The role of urea in pathological conditions = Роль сечовини при патологічних станах

217 ОГЛЯДИ ЛІТЕРАТУРИ УДК 612.461.256 DOI http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.17316057 О. Б. Квасницька, А. І Гоженко* РОЛЬ СЕЧОВИНИ ПРИ ПАТОЛОГІЧНИХ СТАНАХ Буковинський державний медичний університет,Чернівці *ДП Український НДІ медицини транспорту МОЗ України, Одеса Authors’ Information Квасницька О. Б. ORCIDiD 0000-0001-8031-9975 Гоженко А. І. – ORCID ID 0000-0001-7413-4173 Summary. Kvasnytska O. B, Gozhenko A. I.* THE ROLE OF UREA IN PATHOLOGICAL CONDITIONS. - Bukovinian State Medical University, Chernivtsi; e-mail: [email protected]; *Ukrainian Research Institute of Transport Medicine, Odessa. Modern researches show the significant role of urea and its products on the development of a number on diseases. Its pathological effects are based on dysfunction of the urea cycle enzymes of congenital on acquired nature, realized through the activation on oxidative stress, apoptosis, carbamylation, hormonal dysregulation.The study of the mechanisms of action on this organic compound in pathophysiological processes opens up broad prospects for the application on new pharmacological approaches for the treatment of diseases of the kidneys, liver, cardiovascular and nervous systems, and oncopathology. On the other hand, isolated determination of blood urea level, or its ratio to creatinine and albumin, are reliable prognostic markers of severity and mortality in various pathologies. Key words: urea, pathology, apoptosis, carbamylation Реферат. Квасницька О. Б., Гоженко А. І. РОЛЬ СЕЧОВИНИ ПРИ ПАТОЛОГІЧНИХ СТАНАХ. Сучасні дослідження демонструють значну роль сечовини та її продуктів в розвитку ряду захворювань. В основі її патологічних впливів лежить дисфункція ферментів циклу сечовину вродженого чи набутого характеру, що реалізується через активацію оксидативного стресу, апоптозу, карбамілювання, гормональну дизрегуляцію. Вивчення механізмів впливу цієї органічної сполуки на патофізіологічні процеси відкриває широкі перспективи в застосуванні нових фармаколічних підходів для лікування захворювань нирок, печінки, серцево-судинної та нервової систем, онкопатології. З іншого боку, ізольоване визначення рівня сечовини в крові, або її співвідношення з креатиніном та альбуміном є надійними прогностичними маркерами важкості та смертності при різноманітній патології. Ключові слова: сечовина, патологія , апоптоз, карбамілювання Сечовина це органічна сполука з невеликою масою, яка є основним продуктом азотистого обміну, внаслідок катаболізму білків та амінокислот. Основні органи які приймають участь в підтриманні балансу сечовини в організмі є печінка та нирки. Аналіз літератури, який був представлений в попередньому огляді, показав, що сечовина є не тільки кінцевий продукт обміну, але і фізіологічно активною речовиною. Традиційно сечовина приймає участь у процесі обміну білків та осморегуляції. Але спектр її дії значно ширше. Це і регуляція швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ), артеріального тиску, -------------------------------------------- © Квасницька О. Б., Гоженко А. І. 218 репродуктивної функції, апоптозу, окислювального стресу, запалення та фіброзу [1]. Підтвердженням важливої фізіологічної ролі сечовини є відкриття позапечінкового шляху утворення сечовини при якому не відбувається нейтралізації аміаку. Це може вказувати на важливу роль сечовини в регуляторних процесах та прагнення організму зберегти її на постійному рівні в межах від 2,5 до 8 ммоль/л. Її рівень може змінюватись при фізіологічних і патологічних станах, які включають гостру та хронічну патологію. Причинами підвищення концентрації рівня сечовини в крові можуть бути зневоднення внаслідок зменшенням вживання рідини або її втрати під час діареї, блювання, потовиділення; дисфункція нирок внаслідок їх гострого пошкодженнях (ГПН) або хронічної хвороби нирок (ХХН) за рахунок порушення фільтрації та реабсорбції сечовини, що є має значення і для пацієнтів з серцевою недостатністю (СН) внаслідок зменшення кровотоку в нирках. Стани, які супроводжуються підвищеним катаболізмом білків (травми, оперативні втручання, опіки, запальні процеси в м᾽язах, системне запалення) та метаболічною дизрегуляцією при ендокринних захворюваннях (цукровий діабет (ЦД), захворювання щитоподібної залози, наднирників) призводять до надмірного накопичення сечовини в крові. Цьому сприяє підвищене всмоктування продуктів розпаду білкових компонентів крові при шлунково-кишкових кровотечах. Підвищена концентрація сечовини в крові притаманна патологічній вагітності при патології розвитку плода та дисфункція печінки або нирок у вагітної. Необхідно враховувати також ятрогенні впливи на зростання концентрації сечовини при призначенні діуретиків, антибіотиків, стероїдних гормонів [2]. Зниження рівня сечовини спостерігається в меншій кількості випадків і здебільшого обмежується захворюваннями печінки (стеатоз, гепатит, цироз печінки(ЦП)) [3]. Досить рідко причиною зниження утворення сечовини можуть бути генетичні порушення циклу сечовини (ЦС), що призводить до гострої або хронічної інтоксикації амонієм. [4]. Метою нашого огляду є розглянути роль сечовини та її діагностичне та прогностичне значення при деяких патологічних станах. Класичною моделлю для вивчення механізмів дії сечовини є пацієнти з ХХН та термінальною стадією ниркової недостатності (ТХНН). При цих станах концентрація сечовини в крові може перевищувати в 5-6 разів показники у здорових осіб. Раніше вважалось, що ці рівні сечовини можуть суттєво не впливати на організм. Більш пізні дослідження вказують, на прямі та непрямі побічні ефекти сечовини на різні органи, хоча її патогенність досі піддається сумніву, оскільки дослідження, що оцінюють її побічні ефекти, не мають однорідності [5, 6, 7]. Підвищений рівень сечовини в концентраціях, типових для пацієнтів з уремією, викликає руйнування кишкового епітеліального бар'єру, що призводить до транслокації бактеріальних токсинів у кровотік та системного запалення. Механізм цього процесу був з᾿яcований в експерименті.Накопичення сечовини у внутрішньота позаклітинній рідині у пацієнтів та тварин з прогресуючою ХХН призводить до її значного надходження до шлунково-кишкового тракту (ШКТ) шляхом пасивної дифузії та включення до залозистого секрету. У просвіті кишечника сечовина гідролізується спонтанно мікробною уреазою, утворюючи велику кількість аміаку, який перетворюється на гідроксид амонію. Останній є їдкою основою, здатною викликати цитотоксичність та пошкодження тканин, що сприяє різкому порушення бар'єрної функції та руйнуванню ключового білка TJ (щільного з᾿єднання): клюадину-1, окклюдину та ZO1 [8]. Існують поширені непрямі наслідки підвищеного рівня сечовини в результаті реакцій карбамілювання, де продукт катаболізму сечовини -ізоціанова кислотареагує з тіоловими та аміногрупами білків, амінокислот, цукрів тощо. Ізоціанова кислота також виробляється в організмі в результаті метаболізму тіоціанату за участю мієлопероксидази [9,10]. Вказаний процес має суттєвий вплив на структурні та функціональні властивості білків і призводить до прискореного процесу їх старіння. Карбамілювання також впливає на такі макромолекули, як гемоглобін, ліпопротеїни плазми, альбумін, мембранні білки та еритропоетин у пацієнтів із ХХН, сприяючі розвитку анемії, нирковому фіброзу, атеросклерозу [10]. Так у пацієнтів із ХХН спостерігалися зміни у структурі гемоглобіну та негемових білків еритроцитів [11]. In vitro, після обробки еритроцитів сечовиною, відмічається збільшення плинності ліпідної мембрани та зміни цитоскелету мембрани 219 еритроцитів [12]. Карбамілювання та окислення invitro призводять до апоптозу в лімфоцитах [13]; викликає зміни у вторинній та третинній структурі білків, впливаючи на доступність активного центру білка для ферментів. Цей процес також призводить до змін у білок-білкових та/або білок-ліпідних взаємодіях. Так, карбамілювання колагену I типу призводить до порушень у структурі потрійної спіралі, що знижує полімеризаційну здатність нормальних волокон [14]. Карбамільовані білки можуть активувати мезангіальні клітини до профіброгенної форми, що може сприяти розвитку ниркової недостатності [15]. У свою чергу, карбамільованіліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ) впливають на атеросклеротичний процес через участь в утворенні пінистих клітин, індукції апоптозуендотеліальних клітин та проліферації гладком'язових клітин; у цьому процесі бере участь мієлопероксидаза [9, 16, 17]. Сечовина індукує виробництво активних форм кисню (АФК) в ендотеліальних клітинах аорти людини, що призводить до активації прозапальних шляхів та інактивації антиатеросклерозного ферменту PGI2-синтази в ендотеліальних клітинах артерій людини, викликаючи зміни в мітохондріальних білках і в експресії запальних маркерів [17, 18]. Крім того, у клітинах гладких м’язів аорти людини сечовина впливає на експресію BAD [промотора смерті, пов’язаного з В-клітинною лімфомою 2 (BCL2), проапоптозного члена родини BCL2 [19]. Це явище може сприяти посиленню апоптозу, що спостерігається в артеріальній стінці пацієнтів із ХХН, і може сприяти медіальній кальцифікації судин [20]. При дослідженні впливу фізіологічних і патологічних концентрацій сечовини у пацієнтів з ХХН на лінію ендотеліальних клітин людини з мікроциркуляції (HumanMicrovascularEndothelialCells-1, HMEC-1) було встановлено що. сечовина (5 г/л) спричиняє зниження швидкості проліферації та стимулює перехід ендотелію в мезенхіму (EndMT), сприяє перебудові актинових ниток, значно збільшує експресію матрикснихметалопротеїназ 2 (ММР-2) та змінює рівень інших біомаркерівEndMT (кератину, фібриліну-2 та колагену IV).Після впливу сечовини на HMEC-1 виявилась суттєво порушеною експрессія білків диметиларгініндиметиламіногідролази і вазорину, які безпосередньо пов'язані зсноцевосудинними захворюваннями(ССЗ) [21]. Крім того, сечовина стимулює оксидативний стрес та дисфункцію в адипоцитах, що призводить до інсулінорезистентності. Було показано, що обробка адипоцитів 3T3-L1 сечовиною в концентраціях, подібних до тих, що є у пацієнтів з ХХН, призводить до продукування активних форм кисню (АФК), викликає інсулінорезистентність, збільшує експресію адипокінів, ретинол-зв'язуючого білка 4 та резистину, а також збільшує рівень модифікованих O-зв'язаним N-ацетилглюкозаміном сигнальних молекул інсуліну [22]. При ХХН часто спостерігається порушення гомеостазу глюкози, що призводить до підвищеної смертності пацієнтів. Це, ймовірно, пов'язано з порушенням секреції інсуліну, що може бути результатом прямої дії сечовини на β-клітини підшлункової залози [23]. Цікавим є той факт, що тимчасовий вплив сечовини на клітини викликає стійке вироблення мітохондріальних АФК та ендотеліальну дисфункцію навіть після гемодіалізу. Стійке збільшення рівня АФК після того, як клітини тривало не піддаються впливу сечовини, може відігравати важливу роль у подальшому пошкодженні нирок та їх функціональному зниженні, незважаючи на зниження рівня сечовини після діалізу. Результатидослідження пропонують молекулярну основу для розуміння уремічної пам'яті, яка може постійно спричиняти розвиток судинних пошкоджень, викликаних уремією, навіть коли уремічний стан знижений або нормалізований. Уремічна пам'ять може пояснити нездатність періодичного діалізу зменшити частоту ССЗ у пацієнтів з ТХНН [24]. Останніми роками все більше досліджень показують, що рівень азоту сечовини (BUN). є не лише відображенням функції нирок, але також може бути пов’язаний із запальним станом організму. Системний імунозапальний індекс (SII) — це комплексний індекс, який враховує кількість тромбоцитів, нейтрофілів і лімфоцитів і вважається ефективним для відображення імунного статусу організму та запальної реакції. Дослідження, які були проведені у популяції підлітків в США виявили значну негативну кореляцію між рівнями SII та BUN, причому рівні BUN зменшувалися, коли рівні SII зростали (BUN як залежна змінна та SII як змінна результату).[25]. Здатність до синтезу сечовини пов'язана з функціональною масою печінки, і тому 220 вона знижується у пацієнтів з ЦП або порушенням функції печінки з інших причин [3, 4]. Зниження здатності до синтезу сечовини погіршує здатність пацієнта виводити потенційно токсичні рівні азотистих речовин, і зрештою це призводить до підвищеного ризику печінкової енцефалопатії [26]. Виражений дефіцит або повна відсутність активності ферментів ЦС - карбамілфосфатсинтази (CPS1), орнітинтранскарбамоїлази (OTC), аргініносукцинатсинтази (ASS1), аргініносукцинатліази (ASL), аргінази (ARG) або продуцента кофактору Nацетилглютаматсинтази - призводить до накопичення аміаку та інших метаболітів попередників впродовж перших днів життя. Невдовзі після народження розвивається набряк головного мозку з ураженням ЦНС (печінкова енцефалопатія, неврологічні та рухові порушення). При менш важкому дефіциті цих ферментів і при недостатності ARG пусковим моментом гіперамоніємії можуть бути захворювання або стресові ситуації у будь-якому віці [4]. Механізмів, залучених у патофізіологію порушення циклу сечовини (ПЦС) багато, але є данні що підсилений оксидативний стрес та запальний процес відповідальні за принаймні частину пошкоджень клітин мозку. Так, при обстеженні пацієнтів з різними дефіцитами основних ферментів ЦС сечовини встановлено підвищений вміст в крові продуктів окислення ліпідів (похідних тіобарбітурової кислоти), білків (карбонілу) та збільшення прозапальних (IL-6, IL-8, TNF-α) та протизапальнитх цитокінів (IL-10) [27]. Цікавим є вивчення ЦС у пацієнтів із захворюваннями печінки різної етіології. Так, у пацієнтів з алкогольним гепатитом (АГ) порушується синтетична функція таприсутній запальний компонент, але як ці протилежні ефекти збалансовані, залишається незрозумілим. Встановлено, що введення низьких доз алкоголю різко знижує синтез сечовини у здорових добровольців, тимчасово сприяючи збереженню азоту і цей ефект,ймовірно, не залежить від гормональної регуляції [28]. Результатидослідження показали, що АГ значно знижує здатність до синтезу сечовини, і це відбувається до рівня, який раніше спостерігався лише при гострій печінковій недостатності. Крім того, зниження здатності до синтезу сечовини пов'язане зі збільшенням тяжкості клінічного захворювання. Метаболічна недостатність при АГ призводить до нездатності печінки адекватно сприяти метаболічній регуляції, що спостерігається при інших стресових станах, пов'язаних з позапечінковим запаленням. Це може бути поганою прогностичною ознакою , так як ставить під загрозу здатність організму адаптуватися до гомеостатичних потреб запалення при АГ [29]. Порушення ЦС має прогностичне значення у пацієнтів з неалкогольним стеатогепатитом і може бути .спричинено епігенетичним пошкодженням генів ферментів ЦС та підвищеним старінням гепатоцитів. Це призводить до гіперамоніємії, активації зірчастих клітин та прогресуванню захворювання з розвитком фіброзу. Проблема може посилюватися паралельними змінами в глутаміновій/глутаматній системі. В експерименті та на людях будо встановлено зниження експресії генів та білків OTC та CPS1, а також активність OTC,що пов᾿язано з процесами гіперметелювання.Встановлено, що накопичення жиру в печінці має зворотній вплив на зниження функції цих ферментів. В свою чергу, накопичення аміаку в печінці призводить до запалення, активації зірчастих клітин та розвитку фіброзу. Це може бути важливим механізмом переходу легкого стеатозу в стеатогепатит і далі в ЦП та гепатоцелюлярну карциному (ГЦК)[30,31]. Встановлено також U-подібний зв'язок між рівнем сечовини та тяжкістю захворювання печінки. У пацієнтів з низьким рівнем сечовини спостерігався підвищений ризик розвитку фіброзу печінки, ЦП та печінкової декомпенсації [32]. Здатність до синтезу сечовини прискорюється в стресових ситуаціях, таких як біль, нещодавня операція, неконтрольований діабет і запалення, розташоване поза печінкою [33].Так експериментально індуковане запалення призводить до збільшення здатності до синтезу сечовини у щурів, що може сприяти втратам азоту в організмі та м'язової маси тіла, аотже, становити загрозу для цілісності організму і погіршити клінічний перебіг [34, 35]. Підвищений рівень сечовини крові був незалежно пов'язаний з порушенням функції периферичних нервів у пацієнтів з ЦД 2 типу [36]. В літературі є повідомлення, що пацієнти з активним запальним захворюванням кишечника мають негативний баланс азоту. Проведені дослідження по перевірці базального 221 та амінокислотно - стимульованого синтезу сечовини у пацієнтів з хворобою Крона та неспецифічним виразковим колітом вказують на підсилений її синтез при активному запальному процесі, при цьому рівень регуляторів синтезу сечовини (глюкагон, кортизол, IL-6, IL-1α, IL-1β, TNF-α) не відрізнявся у пацієнтів з неактивнимзапальнимпроцесом. Цевказує на те, що прискорене перетворення амінокислотного азоту в печінці сприяє менш ефективній економії азоту у пацієнтів з активними запальними захворюваннями кишечника [37]. Після неускладненої хірургічної травми у людини було встановлено, що амінокислоти видаляються з крові печінкою шляхом подвоєння печінкової ефективності синтезу сечовини. При будь-якій концентрації амінокислот у плазмі виводиться вдвічі більше аміноазоту, ніж азоту сечовини, і таким чином втрачається для синтезу білка. Ця стресова реакція печінки триває протягом одного тижня після операції. Збільшення синтезу сечовини саме по собі пояснює близько 50% післяопераційних втрат азоту. Виявлення патофізіологічних змін після хірургічної травми, ймовірно, є вирішальним для зусиль щодо покращення післяопераційної захворюваності та смертності [38]. Дисрегуляція сечовини, ймовірно, є спільним порушенням у мозку пацієнтів з нейродегенеративними розладами: хворобою Айцгеймера, хворобою Хантінгтон, Паркінсона та судинною деменцію і може відігравати певну роль у патогенезі цих захворювань через руйнування гематоенцефалічного бар'єру, оксидативний стрес та карбамілювання, і тому представляє собою потенційну терапевтичну мішень [39]. Класичні ознаки патології ХА, які, як вважається її спричиняють, включають бляшки амілоїду-бета (Aβ), а також нейрофібрилярні тау-клубки. Однак дослідження цих класичних ознак не можуть пояснити причинно-наслідковий зв᾿язок. Підвищений рівень сечовини та аміаку, виявлений у випадках ХА, вказує на дисфункціональний ЦС, задіяний в ХА. Ферменти ЦС, що становлять інтерес при патології ХА, включають OTC, ізоформи NOS, ARG1, ARG2, орнітиндекарбоксилази (ODC) та є перспективними терапевтичними мішенями. Метаболіти сечовини при ХА мають різну концентрацію в різних ділянках мозку та різних типах клітин (нейрони, мікроглія, астроцити). Зрештою, роль UT-B, як модулятора кліренсу робить цей білок ключовою мішенню для дослідження ролі ЦС в мозку хворих на ХА [40]. Важливим для клінічної практики є те, що метаболічні перепрограмування в ЦС мають вирішальне значення в прогресуванні пухлин різної локалізації. Встановлено, що сечовина та її метаболіти негативно впливають на прогресування гліоми - найпоширенішої злоякісної пухлини ЦНС. При вивченні впливу р53, білка супресора пухлин, на прогресування гліоми шляхом регулювання ЦС було встановлено інгібуючий вплив р53 на експресію ферментів ЦС та генез сечовини в клітинах гліоми. Нокдаун CPS1, першого ключового ферменту ЦС, пригнічує проліферацію, міграцію та інвазію клітин гліоми. Рівень поліаміну, метаболіту ЦС, також регулювався р53 у клітинах гліоми, шляхом пригнічення ЦС, що сприяє пригніченню прогресування гліоми [41]. ГЦК є одним із найбільш смертельних видів раку у світі. Встановлено, що CPS1 слабо експресується в тканинах ГЦК та циркулюючих пухлинних клітинах, що негативно корелює зі стадією та прогнозом ГЦК. Подальші дослідження показують, що CPS1 — це палиця з двома кінцями. З одного боку, він пригнічує активність фосфатидилхолін - специфічної фосфоліпази С, блокуючи біосинтез діацилгліцеролу (DAG), що призводить до зниження регуляції шляху DAG/протеїнкінази С для пригнічення інвазії та метастазування ракових клітин. З іншого боку, CPS1 сприяє проліферації клітин, збільшуючи внутрішньоклітинний S-аденозилметіонін для посилення модифікації m6A мРНК члена 3 родини розчинених речовин 1, ключового транспортера для споживання аспартату. Зрештою, надмірна експресія CPS1 аденоасоційованого вірусу може гальмувати прогресування ГЦК. У сукупності це призводить до того, що CPS1 є перемикачем між проліферацією та метастазуванням ГЦК шляхом збільшення внутрішньоклітинного рівня аспартату [42]. Порушення регуляції ЦС було виявлено і при колоректальному раку (КРР). Однак вплив сечовини, на розвиток КРР залишається незрозумілим. При обстеженні пацієнтів з потенційними факторами ризику ( режим харчування, метаболічні фактори - ІМТ, ШКФ, ЦД2 типу, генетичний профіль) виявлено, що нижчі рівні сечовини в сироватці крові були 222 пов'язані з вищим ризиком розвитку КPР, причому більш виражений ефект спостерігався у осіб з ЦД2. Підтримка стабільного рівня сечовини в сироватці крові має важливі наслідки для профілактики КPР [43]. Якщо говорити в цілому про патологічні стани, які пов᾿язані з порушенням ЦС, то для повного розуміння патофізіологічних процесів необхідно нагадати про механізми регуляції її синтезу. Для повноцінного функціонування ЦС окрім п᾿ятиосновних ферментів також потрібні інші ферменти та мітохондріальні транспортери амінокислот. Повний ЦС експресується в печінці та невеликою мірою також в ентероцитах. Однак, високорегульована експресія кількох ферментів, присутніх у ЦС, відбувається також у багатьох інших тканинах, де ці ферменти беруть участь у синтезі NO, поліамінів, проліну та глутамату [44]. Швидкість утворення сечовини в ЦС контролюється та обмежується ферментами першого та третього циклів - CPS1 та ASS1 відповідно. CPS1 є ферментом, що генерує потік, а ASS1 є ферментом, що лімітує швидкість, оскільки він має найнижчу максимальну швидкість серед ферментів циклу. Швидкість синтезу сечовини головним чином визначається концентрацією в крові її субстрату, амінного азоту, а співвідношення субстрат-продукт регулюється низкою гормонів та інтерлейкінів [45, 46]. Крім того , вироблення сечовини залежить від функціональної маси печінки [47]. Глюкагон, інсулін та глюкокортикоїди є основними регуляторами експресії ферментів ЦС в печінці. На противагу цьому, ферменти «циклу сечовини» в непечінкових клітинах регулюються широким спектром прота протизапальних цитокінів та інших агентів. Регуляція цих ферментів значною мірою транскрипційна практично у всіх типах клітин [44]. Глюкагон є найсильнішим відомим регулятором , який підвищує синтез сечовини, як у базальному стані, так і під час стимуляції аланіном [48]. В той час, як інсуліноподібний фактор росту-I (IGF-I) є сильним знижувальним регуляторомїї синтезу [46]. Споживання білка в раціоні збільшує, а вуглеводів зменшує концентрацію амінокислот у крові, що відповідним чином впливає на синтез сечовини. Припускається, що споживання білка підвищує синтез сечовини не тільки за рахунок субстратного ефекту, а і за рахунок стимуляції ферментів. Показано, що зниження кліренсу азоту в печінці глюкозою залежить від гіперглікемії та досягається адитивним ефектом прямої гормононезалежної дії глюкози та опосередковано через пригнічення глюкагону. Інсулін не є прямим контролером кліренсу азоту в печінці, але все ж вважається важливим регулятором синтезу сечовини завдяки своєму знижувальному впливу на концентрацію амінокислот у крові [49]. Підвищення регуляції синтезу сечовини амінокислотами та споживанням харчового білка може бути порушене у пацієнтів із хронічним панкреатитом (ХП) через знижену секрецію глюкагону [50]. Введення глюкокортикоїдів призводить до втрати азоту у вигляді сечовини, частково через специфічний печінковий механізм, що підтверджується підвищеним функціональним кліренсом азоту в печінці. Глюкокортикоїдні рецептори печінки контролює системну функцію та ЦС печінки шляхом транскрипційної регуляції експресії ARG1.Гормон росту має протилежний ефект, а також нейтралізує ефект глюкокортикоїдів при одночасному застосуванні з преднізолоном. Це доповнює розуміння розвитку та можливостей лікування катаболізму стероїдів [51] В експерименті встановлено що за умов гострого післяопераційного стресу катехоламіни, кортикостерон та глюкагон разом забезпечують близько 40% збільшення синтезу сечовини іn vivo. Простагландин Е2 (PGE) сам по собі не впливає на синтез сечовини, але прискорює дію гормонів [38]. PGE довгий час вважалися «катаболічними» гормонами, але останні дані свідчать про те, що вони можуть секретуватися у критично хворих пацієнтів для протидії гормонам стресу, стимулюючи синтез білка. Їх використання для покращення мікроциркуляції печінки та як цитопротекторних засобів перебуває під пильною увагою. У пацієнтів з ЦП PGE1 знижує швидкість синтезу сечовини в печінці, незалежно від гормонів та/або печінкового кровотоку, можливо, впливаючи на периферичному рівні на транспорт амінокислот, тим самим зменшуючи надходження амінокислот до печінки [52]. На обмін сечовини впливає і рівень гідратації організму. Так встановлено, що гостре 223 помірне зневоднення знижує як загальний синтез сечовини, так і її чутливість до глюкагону. Останнє було пов'язане з втратою внутрішньоклітинної води. Таким чином, зневоднення можепризводити до економії азоту за рахунок внеску печінки в гомеостаз азоту. Механізм цього ефекту та зв'язок з потоками натрію та калію не відомі [53]. Дослідження впливу іонів натрію та калію на обмін сечовини показують наступне. Численні експерименти довели, що виснаження калію знижує експресію генів та синтез білка, тим самим знижуючи ріст, концентрацію та активність ферментів загалом. Pівень аміаку в плазмі значно зростає під час гіпокаліємії, що вказує на зниження функціональності ЦС, але важливі також можуть бути інші механізми [54]. Дослідження показали, що при експериментальній гіпокаліемії вміст калію в нирках та м'язовій тканині значно знизився, але залишився незмінним у тканині печінки. Експресія білків натрієвокалієвих насосів печінки залишилася незмінною. Гіпокаліємія знижувала здатність до синтезу сечовини шляхом зниження експресії ключових ферментів циклу сечовини ASS1, що призводило до вираженої гіперамоніємії. Але це явище є оборотнім після поповнення калію [55]. Вплив натрію на обмін сечовини ще достатньо не вивчений. Але з іншого боку доведено, що сечовина створює позитивний баланс натрію в плазмі і ефективна при синдромі неадекватної секреції антидіуретичного гормона [56] та для корекції натріємії у пацієнтів з гіперволемічною серцевою недостатністю [57]. Пероральна сечовина наразі рекомендується в Європі для лікування хронічної гіпонатріємії [58]. Істотна роль сечовини в патологічних процесах , робить її цінним маркером в прогнозуванні перебігу захворювання та смертності. Класично рівень сечовини разом з креатиніном використовується для оцінки функції нирок, а ізольоване визначення в крові як маркер порушення функції печінки.Ряд клінічних досліджень показали діагностичне значення ізольованого визначення азоту сечовини при різних нозологіях. Дослідження показали важливість визначення азоту сечовини в крові для раннього прогнозування смертності при гострому панкреатиті [59], СН[60]. Підвищений рівень сечовини тісно пов'язаний з 30-денною смертністю від усіх причин у пацієнтів госпіталізованих з гострою патологією [61] та збільшенням смертності у критично хворих пацієнтів з рівнем креатиніну 0,8-1,3 мг/дл незалежно від рівня креатиніну в сироватці крові [62]. Серед пацієнтів з нестабільним коронарним синдромом та переважно нормальною або незначно зниженою ШКФ підвищений рівень сечовини крові пов'язаний зі збільшенням смертності, незалежно від оцінок ШКФ на основі креатиніну та інших біомаркерів [63]. В клінічній практиці більш ефективним для прогнозу захворювань рахується використання відносних величин. Так, велике прогностичне значення має співвідношення азот сечовини (BUN)/креатинін, що в першу чергу враховує вплив функціонального стану нирок на перебіг захворювання. Співвідношення BUN/креатинін може відображати нейрогуморальну активацію (особливо підвищення рівня аргініну вазопресину), зміну ниркового кровотоку або інші патофізіологічні механізми, які не включені в звичайні прогностичні змінні. Більш високе співвідношення BUN/креатинін асоціювалось з гіршими наслідками при гострій серцевій недостатності, у пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю у всьому спектрі фракції викиду лівого шлуночка, незалежно від ШКФ та NT - proBNP [64]; та мають значну прогностичну цінність для смертності від усіх причин для цієї категорії пацієнтів [65]. Підвищений рівень сечовини крові та співвідношення BUN/креатинін при госпіталізації є незалежними предикторами довгострокової смертності у пацієнтів з інфарктом міокарда з елевацією сегмента ST незалежно від ШКФ при госпіталізації. [66] Високий рівень BUN/креатинін суттєво збільшує ризику розвитку ІХС у пацієнтів з ЦД 2 типу [67]. Цей індекс має певну специфічність і пов'язаний з початком та смертністю від ГПН у пацієнтів з COVID-19 [68]. Інший прогностичний індекс - це співвідношення BUN/альбумін, які деякі дослідники ідентифікують як новий показник запального і харчового статусу. Його значення, як незалежного прогностичного маркера, було доведено для розвитку контрастіндукованої нефропатії у пацієнтів які проходять коронарографію або черезшкірне коронарне втручання [69]. Він є найкращим параметром для прогнозування смертності та 224 перебування у відділенні інтенсивної терапії у пацієнтів з нехронічними захворюваннями нирок [70]. Підвищений коефіцієнт BUN/альбумін був сильним та незалежним предиктором внутрішньолікарняної та 90 - денної смертності від усіх причин у пацієнтів з загостренням хронічного обструктивного захворювання легень [71]. Сучасні дослідження демонструють значну роль сечовини та її продуктів в розвитку ряду захворювань. В основі її патологічних впливів лежить дисфункція ферментів циклу сечовину вродженого чи набутого характера, що реалізується через активацію оксидативного стресу, апоптозу, карбамілювання, гормональну дисрегуляцію. Вивчення механізмів впливу цієї органічної сполуки на патофізіологічні процеси відкриває широкі перспективи в застосуванні нових фармаколічних підходів для лікування захворювань нирок, печінки, серцево-судинної та нервової систем, онкопатології. З іншого боку, ізольоване визначення рівня сечовини в крові, або її співвідношення з креатиніном та альбуміном є надійними прогностичними маркерами важкості та смертності при різноманітній патології. Література/References: 1. Гоженко А. І., Бірюков В. С., Гоженко О. А., Ковальчук Л. І., Насібуллін Б. А., Бадюк Н. С., Шафран Л. М. Основи теорії медицини: монографія /під заг. ред. А. І. Гоженка. Одеса : Фенікс, 2024. – 248 с. [Gozhenko A. I., Biryukov V. S., Gozhenko O. A., Kovalchuk L. I., Nasibullin B. A., Badiuk N. S., Shafran L. M. Fundamentals of the theory of medicine: monograph / under the general editorship of A. I. Gozhenko.] Odesa: Phoenix, 2024. – 248 p. 2. Квасницька O., Гоженко A., Жуков В. Сечовина: сучасні уявлення про обмін та фізіологічну роль в організмі людини. Актуальні проблеми транспортної медицини, 2023, 2(76), С. 35-44 [Kvasnitska O., Gozhenko A., Zhukov V. Urea: modern ideas about metabolism and physiological role in the human body. Actual Problems of Transport Medicine, 2(76), 35–44. ]http://repozytorium.umk.pl/handle/item/7019 3. Korda MM, Gozhenko AI, Popovych IL, Klishch IM, Bombushkar IS, Korda IV, Badiuk NS, Zukow WA, Smagliy VS. Neurotropic, hormonal and immunotropic activity of uric acid. Monograph. Ternopil’: Ukrmedknyha; 2024: 206 p. ISBN 978-966-673-487-0 DOI https://doi.org/10.5281/zenodo.10990426 4. Gozhenko АІ, Korda MM, Smagliy SS, Badiuk NS, Zukow W, Klishch IM, Korda IV, Bombushkar IS, Popovych IL. Uric Acid, Metabolism, Neuro-Endocrine-Immune Complex. 2023: 258; URI: http://repozytorium.umk.pl/handle/item/6824 5. Гоженко А.І., Корда М.М., Смаглій В.С., Бадюк Н.С., Жуков В.А., Кліщ І.М., Корда І.В., Бомбушкар І.С., Попович І.Л. Сечова кислота, метаболізм, нейроендокринноімунний комплекс: монографія / Одеса.Фенікс; 2023: 266 c. ISBN 978-1-44787002-9 DOI https://doi.org/10.5281/zenodo.7575158 [Gozhenko A.I., Korda M.M., Smagliy V.S., Badyuk N.S., Zhukov V.A., Klishch I.M., Korda I.V., Bombushkar I.S., Popovych I.L. Uric acid, metabolism, neuroendocrine-immune complex: monograph. Odessa.Phoenix; 2023: 266 p 6. Kvasnytska O., Gozhenko A. Renal dysfunction in patients with chronic toxic hepatitis and ways of its correction. Journal of Education, Health and Sport, 2023, 13(5), 183– 189. https://doi.org/10.12775/JEHS.2023.13.05.023 7. Kvasnytska O., Gozhenko A., Zukow W. Condition of Renal Excretory Function in Patients with Chronic Liver Diseases. Journal of Education, Health and Sport, 2024, 60, 518– 529. https://doi.org/10.12775/jehs.2024.60.51879 8. Квасницька O., Гоженко A. Гепаторенальний синдром: історія вивчення, особливості етіології та патогенезу. Вісник морської медицини, 2023, 2(99), 189–195. [Kvasnitska O., Gozhenko A. Hepatorenal syndrome: history of study, features of etiology and pathogenesis. Bulletin of marine medicine, 2023, 2(99), 189–195.]. 9. Jaisson, S.; Pietrement, C.; Gillery, P. Carbamylation – derived products: Bioactive compounds and potential biomarkers on chronic renal failure and atherosclerosis. Clin. Chem. 2011, 57, 1499–1505. [CrossRef] [PubMed] 10. Pieniazek, A.; Gwozdzinski, K. Karbamylacjabiałek—mechanizm, przyczyny i skutki. Postepy Hig. Med. Dosw. 2016, 70, 514–521. [CrossRef 225 11. Pieniazek, A.; Gwozdzinski, K. Changes on the conformational state on hemoglobin on Hemodialysed patients with chronic renal failure. Oxid. Med. Cell. Longev. 2015, 2015, 783073. [CrossRef] [PubMed] 12. Pieniazek, A.; Gwozdzinski, K.; Czepas, J. EPR study on erythrocyte properties after on vitro treatment with urea and hydrogen peroxide. Int. J. Sci. Res. 2014, 3, 491–494. [CrossRef] 13. Pieniazek, A.; Gwozdzinski, K. Carbamylation and oxidation of proteins lead to apoptotic death of lymphocytes. Chem. Biol. Interact. 2017, 270, 24–32. [CrossRef] 14. Jaisson, S.; Lorimier, S.; Ricard-Blum, S.; Sockalingum, G.D.; Delevallée-Forte, C.; Kegelaer, G.; Manfait, M.; Garnotel, R.; Gillery, P. Impact on carbamylation on type I collagen conformational structure and its ability to activate human polymorpho nuclearneutrophils. Chem. Biol. 2006, 13, 149–159. [CrossRef 15. Shaykh, M.; Pegoraro, A.A.; Mo, W.; Arruda, J.; Dunea, G.; Singh, A.K. Carbamylated proteins activate glomerular mesangial cells and stimulate collagen deposition. J. Lab. Clin. Med. 1999, 133, 302–308. [CrossRef] 16. Sirpal, S. Myeloperoxidase-mediated lipoprotein carbamylation as a mechanistic pathway for at herosclerotic vascular disease. Clin. Sci. 2009, 116, 681–695. [CrossRef] 17. D’Apolito, M.; Colia, A.L.; Manca, E.; Pettoello-Mantovani, M.; Sacco, M.; Maffione, A.B.; Brownlee, M.; Giardino, I. Urea Memory: Transient cell exposure to urea causes persistentmito chondrialros production and endothelial dysfunction. Toxins 2018, 10, 410. [CrossRef] 18. D’Apolito, M.; Du, X.; Pisanelli, D.; Pettoello-Mantovani, M.; Campanozzi, A.; Giacco, F.; Maffione, A.B.; Colia, A.L.; Brownlee, M.; Giardino, I. Urea-induced ROS causeendothelialdysfunctioninchronicrenalfailure. Atherosclerosis 2015, 239, 393–400. [CrossRef] 19. Trécherel, E.; Godin, C.; Louandre, C.; Pettoello-Mantovani, M.; Sacco, M.; Maffione, A.B.; Brownlee, M.; Giardino, I. Upregulationof BAD, a pro-apoptoticproteinofthe BCL2 family, invasculars moothmuscle cell sex posed to uremic conditions. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2012, 417, 479–483. [CrossRef] 20. Shroff, R.; McNair, R.; Figg, N.; Skepper, J.; Schurgers, L.; Gupta, A.; Hiorns, M.; Donald, A.E.; Deanfield, J.; Rees, L.; etal. Dialysisacceleratesmedialvascularcalcificationinpartbytriggeringsmoothmusclecellapoptosis. Circulation 2008, 118, 1748–1757. [CrossRef] 21. Colombo G, Altomare A, Astori E, Landoni L, Garavaglia ML, Rossi R, Giustarini D, Lionetti MC, Gagliano N, Milzani A, Dalle-Donne I. Effectsof Physiologicaland Pathological Urea Concentrationson Human Microvascular Endothelial Cells. Int J MolSci. 2022 Dec 30;24(1):691. doi: 10.3390/ijms24010691. PMID: 36614132; PMCID: PMC9821335. 22. D’Apolito, M.; Du, X.; Zong, H.; Catucci, A.; Maiuri, L.; Trivisano, T.; Pettoello-Mantovani, M.; Campanozzi, A.; Raia, V.; Pessin, J.E.; etal. Urea-induced ROS generation causes in sulinresistanceinmicewithchronicrenalfailure. J. Clin. Investig. 2010, 120, 203–213. [CrossRef] [PubMed] 23. Koppe, L.; Nyam, E.; Vivot, K.; ManningFox, J.E.; Dai, X.-Q.; Nguyen, B.N.; Trudel, D.; Attané, C.; Moullé, V.S.; MacDonald, P.E.; etal. Urea impairs cell glycolysis andinsulinsecretioninchronickidneydisease. J. Clin. Investig. 2016, 126, 3598–3612. [CrossRef] [PubMed] 24. d'Apolito M, Colia AL, Manca E, Pettoello-Mantovani M, Sacco M, Maffione AB, Brownlee M, Giardino I. UreaMemory: Transient Cell Exposureto Urea Causes Persistent Mitochondrial ROS Productionand Endothelial Dysfunction. Toxins (Basel). 2018 Oct 11;10(10):410. doi: 10.3390/toxins10100410. PMID: 30314315; PMCID: PMC6215169. 25. Guo C, Cai Q, Li Y, Li F, Liu K. A cross-sectional National Healthand Nutrition Examination survey-based study of the association between system icimmune-inflammation indexandbloodureanitrogenlevelsinUnitedStatesadolescents. SciRep. 2024 Jun 10;14(1):13248. doi: 10.1038/s41598-024-64073-w. PMID: 38858433; PMCID: PMC11164917. 26. Vilstrup H, Eriksen PL, Kjærgaard K, Sørensen M, Thomsen KL, Ott P. Down the road to ward shepaticencephalopathy. Ureasynthesis – the liver work horse of nitrogen