Correlación entre la respuesta inmune local y la evolución clínica en la leishmaniasis cutánea por L. braziliensis: Una revisión sistemática

Revista UniNorte de Medicina y Ciencias de la Salud 2025; 13(3): 89–99 ARTÍCULO DE REVISIÓN Medicina Correlación entre la respuesta inmune local y la evolución clínica en la leishmaniasis cutánea por L. braziliensis: Una revisión sistemática Djean Carlos de Mello dos Santos, Paulo Roberto de Souza Filho, Carlos André Jales Rocha, Ivaniza Leão Santana da Silva Costa, Luiz Henrique Lira Fernandes, Mateus Silva Fernandes, João Lucas Viginotti Souza, Andrea Paola Britos Gómez Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Privada del Este, filial Ciudad del Este, Paraguay DOI: 10.5281/zenodo.17795811 Recibido: 5 de noviembre de 2025; Aceptado: 17 de noviembre de 2025; Publicado: 3 de diciembre de 2025 RESUMEN Antecedentes: La leishmaniasis cutánea (LC) causada por Leishmania (Viannia) braziliensis presenta un espectro clínico variable, desde úlceras localizadas hasta formas mucosas destructivas. El fracaso terapéutico a los antimoniales es un problema creciente. A diferencia de otros modelos, la patología en la LC por L. braziliensis parece estar mediada por una respuesta inflamatoria exacerbada más que por una deficiencia inmunológica. Objetivo: Analizar sistemáticamente la evidencia científica reciente sobre la correlación entre los perfiles de respuesta inmune local (en la lesión) y la evolución clínica (curación, fracaso, cronicidad) en pacientes con LC por L. braziliensis.Métodos: Se realizó una revisión sistemática siguiendo las directrices PRISMA 2020. Se buscaron estudios originales observacionales publicados entre 2016 y 2024 en PubMed, Scopus, LILACS y Web of Science. Se incluyeron estudios que evaluaron marcadores inmunológicos directamente en lesiones de pacientes humanos y los correlacionaron con desenlaces clínicos. La calidad se evaluó mediante la escala Newcastle-Ottawa. Resultados: De 526 registros identificados, 24 estudios cumplieron los criterios de inclusión. La síntesis de hallazgos reveló que el fracaso terapéutico y la cronicidad se asocian consistentemente con una respuesta citotóxica exacerbada (alta expresión de Granzima B, NKG2D, y genes de la vía lítica), activación del inflamasoma NLRP3 y producción sostenida de IL1β. Además, se identificó una firma de inmunosenescencia (células T y NK senescentes) en lesiones crónicas. La curación se caracterizó por una regulación temprana de la inflamación, no por una mayor respuesta proinflamatoria. Conclusiones: La inmunopatología en la LC por L. braziliensis es impulsada por una respuesta Th1/citotóxica desregulada y senescente, no por una respuesta Th2. Estos hallazgos sugieren que las terapias dirigidas al huésped que modulan la inflamación podrían Fondos y subsidios recibidos: Los autores no recibieron fondos externos para la realización de esta investigación. Autor corresponsal: Dra. Paola Britos. Universidad Privada del Este, filial Ciudad del Este, Paraguay. Correo electrónico: [email protected] Inmunopatología en leishmaniasis cutánea ser coadyuvantes esenciales para mejorar el pronóstico. Palabras clave: Leishmania braziliensis; Leishmaniasis Cutánea; Inmunopatología; Citotoxicidad; Inflamasoma; Revisión Sistemática. 1 INTRODUCCIÓN La leishmaniasis cutánea (LC), causada predominantemente en las Américas por especies del subgénero Viannia como Leishmania (V.) braziliensis, presenta un espectro clínico complejo. El resultado de la infección está íntimamente ligado a la respuesta inmune del huésped, donde los linfocitos T CD8+ juegan un papel paradójico, contribuyendo simultáneamente al control del parásito y a la destrucción inmunopatológica del tejido (25,26,31). Históricamente, el paradigma Th1/Th2 ha sido el pilar para entender la leishmaniasis. Sin embargo, este modelo es insuficiente para explicar la patogénesis de la LC por L. braziliensis, donde una respuesta Th1 fuerte, lejos de ser puramente protectora, a menudo se asocia con una inflamación exacerbada y daño tisular. La evidencia reciente apunta a que el problema central no es el tipo de respuesta (Th1 vs. Th2), sino la regulación de una respuesta Th1/citotóxica «patológica» (26). Esta respuesta hiperinflamatoria se asocia directamente con los peores desenlaces clínicos. Múltiples mecanismos han sido implicados en esta patología, incluyendo la activación de inflamasomas como el NLRP3 y la presencia de factores parasitarios, notablemente el Leishmania RNA Virus 1 (LRV1) (18). De hecho, la presencia de LRV1 en parásitos de L. (Viannia) ha sido correlacionada con una mayor inflamación y un riesgo significativamente mayor de fracaso del tratamiento de primera línea y recaída sintomática (15). La asociación entre esta inflamación descontrolada y el fracaso terapéutico (1) subraya una necesidad clínica urgente: los fármacos antiparasitarios por sí solos pueden ser insuficientes si no se modula la respuesta inmunopatológica del huésped. Esto ha impulsado la investigación de «terapias dirigidas al huésped» (HDTs) como un enfoque novedoso para mejorar los resultados clínicos (24). A pesar de estos avances en la comprensión de mecanismos específicos, falta una síntesis sistemática que integre la diversa gama de marcadores inmunes locales —directamente en el sitio de la lesión— y los relacione con desenlaces clínicos clave. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión sistemática es analizar y sintetizar la evidencia científica disponible de los últimos 10 años sobre la correlación entre los perfiles de respuesta inmune local en la lesión y la evolución clínica en la leishmaniasis cutánea causada por L. braziliensis. 2 MÉTODOS 2.1 DISEÑO DE LA REVISIÓN Y PROTOCOLO Se condujo una revisión sistemática de la literatura siguiendo un protocolo preestablecido y adhiriéndose a las directrices de los Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) 2020. 90 Rev UniNorte Med •Santos et al. 2.2 CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD Los criterios de elegibilidad se definieron para responder a la pregunta de investigación: ¿Cómo se correlacionan los perfiles de respuesta inmune local con la evolución clínica de la leishmaniasis cutánea causada por L. braziliensis? •P (población): Pacientes humanos con diagnóstico confirmado de leishmaniasis cutánea (LC) por L. braziliensis o especies del subgénero Viannia. •I (exposición de interés): Evaluación de la respuesta inmune local, definida como cualquier medición de parámetros inmunológicos, incluyendo citoquinas, quimioquinas, ARNm y fenotipos celulares, directamente en biopsias, aspirados o márgenes de la lesión cutánea. •C (comparador): Estudios que incluyeran un comparador implícito o explícito basado en el desenlace. Por ejemplo, la respuesta inmune en pacientes que curaron vs. pacientes con fallo terapéutico, o la correlación entre un biomarcador y la severidad de la lesión. •O (desenlaces/outcomes): Evolución clínica de la enfermedad, incluyendo (pero no limitado a): curación (espontánea o postratamiento), cronicidad, fracaso terapéutico, recurrencia, severidad (ej. tamaño de la lesión) o progresión a enfermedad mucosa. •S (tipos de estudio/study designs): Se incluyeron estudios originales primarios (observacionales: cohorte, casos y controles, y transversales analíticos). Se excluyeron todas las formas de revisiones, reportes de caso sin análisis comparativo, y estudios puramente in vitro o en modelos animales. 2.3 FUENTES DE INFORMACIÓN Y ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA Se realizaron búsquedas sistemáticas en cuatro bases de datos electrónicas: PubMed, Scopus, LILACS y Web of Science. La estrategia combinó términos controlados (MeSH y DeCS) y palabras clave de texto libre para tres conceptos centrales: (A) la enfermedad (p. ej., “Leishmaniasis, Cutaneous”, “Leishmania braziliensis”), (B) la respuesta inmune (p. ej., “Immunity”, “Cytokines”, “Th1 Response”) y (C) el desenlace clínico (p. ej. “Prognosis”, “Treatment Outcome”, “Recurrence”). Se aplicó un filtro de tiempo para incluir únicamente artículos publicados en los últimos 10 años. 2.4 SELECCIÓN DE ESTUDIOS Y CARACTERÍSTICAS La Figura 1 muestra el proceso de cribado y selección de fuentes. La búsqueda inicial en las cuatro bases de datos identificó 526 registros. Tras la eliminación de 38 duplicados, se cribaron 488 títulos y resúmenes. De estos, 445 fueron excluidos por no cumplir los criterios de inclusión (p. ej., ser anteriores a 2016, revisiones, estudios en animales, o no medir la respuesta inmune local). Se recuperaron 43 artículos para una evaluación detallada de su texto completo. Durante la revisión de elegibilidad del texto completo, 19 artículos fueron excluidos, principalmente por evaluar la respuesta inmune sistémica (en sangre) en lugar de local (en la lesión), o por tener un desenlace incorrecto (p. ej., solo carga parasitaria sin inmunología). 91 Inmunopatología en leishmaniasis cutánea Figura 1. Flujograma PRISMA. 92 Rev UniNorte Med •Santos et al. Finalmente, 24 estudios cumplieron con todos los criterios de elegibilidad y fueron incluidos en la síntesis cualitativa (Tabla 1). Todos los estudios fueron de diseño observacional (transversal o cohorte), publicados entre 2016 y 2025. La mayoría de los estudios se centraron en pacientes infectados con L. (Viannia) braziliensis. Tabla 1. Características de los estudios incluidos (n=24). Autor (Año) Diseño Población Marcadores Principal hallazgo Amorim et al. (2019) (1) Cohorte LC L. braziliensis Transcriptómica Firma citolítica alta (GZMB, PRF1) predice fracaso del tratamiento. Amorim Sacramento (2024) (2) Cohorte LC L. braziliensis CCR5, CCL3 Ligandos CCR5 altos retrasan curación promoviendo migración CD8+. Covre et al. (2020) (5) Transversal LC L. braziliensis CD8+ senescentes Acumulación de CD8+ senescentes correlaciona con severidad. Covre et al. (2024) (6) Cohorte LC L. braziliensis NK senescentes NK senescentes se acumulan en pacientes con mala curación. Mendes-Aguiar (2016) (8) Cohorte LC L. braziliensis Fenotipos T Cronicidad asociada a cambio fenotípico de activación. Fantecelle et al. (2021) (9) Cohorte LC L. braziliensis Senescencia (p16) Firma de inmunosenescencia correlacionada con inmunopatología. Fantecelle et al. (2025) (10) Cohorte LC y Mucosa Senescencia Senescencia en lesiones primarias predice progresión mucosa. Faria et al. (2019) (11) Ensayo Clínico Mucosa (LM) TNF-α, IL-10 Pentoxifilina reduce células productoras de TNF-α. Ferraz et al. (2017) (12) Transversal LC L. braziliensis CD107a+ T Doble-Negativas y NKT son las principales citotóxicas. Figueiredo et al. (2025) (13) Cohorte LC L. braziliensis MAIT CD8+ Firma de células MAIT asociada a pacientes refractarios. Fowler et al. (2024) (14) Cohorte LC L. braziliensis Hipoxia Hipoxia local promueve fenotipo citotóxico patogénico. Giraldo-Parra (2024) (16) Longitudinal LC Viannia Transcriptómica Curación asociada a regulación temprana de inflamación. Guimarães et al. (2024) (17) Cohorte LC (LST-) CD8+, GZMB Pacientes anérgicos tienen más CD8+ y peor pronóstico. Continúa... 93 Inmunopatología en leishmaniasis cutánea Tabla 1 – continuación Autor (Año) Diseño Población Marcadores Principal Hallazgo Lago et al. (2018) (19) Cohorte LC L. braziliensis miR-361-3p Alta expresión de miR-361-3p predice fracaso y cura lenta. Leite-Silva et al. (2023) (20) RetrospectivaLC L. braziliensis IFN-γ, CD163 Regresión espontánea muestra mayor IFN-γ/NOS2. Moreira et al. (2017) (21) Transversal LC y LM Inflamasoma AIM2 e IL-1βelevados en lesiones mucosas severas. Navas et al. (2020) (23) Cohorte LC Viannia Genes innatos Curación asociada a disminución de genes inflamatorios. Novais et al. (2017) (25) Mecanístico LC L. braziliensis NLRP3, IL-1βCitotoxicidad CD8+ activa NLRP3 causando patología. Novais et al. (2021) (27) Ex vivo LC L. braziliensis Granzima B Inhibición con Tofacitinib reduce GZMB en lesiones. Nunes et al. (2018) (28) Cohorte LC L. braziliensis miRNAs miR-193b y miR-671 correlacionan con buena respuesta. Oliveira et al. (2024) (29) Cohorte LC y LM Vitamina D Expresión de VDR en lesiones correlaciona con desenlace. Ribeiro et al. (2021) (30) Cohorte LC L. braziliensis Células plasmáticas Ausencia de células plasmáticas asociada a curación. Sacramento et al. (2023) (31) Cohorte LC L. braziliensis NKG2D Alta expresión de NKG2D asociada a fracaso del tratamiento. Singh et al. (2023) (32) Cohorte LC L. braziliensis FOXP3 Baja FOXP3 asociada a retraso en resolución. 2.5 EVALUACIÓN DE RIESGO DE SESGO La calidad metodológica de los 24 estudios incluidos se evaluó utilizando la NewcastleOttawa Scale (NOS). La mayoría de los estudios (n=20) se clasificaron con un riesgo de sesgo moderado, principalmente debido a la naturaleza observacional de los diseños y a la falta de información detallada sobre el control de todos los factores de confusión. Cuatro estudios se consideraron de riesgo bajo-moderado debido a sus robustos diseños de cohorte longitudinales que comparaban explícitamente grupos de desenlace (p. ej., curados vs. fracaso terapéutico). 2.6 SÍNTESIS DE HALLAZGOS Debido a la alta heterogeneidad en las metodologías de laboratorio (transcriptómica, inmunohistoquímica, qPCR), los marcadores medidos (miRNA, citoquinas, fenotipos celulares) y las definiciones de desenlaces (fracaso terapéutico, tamaño de la lesión, 94 Rev UniNorte Med •Santos et al. progresión), un metaanálisis cuantitativo no fue viable. En su lugar, se realizó una síntesis cualitativa (narrativa) de los hallazgos, agrupando los estudios por temas inmunológicos y de desenlace para identificar patrones recurrentes, según lo definido en el protocolo. 3 RESULTADOS La síntesis de los 24 estudios reveló un tema central y recurrente: la patología, la cronicidad y el fracaso terapéutico en la LC por L. braziliensis no se asocian con una respuesta Th2, sino con una respuesta inflamatoria y citotóxica Th1 exacerbada, desregulada y persistente. Los hallazgos se agruparon en tres temas principales: TEMA 1: CITOTOXICIDAD (CD8+, GZMB, NK) COMO MEDIADORA DE PATOLOGÍA Y FRACASO TERAPÉUTICO Múltiples estudios identificaron la citotoxicidad como un motor clave de la inmunopatología y un predictor de mal pronóstico. •Asociación con fracaso terapéutico: La expresión elevada de genes de la vía citotóxica (1) y marcadores específicos como NKG2D, que promueve la citotoxicidad de células T CD8+, se asociaron significativamente con el fracaso del tratamiento (31). La expresión de microRNAs que regulan la citotoxicidad (como miR-361-3p, que regula Granzima B [GZMB] y TNF) también se correlacionó con el fracaso terapéutico y un mayor tiempo de curación (19). •Mecanismos de patología: Se demostró que la citotoxicidad de las células T CD8+ media la patología local mediante la activación del inflamasoma NLRP3 y la producción de IL-1β(25). La inhibición de GZMB pudo bloquear esta patología (4). •Impulsores de la patología: Esta respuesta citotóxica patológica es impulsada por factores locales. La hipoxia en la lesión, mediada por neutrófilos, demostró inducir respuestas patogénicas de células T CD8+ (14). Además, la migración de estas células T CD8+ patológicas a la lesión es dependiente de CCR5 (2). •Fenotipo celular: Los pacientes con peor pronóstico (LST-negativos) mostraron, paradójicamente, más células T CD8+ y GZMB en sus biopsias (17). Sin embargo, un estudio (12) sugirió que las células T Doble-Negativas (CD4-CD8- ) y las NKT, más que las CD8+ clásicas, eran las principales células citotóxicas (CD107a+) en la lesión. TEMA2: INFLAMACIÓNSOSTENIDAVS.REGULACIÓNENLARESOLUCIÓNDELESIONES La curación de la lesión no se asoció con una mayor inflamación, sino con una regulación y resolución de la respuesta inflamatoria, a menudo deteriorada en casos crónicos. •Curación como regulación: La curación exitosa se caracterizó por una supresión de la inflamación mediada por células T y de la activación de neutrófilos, 95 Inmunopatología en leishmaniasis cutánea un proceso que comienza en los primeros 10 días de tratamiento (16). Los casos de regresión espontánea mostraron una respuesta más eficiente, con mayor IFN-γ/NOS2 pero menos macrófagos y neutrófilos (20). •Fallo terapéutico como inflamación sostenida: Los pacientes que fracasaron en el tratamiento mostraron una inflamación sostenida y vías de curación de heridas deficientes (16). El fracaso terapéutico se asoció con una mayor expresión local de Prostaglandina E2 (PGE2), que contribuye a la supervivencia del parásito (22). El polimorfismo en los genes de la vía de la Vitamina D, que modulan la inflamación, también se relacionó con los resultados terapéuticos (29). •El rol de los Treg: El papel de las células T reguladoras (Treg) parece ser protector contra la patología. Un estudio demostró que una baja expresión de FOXP3 (marcador de Treg) en la lesión se asociaba con una alta expresión de IFNG, mayor carga de S. aureus y una resolución retrasada de la lesión (32). TEMA 3: INMUNOSENESCENCIA COMO MARCADOR DE SEVERIDAD Y CRONICIDAD Un tema emergente en los estudios más recientes es la asociación entre la patología y la acumulación de células inmunes senescentes (envejecidas) en la lesión. •Acumulación en lesiones: Se identificaron firmas transcriptómicas robustas de inmunosenescencia en las lesiones de LC, vinculadas a la inmunopatología (9). Específicamente, se demostró la acumulación de células T CD8+ y células NK senescentes (NKG2C+CD57+) (5,6). •Correlación con el desenlace: Esta acumulación de células senescentes se correlacionó positivamente con el tamaño de la lesión (severidad) (5) y con el deterioro de la curación de la lesión (6). Notablemente, un estudio sugirió que las firmas genéticas de senescencia podrían incluso predecir la progresión de la LC a la forma mucosa (MLP) (10). 4 DISCUSIÓN Esta revisión sistemática de 24 estudios originales proporciona evidencia robusta de que la evolución clínica desfavorable en la leishmaniasis cutánea (LC) por L. braziliensis no es consecuencia de una respuesta inmune deficiente o sesgada hacia Th2, sino el resultado de una respuesta inflamatoria y citotóxica desregulada. Los hallazgos integrados sugieren un cambio de paradigma fundamental: la maquinaria lítica del huésped, evolutivamente diseñada para la protección intracelular, se convierte en el principal motor del daño tisular y del fracaso terapéutico en la infección por L. braziliensis. Históricamente, la respuesta Th1 y la actividad de los linfocitos CD8+ se consideraban esencialmente protectoras contra Leishmania. Sin embargo, nuestros resultados indican que la expresión exacerbada de marcadores citotóxicos como Granzima B, NKG2D y genes asociados a la vía lítica en la lesión predice consistentemente el fracaso del tratamiento (1,14). Este hallazgo se alinea con la revisión crítica de Novais et al., quienes describen la naturaleza «buena, mala y fea» de las células T CD8+ (26). Mientras que estas células son esenciales para el control de parásitos en modelos de L. major, en la infección por L. braziliensis su función lítica parece disociarse del control 96 Rev UniNorte Med •Santos et al. parasitario eficiente. Fonseca et al. (2025) detallan cómo la citotoxicidad mediada por gránulos, si bien elimina células infectadas, desencadena una muerte celular lítica masiva de células del huésped no infectadas o «espectadoras» (bystander killing) (7). Esta destrucción tisular no solo perpetúa la úlcera, sino que libera señales de peligro (DAMPs) que amplifican la inflamación, creando un bucle de retroalimentación positiva que impide la cicatrización. Nuestra revisión identificó consistentemente la activación del inflamasoma NLRP3 y la producción de IL-1βcomo marcadores de severidad (21,25). Este fenómeno encuentra su explicación mecanística en la literatura de soporte. En el contexto de una carga parasitaria persistente, la activación crónica de NLRP3 por el daño tisular (inducido por las propias células CD8+ citotóxicas) conduce a una liberación patológica de IL-1β. Esta citoquina es un potente mediador proinflamatorio que recluta más neutrófilos y monocitos al sitio de la lesión, alimentando la hiperinflamación. Por lo tanto, el fracaso terapéutico en estos pacientes no se debe a la falta de activación inmune, sino a una activación aberrante donde el inflamasoma perpetúa el daño en lugar de resolver la infección. Un hallazgo novedoso y significativo de esta revisión es la identificación de la inmunosenescencia local como un biomarcador de cronicidad. La acumulación de células T CD8+ y NK con fenotipo senescente (CD57+, KLRG1+, TEMRA) en las lesiones (5,9) sugiere un agotamiento del sistema inmune local debido a la estimulación antigénica crónica. Estas células senescentes no son inertes. Por el contrario, adquieren un Fenotipo Secretor Asociado a la Senescencia (SASP), secretando activamente citoquinas proinflamatorias, quimioquinas y proteasas que degradan la matriz extracelular (3). En el contexto de la leishmaniasis, proponemos que este fenómeno de «inflammaging» local impide la reepitelización y mantiene la úlcera activa, explicando la correlación observada entre las firmas de senescencia y el mayor tiempo de curación. Es crucial considerar que la respuesta hiperinflamatoria observada en muchos de los estudios incluidos podría estar exacerbada por la presencia del Leishmania RNA Virus 1 (LRV1). Este endosimbionte viral actúa como un potente adyuvante innato, activando el receptor TLR3 del huésped y desencadenando una cascada de interferones tipo I y citoquinas proinflamatorias (15). Esta «hiperinflamación viral» está significativamente asociada con el fracaso del tratamiento de primera línea y la recaída sintomática. Esto sugiere que la estratificación de pacientes no solo debería considerar la especie de Leishmania, sino también la presencia de LRV1, ya que estos pacientes podrían requerir regímenes terapéuticos distintos. Entre las limitaciones de esta revisión se encuentra la heterogeneidad metodológica de los estudios primarios, lo que impidió realizar un metaanálisis cuantitativo. Además, la mayoría de los estudios son transversales, lo que dificulta establecer una relación causal definitiva entre los marcadores inmunológicos y el desenlace clínico. Sin embargo, una fortaleza clave es la inclusión de estudios recientes que utilizan tecnologías avanzadas como la transcriptómica, lo que permite una visión más profunda de los mecanismos moleculares de la enfermedad. Además, el enfoque en la respuesta inmune local proporciona una perspectiva más relevante clínicamente que los estudios basados únicamente en sangre periférica. 97