ВЛИЯНИЕ ТАРГЕТНЫХ ПРЕПАРАТОВ НА СОСТОЯНИЕ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА (НА ПРИМЕРЕ БЕВАЦИЗУМАБА И ТОЦИЛИЗУМАБА)

Наукосфера. №11 (1), 2025 Медицинские науки ISSN 2542-0402 78 http://nauko-sfera.ru/ УДК 615.277.3.015.44 DOI 10.5281/zenodo.17637096 Научная статья ВЛИЯНИЕ ТАРГЕТНЫХ ПРЕПАРАТОВ НА СОСТОЯНИЕ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА (НА ПРИМЕРЕ БЕВАЦИЗУМАБА И ТОЦИЛИЗУМАБА) THE EFFECT OF TARGETED DRUGS ON THE CONDITION OF THE ORAL MUCOSA (USING THE EXAMPLE OF BEVACIZUMAB AND TOCILIZUMAB) ЧЕРЕПАНОВА ВЕРОНИКА АНДРЕЕВНА, Уральский государственный медицинский университет. ФЕРТИКОВА НАТАЛЬЯ СЕРГЕЕВНА, старший преподаватель, Уральский государственный медицинский университет. CHEREPANOVA VERONIKA ANDREEVNA, Ural State Medical University. FERTIKOVA NATALIA SERGEEVNA, Senior Lecturer, Ural State Medical University. В данной статье рассматривается проблема влияния таргетных противоопухолевых препаратов на состояние слизистой оболочки полости рта (СОПР). Методом системного анализа научной литературы и клинических данных установлены ключевые патогенетические механизмы осложнений. В результате выявлено, что бевацизумаб индуцирует ишемические осложнения и остеонекроз челюсти, вызывая нарушение ангиогенеза, в то время как тоцилизумаб провоцирует иммуносупрессивные и аутоиммунные поражения СОПР. Обоснована необходимость дифференцированного подхода к стоматологическому сопровождению пациентов в зависимости от применяемого таргетного препарата, что подчеркивает важность превентивной санации и мониторинга для минимизации оральных осложнений. This article discusses the problem of the effect of targeted antitumor drugs on the condition of the oral mucosa. The key pathogenetic mechanisms of complications have been established by the method of systematic analysis of scientific literature and clinical data. As a result, it was revealed that bevacizumab induces ischemic complications and osteonecrosis of the jaw, causing angiogenesis disorders, while tocilizumab provokes immunosuppressive and autoimmune lesions of the jaw. The necessity of a differentiated approach to dental care for patients is substantiated, depending on the targeted drug used, which emphasizes the importance of preventive sanitation and monitoring to minimize oral complications. Ключевые слова: таргетная терапия, слизистая оболочка полости рта, бевацизумаб, тоцилизумаб, оральные осложнения, остеонекроз челюсти, мукозит. Key words: targeted therapy, oral mucosa, bevacizumab, tocilizumab, oral complications, osteonecrosis of the jaw, mucositis. Наукосфера. №11 (1), 2025 Медицинские науки ISSN 2542-0402 79 http://nauko-sfera.ru/ ведение. Таргетная терапия — это метод лечения онкологических заболеваний, основанный на применении препаратов, которые селективно взаимодействуют со специфическими молекулами, участвующими в канцерогенезе. В отличие от цитостатиков, которые действуют на все быстро делящиеся клетки, таргетные препараты обладают точечным механизмом действия [6]. Н. И. Переводчиков отмечает положительные аспекты таргетной терапии, такие как, высокая специфичность, более низкая частота системных побочных эффектов и возможность длительного контроля заболевания. К отрицательным он относит развитие резистентности, высокую стоимость и наличие специфических, порой тяжелых, побочных эффектов, связанных с механизмом действия препарата [22]. Развитие таргетной терапии привело к формированию классификации, выделяющей три поколения препаратов, отражающей последовательное усложнение механизмов действия, направленных на преодоление резистентности, возникающей в процессе лечения. В рамках нашего исследования проводилось изучение состава и принципа воздействия медикаментозных таргетных средств «Бевацизумаба» и «Тоцилизумаба», а также их влияние на состояние полости рта пациентов, рассмотренные далее. Материалы и методы. Предметом исследования является специфическое повреждающее действие на СОПР, опосредованное механизмами фармакологического воздействия. Объект исследования — препараты «Бевацизумаб» и «Тоцилизумаб». В исследовании применялись методы системного анализа и обобщения научной литературы и клинических данных. Результаты исследования. Бевацизумаб (Авастин, Авегра) представляет собой гуманизированные моноклональные антитела (гибридные молекулы, созданные путем встраивания антиген-связывающих участков мышиных антител в структуру человеческих антител [9]) селективно ингибирующие биологическую активность фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). В норме VEGF связывается с тирозинкиназными рецепторами VEGFR-1 и VEGFR-2 на эндотелиальных клетках, что приводит к их активации. Активированные рецепторы запускают внутриклеточный сигнальный каскад, результатом которого является стимуляция пролиферации, миграции и повышение выживаемости эндотелиальных клеток. VEGF усиливает сосудистую проницаемость, обеспечивая выход плазменных белков (таких как фибронектин и фибриноген) в окружающие ткани, что формирует временный матрикс, служащий основой для миграции клеток и активирующий дальнейшие процессы ангиогенеза. На завершающей стадии ангиогенеза VEGF действует как фактор выживания, подавляя запрограммированный апоптоз эндотелиальных клеток, закрепляя результат — образование новых стабильных сосудов [28]. Классический механизм действия бевацизумаба заключается в ингибировании ангиогенеза — процесса образования новых кровеносных сосудов, необходимых для роста и выживания опухоли. Связывая циркулирующий VEGF-A, бевацизумаб блокирует его взаимодействие с рецепторами VEGFR-1 и VEGFR-2 на поверхности эндотелия. Это подавляет ключевые процессы, опосредованные сигнальным каскадом VEGF: пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, формирование новых опухолевых сосудов, повышение выживаемости эндотелиальных клеток, что приводит к лишению адекватного кровоснабжения опухоли, а значит — к ингибированию роста и подавлению метастатического потенциала [1]. J. Rafael Sierra и др. отмечают, что прямое связывание бевацизумаба с VEGF-A, продуцируемым самой опухолевой клеткой, может нарушать внутриклеточные сигнальные пути, критически важные для ее выживания. Это приводит к индукции апоптоза, подавлению пролиферации, нарушению механизмов антиапоптотической защиты [25]. В исследовании Г.О. Александрова, Д.Е. Михалева отмечаются положительные и негативные эффекты действия препарата в отношении СОПР. Положительным аспектом является В Наукосфера. №11 (1), 2025 Медицинские науки ISSN 2542-0402 80 http://nauko-sfera.ru/ отсутствие прямого цитотоксического воздействия на эпителий, что обусловливает более низкую частоту развития тотального мукозита по сравнению с цитостатиками. Кроме того, авторы выделяют меньшую системную токсичность, способствующую сохранению удовлетворительного общего состояния пациента и поддержанию адекватной гигиены полости рта. Ключевым негативным эффектом является системное нарушение физиологического ангиогенеза. Физиологический ангиогенез реализуется через сложное взаимодействие эндотелиальных клеток, перицитов, факторов роста и компонентов экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) [4]. Процесс включает несколько последовательных этапов, выделенных нами в логическую схему: Рис. 1. Логическая схема механизма внутриклеточного ангиогенеза Блокада VEGF критически нарушает процессы неоваскуляризации, необходимые для репарации тканей. Это проявляется замедлением заживления слизистой после микротравм или хирургических вмешательств, повышением риска хронических язв, персистирующих мукозитов и может способствовать развитию остеонекроза челюстных костей. Исходя из исследования Г.О. Александрова, Д.Е. Михалева предполагается, что длительная терапия бевацизумабом приводит к атрофии сосудистой сети СОПР, вызывая ишемию тканей, повышенную ломкость слизистой и склонность к эрозированию. Также авторы отмечают случаи лихеноидных реакций и красного плоского лишая, связывая патогенез с нарушением иммунного и сосудистого гомеостаза, приводящего к повышенному риску кровотечений и нарушению гемостаза вследствие повреждения эндотелия [1]. Применение бевацизумаба связано с риском развития остеонекроза челюсти. Механизм развития серьезного состояния объясняется тем, что бевацизумаб, являясь антиангиогенным средством, нарушает целостность микрососудов, что может привести к повреждению кост- Наукосфера. №11 (1), 2025 Медицинские науки ISSN 2542-0402 81 http://nauko-sfera.ru/ ной ткани челюсти. Т. А. Лисицына и соавт. отмечают способность подавлять образование новых кровеносных сосудов, которая лежит в основе осложнения — разрушения СОПР с последующим обнажением кости [14]. Рис. 2. Биохимическое действие интерлейкина-6 (ИЛ-6) [7] Тоцилизумаб (Актемра) является моноклональным антителом, блокирующим растворимые и мембранносвязанные рецепторы интерлейкина-6 (ИЛ-6). ИЛ-6 — плейотропный провоспалительный цитокин, играющий ключевую роль в активации иммунного ответа и воспалительных процессах, механизм действия которого приведен на рис. 2. Значимое влияние ИЛ-6 оказывает и на сосудистую систему: он активирует эндотелиальные клетки, способствуя тромбообразованию и ухудшению кровотока. Еще одним важным эффектом является стимуляция избыточной секреции VEGF, что приводит к усиленному ангиогенезу и повышению проницаемости сосудистых стенок [13]. Гиперактивация сигнального пути интерлейкина-6 является ключевым патогенетическим звеном в развитии широкого спектра воспалительных заболеваний. В связи с этим, целенаправленная блокада этого пути представляет собой современный и эффективный подход к терапии. Тоцилизумаб селективно нацелен на рецепторы интерлейкина-6 — как мембранносвязанные, так и растворимые формы (IL-6R). Связываясь с ними, препарат блокирует сайт для аутентичного лиганда (ИЛ-6). Это взаимодействие предотвращает образование физиологического сигнального комплекса «ИЛ-6 + IL-6R + gp130», прерывающего весь последующий каскад. В результате не происходит активации ключевых внутриклеточных сигнальных путей, прежде всего JAK-STAT, что подавляет активацию транскрипционного фактора STAT3, а также опосредованно ингибирует путь NF-κB. На генном уровне это выража- Наукосфера. №11 (1), 2025 Медицинские науки ISSN 2542-0402 82 http://nauko-sfera.ru/ ется в прекращении транскрипции провоспалительных генов-мишеней, что и лежит в основе терапевтического эффекта препарата [19]. Блокада рецептора ИЛ-6 может приводить к снижению противоинфекционного иммунитета, так как передача сигнала через данный рецептор важна для активации ключевых механизмов врожденного и адаптивного иммунного ответа на патогены. Подавление этого пути ослабляет каскад реакций, необходимых для эффективной элиминации инфекционных агентов [5]. Положительным аспектом препарата «Тоцилизумаба» в контексте СОПР является отсутствие прямого ингибирующего влияния на ангиогенез, что минимизирует риск ишемических осложнений, характерных для вышеупомянутого «Бевацизумаба». Г.О. Александрова, Д.Е. Михалева [1] предполагают негативную сторону применения Тоцилизумаба — блокада ключевого иммунорегуляторного цитокина приводит к подавлению местного иммунитета, что создает предпосылки для повышенной восприимчивости к вторичным инфекциям СОПР, таких как грибковый (кандидоз) и вирусные инфекции. Нарушение баланса цитокиновой сети может инициировать хроническое воспаление слизистой. Парадоксальным эффектом является провокация аутоиммунных и лихеноидных реакций, включая КПЛ и лейкоплакию. Кроме того, Belén Atienza-Mateo отмечает неэффективность препарата в лечении язвенных заболеваний полости рта (стоматита) [22]. Выводы. Пациентам, проходящим таргетную терапию и имеющим поражения слизистой оболочки рта, необходимо специализированное стоматологическое обследование и лечение. Основная цель такого лечения — полная санация полости рта, поддержание безупречной гигиены и, при необходимости, рациональное протезирование отсутствующих зубов. Несмотря на целенаправленный механизм действия, таргетные препараты оказывают значимое и специфическое влияние на состояние слизистой оболочки полости рта. Терапия Бевацизумабом сопряжена с рисками, связанными с нарушением васкуляризации и репарации (ишемия, замедленное заживление, остеонекроз), в то время как применение Тоцилизумаба в большей степени ассоциировано с иммуносупрессивными и аутоиммунными осложнениями. Тактика индивидуального стоматологического сопровождения должна быть дифференцированной в зависимости от применяемого препарата: при лечении Бевацизумабом основной акцент делается на профилактику ишемии и остеонекроза, а при применении Тоцилизумаба— на контроль инфекционных и аутоиммунных проявлений. Таким образом, соблюдение данных рекомендаций и индивидуальный подход к лечению пациентов, применяющих терапию таргетными препаратами, позволит избежать или минимизировать последствия применения данных препаратов с учётом их специфики действия. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Александров Г.О., Михалев Д.Е. Стоматологический статус онкологических пациентов на фоне терапии таргетными препаратами // Scientist. 2022. Т. 22. №4. С. 33–36. 2. Барановская Е.Ю. Иммунные реакции в слизистой оболочке полости рта и их роль в сохранности зубных рядов. Барьерная роль эпителиальных клеток полости рта в защите структур пародонта человека в возрастном аспекте: дис. … канд. мед. наук. Владивосток: ДВФУ. 2021. 37 с. 3. Бунчанов Ю.И. Моноклональные антитела: от создания до клинического применения // Клиническая онкогематология. 2016. Т.9. №3. С. 237–244. 4. Васильев И.С., Васильев С.А., Абушкин И.А. Ангиогенез (литературный обзор) // Человек. Спорт. Медицина. 2017. Т.17. №1. С. 36–45. 5. Ватазин А.В., Зулькарнаев А.Б., Астахов П.В., Василенко И.А., Крстич М., Артемов Д.В. Роль интерлейкина-6 в синдроме ишемии-реперфузии и отторжения почечного трансплантата // Клиническая нефрология. 2012. № 5-6. С. 9–14. Наукосфера. №11 (1), 2025 Медицинские науки ISSN 2542-0402 83 http://nauko-sfera.ru/ 6. Жандарова А.А. Таргетная терапия: сайт / Клиника «Евроонко». М., 2025. URL: https://www.euroonco.ru/departments/himioterapiya/targetnaya-terapiya (дата обращения 12.11.2025). 7. Ильин А.А., Дебердеева К.И., Волков К.А., Симакова В.О., Булатова А.Ю., Богданова Т.М. Интерлейкин-6: патофизиология, диагностическое значение // Современные проблемы науки и образования. 2025. № 4. 8. Колганова М. А., Багаева Н. С., Медведев Ю. В., Шохин И. Е., Демчинская А. В, Палкина Т. Н., Салазанов Д. А., Коноплева Г. Е., Шереметьева М. С., Арчуадзе Ш. З., Лавровский Я. В., Савченко А. Ю., Самсонов М. Ю. Сравнительное исследование фармакокинетики и иммуногенности препарата-биоаналога бевацизумаба (RPH-001, АО «Р-Фарм», Россия) и оригинального биотехнологического препарата Авастин® (Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария) в параллельных группах при однократном внутривенном введении у здоровых добровольцев // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2019. Т. 8, № 3. С. 91–100. DOI 10.33380/2305-2066-2019-8-3-91-100. 9. Лисицына Т.А., Вельтищев Д.Ю., Лила А.М., Насонов Е.Л. Интерлейкин-6 как патогенетический фактор, опосредующий формирование клинических проявлений и мишень для терапии ревматических заболеваний // Научно-практическая ревматология. 2019. Т.57. №3. С. 318–327. 10. Новости онкологии // Российское общество клинической онкологии. 2024. URL: https://rosoncoweb.ru/news/oncology/2024/12/25-1/ (дата обращения: 12.11.2025). 11. Пылёв А.Л. Моноклональные антитела в онкологии // Клиника «Евроонко». М., 2023. URL: https://www.euroonco.ru/departments/himioterapiya/targetnaya-terapiya/monoklonalnye-antitela (дата обращения 12.11.2025). 12. Переводчикова Н.И. Таргетные препараты и их место в современной терапии опухолевых заболеваний // Клиническая онкогематология. 2023. Т. 2. №4. С. 367–373. 13. Роль интерлейкина-6 в развитии иммунного ответа. URL: https://starlab.am/upload/iblock/daa/7_interleikin_6.pdf (дата обращения 12.11.2025) 14. Сизякина Л.П., Н.А. Скрипкина Н.А., Антонова Е.А. Закурская В.Я., Сизякин Д.В. Динамика показателей иммунного статуса у пациентов с COVID-19, получающих терапию с включением антагониста рецептора ИЛ-6 // Клиническая иммунология. 2022. Т. 43. №2. С. 188-196. 15. Таргетная терапия // Российский онкологический центр: сайт. URL: https://www.oncologycentr.ru/direction/targetnaya-terapiya/ (дата обращения 12.11.2025). 16. Ткаченко И.В. Таргетная терапия в онкологии и особенности использования отдельных препаратов / НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова. М., 2021. 37 с. 17. Успенская О.А., Фадеева И.И. Особенности стоматологического статуса у пациентов с онкологическими заболеваниями // Проблемы стоматологии. 2020. Т. 15. №1. С. 63–67. 18. Фактор роста эндотелия сосудов // Качественная клиническая практика. URL: https://www.clinvest.ru/jour/announcement/view/1907 (дата обращения 12.11.2025). 19. Феденев С.Н., Пермикин Ж.В., Кудрявцева Е.В. Современные аспекты применения ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в онкологии // Вестник УГМУ. 2023. №2. С. 28–40. 20. Фролова Н.Ф., Томилина Н.А., Усатюк С.С., Дьякова Е.Н., Сысоева И.Л., Терентьева Н.В., Фролов М.А., Ким И.Г. Применение ингибитора рецептора интерлейкина-6 левилимаба в лечении COVID-19 у больных хронической почечной недостаточностью // Клиническая нефрология. 2023. Т. 15. № 1. С. 21–29. 21. Шомирзаев Х.Д., Иминжанова Г.Р., Туланов Д.Ш., Мамарасулова С. Р. Стоматологический статус пациентов со злокачественными новообразованиями // Medical science of Uzbekistan. 2025. Т.1. №2. С. 9–11. 22. Atienza-Mateo B., Calvo-Río V., Beltrán E. Tocilizumab in Behçet's disease with refractory ocular and/or neurological involvement: response // Rheumatology (Oxford). 2021. Vol. 60. No 8. P. 3874– 3877. DOI 10.55563/clinexprheumatol/9ipkcs. 23. Ferrara N., Gerber H.P., LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors // Nature Medicine. 2023. Vol. 9. P. 669–676. DOI 10.1038/nm0603-669. 24. Gerhardt H., Golding M., Fruttiger M. VEGF guides angiogenic sprouting utilizing endothelial tip cell filopodia // J. Cell Biol. 2023. Vol. 161. P. 1163–1177. DOI 10.1083/jcb.200302047. 25. Madhusudan S., Ganesan T.S. Tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy // Molecular Cancer. 2024. DOI 10.1016/j.clinbiochem.2004.05.006. Наукосфера. №11 (1), 2025 Медицинские науки ISSN 2542-0402 84 http://nauko-sfera.ru/ 26. Shibuya M. Vascular endothelial growth factor and its receptor system: physiological functions in angiogenesis and pathological roles in various diseases // J. Biochem. 2023. Vol. 153. No 1. P. 13–19. DOI 10.1093/jb/mvs136. 27. Sierra J.R., Cepero V., Giordano S. Molecular mechanisms of acquired resistance to tyrosine kinase targeted therapy // Molecular Cancer. 2020. Vol. 9. DOI 10.1186/1476-4598-9-75. 28. Wang Z., Li J., Guo J., Wei P. Direct antitumor activity of bevacizumab: an overlooked mechanism? // Frontiers in Pharmacology. 2024. Vol. 15. DOI 10.3389/fphar.2024.1394878. Поступила в редакцию: 13.11.2025 © Черепанова В. А., Фертикова Н. С., 2025. Принята в печать: 12.12.2025