя. Може да се предположи, че локалното освобождаване на серотонин изостря интралуминалната секреция, вазоконстрикцията и свиването на гладката мускулатура, което отклонява застойния процес към възпалителен. Бързото раздуване на апендикса се дължи на малкия му луминален капацитет, а интралуминалното налягане може да достигне от 50 до 65 mm Hg [21]. Това състояние на апендикса води до уголемяване на цекума поради локализирания в цекума илеум, причинено от възпалителния процес. Съдържанието на цекума се задържа и не се отвежда до дясното дебело черво. Наличието на фекално натрупване вътре в цекум се идентифицира при обикновена коремна рентгенография като специфичен признак на остър апендицит [22]. С повишаване на луминалното налягане се надвишава венозното налягане и се развива лигавична исхемия. След като луминалното налягане надвиши 85 mm Hg, се появява тромбоза на венулите, които дренират апендикса, и при продължителен артериоларен приток се проявява съдова конгестия и дилатация на апендикса. Лимфният и венозният дренаж са нарушени и се развива исхемия. Лигавицата става хипоксична и започва да се улцерира, което води до нарушаване на лигавичната бариера и до инвазия на апендикулярната стена от интралуминални бактерии. Повечето от бактериите са грам-отрицателни, главно Escherichia coli (присъства в 76% от случаите), следвана от Enteroccocus (30%), Bacteroides (24%) и Pseudomonas (20%) [8]. Апендицитът може да се класифицира въз основа на етиологията на обструкцията в [1]: • Инфекциозен апендицит - запушването на лумен се дължи на инфекциозно възпаление[2]. • Фиброзен апендицит - цикатрициална тъкан от предишна операция може да доведе до странгулация. • Апендицит от стерколит - твърди фекални маси блокират изхода на апендикса • Неопластичен апендицит - карциноид, аденокарцином или мукоцеле са отговорни за повишена секреция, водеща до запушване. • Паразитарен апендицит - В ендемични райони запушването на лумен се дължи на паразитен товар. • Калкулозен апендицит • Лимфоиден апендицит – обструкция на лумена, поради клетъчна хиперплазия. Апендицитът може да се раздели въз основа на продължителността на симптомите като: остър апендицит - симптомите са съществували по-малко от 48 часа. Неостър апендицит - симптомите са съществували в продължение на дни или седмици или са се повтаряли няколко пъти. СП. ХИРУРГИЯ • J. SURGERY 3'2025 Vol.89 Issue3 Online ISSN: 3033-151X, Print ISSN: 0450-2167 https://bgss.eu/ DOI: 10.5281/zenodo.17389663 7 Класификация на патологичните форми 1. Хистопатологична класификация: (StatPearls, 2023) - Катарален апендицит: възпаление на лигавично и субмукозно ниво, с ранна конгестия. - Гноен (флегмонозен) апендицит: гноен ексудат с трансмурална неутрофилна инфилтрация. - Гангренозен апендицит: трансмурална некроза поради исхемия, повишен риск от перфорация. - Перфоритивен апендицит: видима руптура на стената, често свързана с абсцес или генерализиран перитонит. - Периапендицит: възпалителни промени, засягащи главно серозната обвивка и съседната перитонеална тъкан. 2. Прагматична клинична класификация (Di Saverio et al., 2020) Акцентира върху клинико-хирургичната класификация, разграничаваща неусложнен апендицит, състоящ се от възпаление без некроза или перфорация, от усложнен апендицит, който е гангренозен, перфоративен или периапендикуларен с абсцес/флегмон. Това има терапевтично значение, тъй като неусложненият апендицит може да се лекува неоперативно в някои селективни случаи, докато усложненият апендицит винаги изисква хирургична интервенция. 3. Класификации, интегрирани с образна диагностика CAA - Класификация на острия апендицит, интегрира радиологичните находки с хирургичната патология със следната класификация (Mällinen et al., 2021): -тип 0: нормален апендикс. -тип X: невизуализиран апендикс. -тип 1: неусложнен апендицит. -тип 2: усложнен без перфорация, напр. гангренозни промени. -тип 3: усложнен с перфорация. 4. Интраоперативна хистологична класификация Скорошни изследвания разкриха, че интраоперативните системи за класифициране, като например насоките на WSES, невинаги съответстват на хистологичните находки, като се набляга на важността на патологичното потвърждение, заедно с радиологичните образи. (Cozzi et al., 2022) 5. Класификация на острия апендицит от Колесов (1952) 1. Апендикуларна колика. 2. Повърхностен апендицит. 3. Деструктивен апендицит: а) флегмонозен; б) гангренозен; в) перфорaтивен. 4. Усложнен апендицит: а) апендикуларeн тумор; б) апендикуларен абсцес; в) дифузен гноен перитонит. СП. ХИРУРГИЯ • J. SURGERY 3'2025 Vol.89 Issue3 Online ISSN: 3033-151X, Print ISSN: 0450-2167 https://bgss.eu/ DOI: 10.5281/zenodo.17389663 8 5. Други усложнения на острия апендицит (пилефлебит, сепсис, ретроперитонеален флегмон, локални абсцеси на коремната кухина) [18]. 6. Степени на остър апендицит • Степен 0 (нормално изглеждащ) – пациентът има клинична диагноза остър апендицит и лапароскопията показва макроскопски „нормално изглеждащ апендикс“, хистопато-логичното изследване показва интралуменно възпаление. • Степен 1 (възпалено) – изображението показва хиперемия и оток на апендикса • Степен 2А и 2Б (некроза) Степен 2А – некрозата е изолирано явление, ограничено до апендикса, без или с минимална локална ексудация. Степен 2Б – наличие на некроза, обхващаща апендикуларната основа, на нивото на прикрепването ѝ към цекалната стена. • Степен 3А, 3Б, 3С (перфориран – възпалителен тумор) Степен 3А – компютърната томография на корема показва възпалителен тумор в долния десен квадрант. Пациентът е бил лекуван само с антибиотици; неоперативно лечение. Степен 3Б – остър апендицит, усложнен с възпалителен тумор и абсцес помалък от 5 см, лекуван чрез лапароскопски подход. Степен 4 (перфориран – дифузен перитонит) Форми на yсложнен апендицит : • Гангренозен апендицит със или без перфорация • Апендицит с интраабдоминален абсцес • Апендицит с периапендикуларен флегмон • Апендицит с периапендикуларна гнойна/свободна течност ЗАКЛЮЧЕНИЕ Въз основа на големия брой изследвания, свързани с острия апендицит, все още не е установена патофизиологията на това заболяване. Няма съмнение, че всички изброени явления са свързани с острия апендицит и са част от генезата на това заболяване. Необходими са обаче още изследвания, за да се разбере напълно патофизиологията и патологоанатомичния субстрат на острия апендицит. СП. ХИРУРГИЯ • J. SURGERY 3'2025 Vol.89 Issue3 Online ISSN: 3033-151X, Print ISSN: 0450-2167 https://bgss.eu/ DOI: 10.5281/zenodo.17389663 9 EPIDEMIOLOGY, ETIOLOGY, PATHOGENESIS, AND PATHOLOGICAL UNDERLYING IN ACUTE APPENDICITIS [ENGLISH] SUMMARY Acute appendicitis remains one of the most frequent surgical emergencies worldwide, affecting approximately 10% of the population, with peak incidence in the second and third decades of life. Although its overall incidence has remained stable, the last two decades have witnessed evolving management strategies, including non-operative treatment for uncomplicated cases and interval appendectomy. The pathogenesis of acute appendicitis is multifactorial, traditionally attributed to luminal obstruction and subsequent bacterial infection. Alternative theories emphasize viral triggers, vascular spasm, allergic reactions, and environmental factors such as diet and air quality. The appendix is now recognized as an organ with neuroendocrine and immunological functions rather than a vestigial structure. Histopathological and clinical classifications distinguish between uncomplicated and complicated appendicitis, with the latter encompassing phlegmonous, gangrenous, and perforated forms. Modern imaging-based systems, such as the Classification of Acute Appendicitis (CAA), integrate radiological findings to guide management. Despite extensive research, the disease’s pathophysiology remains incompletely understood. Continued multidisciplinary investigation is required to refine diagnostic accuracy, optimize therapeutic algorithms, and reduce postoperative complications. KEYWORDS acute appendicitis, epidemiology, pathogenesis, classification, pathology FREQUENCY Acute appendicitis is one of the most common surgical emergencies, where the highest incidence is observed in the second and third decades of life and the highest mortality is registered among elderly patients [1]. Since 1940, the incidence of acute appendicitis has been relatively stable, and it ranges between 5.7-50 per 100.000 inhabitants per year, with a registered peak between 10 and 30 years of age [2]. Moreover, in the past 20 years, a concrete change in management has been observed because the non-operative treatment has been introduced for the management of the uncomplicated forms, and subsequently, the concept of “interval appendectomy” has been discussed [2]. Acute appendicitis affects approximately 10% of the population and is recognized as one of the most widespread surgical emergencies [3,4]. Many authors identify appendicitis as a condition affecting predominantly young individuals, with the highest incidence in the 7-18 age group, reaching up to 78% [5]. In a group of patients aged 50 years admitted to the emergency department with acute abdominal pain, 15% of them are diagnosed with acute appendicitis [6,7]. Concrete studies have reported higher mortality and perforation rates with a significant increase in delay between the onset of the symptoms and the effective hospital admission, and the incidence of perforated appendicitis ranges between 16-40%. High complication rates have been attributed as well to the excessive findings of malignancies on the histopathological examination in elderly patients with acute appendicitis [8]. СП. ХИРУРГИЯ • J. SURGERY 3'2025 Vol.89 Issue3 Online ISSN: 3033-151X, Print ISSN: 0450-2167 https://bgss.eu/ DOI: 10.5281/zenodo.17389663 16 18. Ghorbani A, Forouzesh M, Kazemifar AM. Variation in Anatomical Position of Vermiform Appendix among Iranian Population: An Old Issue Which Has Not Lost Its Importance. Anat Res Int. 2014;2014:313575. doi: 10.1155/2014/313575. Epub 2014 Sep 10. PMID: 25295193; PMCID: PMC4176911. 19. Wickramasinghe DP, Xavier C, Samarasekera DN. The Worldwide Epidemiology of Acute Appendicitis: An Analysis of the Global Health Data Exchange Dataset. World J Surg. 2021 Jul;45(7):1999-2008. doi: 10.1007/s00268-021-06077-5. Epub 2021 Mar 23. PMID: 33755751. 20. Lotfollahzadeh S, Lopez RA, Deppen JG. Appendicitis. [Updated 2024 Feb 12]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK493193/ 21. Salö M, Tiselius C, Rosemar A, Öst E, Sohlberg S, Andersson RE. Swedish national guidelines for diagnosis and management of acute appendicitis in adults and children. BJS Open. 2025 Mar 4;9(2):zrae165. doi: 10.1093/bjsopen/zrae165. PMID: 40203150; PMCID: PMC11980984. 22. Tolecova. Comparative studies of outcomes of laparoscopic and conventional appendectomy in pediatric acute appendicitis. 2028 23. Dimcheva. Diagnostic and treatment algorithm of complicated atipically located appendicitis with SIRS in children. 2019. 24. Ivanov. Role of inflammatory markers in diagnosis of acute appendicitis in children. 2018..