Subclinical atrial fibrillation in patients with cardiac implanted electronic devices

Б  том ХXXI, 2025, № 3 ДРУЖЕСТВО НА КАРДИОЛОЗИТЕ В БЪЛГАРИЯ ОБЗОРИ REVIEWS СУБКЛИНИЧНО ПРЕДСЪРДНО МЪЖДЕНЕ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ИМПЛАНТИРУЕМИ СУБКЛИНИЧНО ПРЕДСЪРДНО МЪЖДЕНЕ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ИМПЛАНТИРУЕМИ СЪРДЕЧНИ УСТРОЙСТВА СЪРДЕЧНИ УСТРОЙСТВА Д. Топалов Първа кардиологична клиника, УМБАЛ „Света Марина“ – Варна Медицински университет „Проф. д-р П. Стоянов“ – Варна SUBCLINICAL ATRIAL FIBRILLATION IN PATIENTS WITH CARDIAC IMPLANTED SUBCLINICAL ATRIAL FIBRILLATION IN PATIENTS WITH CARDIAC IMPLANTED ELECTRONIC DEVICES ELECTRONIC DEVICES D. Topalov First Cardiology Clinic, University Hospital “Sveta Marina” – Varna, Medical University – Varna Резюме.Субклинично предсърдно мъждене (SCAF) при пациенти с имплантируеми електронни сърдечни устройства (CIED) е съществена област на изследване в кардиологията. То се изразява в епизоди на предсърдно мъждене при асимптомни пациенти, регистрирани чрез устройства за продължително мониториране на сърдечния ритъм. Поради това, ранната диагностика се оказва трудна при пациенти без CIED или при липса на преносими устройства за продължително мониториране на сърдечния ритъм. Имплантируемите устройства, като постоянни пейсмейкъри (PPM), имплантируеми кардиовертер дефибрилатори (ICD), устройства за ресинхронизация (CRT) и имплантируеми сърдечни монитори (IRL), са основата за откриването на епизодите на SCAF, като предоставят непрекъснато наблюдение и регистриране на електрическата активност на сърцето. Ранното откриване на SCAF, позволява навременно прилагане на профилактични или терапевтични мерки, което води до редукция не само на тежестта на заболяването, но и до значително намаляване на заболяемостта и смъртността при тези пациенти. Широкото приложение на CIED и преносими електронни устройства доведе до диагностициране на субклинично предсърдно мъждене при значителна част от населението. Това от своя страна, би довело до редукция на тромбоемболичните инциденти чрез започване на своевременна антикоагулантна терапия. Въпреки това все още липсват ясни препоръки в кой момент и при коя част от населението дългосрочната антикоагулация е оправдана спрямо хеморагичния риск. Този обзор цели да се разгледат съществуващите данни и да се идентифицират текущите пропуски в знанията. Ключови думи:предсърдно мъждене, инсулт, пейсмейкър, емболизъм, субклинично, имплантируем, регистриране Адрес за кореспонденция: Д-р Димитър Топалов, Първа кардиологична клиника, УМБАЛ „Света Марина“ – Варна, бул. „Христо Смирненски“ 1, България, 9010, Варна, e-mail: topalov[email protected] Abstract. The subclinical atrial fi brillation (SCAF) in patients with cardiac implanted electronic devices (CIED) is a critical area of research in cardiology. It represents episodes of atrial fi brillation (AF) that occur in patients without any noticeable symptoms, registered by electronic devices for prolonged rhythm monitoring. Because of that, early diagnosis has proven to be diffi cult in the absence of advanced monitoring tools, such as smart electronic devices or implantable cardiac hardware. CIED, such as permanent pacemakers (PPM), implantable cardioverter defi brillators (ICD), resynchronization devices (CRT) and Loop Recorders (IRL) are fundamental in the detection of such episodes and provide continuous monitoring of the cardiac electrical activity. The early detections of SCAF provide the ability to initiate early prophylactic or therapeutic measurements that will help reduce not only the burden of disease, but also to reduce morbidity and mortality. The widespread use of CIED`s and wearable devices has led to the detection of subclinical AF in a signifi cant portion of the population. Thus, this detection may often help reduce the incidents of thromboembolism by initiating anticoagulation therapy. However, it is still unknown at what point and in which population long-term anticoagulation is benefi cial, having also in consideration the hemorrhagic risk. This review aims to explore the existing data and to identify the current gaps in knowledge. Key words: atrial fi brillation, stroke, pacemaker, arrhythmia, embolism, subclinical, implantable, detection Address for correspondence: Dimitar Topalov, MD, First Cardiology Clinic, University Hospital “Sveta Marina” – Varna, 1, Hristo Smirnenski Bul., BG – 9010 Varna, e-mail: topalov[email protected] This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY 4.0), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited. doi: 10.3897/bgcardio.31.e167638 Д. Топалов 36 В Предсърдното мъждене (AF) е най-честото устойчиво нарушение на сърдечния ритъм и се счита за епидемия в световен мащаб. То е свързано с увеличена заболяемост и смъртност и води до значим товар върху здравните системи. AF се свързва с двукратно увеличение на случаите на миокарден инфаркт [1], петкратно увеличение в честотата на исхемичен мозъчен инсулт [2] и сърдечна недостатъчност. Също така е свързано с когнитивни нарушения и развитие на деменция [3]. През последните десетилетия средния брой загубени години живот поради AF значително се е подобрил, но в съвременната практика остава разлика от 2 години в сравнение с популацията без AF [4]. То също така допринася и за значително увеличение на разходите в здравеопазването за диагностични и терапевтични процедури, вкл. интервенционално лечение на AF и неговите усложненията, достигащи до 26 млрд. щатски долара годишно само в САЩ [5]. Проучването Global Burden of Disease (GBD) показа, че 59,7 млн. души по света са диагностицирани с AF през 2019 г. [6]. Демонстрира се значително увеличение на диагностицираните пациенти от 78,2% за периода 2010-2019 г., като диагностицираните лица за 2010 г. са 33,5 млн. [7]. За съжаление, истинската честота на AF е много по-висока, дължаща се на големия брой пациенти, които не са диагностицирани поради липса на симптоми, невъзможността да се разграничат от други съпътстващи заболявания или липсата на програми за скрининг. Освен това съществуват прогностични проучвания, които предвиждат повече от двойно увеличение на честотата на AF от 2010 до 2060 г. във възрастовата група над 55 год. [8]. Въпреки това стандартизираната за възрастта честота, отчетена в GBD, остава относително стабилна между 1990 и 2019 г. Това наблюдение показва, че увеличената честота е в голяма степен повлияна от увеличението на средната продължителност на живота с 12,5% за същия период, нарастването на диагностичните възможности и широкото използване на преносими умни устройства с възможност за ЕКГ мониториране и диагностика. През последните две десетилетия значително нараства както употребата на имплантируеми електронни сърдечни устройства (CIED), така и на преносими устройства, което неизбежно води до повишаване в диагностицирането на AF, като в това число се регистрира и висок процент на субклинично предсърдно мъждене (SCAF). Очаква се също така, че с подобряването на диагностичните алгоритми и с внедряването на изкуствен интелект (AI), процентът на диагностицираните лица значително ще се увеличи през следващите декади. Като I Atrial fi brillation (AF) is the most common sustained cardiac rhythm disorder and is considered as un epidemic worldwide. It is solely associated with increase morbidity and mortality and is resulting in high burden of healthcare systems. AF is associated with a two-fold increase in myocardial infarction [1], fi ve-fold increase in ischemic stroke [2] and heart failure. It is also associated with cognitive decline and dementia [3]. During the last decades, the mean number of life-years lost to AF has signifi cantly improved, but in contemporary practice, a two-year gap remains compared to individuals without atrial fi brillation [4]. Atrial fi brillation presents also a signifi cant increase in health-care cost for diagnostic and therapeutic procedures, including interventional treatment of AF and managing the complications, reaching up to 26 billion US dollars annually solely in the United States [5]. The Global Burden of Disease (GBD) study demonstrated that 59.7 million individuals worldwide are diagnosed with AF in 2019 [6]. It also demonstrates a signifi cant increase in the diagnosed patients of 78.2% for the period from 2010-2019, as the diagnosed individuals in 2010 were 33.5 million [7]. Unfortunately, the true prevalence of AF is much higher because of the large number of patients that are not diagnosed due to the lack of symptoms, the inability to distinguish them from other comorbidities or the lack of screening programs. Furthermore, there are projection studies that predicts more than double increase in the prevalence of AF from 2010 to 2060 in the age group of 55 years and over [8]. However, the age-standardized prevalence reported in the GBD remined relevantly stable between 1990 and 2019. This observation indicates that the increased prevalence is signifi cantly aff ected by the 12.5% increase in longevity for the same period, increased in the diagnostic abilities and wide spread use of wearable smart devices with ECG capabilities. There is also a signifi cant increase in the use of cardiac implantable electronic devices (CIED) and mobile-based devices for the last two decades, which inevitably has increased the diagnostics of AF and also the diagnosis of subclinical atrial fi brillation (SCAF). It is expected, that with the improvement of diagnostic algorithms and the implementation of artifi cial intelligence (AI) in the wearable devices, the percentage of diagnosed individuals will signifi cantly 37 Субклинично предсърдно мъждене... се взема под внимание това, терминът „субклинично предсърдно мъждене“ навлезе в литературата и честотата му бързо нараства като относителен дял сред диагностицираните с AF пациенти. С   По дефиниция това понятие обхваща асимптомните пациенти с предсърдно мъждене, диагностицирано чрез имплантируемо сърдечно устройство и/или чрез продължителен холтер-ЕКГ мониторинг [9]. Все подостъпните и разпространени преносими устройства с възможност за ЕКГ мониториране и тяхното подобряване, като дългосрочни холтер-ЕКГ за мониторинг до 30 дни и имплантируеми сърдечни устройства, неизбежно увеличиха диагностицирането на SCAF. Проведени са множество клинични проучвания с цел подобряване на диагностиката и откриване на клинични предиктори. Особен интерес представлява проучването EMBRACE (30-Day Cardiac Event Monitor Belt for Recording Atrial Fibrillation After a Cerebral Ischemic Event). В него са включени 572-ма пациенти с криптогенен инсулт през последните шест месеца. Участниците са разделени на две групи. Интервенционална група с 30-дневен неинвазивен монитор за събития и контролна група, която е преминала 24-часово холтер-ЕКГ мониториране. Резултатите показват петкратно по-висока честота в регистрирането на SCAF при интервенционалната група в сравнение с контролната (16.1 срещу 3.2%, p < 0.001) [10]. Проучването ASSERT (Asymptomatic Atrial Fibrillation and Stroke Evaluation in Pacemaker Patients and the Atrial Fibrillation Reduction Atrial Pacing Trial) показа, че при 34.7% (895 от 2580) от всички включени пациенти с имплантиран постоянен пейсмейкър (PPM), без предходни данни за AF и непровеждащи перорална антикоагулантна терапия (OAC), се регистрира субклинично предсърдно мъждене от CIED [11]. През годините с увеличаване на употребата и сложността на имплантируемите електронни сърдечни устройства, както и с развитието и широкото разпространение на мобилните умни устройства бе установено, че до 40% от епизодите на AF са асимптомни [12]. Тези доказателства доведоха до необходимостта от скрининг за AF, с цел идентификация на потенциални пациенти, нуждаещи се от OAC за намаляване на риска от неблагоприятни събития [13]. Новите умни устройства откриват измененията в сърдечния ритъм и представляват допълнително средство за скрининг [14]. Множество изследвания подчертават необходимостта от скрининг и профилактика на усложненията от асимптомно AF, тъй като е установено, че тромбоincrease in the next decades. That being said, the term subclinical atrial fi brillation has entered the literature and is rapidly growing as a percentage in the individuals diagnosed with AF. S   By defi nition, this term encompasses asymptomatic patients with atrial fi brillation diagnosed by an implantable cardiac device and/or through prolonged Holter ECG monitoring, as well as consumer-based wearable monitors [9]. The increase in availability of wearable devices with ECG diagnostic capabilities and the improvement in diagnostic technologies such as long-term Holter ECG monitoring devices for prolonged monitoring up to 30 days and the implantable cardiac devices, inevitably had increased the diagnosis of SCAF. Numerous clinical trials were conducted in order to improve the diagnosis of SCAF and to discover clinical predictors. Particular interest represents the EMBRACE (30-Day Cardiac Event Monitor Belt for Recording Atrial Fibrillation After a Cerebral Ischemic Event) trial. It has enrolled 572 patients with cryptogenic stroke in the last six months. The participants were divided into two groups. Interventional group with 30-day non-invasive event monitor and a control group which undergone 24-hour Holter ECG. The results showed a fi ve-fold higher frequency in SCAF registration in the interventional group, compared to the control group (16.1% vs 3.2% with P<0.001) [10]. The ASSERT (Asymptomatic Atrial Fibrillation and Stroke Evaluation in Pacemaker Patients and the Atrial Fibrillation Reduction Atrial Pacing) has shown that 34.7% (895 out of 2580) of all enrolled patients with implanted permanent pacemaker (PPM) and no prior history of AF and no oral anticoagulation (OAC) therapy, had CIED detected AF [11]. Over the years, with the increase in complexity and the use of CIED, as well as the development and widespread of mobile-based and wearable devices, it has been shown that up to 40% of AF episodes are asymptomatic [12]. This evidence led to the understanding of the increased need of screening for AF in order to identify potential patients in need of OAC and reduce the risk of adverse events [13]. The current smart devices detect the alterations in the cardiac rhythm and provide further means to expand the implementation of screening strategies [14]. Numerous studies had highlighted the need for screening and prophylactics of the complications of asymp- Д. Топалов 38 емболичния риск е същия, като при симптомните пациенти [15]. Мозъчносъдовата емболия, водеща до исхемичен мозъчен инсулт и когнитивни нарушения, е едно от най-страшните усложнения на AF. Тя съставлява до 30% от всички исхемични инсулти, като голяма част от тях се дължат на SCAF [16]. За да се оценят количествено субклиничните епизоди на AF, открити чрез продължително наблюдение на сърдечния ритъм или регистрирани събития, бе въведен терминът товар на предсърдно мъждене (AFB). Той се изразява с времето в AF, измерено за точно определен период на мониторинг (ден, седмица, месец) [17, 30]. Към момента товарът на AF не е включен в нито една оценъчна скала за стратификация на риска, но бе отбелязана корелация между него и наличието на надкамерни аритмии. При пациенти със симптомно AF диагнозата се поставя рано поради хемодинамични нарушения, докато пациентите със SCAF могат първоначално да се презентират със сериозен тромбоемболичен инцидент. По-ранното откриване на субклинично AF може да позволи своевременно стартиране на OAC терапия и предотвратяване на тромбоемболичните събития, като по този начин ще се намалят заболяемостта и смъртността [18]. Регистрирано от електронни устройства субклинично предсърдно мъждене В днешно време съществува широк спектър от устройства, способни да откриват SCAF – от преносими до имплантируеми. Те регистрират електрическата активност на сърцето и въз основа на честотата и регулярността в R-R интервала могат да разпознават предсърдни високочестотни активности (AHRE). Повечето от наличните устройства, особено CIED, позволяват непрекъснато наблюдение на сърдечния ритъм и съхранение само на събития, които отговарят на определени критерии. Основната част от наличните данни са събрани от имплантируеми сърдечни устройства с предсърден електрод или сензор, които регистрират интракардиални електрограми. Основните програмируеми критерии за регистриране на събития са честота (между 175 и 220), продължителност на събитието, R-R регулярност и локализация на събитието – предсърдна или камерна. При пациенти с устройства само с камерен електрод, като еднокухинен (ICD), са създадени дискриминантни алгоритми с цел избягване на неприемливи шокове. Разграничаването се извършва чрез оценка на четири различни параметъра – начало на RR, стабилност на RR, морфология на камерната интракардиална електрограма (VEGM), събрана чрез униполярно отвеждане, и продължителността на устойчивата тахикардия. Оценявайки тази информация и следвайки определени алгоритми, CIED tomatic AF as it has been shown that the baseline thromboembolic risk is the same as in symptomatic AF patients [15]. Cerebral embolism, leading to ischemic stroke and cognitive decline are one of the most dreaded complications of AF. They account for up to 30% of all ischemic strokes and a large amount are due to SCAF [16]. In order to quantify the subclinical episodes of AF, detected by a continuous heart rhythm monitoring or event detection, the term atrial fi brillation burden (AFB) was introduced. It represents the time in AF for a given period (day, week, month) [17, 30]. Currently, the AF burden is not included in any risk stratifi cation scores, however a strong correlation with predominantly supraventricular arrhythmic markers was noted. In patients with symptomatic AF, diagnosis is made early due to hemodynamic complains, whereas patients with SCAF may present initially with a serious thromboembolic incident. A much earlier detection of subclinical AF may allow for a timely introduction of OAC therapies and prevention of thromboembolism, thus reducing the morbidity and mortality [18]. Electronic device detected subclinical atrial fi brillation Nowadays, there is a wide array of devices capable of detecting SCAF from wearable to implanted. They all rely on the detection of the heart electrical activity and based on the rate and the R-R rhythm irregularities, they can recognize atrial high-rate activities (AHRE). Most of the available devices, particularly the CIED, allow for continuous heart rate monitoring and storage only of events, meeting certain criteria. The bulk of the available data is gathered from implantable cardiac devices with atrial leads or sensors that registers intracardiac electrograms. The primary programable criteria for event detection are rate thresholds (in between 175 and 220), duration of the event, R-R regularity and origin of the event – atrial or ventricular. In patients with single chamber devices such as implantable cardioverter defi brillator algorithms for discrimination of ventricular from supraventricular tachycardias were designed primarily to avoid inappropriate shocks. Detection was made assessing four diff erent parameters – RR onset, RR stability, ventricular electrogram morphology (VEGM) gathered by unipolar detection and sustained rate duration. Assessing that information and following 39 Субклинично предсърдно мъждене... съхраняват събития с висока честота и успешно ги разграничават по произход с до 95% точност. При пациенти с имплантируем Loop Recorder стабилността на RR интервала и честотата са основните дискриминанти, поради липсата на способност за регистрация на предсърдната активност или униполярен сенсинг. Въпреки това голямо ограничение проучването XPECT (Reveal XT Performance Trial) показа, че имплантируемите устройства с алгоритъм за откриване на AF имат специфичност 98.5% и чувствителност 96.4% за тяхната регистрация [19]. Въз основа на общата продължителност за даден период от време епизодите на AHRE се оценяват количествено като товар на предсърдно мъждене. Диагнозата на AF се поставя чрез визуална интерпретация на съхранените събития, тъй като съществува риск от фалшиво положителни резултати. Те възникват от рядко срещаното, но съществуващо регистриране на далечни потенциали, поради неподходящи параметри на устройството или поради артефакти/шум на предсърдния канал. Преносимите устройства биват лепящи се пластири със сензори, гривни, смарт часовници, пръстени и други. Регистрирането обикновено се основава на фотоплетизмография, единични, рядко множество ЕКГ отвеждания или комбинация от двете. Към момента лепящите се пластири имат най-висока точност за диагностика на предсърдно мъждене от наличните преносими устройства. Въпреки това тези устройства все още са несигурни в автоматичната диагностиката на AF и събраните от тях данни трябва да бъдат прегледани и интерпретирани индивидуално. Това е особено важно, когато AF се открива чрез фотоплетизмография, а не чрез ЕКГ отвеждане [20]. В днешно време непрекъснатото ЕКГ мониториране чрез имплантируеми електронни устройства е златен стандарт за откриване на субклинично предсърдно мъждене. Ограничените във времето подходи, като продължително холтер-ЕКГ мониториране или пластири, имат успеваемост в диапазона от 31 до 71% при едномесечно проследяване. В сравнение с тях двукухинен PPM има чувствителност до 95% за откриване на AHRE [21]. За да се намалят фалшиво положителните събития (17.3%) за AF, в повечето проучвания се използва времеви праг от > 5 min и визуално потвърждение. Скорошен метаанализ на 54 проучвания съобщава за честота на SCAF от 28.1% при пациенти без известено AF и установява, че честотата се увеличава с възрастта и съпътстващите заболявания [22]. Следователно рутинното проследяване на имплантируемите устройства и оценката на регистрираните събитията са задължителни, не само за безопасното и коректно функциониране на устройствата, но и за откриването на SCAF и предприемане на ранни терапевтични мерки. certain algorithms, CIED stores high-rate events and successfully discriminated them by origin with up to 95% accuracy. In patients with implantable Loop Recorders, RR-stability and rate are the main discriminants due to the lack of atrial sensing ability. Despite that major limitation, XPECT (Reveal XT Performance Trial) trial showed that a subcutaneous device with AF detection algorithm had excellent accuracy (98.5%) and sensitivity (96.4%) in detecting AF [19]. Based on the combined duration for a given period of time, the AHRE episodes are quantifi ed as atrial burden. The diagnosis of AF is made by visual interpretation of the stored events, because there is a risk for false positives. Those arise from the rare farfi eld sensing due to inappropriate device sensing parameters or due to artefacts/noise on the atrial lead. Wearable devices are presented by adhesive patches with sensors on the chest, wristbands, smart watches, rings etc. The detection usually is based on photoplethysmography, single, rarely multiple ECG leads or combination of both. Currently the adhesive patches have the highest accuracy for diagnostic of AF from all wearable devices. Consumer-grade devices are still uncertain in the automated diagnostics of AF and data collected from them needs to be reviewed and interpreted individually. That is particularly the case when AF is detected with photoplethysmography rather than direct ECG recording [20]. Nowadays, continuous ECG monitoring from CIED represents the gold standard for detection of SCAF. Time limited approaches, such as prolonged Holter ECG or wearable patches have sensitivity ranging from 31% to 71% for monthly recordings. In comparison, a dual chamber pacemaker has estimated sensitivity as high as 95% in the detection of AHRE [21]. In order to reduce the false positive events (17.3%), a time limit of > 5 min is usually used in most of the studies combined with visual confi rmation. A recent meta-analysis of 54 studies has reported a pooled prevalence of SCAF of 28.1% in patients without known AF and found that the prevalence increases with age and comorbidity [22]. Therefore, routine device follow-up and event assessment is mandatory not only for device-related safety, but also for detection of SCAF and early therapeutic measurements. Д. Топалов 40 Клинично значение и тромбоемболичен риск при пациенти със субклинично предсърдно мъждене До този момент няма категорични препоръки за лечение на пациенти със SCAF главно поради хетерогенността на дефиницията и различията в параметрите и резултатите от предходните клинични проучвания. Поради това е трудно да се определи минималното предсърдно обременяване със SCAF, при което става оправдано стартирането на терапия с OAC. Доказано е, че събития с продължителност над 12 часа (h) са независимо свързани с увеличен тромбоемболичен риск, както и с развитие на клинично AF [23]. От друга страна, събития с по-кратка продължителност имат противоречиви резултати по отношение на значимостта за тромбоемболизъм. Клиничните проучвания показват също, че въпреки наличието на повишен риск от емболични събития, в сравнение пациентите без SCAF, той е по-нисък отколкото при пациенти със симптоматично AF [2427]. Това прави от съществено значение определянето на предсърдния товар на SCAF за започване на OAC и на вероятността за прогресия на състоянието към клинично AF. Проведеното многоцентрово, двойносляпо, рандомизирано проучване – NOAH-AFNET 6 (Nonvitamin K antagonist Oral anticoagulants in patients with Atrial High-rate episodes), включващо 2536 пациенти на възраст ≥ 65 год. и регистрирано AHRE > 6 min, има за цел да установи ефективността и безопасността на OAC при пациенти със SCAF спрямо плацебо. То е прекратено преждевременно поради опасения за безопасността на пациентите и липса на ефективност. Включените пациенти са с висок тромбоемболичен риск и среден CHA2DS2VASc скор от 4 точки, като са разделени в две рамена – група на терапия с едоксабан и плацебо група в съотношение 1:1. Интерес представлява фактът, че 18% от пациентите със SCAF са диагностицирани с AF към момента на приключване на изследването, определящо го като независим предиктор за прогресия към клинично AF. NOAH-AFNET 6 не демонстрира редукция на сърдечно-съдовата смъртност, инсулта или емболията с едоксабан в сравнение с плацебо и е свързано с увеличение на основната крайна точка за безопасност, предимно поради големи кръвоизливи. Резултатите ясно показват необходимостта от потвърждение чрез ЕКГ и/или холтер-ЕКГ на налично AF преди започване на терапия с OAC при пациенти с AHRE. Също така проучването показа, че прогресията към клинично AF е по-често срещана при пациенти с AHRE с продължителност > 24 h [28]. Данните, получени от ASSERT, също подкрепят тезата, че SCAF е мощен предиктор за бъдеща проClinical signifi cance and thromboembolic risk in patients with subclinical atrial fi brillation Currently, there are no guidelines for the management of patients with SCAF, mainly because of the heterogeneity of SCAF defi nition and the diff erences in the conducted clinical trials. This makes it diffi cult to determine the optimal AF burden and duration of SCAF that could lead to clinical benefi t from the initiation of OAC therapy. It has been shown that events with duration of > 12 h are independently associated with thromboembolic risk, as well as the progression to clinical AF [23]. On the other hand, events with shorter duration have confl icting results for the signifi cance for thromboembolism. Clinical trials have shown that although there is elevated risk of embolic events, compared to patients without SCAF, it is lower than the embolic risk for patients with clinical AF [2427]. This makes the estimation of SCAF atrial burden mandatory for the benefi cial initiation of OAC therapy and the estimation of the likelihood to progression to clinical AF. The multicentre, double blinded, randomized – Non-vitamin K antagonist Oral anticoagulants in patients with Atrial High-rate episodes (NOAH-AFNET 6) including 2 536 patients of age ≥ 65 with registered AHRE episodes > 6 min which had the goal to determine the safety and effi cacy of OAC in patients with SCAF compared to placebo, was stopped prematurely due safety concerns and futility. It`s focus were patients with high thromboembolic risk and median CHA2DS2-VASc score of 4 which were divided into two arms – the fi rst group was on therapy with Edoxaban and the second group on placebo in 1:1 ratio. It showed that 18% of the patients with SCAF were diagnosed with AF at the time of study completion. That determined SCAF as an independent predictor for the progression to clinical AF. NOAH-AFNET 6 demonstrated no reduction in cardio-vascular (CV) death, stroke or embolism with Edoxaban compared to placebo and it was associated with an increase in the primary safety outcome, driven predominantly by major bleeding. The results clearly suggested to demand ECG or Holter ECG confi rmation prior to initiating OAC in patients with AHRE. It also showed that the progression to clinical AF was more common in patients with AHRE direction > 24 h [28]. The data from ASSERT also support the notion that SCAF is a powerful predictor of future progres- 41 Субклинично предсърдно мъждене... гресия към клинично AF, което води до съществени съображения спрямо терапевтичния подход при тези пациенти. Това се изразява в увеличение на относителния риск от 5.56 (95% Cl, 3.78-8.17; p < 0.001) пъти за развитие на клинично AF при тези пациенти за периода на проучването [11]. Имайки предвид тези данни, в допълнение на установения увеличен риск от тромбоемболични инциденти както при пациенти с клинично AF, така и при тези със SCAF, е от съществено значение определянето на минималния предсърден товар на SCAF, при който е налице полза от стартиране на терапия с OAC. С оглед на това е важно ранното откриване на епизодите на субклинично AF както при пациенти с CIED, така и при пациенти с повишен тромбоемболичен риск, посредством неинвазивни и/или инвазивни (IRL) устройства за продължително мониториране на сърдечния ритъм. Добре установена е от наличните досега данни за прогресия към клинично AF и за връзката му със сериозни клинични изходи – вкл. до 5-кратно нарастване в честотата и прогресията на сърдечна недостатъчност, до 2.4 пъти увеличен риск от емболичен мозъчен инсулт и до 2 пъти повишена смъртност спрямо пациенти без AF, появата на когнитивни нарушения, наблюдавани дори при пациенти с нисък емболичен риск [1-3, 11, 30, 39]. С оглед на това е уместно интензифицирано проследяване на пациентите с регистрирани SCAF чрез скъсяване на мониторния интервал. Натрупаните данни от NOAH-AFNET 6 за увеличение в честотата на голямо кървене при пациенти на терапия с OAC и фактът, че не е отчетена редукция в сърдечно-съдовата смъртност, показват, че наличието на SCAF без ЕКГ верификация води до необосновано повишаване на риска от голямо кървене и би следвало тези пациенти да преминават холтер-ЕКГ мониториране през скъсени интервали с оглед регистрация на AF и преценка за стартиране на OAC терапия. Тромбоемболичен риск при пациенти със субклинично предсърдно мъждене Връзката с тромбоемболичните усложнения при пациенти с диагностицирано AF е добре установена през годините. Съществуват строги препоръки за терапия с OAC при пациенти с AF, което се основава на множеството клинични проучвания, доказващи ползата на OAC за редукция на тромбоемболичните събития. Установено е и че до 30% от пациентите, приети с исхемичен мозъчен инсулт, имат подлежащо недиагностицирано или нелекувано AF [29]. Въпреки това системният тромбоемболизъм не е хомогенен и антикоагулацията трябва да е балансирана спрямо риска от голямо кървене. Настоящите препоръки на Европейското кардиологично дружество (ESC) са осsion to clinical AF, which has important implications for the therapeutic management of these patients. This is demonstrated by the increased in the hazard ratio by 5.56 (95% Cl, 3.78-8.17; p < 0.001) for the development of clinical AF in those patients for the duration of the study [11]. Considering those results in combination with the established elevated risk for thromboembolic events, as in patients with clinical AF, as well as in the patients with SCAF, it is imperative to determine the minimal atrial burden of SCAF which carries a benefi t in the initiation of OAC. Having that in mind, the early detection of SCAF is important, not only in patients with CIED, but also in patients with elevated thromboembolic risk, using noninvasive or invasive (IRL) devices for prolonged heart rate monitoring. From the currently available evidence on progression to clinical AF and its association with serious clinical outcomes – including up to a fi vefold increase in the incidence and progression of heart failure, a 2.4-fold higher risk of embolic stroke, and up to a twofold increase in mortality compared with patients without AF, as well as cognitive impairment even among those at low embolic risk, are well established [1-3, 11, 30, 39]. In light of this, it is appropriate to intensify the follow-up of patients with recorded SCAF by shortening the monitoring interval. Moreover, the accumulated data from NOAH-AFNET 6 – showing an increase in major bleeding without any reduction in cardiovascular mortality in patients treated with OAC, indicated that the detection of SCAF without ECG confi rmation leads to an unjustifi ed rise in major bleeding risk and those patients should undergo Holter-ECG monitoring at shorter intervals in attempt to register the AF episodes and guide the decisions on initiating OAC therapy. Thromboembolic risk in patients with subclinical atrial fi brillation The relationship between thromboembolic complications in patients with diagnosed AF is well established over the years. There are strict recommendations for OAC therapy in patients with AF, based on numerous clinical studies demonstrating the benefi t of OAC in the reduction of thromboembolic events. It has also been found that up to 30% of patients admitted with ischemic stroke have underlying undiagnosed or untreated AF [29]. However, the thromboembolism is not homogenous, and anticoagulation must be balanced with the risk of major Д. Топалов 42 новани на дългогодишно събирани данни от клинични проучвания при пациенти с диагностицирано AF, а ползите от терапията с OAC са установени при болни с повишени рискови фактори за системен тромбоемболизъм [30]. За съжаление, натрупващите се към момента нови данни показват, че това може да е твърде малко и твърде късно [31]. Проучването LOOP (Implantable Loop recorder detection of atrial fi brillation to prevent stroke) е рандомизирано, контролирано проучване, целящо да се оцени дали продължителният скрининг за AF посредством IRL би редуцирал риска от исхемичен инсулт или системен емболизъм при възрастни пациенти с висок емболичен риск и среден CHA2DS2VASc скор 3.9 ± 1.1, без известно AF. Включените пациенти са на възраст между 70 и 90 год. и са разделени в 2 групи – интервенционална – с имплантиране на IRL, и група със стандартна терапия в съотношение 1:3. Въпреки че AF е регистрирано три пъти повече в интервенционалната група и значително повече пациенти са получили терапия с OAC, не се наблюдава статистически значима редукция в първичната крайна точка за исхемичен инсулт или системен емболизъм, независимо от инициираната терапия с ОАК [32]. Друго съображение е повишеният риск от кървене (от 3 до 5%) при започване на терапия с OAC, който се наблюдава в редица проучвания [33-37], особено при пациенти с по-нисък тромбоемболичен риск. Това води до липса на категорично становище за прага на SCAF и ползата от започване на OAC терапия. Проучването ARTESIA (Apixaban for Stroke Prevention in Subclinical Atrial Fibrillation), публикувано през ноември 2023 г., включва 4012-ма пациенти със субклинично AF и повишен емболичен риск. Резултатите показват, че рискът от голямо кървене за пациентогодина при болни, лекувани с apixaban е 1.71%, в сравнение с лекуваните с Аспирин – 0.94%, което се изразява като увеличен абсолютен риск от 1.8 пъти. Данните разкриват също, че в групата пациенти, развили голямо кървене, се налага провеждане на хемотрансфузия при 58% от третираните с apixaban, спрямо 45% от лицата на терапия с Аспирин. Забележително е обаче, че почти 90% от всички кръвоизливи са овладени без интервенционални процедури и нямат трайни клинични последици за пациентите, докато в групата, лекувана с Аспирин, 45% от исхемичните инсултите са били фатални или клинично значими с трайна инвалидизация. Пациентите, рандомизирани в групата на терапия с OAC, са с висок емболичен риск при среден CHA2DS2-VASc скор от 3.9 ± 1.1, като резултатите показват, че рискът от исхемичен инсулт е редуциран с 37%, а риска от инвалидизиращ или фатален исхемичен инсулт също е намален с bleeding. Current European Society of Cardiology (ESC) guidelines are based on trials and knowledge accumulated from patients with clinically diagnosed AF and OAC treatment benefi ts are established in patients with existing elevated risk factors [30]. Unfortunately, new data is currently accumulating, indicating that this may be too little too late [31]. The LOOP study (Implantable loop recorder detection of atrial fi brillation to prevent stroke), a randomized controlled trial that aimed to evaluate whether continuous AF screening using an implantable loop recorder could reduce the risk of stroke or systemic embolism in older adults at high risk and mean CHA2DS2-VASc score of 3.9 ± 1.1, without known AF. The enrolled patients were aged 70 to 90 years old and were divided into two arms – interventional, with the implantation of IRL and standard care group in ratio of 1:3. Although AF was detected three times more often in the IRL group and signifi cantly more patients received OAC, there was no statistically signifi cant reduction in the primary end point of stroke or systemic embolism despite the initiated OAC [32]. Another major concern is the elevated risk of bleeding (from 3% to 5%) with the initiation of OAC, which was shown in a number of studies [33-37] especially in patients with lower thromboembolic risk. This has led to the absence of defi nitive statement about the SCAF atrial burden threshold for the initiation of OAC therapy. The ARTESIA trial (Apixaban for Stroke Prevention in Subclinical Atrial Fibrillation), published in November 2023, included 4,012 patients with subclinical AF and elevated embolic risk. The results showed that the risk of major bleeding per patient-year with Apixaban was 1.71%, compared to treatment with Aspirin – 0.94%, which has an absolute risk elevation of 1.8 times. The data also showed that among patients who experienced major bleeding, blood transfusions were required in 58% of those receiving Apixaban therapy versus 45% of those on Aspirin. Remarkably, nearly 90% of all hemorrhages were managed without interventional procedures and resulted in no lasting clinical sequelae, whereas in the Aspirin-treated group 45% of the strokes were either fatal or clinically signifi cant with permanent disability. Patients randomized to the OAC therapy arm had a high embolic risk with mean CHA2DS2-VASc score 3.9 ± 1.1, and the results demonstrated a 37% reduction in the ischemic stroke risk and a 49% reduction in the disabling or 43 Субклинично предсърдно мъждене... 49% в сравнение с групата, лекувана с Аспирин. Проучването показа също, че пациентите с рискови фактори за исхемичен инсулт и регистрирано SCAF имат полза от започването на терапия с OAC, което води до намален риск от събития в сравнение с Аспирин. Въпреки че рискът от кървене е по-висок в групата с OAC, спрямо тези на терапия с Аспирин, повечето случаи са овладени консервативно, без необходимост от интервенционални процедури или хирургична намеса [38]. Според скорошни данни до 40% от случаите на предсърдно мъждене са асимптомни, като до 30% от случаите на исхемичен мозъчен инсулти са свързани с диагностицирано AF, което е силно обезпокоително. Освен това съществуват нови данни от популационно базирано кохортно проучване, включващо 5 199 994 пациенти, че при лицата с AF и нисък тромбоемболичен риск с CHA2DS2-VASc скор < 2 се наблюдава статистически значимо повишена честота на когнитивни нарушения с 3.7% и съдова деменция с 1.2% спрямо групата без AF. Тези резултати предполагат асимптомен микротромбоемболизъм като подлежащ механизъм [39]. Друго проучване при 560 пациенти с имплантирано CRT и криптогенен инсулт установява, че при 40% от пациентите е регистрирано SCAF, като тромбоемболични инциденти са реализирани при 2% (11 човека) от участниците. Установено е, че при 73% от тях, AHRE предхожда емболичния инцидент със средно 46.7 дни. Това показа неоспорима връзка на SCAF с тромбоемболичните инциденти [40]. Съществуват също и данни за връзката между регистрираните чрез пейсмейкър AHRE с продължителност > 5 min и двукратно увеличение на риска от смърт или исхемичен инсулт, както и шесткратно увеличение в прогресията към клинично AF, установено в проучването MOST [41]. При проведено клинично проучване на Capucci и сътр., включващо 725 пациенти с известно AF и имплантиран двукухинен кардиостимулатор, е установено, че AF, регистрирано от CIED, с продължителност повече от 24 h е свързано с 3-кратно увеличение на риска от емболични събития. За съжаление, в това проучване пациентите, имащи епизоди с продължителност < 24 h, са категоризирани в групата пациенти без AF, което прави невъзможно определянето на клиничнозначим праг на AFB при лицата със SCAF, водещ до повишен риск от тромбоемболизъм [42]. В проведеното проспективно рандомизирано проучване TRENDS са включени 2486 пациенти с CHA2DS2-VASc резултат ≥ 1, които са получили постоянен електрокардиостимулатор или ICD, способни да мониторират предсърдни ритъмни нарушения и да определят товара на AF за 30-дневен период. fatal ischemic stroke compared with the Aspirin group. The study also shown that patients with risk factors for stroke and detected SCAF will benefi t from the initiation of OAC, thus resulting in reduced risk of stroke compared to Aspirin. Although the risk of bleeding was higher, most of the cases were managed conservatively and did not result in substantial increase in blood transfusion [38]. Recent fi ndings, showing that up to 40% of AF is asymptomatic and that up to 30% of ischemic strokes are associated with diagnosed AF, are troublesome. Furthermore, recent data from a population-based cohort study of 5,199,994 patients indicate that those with AF and low thromboembolic risk with CHA2DS2-VASc score < 2 have a statistically signifi cant 3.7% higher incidence of cognitive impairment and a 1.2% higher incidence of vascular dementia compared with the non-AF group. These fi ndings suggest asymptomatic microthromboembolism as the underlying mechanism [39]. Another study involving 560 patients with implanted CRT devices and cryptogenic stroke found that subclinical atrial fi brillation was detected in 40% of the patients, while thromboembolic events occurred in 2% (11 patients). It was observed that in 73% of these cases, AHRE preceded the embolic event by an average of 46.7 days. This demonstrated an undeniable association between SCAF and thromboembolic events [40]. There is also data linking pacemaker-detected AHRE lasting more than 5 min with a twofold increase in the risk of death or ischemic stroke, as well as a sixfold increase in progression to clinical AF, as shown in the MOST study [41]. Capucci et al. conducted a study with 725 patients with previously diagnosed AF and implanted dual-chamber pacemaker. The results showed that device detected AF lasting more than 24 h was associated with three-fold increased risk of embolic events. Unfortunately, in this study patients with episodes < 24 h were categorized in the same group with patients without AF, thus making it impossible to defi ne a clinically relevant cut-off of daily SCAF burden associated with increased risk of thromboembolism [42]. The TRENDS study was a prospective, observational study enrolling 2,486 patients with CHA2DS2VASc score ≥ 1 that received permanent pacemaker or ICD, capable of atrial tachycardia monitoring and determining the arrhythmia burden for a 30-day pe-