Capacitatea cognitivă, sănătatea şi politicile ştiinţei

REVISTA DE POLITICA ¸STIIN¸TEI ¸SI SCIENTOMETRIE — SERIE NOU˘ A Vol. 4, No. 1, martie 2014, p. 16–28 Capacitatea cognitiv˘ a, s˘ an˘ atatea ¸si politicile ¸stiin¸tei (Cognitive capacity, health and science policy) ALEXANDRU DAN CORLAN Spitalul Universitar de Urgen¸t˘a Bucure¸sti Improvements in life expectancy are associated with the education level of the population. Both kinds of indicators are also associated with socio-economic status. However, an independent, direct effect of education status on health status can also be documented. Some issues that may explain this relationship are the ability to recognise disease as an objective process that can be influenced through practical measures and the ability to operationalise the probabilistic notion of risk and its implications. Physician performance is related to the ability to follow probabilistic logic and statistical arguments, as most scientific results on which clinical practice is based are probabilistic. We review a range of widespread errors of judgement regarding the objective nature of organic diseases, the principles of pharmacologic effect and the ability to monitor its effects, atitudes towards medical errors, common (mis)perceptions of causality among health professionals and the general population, and issues in the comprehension and application of published research results. Probabilistic logic and scientific education in general need to be improved at all levels, and in particular in medical training and research, in order to achieve a further improvement of the general health status and life expectation. Research fields and thematics that need to be encouraged include cultural anthropology studies about the concept of disease and treatment, the study of medication errors, of the logic of clinical arguments and their perception in the patient population, as well as interdisciplinary approaches aiming to improve probabilistic models of disease and treatment such as pharmacometry, epidemiologic modelling or systems biology. Keywords: education level, research performance, health indicators Speran¸ta medie de via¸t˘ a la na¸stere, în România, se situa oficial1, în anii ’60, la nivelul mediei europene[1, 2]. În ultima jum˘ atate de secol, acest indicator s-a îmbun˘ at˘ a¸tit continuu, dar mai lent decât în alte ¸t˘ ari europene, astfel c˘ a România se situeaz˘ a ast˘ azi în urma celorlalte ¸t˘ ari UE, aproximativ la un nivel comparabil cu cel al ¸t˘ arilor din Africa de Nord[1, 2]. Speran¸ta medie de via¸t˘ a la na¸stere este un indicator global de performan¸t˘ a al societ˘ a¸tii, caracterizând, desigur, sistemul de s˘ an˘ atate, dar ¸si starea socio-economic˘ a general˘ a ¸si nivelul de educa¸tie al locuitorilor. Vom trece în revist˘ a rela¸tia între capacitatea cognitiv˘ a a popula¸tiei ¸si starea de s˘ an˘ atate. Prin capacitatea cognitiv˘ a în¸telegem aici capacitatea de opera1cu rezerva c˘ a datele se bazeaz˘ a pe raport˘ arile oficiale, relativ suspecte, din acele timpuri ¸tionalizare a no¸tiunilor despre boal˘ a ¸si tratament, care condi¸tioneaz˘ a capacitatea de predic¸tie a evolu¸tiei bolilor, a beneficiilor ¸si riscurilor tratamentelor. Relevant˘ a este aici atât capacitatea cognitiv˘ a a popula¸tiei generale, cât ¸si cea a personalului medical. Recomand˘ arile terapeutice optime sunt stabilite de c˘ atre medici, pe baza predic¸tiilor fundamentate pe studii ¸stiin¸tifice, dar acceptarea, în¸telegerea modului de tratament ¸si complian¸ta fa¸t˘ a de aceste recomand˘ ari depind de obicei de capacitatea cognitiv˘ a a pacien¸tilor ¸si apar¸tin˘ atorilor. O parte din aceast˘ a problematic˘ a face obiectul eforturilor ¸si politicilor de educa¸tie sanitar˘ a ¸si nu intr˘ a neap˘ arat în sfera politicilor ¸stiin¸tei. O alt˘ a parte, îns˘ a, prive¸ste capacitatea general˘ a de distinc¸tie între predic¸tia ¸stiin¸tific˘ a ¸si cea fantezist˘ a, distinc¸tia între argumenta¸tiile bazate pe interpretarea critic˘ a a unor Capacitatea cognitiv˘ a, s˘ an˘ atatea ¸si politicile ¸stiin¸tei 17 dovezi—în opozi¸tie cu cele bazate pe simplul principiu al autorit˘ a¸tii ¸si chiar percep¸tia naturii obiective a realit˘ a¸tii. Educa¸tia în aceste privin¸te este strâns împletit˘ a cu cercetarea ¸stiin¸tific˘ a ¸si cu politicile ¸stiin¸tei. Aceast˘ a capacitate m˘ argine¸ste complexitatea ¸si eficien¸ta tratamentelor ¸si ac¸tiunilor de preven¸tie a bolilor ¸si, prin urmare, cre¸sterea speran¸tei de via¸t˘ a. În continuare, vom prezenta câteva date statistice, din literatur˘ a, privind rela¸tia între nivelul de educa¸tie ¸si speran¸ta de via¸t˘ a. Vom trece apoi în revist˘ a, cu titlul de exemplu, o serie de limit˘ ari larg r˘ aspândite ale percep¸tiei ¸si predic¸tiei realit˘ a¸tii, începând cu cele care afecteaz˘ a popula¸tia general˘ a ¸si formatorii de opinie în chestiunea s˘ an˘ at˘ a¸tii ¸si terminând cu limitele curente ale practicii ¸si cercet˘ arii medicale. În încheiere, vom încerca s˘ a enumer˘ am tipurile de abord˘ ari posibile prin politici ale ¸stiin¸tei ¸si educa¸tiei ¸stiin¸tifice. 1 Nivelul de educa¸tie ¸si speran¸ta de via¸t˘ a Numeroase cercet˘ ari au eviden¸tiat, de-a lungul timpului, rela¸tia între durata studiilor unei persoane ¸si speran¸ta de via¸t˘ a. De exemplu, un raport publicat în 2013 [12], privind popula¸tia Statelor Unite, g˘ ase¸ste c˘ a speran¸ta medie de via¸t˘ a este de 69 de ani pentru b˘ arba¸tii care nu au finalizat liceul ¸si cre¸ste progresiv cu nivelul studiilor pân˘ a la 85 de ani pentru absolven¸tii de doctorat. Rela¸tia este prezent˘ a ¸si la femei: 75 de ani pentru cele f˘ ar˘ a liceu finalizat ¸si 87 de ani pentru absolventele de doctorat. Aceste cifre nu se refer˘ a la speran¸ta de via¸t˘ a estimat˘ a la na¸stere, ci ulterior împlinirii vârstei de 30 de ani. Un studiu al OECD [20] raporteaz˘ a o diferen¸t˘ a în speran¸ta de via¸t˘ a de 7,8 ani la b˘ arba¸ti ¸si 3,8 ani la femei între cei care absolv˘ a o facultate ¸si cei care nu au absolvit 12 clase, sau alt examen de maturitate echivalent, pe ansamblul ¸t˘ arilor OECD. Discrepan¸ta între speran¸ta medie de via¸t˘ a a celor mai pu¸tin educa¸ti (care nu au absolvit liceul) ¸si a celor mai educa¸ti s-a adâncit în Statele Unite în ultimii 20 de ani [17]. Pe o scar˘ a mai larg˘ a a nivelelor de educa¸tie, un studiu efectuat asupra popula¸tiilor statelor din componen¸ta Braziliei [18] a m˘ asurat propor¸tia de analfabe¸ti din popula¸tia adult˘ a. Pentru fiecare 10% în plus la indicatorul “analfabetism”, speran¸ta medie de via¸t˘ a scade cu 2.2 ani. Nivelul de educa¸tie determin˘ a ¸si este determinat de mul¸ti al¸ti factori care influen¸teaz˘ a ¸si speran¸ta de via¸t˘ a, cum este, în primul rând, starea economic˘ a a popula¸tiei. Popula¸tia mai pu¸tin educat˘ a este mai s˘ arac˘ a; deci ¸si accesul acesteia la servicii medicale este mai restrâns decât pentru popula¸tia mai bogata ¸si mai educat˘ a. Cu toate c˘ a influen¸ta st˘ arii economice este, f˘ ar˘ a îndoial˘ a, prezent˘ a, alte elemente confirm˘ a faptul c˘ a nivelul sc˘ azut de educa¸tie are ¸si un efect independent asupra duratei ¸si calit˘ a¸tii vie¸tii. Într-un studiu [19] publicat în 2005, autorii au determinat, pentru popula¸tia SUA, durata medie a vie¸tii în stare de deplin˘ a s˘ an˘ atate, f˘ ar˘ a vreo infirmitate cauzat˘ a de boal˘ a. Aceasta a fost cu 8 ani mai mare la b˘ arba¸tii mai educa¸ti (cu facultate) fa¸t˘ a de cei cu studii medii, ¸si cu 5,9 ani la femei. Diferen¸ta a fost prezent˘ a ¸si pentru fiecare cauz˘ a de infirmitate studiat˘ a (boal˘ a coronarian˘ a, accident vascular cerebral, lombosciatic˘ a, bronhopneumopatie cronic˘ a obstructiv˘ a). Putem presupune c˘ a timpul de via¸t˘ a pân˘ a la apari¸tia primei boli cronice severe este legat în bun˘ a m˘ asur˘ a de capacitatea persoanei de a evita boala, ¸si nu neap˘ arat de accesul la servicii medicale terapeutice, costisitoare. Lucrarea [17] include o analiz˘ a a propor¸tiei de fum˘ atori de-a lungul anilor, propor¸tie mai mare la cei cu studii cel mult medii fa¸t˘ a de cei cu studii superioare, decalajul adâncindu-se progresiv din 1965 pân˘ a în 2003. Procentul fum˘ atorilor în rândul celor cu studii cel mult medii era, în SUA, dublu fa¸t˘ a de cel al fum˘ atorilor în rândul celor cu studii superioare. Aceast˘ a diferen¸t˘ a nu se poate explica prin accesul la servicii medicale mai bune, ¸si în niciun caz prin faptul c˘ a absolven¸tii de studii superioare sunt mai boga¸ti, r˘ amânând doar faptul c˘ a aceia mai pu¸tin educa¸ti recep¸tioneaz˘ a, opera¸tionalizeaz˘ a ¸si aplic˘ a deficitar cuno¸stin¸tele ¸si dovezile privind riscurile fumatului. În concluzie, o parte a decalajului dintre starea de s˘ an˘ atate a indivizilor mai educa¸ti, fa¸t˘ a de cei mai pu¸tini educa¸ti, s-ar putea atribui capacit˘ a¸tii superioare a celor dintâi de a se p˘ azi de boli, independent de diferen¸tele socio-economice între cele dou˘ a grupuri. 2 Exemple de limit˘ ari cognitive În continuare, trecem în revist˘ a o serie de erori de judecat˘ a frecvent întâlnite care ar putea constitui unele din problemele cognitive care cresc vulnerabilitatea la 18 Alexandru Dan Corlan îmboln˘ aviri ¸si reduc capacitatea de a urma un tratament eficient. Începem cu cele mai simple ¸si mai evidente, care afecteaz˘ a în general popula¸tiile cu un nivel foarte redus de educa¸tie ¸stiin¸tific˘ a, ¸si încheiem cu cele mai subtile (care sunt de fapt limite care afecteaz˘ a chiar pe oamenii de ¸stiin¸t˘ a ¸si pe medici, reprezentând frontiera actual˘ a a cunoa¸sterii), ¸si a c˘ aror dep˘ a¸sire reprezint˘ a un deziderat curent al sistemului medical ¸si al cercet˘ arii ¸stiin¸tifice. 2.1 (Ne)recunoa¸sterea bolii ca fenomen obiectiv Progresele medicinei moderne (alopate) se bazeaz˘ a pe recunoa¸sterea faptului c˘ a bolile au cauze (etiologii) naturale ¸si constau în procese patologice obiective care sunt, în esen¸t˘ a, procese fizice, chimice ¸si biologice. Aceste procese patologice sunt cognoscibile prin metode ¸stiin¸tifice, adic˘ a prin construc¸tia de modele predictive (in)validabile prin experimente reproductibile ¸si pot fi întrerupte prin diverse metode terapeutice. Utilizarea acestor metode este posibil˘ a doar în m˘ asura în care ¸si medicul ¸si pacientul recunosc sau m˘ acar accept˘ a natura obiectiv˘ a a bolii. Recomand˘ arile formulate de medicul alopat sunt în ace¸sti termeni, ai trat˘ arii bolii ca proces obiectiv, pân˘ a la urm˘ a natural. Pacientul trebuie, cel pu¸tin, s˘ a recunoasc˘ a medicul alopat ca fiind competent, s˘ a încerce s˘ a în¸teleag˘ a ¸si s˘ a-i urmeze recomand˘ arile, m˘ acar în baza principiului autorit˘ a¸tii. Ori, aceast˘ a recunoa¸stere a autorit˘ a¸tii nu este posibil˘ a dac˘ a pacientul respinge principiul fundamental al obiectivit˘ a¸tii bolii. În realitate, aceast˘ a respingere apare destul de frecvent. Concep¸tia ¸stiin¸tific˘ a enun¸tat˘ a mai sus, care poate s˘ a par˘ a familiar˘ a cititorului, a ap˘ arut în secolul al XIX-lea (de¸si elemente existau ¸si în antichitate) ¸si s-a r˘ aspândit într-o parte a omenirii. Concep¸tia obiectivit˘ a¸tii bolii nu este în˘ ascut˘ a, fiecare genera¸tie din fiecare popula¸tie trebuind s˘ a o deprind˘ a prin educa¸tie. Tendin¸ta spontan˘ a a omului, pe care o întâlnim, cel pu¸tin, la copii, este de a personaliza cauzele suferin¸telor, de exemplu prin ac¸tiunea vreunor misterioase spirite supranaturale sau prin ac¸tiunea malefic˘ a (prin magie, deochi) a vreunui r˘ auvoitor sau ca o consecin¸t˘ a a propriilor gânduri sau inten¸tii p˘ ac˘ atoase. Acest fenomen este destul de r˘ aspândit înc˘ a, în multe zone ale lumii. De exemplu, unele popula¸tii din regiunea afectat˘ a de epidemia actual˘ a de ebola t˘ ag˘ aduiesc existen¸ta bolii sau natura contagioas˘ a a acesteia [23] sau atribuie simptomele ¸si decesele vreunei forme de vr˘ ajitorie [3]. Spontan˘ a este ¸si negarea existen¸tei unei boli, sau chiar a no¸tiunii de boal˘ a. De exemplu, popula¸tiile din multe regiuni din Africa, unde boala HIV/SIDA este endemic˘ a, nutresc convingerea c˘ a nu exist˘ a o astfel de boal˘ a. Unii chiar ridiculizeaz˘ a SIDA, r˘ ast˘ alm˘ acind acronimul în “Syndrome Imaginaire pour Décourager les Amoureux” [6]. Situa¸tia este f˘ ar˘ a îndoial˘ a favorizat˘ a de faptul c˘ a boala este asimptomatic˘ a sau oligosimptomatic˘ a la început, pacientul infectat HIV fiind aparent s˘ an˘ atos, dar totu¸si contagios. Când apare, boala prezint˘ a o mare varietate de manifest˘ ari, cauza comun˘ a a acestora fiind demonstrabil˘ a în general doar prin studii de laborator cu o semnifica¸tie subtil˘ a. Aceste concep¸tii, imposibil de comb˘ atut într-o popula¸tie care nu poate opera¸tionaliza decât argumente bazate pe principiul autorit˘ a¸tii sursei care-l transmite, autoritate pe care o atribuie pe baza celor mai suprinz˘ atoare impresii, reprezint˘ a unul din mecanismele care împiedic˘ a eforturile de limitare a epidemiei. Fenomene similare se g˘ asesc ¸si în societ˘ a¸tile mai dezvoltate. Un exemplu este îndelungata opozi¸tie fa¸t˘ a de vaccinare, opozi¸tie care dateaz˘ a de la introducerea metodei, spre sfâr¸situl secolului al XVIII-lea [28]. În Statele Unite, pe ansamblul statelor în care vaccinarea nu este strict obligatorie, aproximativ 1% din popula¸tie refuz˘ a vaccinarea din considerente religioase ¸si al¸ti aproximativ 1,5% din alte considerente de natur˘ a filosofic˘ a ¸si personal˘ a [21]. În anumite regiuni, îns˘ a, propor¸tia celor care refuz˘ a poate atinge un sfert din popula¸tie [21]. Ideologiile propagate de sus¸tin˘ atorii unor tipuri de medicin˘ a alternativ˘ a (care nu necesit˘ a o fundamentare ¸stiin¸tific˘ a a metodelor terapeutice ¸si a argumenta¸tiilor) reprezint˘ a o component˘ a a opozi¸tiei la vaccinare [9]. Eficien¸ta campaniilor antivaccinare este direct legat˘ a de reemergen¸ta unora dintre bolile care erau considerate practic eradicate, cum ar fi tusea convulsiv˘ a [10]. Acest fenomen se prezint˘ a ¸si într-o form˘ a mai subtil˘ a, care afecteaz˘ a chiar persoane educate, persoane care la o discu¸tie general˘ a admit f˘ ar˘ a probleme natura obiectiv˘ a a proceselor patologice. Aceast˘ a form˘ a este par¸tial legat˘ a de fenomenul de fug˘ a de realitatea (sau Capacitatea cognitiv˘ a, s˘ an˘ atatea ¸si politicile ¸stiin¸tei 19 posibilitatea) bolii. Altfel spus, suntem suficient de siguri, într-o discu¸tie ra¸tional˘ a, de natura obiectiv˘ a a bolii, ca s-o recunoa¸stem, dar nu suficient de convin¸si ca s˘ a ac¸tion˘ am în consecin¸t˘ a. În general, aproape oricine sufer˘ a sau observ˘ a un eveniment cum ar fi un traumatism, va atribui f˘ ar˘ a probleme simptomele ¸si evolu¸tia consecutiv˘ a acestei cauze obiective. Problema este, de obicei, reac¸tia adecvat˘ a fa¸t˘ a de simptome ¸si semne care apar insidios, f˘ ar˘ a o cauz˘ a evident˘ a. De la primele semne pân˘ a la prima ac¸tiune în consecin¸t˘ a, de exemplu, prezentarea la medic, pot s˘ a treac˘ a ore, zile, luni sau ani, timp în care boala evolueaz˘ a ¸si devine tot mai greu de tratat. Uneori o întârziere de ore, sau chiar de minute, poate fi fatal˘ a (de exemplu, în cazul unui infarct miocardic sau al unei aritmii), alteori boala evolueaz˘ a cu o simptomatologie evident˘ a pentru to¸ti cei din jur, dar pacientul refuz˘ a realitatea ¸si se refugiaz˘ a în explica¸tii ale simptomelor, nu neap˘ arat supranaturale, dar uneori dintre cele mai fanteziste, pentru a nu se confrunta cu realitatea bolii. To¸ti suferim aceste întârzieri, într-o m˘ asur˘ a mai mic˘ a sau mai mare, dar este plauzibil c˘ a o cre¸stere general˘ a a capacit˘ a¸tii noastre de a reac¸tiona în timp util la semne precoce de boal˘ a, înfrângându-ne tenta¸tia de fug˘ a, le-ar reduce. De exemplu, cel mai comun (¸si mai insidios) factor de risc este vârsta. Pe m˘ asur˘ a ce avans˘ am în vârst˘ a, apar inevitabil boli, care la început nu au simptome (nu sim¸tim nimic neobi¸snuit). Acest proces patologic general este contestat de prea pu¸tini din societ˘ a¸tile alfabetizate ¸si dezvoltate, totu¸si nu to¸ti urm˘ am recomandarea general˘ a, de bun sim¸t, de a face un control medical anual dup˘ a vârsta de 40 de ani. Astfel ne încadr˘ am ¸si noi, f˘ ar˘ a s˘ a ne d˘ am seama, într-un fel de sus¸tin˘ atori ai ipotezei “sindromului imaginar”. 2.2 Opera¸tionalizarea principiului lui Paracelsus Presa este plin˘ a de recomand˘ ari de genul “ou˘ ale sunt s˘ an˘ atoase” sau “ou˘ ale sunt d˘ aun˘ atoare”, recomand˘ ari care privesc alimentele, medicamentele ¸si suplimentele alimentare, activit˘ a¸tile de toate felurile, expunerea la soare, etc. Problema cu aceste recomand˘ ari este eviden¸tiat˘ a în “principiul lui Paracelsus” enun¸tat în urm˘ a cu aproximativ 500 de ani: nicio substan¸t˘ a (sau ac¸tiune) nu este benefic˘ a sau d˘ aun˘ atoare în sine, ci poate fi d˘ aun˘ atoare, sau benefic˘ a, în func¸tie de cantitatea administrat˘ a, regimul ¸si circumstan¸tele administr˘ arii. S˘ a lu˘ am, bun˘ aoar˘ a, apa. Este apa s˘ an˘ atoas˘ a, sau d˘ aun˘ atoare? Evident, f˘ ar˘ a s˘ a bem ap˘ a, murim de sete. Pe de alt˘ a parte, bând prea mult˘ a ap˘ a dintr-o dat˘ a—de exemplu, peste 5 litri—risc˘ am s˘ a suferim un accident numit “intoxica¸tie cu ap˘ a”, caracterizat prin diluarea excesiv˘ a a electroli¸tilor din sânge ¸si din mediul extracelular, accident care poate fi fatal. De exemplu, plecând de la presupunerea c˘ a apa este s˘ an˘ atoas˘ a, o sta¸tie de radio din California a organizat, recent, un concurs: cine poate s˘ a bea mai mult˘ a ap˘ a. Una dintre participante a decedat în scurt timp, prin intoxica¸tie cu ap˘ a [24]. În func¸tie de circumstan¸te, în cursul unor st˘ ari patologice cum ar fi insuficien¸ta renal˘ a sau edemul pulmonar, chiar ingestia unor cantit˘ a¸ti mai mici de ap˘ a poate agrava boala ¸si poate fi chiar fatal˘ a. A¸sa cum acest considerent este valabil pentru ap˘ a, este valabil pentru orice substan¸t˘ a sau activitate, cu excep¸tia faptului c˘ a nu orice substan¸t˘ a sau activitate este absolut necesar˘ a în vreo cantitate, ca apa. Totu¸si, toxicitatea m˘ asurabil˘ a începe doar de la o anumit˘ a doz˘ a pentru orice substan¸t˘ a. Altfel spus, orice recomandare de administrare sau de practicare a unei proceduri care nu include o doz˘ a, ni¸ste limite de toxicitate ¸si ni¸ste condi¸tii care impun precau¸tie, este în sine eronat˘ a. În practic˘ a, acest e¸sec cognitiv survine adeseori prin procese subtile, greu de identificat, explicat ¸si comb˘ atut. De exemplu, la începutul secolului trecut s-a descoperit c˘ a osteomalacia (la copii, rahitismul), o boal˘ a frecvent˘ a, este cauzat˘ a de caren¸ta de vitamin˘ a D. Aceasta poate fi prevenit˘ a prin expunerea par¸tial˘ a la lumin˘ a solar˘ a, câteva minute pe zi, procedur˘ a care permite sinteza unei cantit˘ a¸ti suficiente de vitamin˘ a D [27]. A¸sadar, la o examinare superficial˘ a, expunerea la soare ar fi “s˘ an˘ atoas˘ a”. Pe la mijlocul secolului, într-un anumit context al situa¸tiei geopolitice, a evolu¸tiilor altminteri pozitive ale turismului ¸si mentalit˘ a¸tilor[4], a ap˘ arut o mod˘ a—pe alocuri o adev˘ arat˘ a obsesie—a vacan¸telor petrecute la plaj˘ a. Un sejur tipic dura cam 3 s˘ apt˘ amâni, timp în care turistul—dac˘ a avea ‘norocul’ s˘ a prind˘ a vreme bun˘ a, adic˘ a f˘ ar˘ a nori—se pr˘ ajea sistematic, mai multe ore pe zi, în plin soare, pe toat˘ a suprafa¸ta corpului, lucrând 20 Alexandru Dan Corlan în felul acesta la realizarea bronz˘ arii mult invidiate. Mul¸ti dintre noi vom fi tr˘ ait aceast˘ a perioad˘ a, pe propria piele, ca s˘ a zicem a¸sa. Expunerea excesiv˘ a la soare produce îns˘ a diverse traumatisme la nivelul tegumentului, care au drept consecin¸t˘ a pe termen lung cre¸sterea inciden¸tei cancerelor de piele [29]. Moda secolului trecut a fost urmat˘ a de o a adev˘ arat˘ a epidemie de cancere cutanate, deseori fatale. De exemplu, numai în anul 2010, doar în Marea Britanie, s-au diagnosticat peste 11.000 de cazuri de melanom malign, atribuibile exclusiv expunerii la soare [22]. Un alt exemplu este excesul de activitate fizic˘ a. Sedentarismul este implicat în cauzalitatea multor boli cardiovasculare, a diabetului ¸si obezit˘ a¸tii. Un anumit nivel de exerci¸tiu fizic este indispensabil unei vie¸ti s˘ an˘ atoase, dar nu e mai pu¸tin adev˘ arat c˘ a un nivel excesiv de activitate fizic˘ a, ¸si în special practicarea unui sport de performan¸t˘ a, cauzeaz˘ a, de asemenea, o clas˘ a larg˘ a de boli, mergând de la uzura crescut˘ a a articula¸tiilor ¸si de la consecin¸tele accident˘ arilor pân˘ a la decesul subit pe stadion al sportivilor de performan¸t˘ a [14]. Acest tip de eroare poate s˘ a apar˘ a ¸si dintr-o prescurtare a mesajului transmis de la un om la altul. De exemplu, dac˘ a A îi transmite lui B: trebuie sa te expui la soare, m˘ acar pe fa¸t˘ a ¸si pe mâini, o jum˘ atate de or˘ a pe zi, altfel faci hipovitaminoz˘ a D; B îi poate relata mai departe lui C, pe scurt: trebuie s˘ a te expui la soare o or˘ a pe zi, C lui D: trebuie s˘ a te expui la soare, a¸sa este s˘ an˘ atos. Astfel, se ajunge la pierderea limitelor ¸si circumstan¸telor recomand˘ arii, dac˘ a destinatarul final, care aplic˘ a recomandarea, nu este preocupat de chestiunea: “oare cât o fi prea mult pentru mine?” ¸si nu caut˘ a un r˘ aspuns pentru ea. 3 Erorile de medica¸tie Medicamentele moderne sunt, în general, substan¸te pure, administrate în doze bine cunoscute (vezi mai jos de ce), care au un interval terapeutic, adic˘ a un interval de dozare în care sunt benefice, poten¸tial restrâns. Altfel spus, doze nu cu mult mai mari decât cele benefice pot fi d˘ aun˘ atoare. Acest interval benefic depinde de tipul ¸si parametrii bolilor pacien¸tilor, de regimul de administrare ¸si de alte medicamente ¸si m˘ asuri asociate. Problemele men¸tionate în sec¸tiunea precedent˘ a, privitoare la alimente ¸si activit˘ a¸ti ale omului s˘ an˘ atos, sunt mult mai numeroase ¸si mai stricte în cazul medicamentelor, mai ales în cazul tratamentelor cu mai multe medicamente ale bolilor cronice severe. În cursul prescrierii medicamentelor, eliber˘ arii acestora pe baza prescrip¸tiei ¸si al (auto)administr˘ arii se fac erori, de multe tipuri ¸si destul de frecvente, afectând 5–15% dintre prescrip¸tiile medicale, în diverse studii [11, 16, 25]. Este o problem˘ a ireductibil˘ a a sistemelor medicale, studiat˘ a de peste 50 de ani. Aceste erori se ¸si corecteaz˘ a, deseori, prin controlul pe care îl fac diverse persoane implicate, cum ar fi al¸ti medici, sau farmaci¸sti care elibereaz˘ a medicamentele, sau prin sisteme de prescriere de tipul “re¸tetei electronice”—care corecteaz˘ a unele erori, dar pot introduce altele. Existen¸ta ¸si eficien¸ta controlului sunt condi- ¸tionate, îns˘ a, de atitudinea critic˘ a asupra oric˘ arei prescrip¸tii sau administr˘ ari, cei implica¸ti admi¸tând ¸si examinând eventualitatea în care ar putea s˘ a aib˘ a de a face cu o eroare. Apoi, sunt condi¸tionate de opera¸tionalizarea efectiv˘ a a realit˘ a¸tii c˘ a medicamentele sunt utile doar între anumite limite de doz˘ a, care depind de caz. Aceast˘ a preocupare se manifest˘ a ¸si prin studii ¸si publica¸tii, ¸si poate fi evaluat˘ a bibliometric. De exemplu, expresia “medication error” este prezent˘ a în aproximativ 0.7 la mie din articolele indexate în PubMed, în anii recen¸ti. Valoarea acestui indicator a crescut progresiv de la primele preocup˘ ari legate de subiect, din anii 50–60 (figura 1). Provin îns˘ a doar din aproximativ jum˘ atate din ¸t˘ arile lumii (tabelul 1), din celelalte nefiind publicat niciun articol cu aceast˘ a expresie. Desigur, sunt ¸si alte cuvinte cheie care pot indica preocuparea pentru aceast˘ a problematic˘ a, iar publica¸tiile nu sunt singura manifestare posibil˘ a a acestei preocup˘ ari. 4 Opera¸tionalizarea variabilit˘ a¸tii interindividuale Un principiu men¸tionat mai sus, acela al dependen¸tei intervalului terapeutic/nivelului toxic al dozei unei substan¸te de parametrii individuali ai pacientului, congnoscibili sau nu, ¸si de parametrii bolii (sau st˘ arii sale fiziologice la un moment dat), este exprimat în dictonul “nu exist˘ a boal˘ a, ci bolnav”. O clas˘ a larg˘ a de erori rezult˘ a din generaliz˘ ari Capacitatea cognitiv˘ a, s˘ an˘ atatea ¸si politicile ¸stiin¸tei 21 1960 1970 1980 1990 2000 2010 0 200 400 600 800 Figura 1: Num˘ ar de articole con¸tinând expresia “medication errors”, indexate în PubMed în ultimii 50 de ani, pe plan global (linia continu˘ a), ¸si propor¸tia din num˘ arul total de articole publicate în fiecare an la un milion de articole (linia întrerupt˘ a). pripite ale unui singur caz. De exemplu, întâlnim frecvent afirma¸tii de genul: “Voi zice¸ti c˘ a fumatul este d˘ aun˘ ator, dar eu îl cunosc pe X care a fumat ca un ¸sarpe ¸si n-a avut nimic pana la 80 de ani”. Desigur, fumatul (care se descrie prin parametri, cum ar fi durata obiceiului, intensitatea lui—de exemplu, num˘ arul de ¸tigarete pe zi etc) este un factor de risc important pentru unele (numeroase ¸si foarte grave) boli. De aici nu rezult˘ a c˘ a efectul este identic la diver¸si indivizi, efectele asociate oric˘ arui factor de risc fiind variabile în popula¸tie. Aceea¸si afirma¸tie este valabil˘ a ¸si pentru medicamente: au efecte benefice sau adverse cu o anumit˘ a probabilitate. Legea ¸stiin¸tific˘ a se bazeaz˘ a pe o frecven¸t˘ a a efectelor, m˘ asurat˘ a pe e¸santioane de popula¸tie ¸si extrapolat˘ a la nivelul popula¸tiei. Frecven¸ta extrapolat˘ a la nivelul popula¸tiei este apoi trasferat˘ a sub forma unei probabilit˘ a¸ti—a unui risc, sau a unei rate a riscului pe unitatea de timp—la nivel individual. Practic, toate deciziile medicale alopatice se bazeaz˘ a pe astfel de calcule de riscuri. Opera¸tionalizarea no¸tiunii de probabilitate este foarte dificil˘ a pentru mul¸ti dintre noi, mai ales când intervine ¸si un calcul de probabilit˘ a¸ti (cu variabile aleatoare). Confruntarea critic˘ a, adecvat˘ a, a argumentului bazat pe o lege probabilistic˘ a cu argumentul contrar bazat pe un singur caz observat nemijlocit necesit˘ a o anumit˘ a preg˘ atire epistemologic˘ a ¸si matematic˘ a. Un exemplu de situa¸tie frecvent˘ a, care implic˘ a un calcul relativ subtil de probabilit˘ a¸ti, ¸si din care rezult˘ a confuzii r˘ aspândite, este cea a tratamentelor cu extracte de plante. Unele plante con¸tin, într-adev˘ ar, substan¸te active farmacologic, care sunt prezente în extracte ¸si care au efecte poten¸tial terapeutice— desigur, la anumite doze, peste care sunt toxice. Numeroase medicamente active, utile, cum ar fi digitala, warfarina, aspirina (acidul acetilsalicilic) sau curarizantele, provin de fapt din plante. Substan¸tele pe care le folosim ast˘ azi pentru tratament sunt uneori modificate pu¸tin fa¸t˘ a de substan¸tele naturale, fie c˘ a acele substan¸te naturale au fost extrase ¸si purificate din plante ¸si apoi modificate chimic, fie c˘ a sunt produse prin procese de sintez˘ a din cu totul al¸ti reactivi, rezultatul sintezei fiind identic sau aproape identic unui compus natural. Problema cu extrasul de plante este c˘ a, în aceea¸si cantitate de produs, provenind din exemplare diferite, sau chiar din p˘ ar¸ti diferite ale aceluia¸si exemplar, concentra¸tia unei substan¸te active poate varia de zeci, sute, sau mii de ori. Existen¸ta acestei variabilit˘ a¸ti poate fi experimentat˘ a foarte u¸sor, gustând ardei iu¸ti. Ardeii iu¸ti con¸tin o substan¸t˘ a activ˘ a farmacologic, capsaicina, care d˘ a senza¸tia de iute. Este o substan¸t˘ a folosit˘ a, dup˘ a extrac¸tie ¸si purificare, ¸si în diverse preparate medicamentoase pentru terapia durerii. Chiar fructe diferite ale aceleea¸si plante, aflate în diverse stadii de coacere, pot s˘ a difere foarte mult în gradul de “iu¸teal˘ a”, de la absent la intolerabil, expresie a variabilit˘ a¸tii con¸tinutului de capsaicin˘ a. Din combina¸tia acestei variabilit˘ a¸ti, a concentra¸tiei presupusei (sau realei) substan¸te active într-un extract nepurificat, cu variabilitatea interindividual˘ a descris˘ a mai sus ¸si cu intervalul terapeutic îngust rezult˘ a c˘ a utilizarea unei doze de extract care con¸tine o substan¸t˘ a suficient de activ˘ a farmacologic pentru a trata o boal˘ a (de o anumit˘ a severitate) va fi, în numeroase cazuri, fie toxic˘ a, fie ineficient˘ a. Acesta este motivul pentru care, dac˘ a se identific˘ a 22 Alexandru Dan Corlan o substan¸t˘ a poten¸tial util˘ a farmaceutic, ea trebuie extras˘ a ¸si purificat˘ a, trebuie s˘ a-i fie caracterizat efectul ¸si nivelul toxic (mai exact distribu¸tia în popula¸tie a acestui nivel), ¸si abia apoi poate fi administrat˘ a ca medicament în doze bine controlate; nu se va elimina variabilitatea interindividual˘ a a efectului terapeutic, dar cel pu¸tin se elimin˘ a variabilitatea concentra¸tiei substan¸tei active. Diferen¸ta între folosirea unor fragmente din planta natural˘ a ¸si folosirea substan¸tei active, purificate ¸si dozate, este r˘ aspunz˘ atoare de frac¸tiunea din popula¸tia tratat˘ a care nu sufer˘ a o reac¸tie toxic˘ a sau absen¸ta efectului terapeutic benefic. Acesta este un ra¸tionament relativ simplu, care se pred˘ a în facultatea de medicin˘ a la începutul cursului de farmacologie, dar care este dificil de explicat efectiv chiar c˘ atre o audien¸t˘ a format˘ a din persoane educate ¸si care admit ¸si opera¸tionalizeaz˘ a caracterul obiectiv al bolilor ¸si tratamentelor (au no¸tiunea de substan¸t˘ a, concentra¸tie, proces fizico-chimic etc). Pentru simplul fapt c˘ a nu pot aplica acest ra¸tionament, mul¸ti pacien¸ti recurg la tratamente cu plante medicinale, ineficiente (din motivele de mai sus) sau chiar toxice, chiar pentru boli severe ¸si pentru care exist˘ a un tratament alopatic eficient, ale c˘ arui beneficii le rateaz˘ a. În predic¸tia efectului celor mai multe tratamente se adaug˘ a, pe lâng˘ a variabilitatea foarte mare a pacien¸tilor, variabilitate cu mai multe dimensiuni, cunoscute ¸si necunoscute, faptul c˘ a dozele ¸si efectele nu sunt de fapt variabile scalare. Medicamentele se administreaz˘ a de obicei cu repeti¸tie, la diverse intervale ¸si în diverse combina¸tii. Fiecare administrare determin˘ a, cu o anumit˘ a întârziere, o cascad˘ a de r˘ aspunsuri m˘ asurabile, cum ar fi concentra¸tiile substan¸tei administrate în diverse p˘ ar¸ti ale corpului (de exemplu, în sânge, sau în ficat). Variabilitatea acestor r˘ aspunsuri, care sunt func¸tii de timp, determin˘ a efectul terapeutic. Diverse particularit˘ a¸ti ale r˘ aspunsului, distincte de, s˘ a zicem, doza medie zilnic˘ a, pot avea efecte importante. De exemplu, în tratamentele cu antibiotice, este deseori esen¸tial s˘ a se men¸tin˘ a permanent o concentra¸tie a antibioticului, în regiunea anatomic˘ a ¸tint˘ a (de exemplu, în sânge, sau în os), peste un anumit prag pe toata durata tratamentului (de exemplu, pentru o s˘ apt˘ amân˘ a). Sc˘ aderea tranzitorie, sub prag, a concentra¸tiei în regiunea ¸tint˘ a, d˘ a popula¸tiei microbiene respective posibilitatea s˘ a se regenereze, uneori microbii care rezult˘ a fiind cei mai rezisten¸ti la acel antibiotic. Eventual, acest e¸sec farmacocinetic poate duce la reactivarea bolii, într-o form˘ a rezistent˘ a de aceast˘ a dat˘ a la tratamentul respectiv. To¸ti parametrii r˘ aspunsului au îns˘ a o variabilitate interindividual˘ a, de obicei dificil de caracterizat. Interac¸tiunile între medicamente ¸si între medicamente ¸si alimente sau alcool, adaug˘ a dimensiuni suplimentare acestei complexit˘ a¸ti. De¸si, chiar luând în considerare un num˘ ar mic de parametri m˘ asurabili, forma unor func¸tii stohastice care s˘ a descrie în detaliu un astfel de proces r˘ amâne complicat˘ a, medicii cu experien¸t˘ a, observând un mare num˘ ar de cazuri, dezvolt˘ a, în timp, un sim¸t al propriet˘ a¸tilor acestor func¸tii care le permit s˘ a efectueze predic¸tii nea¸steptat de precise. Cu toate acestea, o dat˘ a cu descoperirea de noi ¸si noi parametri m˘ asurabili, ¸si mai ales a unui mare num˘ ar de gene care influen¸teaz˘ a diverse aspecte ale r˘ aspunsului la fiecare tratament, num˘ arul variabilelor care ar putea fi luate în calcul pentru a îmbun˘ at˘ a¸ti predic¸tia acestui r˘ aspuns duce la dep˘ a¸sirea posibilit˘ a¸tii abord˘ arii intuitive. Aceast˘ a realitate a generat noul domeniu al farmacometriei, al c˘ arui scop este crearea de sisteme informatice pentru predic¸tia r˘ aspunsului la tratament, luând în calcul un volum considerabil de date genetice, fenotipice, fiziologice ¸si patologice. Farmacometria este parte din domeniul mai larg al particulariz˘ arii tratamentului la particularit˘ a¸tile individuale, altfel decât, sau dincolo de ce ar fi posibil intuitiv, care poart˘ a numele de “medicin˘ a personalizat˘ a”. Undeva, pe acest parcurs al complexit˘ a¸tii, de la forma simpl˘ a “doz˘ a zilnic˘ a adecvat˘ a pentru acest tip de pacien¸ti în general”, la ob¸tinerea tuturor datelor relevante pentru optimizarea tratamentului, este dep˘ a¸sit˘ a capacitatea cognitiv˘ a ¸si opera¸tional˘ a a fiec˘ arui medic sau cercet˘ ator în medicin˘ a. 4.1 Modele simpliste de cauzalitate O serie de boli ¸si probleme de s˘ an˘ atate sunt efectul, uneori imediat, al unor cauze solemne, u¸sor de identificat. De exemplu: o c˘ adere produce o fractur˘ a; o infec¸tie dobândit˘ a în timpul unei epidemii declan¸seaz˘ a o boal˘ a infec¸tioas˘ a cu un tablou2tipic. Multe tratamente sunt, de asemenea, aplicate prin 2Ansamblu de simptome, semne ¸si evolu¸tii Capacitatea cognitiv˘ a, s˘ an˘ atatea ¸si politicile ¸stiin¸tei 23 Tabela 1: Num˘ arul de articole indexate în PubMed între 2008 ¸si 2013, care includ expresia “medication error” (Nq), pe ¸t˘ ari, ¸si propor¸tia acestora din num˘ arul total de articole (N) indexat în PubMed în aceast˘ a perioad˘ a din acea ¸tar˘ a (coeficientul de interes, [7]) pentru ¸t˘ arile la care acest num˘ ar a fost nenul Tara N NqNq/N ×1000 Sudan 509 2 3.929 Jordan 2343 7 2.988 UAE 1079 3 2.780 Ghana 756 2 2.646 Saudi Arabia 6572 17 2.587 Morocco 1595 4 2.508 Lebanon 3642 9 2.471 Tanzania 906 2 2.208 Senegal 496 1 2.016 Ethiopia 1022 2 1.957 Ireland 16676 27 1.619 New Zealand 14926 22 1.474 Nepal 1387 2 1.442 Malaysia 8372 12 1.433 Australia 90606 129 1.424 Philippines 743 1 1.346 UK 266503 332 1.246 USA 970870 1144 1.178 Netherlands 77662 85 1.094 Iceland 999 1 1.001 Bulgaria 2016 2 0.992 Denmark 28890 28 0.969 Uganda 1066 1 0.938 Sri Lanka 1074 1 0.931 Switzerland 41886 36 0.859 Sweden 43839 37 0.844 Iran 25705 20 0.778 Canada 122470 93 0.759 Norway 19774 15 0.759 Finland 19949 15 0.752 Slovenia 4020 3 0.746 Tara N NqNq/N ×1000 France 121337 90 0.742 Taiwan 48193 33 0.685 Estonia 1522 1 0.657 Austria 21185 13 0.614 Pakistan 5640 3 0.532 Croatia 5794 3 0.518 Israel 33094 17 0.514 Spain 85700 44 0.513 Slovakia 2032 1 0.492 Belgium 33283 16 0.481 Mexico 20473 9 0.440 Egypt 9583 4 0.417 Czech 12610 5 0.397 Brazil 62945 24 0.381 Argentina 13309 5 0.376 Thailand 12270 4 0.326 Chile 6152 2 0.325 Singapore 15734 5 0.318 Germany 175145 42 0.240 Turkey 46726 11 0.235 India 90133 21 0.233 Italy 127900 29 0.227 Portugal 16676 3 0.180 Nigeria 6158 1 0.162 Korea 88529 12 0.136 Japan 201684 25 0.124 Greece 24204 3 0.124 South Africa 10866 1 0.092 China 292897 20 0.068 Poland 26207 1 0.038 TOTAL 3460987 2503 0.723 24 Alexandru Dan Corlan ac¸tiuni care cauzeaz˘ a imediat efecte direct vizibile, cum sunt cele mai multe interven¸tii chirurgicale sau instrumentale, sau tratamente etiologice cum sunt tratamentele cu antibiotice (în anumite aplica¸tii). În cele mai multe cazuri, îns˘ a, exist˘ a mai multe cauze ¸si condi¸tii care produc bolile vizibile. De fapt, deseori, cauza aparent˘ a poate fi doar un factor declan¸sator. De exemplu, c˘ aderea care a produs fractura a avut loc pe fondul st˘ arii de avansat˘ a ebrietate a pacientului; sau, pe fondul (terenul) unei osteoporoze—care fragilizeaz˘ a oasele, nefiind necesar un traumatism prea mare pentru a duce la fractur˘ a; sau pe fondul ambelor condi¸tii, simultan. În general, omul are tendin¸ta de a identifica imediat o cauz˘ a pentru orice eveniment, cauz˘ a unic˘ a, vizibil˘ a ¸si accesibil˘ a, conform˘ a cu diverse prejudec˘ a¸ti. Vr˘ ajitoria este un exemplu clasic, multe din cazurile de “vân˘ atori de vr˘ ajitoare”, din Europa relativ recent˘ a, ¸si înc˘ a actuale în unele p˘ ar¸ti ale lumii, fiind false presupuneri de cauze ale unor boli. De fapt, durerea lombar˘ a se mai nume¸ste înc˘ a, în limba german˘ a, “hexenschuss” sau “lovitura vr˘ ajitoarei”. Când vr˘ ajitoarele nu sunt implicate, sunt acuzate tot felul de lucruri care au în comun faptul c˘ a sunt desemnabile prin câte un cuvânt sau vreun cli¸seu. Întâlnim toat˘ a ziua expresii care încep cu ‘e de la ...’. De exemplu: ‘e de la curent’, ‘e de la stress’, ‘e de la b˘ autur˘ a’, ‘e de la luna plin˘ a’, ‘e de la soare’, ‘e de la umbr˘ a’, ‘e de la e-uri’ ap˘ a, vânt, gaze de e¸sapament, dezechilibru energetic, etc. (Surprinz˘ ator de rar, ‘e de la vârst˘ a’, chiar dac˘ a vârsta joac˘ a deseori un rol). Aproape întotdeauna, cauza presupus˘ a este unic˘ a. Dintre cele de mai sus, merit˘ a o aten¸tie special˘ a ‘e de la e-uri’. Aceast˘ a afirma¸tie se refer˘ a la aditivii alimentari care au identificatori de genul ‘E330’ ¸si care sunt de cele mai multe ori substan¸te relativ banale, inclusiv vitamine ¸si substan¸te prezente în mod natural în fructe, legume ¸si carne (¸si în corpul nostru) în cantit˘ a¸ti substan¸tiale, cum este acidul citric. Ace¸sti aditivi sunt permi¸si în alimente în cantit˘ a¸ti mult mai mici decât nivelurile toxice. Fiecare dintre acestea ar putea, în anumite cantit˘ a¸ti, ¸si în anumite circumstan¸te, s˘ a produc˘ a efecte nedorite, fapt de altminteri valabil pentru absolut orice substan¸t˘ a sau aliment oricât de “natural”. Pentru fiecare dintre ’e’-urile permise, ¸si prezente în alimente, s-au efectuat studii minu¸tioase care demonstreaz˘ a lipsa de toxicitate la persoanele s˘ an˘ atoase sau cu boli comune, când sunt consumate în cantit˘ a¸tile acceptate. Interesant˘ a este gruparea acestor substan¸te, de¸si sunt câteva sute, într-o singur˘ a cauz˘ a malefic˘ a, “e-urile”, singura lor “vin˘ a” colectiv˘ a fiind în realitate faptul c˘ a au fost studiate extensiv ¸si, dac˘ a într-adev˘ ar apar în alimente, aprobate pentru consum uman în cantit˘ a¸tile respective. O alt˘ a form˘ a spontan˘ a de ra¸tionament este atribuirea unei rela¸tii de cauzalitate între evenimente recente ¸si simptome. Poate cel mai rezonant exemplu este asocierea subcon¸stient˘ a a senza¸tiei de grea¸t˘ a ¸si/sau vertij, indiferent care a fost cauza ei real˘ a (de exemplu, o enterocolit˘ a declan¸sat˘ a de o infec¸tie mult anterioar˘ a) sau nu (e de exemplu, r˘ au de mi¸scare cauzat de o deplasare cu autoturismul survenit˘ a dup˘ a mas˘ a), cu un aliment consumat recent. Aceast˘ a asociere este larg întâlnit˘ a în lumea animal˘ a (cel pu¸tin la p˘ as˘ ari ¸si mamifere), se observ˘ a la copil, ¸si uneori la omul adult, prin aversiunea inexplicabil˘ a fa¸t˘ a de anumite alimente. De exemplu: aversiunea inexplicabil˘ a, dobândit˘ a, fa¸t˘ a de ananas ¸si de spanacul fiert, ¸si fa¸t˘ a de orice aliment care miroase sau arat˘ a ca acestea; ce-i drept, nu orice stare de r˘ au are acest efect, de exemplu st˘ arile de mahmureal˘ a, de¸si evident legate cauzal de b˘ autur˘ a, nu prea duc la evitarea definitiv˘ a a produselor alcoolice. Mecanismul neuropsihic prin care are loc aceast˘ a asociere este un reflex condi¸tionat prin care animalele înva¸t˘ a s˘ a evite lucrurile (de exemplu, ciupercile) otr˘ avitoare dezvoltând o repulsie fa¸t˘ a de orice complex de gusturi, mirosuri, aspecte ¸si alte circumstan¸te, dac˘ a acestea au precedat, în trecut, o stare de suferin¸t˘ a. Acest mecanism este prezent ¸si la om, ad˘ augându-se o proiec¸tie con¸stient˘ a, chiar verbalizat˘ a, prin care cauzele oric˘ aror simptome vor fi c˘ autate mai întâi, printre evenimentele recente care pot fi numite sau conceptualizate neverbal (de exemplu, printr-o grupare de gusturi, mirosuri ¸si aspecte ca în cazul unui anumit aliment) într-un mod unitar. În preg˘ atirea medicului, se fac eforturi pentru a contracara aceast˘ a tendin¸t˘ a spontan˘ a de asociere între o cauz˘ a unic˘ a ¸si conceptualizat˘ a ¸si un efect specificabil, asociere incorect˘ a în foarte multe cazuri. Multe st˘ ari de boal˘ a sunt consecin¸ta unui ansamblu de cauze ¸si condi¸tii, care creeaz˘ a noi ¸si noi efecte ce devin, la rândul lor, poten¸tial cauzatoare de boal˘ a. Acest asamblu, care variaz˘ a de la caz la caz, trebuie