Свідоцтво про реєстрацію авторського права на твір «Терапевтичний потенціал модуляції активності йонного каналу ванілоїдного рецептору TRPV1 в онкологічній практиці»

про реєстрацію авторського права на твір № 121333 Стаття «Терапевтичний потенціал модуляції активності йонного каналу ванілоїдного рецептору TRPV1 в онкологічній практиці» (вид, назва твору) Автор(и) Гладких Федір Володимирович (повне ім'я, псевдонім (за наявності)) Дата реєстрації 15 серпня 2023 р. Директор Державної організації «Український національний офіс інтелектуальної власності Олена ОРЛЮК та інновацій» CERTIFICATE_E МІНЕКОНОМІКИ НАЦІОНАЛЬНИЙ ОРГАН ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ДЕРЖАВНА ОРГАНІЗАЦІЯ «УКРАЇНСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ ОФІС ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ТА ІННОВАЦІЙ» (УКРНОІВІ) Оригіналом цього документа є електронний документ з ідентифікатором: CR1721150823 Для отримання оригіналу документа необхідно: 1. Перейти за посиланням: https://sis.nipo.gov.ua 2. Обрати пункт меню «СЕРВІСИ» «Отримати оригінал документу». 3. Вказати ідентифікатор документу та натиснути на кнопку «Завантажити». Цей ідентифікатор є конфіденційною інформацією, не повідомляйте його нікому Заявка № c202305236 Вик. Ізотова І. О. Тел. 380444940650 67 Український радіологічний та онкологічний журнал. 2022. Т. 30. № 1. С. 67–77 Ukrainian journal of radiology and oncology. 2022;30(1):67–77 ISSN 2708-7166 (Print) ISSN 2708-7174 (Online) Огляд літератури Literature review DOI: https://doi.org/10.46879/ukroj.1.2022.67-77 УДК: 615.03+615.277.3+616-006.6-091+577.352.46 Терапевтичний потенціал модуляції активності йонних каналів ванілоїдних рецепторів TRPV1 в онкологічній практиці Гладких Ф.В., ORCID: 0000-0001-7924-4048, e-mail: fedir[email protected] Державна установа «Інститут медичної радіології та онкології ім. С.П. Григор’єва Національної академії медичних наук України», м. Харків, Україна Therapeutic potential of modulation of the ion channel activity of vanilloid receptors TRPV1 in oncological practice Hladkykh F.V., ORCID: 0000-0001-7924-4048, e-mail: fedir[email protected] State Organization «Grigoriev Institute for Medical Radiology and Oncology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Kharkiv, Ukraine РЕЗЮМЕ Ключові слова: Огляд літератури Literature review Для кореспонденції: ванілоїдні рецептори (TRPV1), злоякісні новоутворення, протипухлинна терапія, агоністи/антагоністи TRPV1. Актуальність. Ванілоїдні рецептори першого типу (TRPV1) відіграють важливу роль у пухлинному ґенезі та розвитку раку, оскільки рівні експресії TRPV1 змінюються у багатьох типах ракових клітин На сьогоднішній день регуляція функціональної активності та чутливості TRPV1 є об’єктом інтенсивних досліджень. Мета роботи – охарактеризувати сучасне уявлення про терапевтичний потенціал модуляції активності йонного каналу ванілоїдного рецептора TRPV1 в онкологічній практиці за даними відкритих літературних джерел. Матеріали та методи. Підбір публікацій виконано за базами даних PubMed, EBSCO, Clinical Key та ін. у яких висвітлювались відомості про йонні канали транзиторного рецепторного потенціалу, зокрема про ванілоїдні рецептори першого типу, їх роль у пухлинному ґенезі та терапевтичний потенціал модуляції їх активності. Результати та їх обговорення. Зв’язування екзогенних агоністів з рецептором TRPV1 супроводжується надходженням йонів Ca2+ з цитозолю в клітину. Відомо, що йони Ca2+ є одним з ключових вторинних месенджерів, відіграючи важливу роль у багатьох фундаментальних фізіологічних процесах, включаючи збудливість клітин, їх життєздатність, апоптоз та транскрипцію. Дисбаланс внутрішньоклітинного надходження Ca2+ тісно пов’язаний з ознаками різних видів раку. Останні дослідження показали, що Ca2+ також сприяє деяким злоякісним проявам пухлин, таким як проліферація, інвазія, міграція та метастазування. Крім того активація TRPV1 модулює баланс апоптозу-проліферації за допомогою механізмів, що виходять за межі передачі сигналів Ca2+, а в декількох повідомленнях згадується роль TRPV1 у метастазуванні ракових клітин. Висновки. Селективна активація TRPV1 або підвищення його експресії має терапевтичний потенціал, обумовлений плейотропним впливом на баланс апоптозупроліферації у ракових клітинах. Блокування TRPV1 або зниження його експресії здатне нівелювати гіпералгезію, спричинену новоутворенням. Крім того TRPV1 виступають у ролі біомаркерів низки онкологіних захворювань (інвазивна карцинома грудної залози, епітеліальний рак яєчників та шийки матки). Гладких Федір Володимирович Державна установа «Інститут медичної радіології та онкології ім. С.П. Григор’єва Національної академії медичних наук України», відділ радіології; вул. Пушкінська, буд. 82, м. Харків, Україна, 61024; e-mail: fedir[email protected] © Гладких Ф.В., 2022 ABSTRACT Key words: Для цитування: Гладких Ф.В. Терапевтичний потенціал модуляції активності йонних каналів ванілоїдних рецепторів TRPV1 в онкологічній практиці. Український радіологічний та онкологічний журнал. 2022. Т. 30. № 1. С. 67–77. DOI: https://doi.org/10.46879/ukroj.1.2022.67-77 Background. Type 1 vanilloid receptors (TRPV1) play an important role in tumoral genesis and cancer development, because the expression levels of TRPV1 change in a lot of types of cancer cells. At present, the regulation of functional activity and sensitivity of TRPV1 is an object of intensive research. Purpose – to characterize the modern concept of therapeutic potential of modulation of the ion channel activity of vanilloid receptors TRPV1 in oncological practice according to the data from open literature sources. vanilloid receptors (TRPV1), malignant tumors, antitumor therapy, TRPV1 agonists/ antagonists. 68 Український радіологічний та онкологічний журнал. 2022. Т. 30. № 1. С. 67–77 Ukrainian journal of radiology and oncology. 2022;30(1):67–77 ISSN 2708-7166 (Print) ISSN 2708-7174 (Online) Огляд літератури Literature review Hladkykh FV. Therapeutic potential of modulation the ion channel activity of vanilloid receptors TRPV1 in oncological practice. Ukrainian journal of radiology and oncology. 2022;30(1):67–77. DOI: https://doi.org/10.46879/ukroj.1.2022.67-77 For correspondence: For citation: Hladkykh Fedir Volodymyrovych State Organization «Grigoriev Institute for Medical Radiology and Oncology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Radiology Department; 82, Pushkinska Str., Kharkiv, Ukraine 61024; e-mail: fedir[email protected] © Hladkykh F.V., 2022 Зв’язок роботи з науковими програмами, планами і темами Relationship with academic programs, plans and themes TThe paper is a fragment of the planned research project of State Organization «Grigoriev Institute for Medical Radiology and Oncology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine» «Determination of prognosis factors and individualization of complex treatment of late radiation complications». State registration number: 0118U001712, code: НАМН.03.19, applied, period for performance: 2019 – 2021, led by Director of Institute, Doctor of Medical Sciences, Professor M.V. Krasnoselskyi. Стаття є фрагментом планової науково-дослідної роботи Державної установи «Інститут медичної радіології та онкології ім. С.П. Григор’єва Національної академії медичних наук України» «Визначення факторів прогнозу та індивідуалізація комплексного лікування пізніх променевих ускладнень». Номер державної реєстрації: 0118U001712, шифр теми: НАМН.03.19, прикладна, термін виконання: 2019–2021 рр., керівник – директор Інституту, доктор медичних наук, професор М.В. Красносельський. Materials and methods. The publications were selected from the following databases: PubMed, EBSCO, Clinical Key, etc. In these publications the data on the ion channels of the transistor receptor potential were elucidated, particularly on type 1 vanilloid receptors, their role in tumoral genesis and the therapeutic potential of the modulation of their activity. Results. Binding of exogenous agonists to the TRPV1 receptor is accompanied by the influx of Ca2+ ions from the cytosol to the cell. It is known that Ca2+ ions are one of the main secondary messengers, since they play an important role in lots of fundamental physiological processes, including cell excitability, vitality, apoptosis and transcription. The disbalance of intracellular flow of Ca2+ is associated with characteristics of different types of cancer. The latest studies have shown that Ca2+ also contributes to certain malignant appearances, such as proliferation, invasion, migration and metastasis. Moreover, TRPV1 activation modulates the apoptosis-proliferation balance through the mechanisms beyond Ca2+ signaling, and in some works TRPV1 role in metastasis of cancer cells is mentioned. Conclusions. Selective TRPV1 activation or the increase in its expression has therapeutic potential, conditioned by pleiotropic influence on the apoptosis-proliferation balance in cancer cells. TRPV1 blockage or reduction of its expression can mitigate hyperalgesia caused by the tumor. In addition, TRPV1 act as biomarkers of a range of cancers (invasive breast carcinoma, epithelial ovarian and cervical cancer). ВСТУП INTRODUCTION Йонні канали транзиторного рецепторного потенціалу (transient receptor potential channels – TRP) – це група неселективних катіонних каналів, які на сьогоднішній день представлені 7 підгрупами [1]: анкіринові (ankyrin, TRPA); канонічні (canonical, TRPC); меластатинові (melastatin, TRPM); муколіпінові (mucolipin, TRPML); nompC (no mechanoreceptor potential С, TRPN); поліцистинові (polycystic, TRPP) та ванілоїдні (vanilloid, TRPV (рис. 1)). Крім того, останнім часом окремі дослідники виділяють у самостійні підгрупи соромеластатинові (soromelastatin, TRPS); ванілоїдоподібні (vanilloid-like, TRPVL) та дріжджові (yeast, TRPY). За даними літератури [3 – 5], окремі TRP-канали демонструють підвищену або знижену експресію в ракових клітинах, яка корелює зі стадією злоякісного процесу [3]. Активація TRP-каналів, які експресуються в ракових клітинах, супроводжується надходженням Ca2+ та Na+, що призводить до зростання концентрації вказаних йонів у цитоплазмі та скеровує клітини шляхом некрозу або апоптозу [3]. Проте, ця потенційна терапевтична стратегія вимагає селективної активації певного TRP-каналу у цільових ракових клітинах. В останні роки було виявлено, що ванілоїдні рецептори 1 типу (TRPV1) відіграють важливу роль у пухлинному ґенезі, оскільки рівні експресії TRPV1 змінюються у багатьох типах ракових клітин [6]. TRPV1 Transient receptor potential channels (TRP) are a family of non-selective cation channels. To date, it is divided into 7 subfamilies [1]: ankyrin, TRPA; canonical, TRPC; melastatin, TRPM; mucolipin, TRPML; nompC (no mechanoreceptor potential C, TRPN); polycystic, TRPP; and vanilloid TRPV (Fig. 1). Besides, some researches now consider soromelastatin, TRPS; vanilloid-like, TRPVL; and yeast, TRPY as individual subfamilies. According to the literature data [3 – 5], some TRP-channels show increased or decreased expression in cancer cells, which correlates with the stage of cancer [3]. The activation of TRP-channels, which are expressed in cancer cells, is accompanied by the influx of Ca2+ and Na+. It leads to the increase in concentration of the mentioned ions in the cytoplasm and regulates the cells by necrosis or apoptosis [3]. However, this potential therapeutic strategy requires selective activation of a certain TRP-channel in target cancer cells. In recent years, it has been found that type 1 vanilloid receptors (TRPV1) play an important role in tumoral genesis, because the expression levels of TRPV1 change in a lot of types of cancer cells [6]. TRPV1 became the first identified representative of the subfamily of vanilloid receptors and is the most well-known to this date. In 1997, Caterina M.J. et al. characterized TRPV1 as «a receptor of capsaicin with chili pepper» [1, 7, 8, 9]. At present, 69 Український радіологічний та онкологічний журнал. 2022. Т. 30. № 1. С. 67–77 Ukrainian journal of radiology and oncology. 2022;30(1):67–77 ISSN 2708-7166 (Print) ISSN 2708-7174 (Online) Огляд літератури Literature review став першим ідентифікованим представником підгрупи ванілоїдних рецепторів й на сьогоднішній день є найбільш детально вивченим. У 1997 р. Caterina M.J. та співавт. охарактеризували TRPV1 як «рецептор капсаїцину з перцю чилі» [1, 7 – 9]. На сьогоднішній день регуляція функціональної активності та чутливості TRPV1 є об’єктом інтенсивних досліджень. До неспецифічних TRPV1-міметиків належать [10 – 12]: дія термічного фактора (t від +43,0 до +52,0°C); ацидоз (рН < 6); алкалоз (рН > 8); іонний дисбаланс, зміна трансмембранного потенціалу та ін. До специфічних TRPV1-міметиків належать [13 – 15]: – компоненти спецій (переважно пекучих): капсаїцин: перець чилі (Capsicum frutescens) – 16 млн одиниць пекучості за шкалою Сковіла (ОШС); гінгерол, зінгерон: імбир (Zingiber officinal), куркума (Curcuma) – 16 тис. ОШС; ізотіоціонати: хрін звичайний (Armoracia rusticana), гірчиця (Sinаpis), васабі (Eutrеma japоnicum); алліцин: часник (Аllium satіvum) та ін.; – природні токсини: резинеферотоксин: молочай смолоносний (Euphorbia resinifera) – 16 мрлд ОШС; тиніатоксин: молочай Пуассона (Euphorbia poissonii) – 5,3 млрд ОШС); ванілотоксини: DkTx (отрута тигрового тарантула Tiger tarantula), VaTxs (отрута тарантула «Тринідадський шеврон» (Trinidad chevron tarantula) – до 2 млн ОШС) та ін.; – ендогенні та екзогенні сполуки: анандамід (етаноламід арахідонової кислоти), Н2S, N-aрахідоніламінофенол (метаболіт парацетамолу), лейкотрієн В4, CuSO4, FeSO4, кислоти (pH < 6) та ін. Особливе місце серед ендогенних активаторів TRPV1 займає N-арахідонілетаноламід та деякі продукти ліпооксигеназних перетворень арахідонової кислоти, зокрема анандамід (N-арахідонілетаноламід), деградація якого веде до утворення субстрату біосинтезу ейкозаноїдів [10]. Це обумовлює активацію TRPV1 при розвитку запалення будь-якої етіології [10, 16]. Апоптотичні ефекти активації TRPV1 добре охарактеризовані, однак відомостей щодо впливу TRPV1міметиків на процеси проліферації на теперішній час обмаль. Зв’язування екзогенних агоністів з рецептором TRPV1 супроводжується надходженням йонів Ca2+ з цитозолю в клітину [17]. Відомо, що йони Ca2+ є the regulation of functional activity and sensitivity of TRPV1 is an object of intensive research. Non-specific TRPV1-mimetics include [10 – 12]: thermal factor effect (t from +43.0 to 52.0°C); acidosis (pH < 6); alkalosis (pH > 8); ion disbalance, change of transmembrane potential, etc. Specific TRPV1-mimetics include [13 – 15]: – Components of spices (mostly pungent): capsaicin: chili pepper (Capsicum Frutescens) – 16 mil Scoville heat units (SHU); gingerol, zingerone: ginger (Zingiber officinal), curcuma (Curcuma) – 16 thsnd SHU; isothiocyanates: horseradish (Armoracia rusticana), mustard (Sinаpis), wasabi (Eutrеma japоnicum); allicin: garlic (Allium sativum), etc.; – Natural toxins: resiniferatoxin: resin spurge (Euphorbia resinifera) – 16 bil SHU; tiniatoxin: Euphorbia poissonii – 5,3 bil SHU; vanillotoxins: DkTx (Tiger tarantula toxin), VaTxs (Trinidad chevron tarantula toxin) – up to 2 mil SHU, etc.; – Endogenous and exogenous compounds: anandamide (arachidonic acid ethanolamide), H2S, N-arachidonoylaminophenol (paracetamol metabolite), leukotriene B4, CuSO4, FeSO4, acids (pH < 6), etc. Among the endogenous TRPV1 activators N-arachidonoylethanolamide and other products of lipoxygenase transformations of arachidonic acid take a special place, in particular anandamide (N-arachidonoylethanolamine), degradation of which leads to the formation of eicosanoid biosynthesis substrate [10]. It causes TRPV1 activation in case of the development of inflammation of any etiology [10, 16]. Apoptotic effects of TRPV1 activation are well-characterized, but, to this date, there are little data on the influence of TRPV1-mimetics on proliferation processes. Binding of exogenous agonists to the TRPV1 receptor is accompanied by the influx of Ca2+ ions from the cytosol to the cell [17]. It is known that Ca2+ ions are one of the main secondary messengers, since they play an important role in lots of fundamental physiological processes, including cell excitability, vitality, apoptosis and transcription [18, 19]. The disbalance of intracellular flow of Ca2+ is associated with characteristics of different types of cancer [18, 20, 21]. The latest studies have shown that Ca2+ also contributes to certain malignant Рис. 1. Філогенетичне дерево TRP-каналів [2] Fig. 1. The phylogenetic tree of TRP-channels [2] 70 Український радіологічний та онкологічний журнал. 2022. Т. 30. № 1. С. 67–77 Ukrainian journal of radiology and oncology. 2022;30(1):67–77 ISSN 2708-7166 (Print) ISSN 2708-7174 (Online) Огляд літератури Literature review одним з ключових вторинних месенджерів, вони відіграють важливу роль у багатьох фундаментальних фізіологічних процесах, включаючи збудливість клітин, їх життєздатність, апоптоз та транскрипцію [18, 19]. Дисбаланс внутрішньоклітинного надходження Ca2+ тісно пов’язаний з ознаками різних видів раку [18, 20, 21]. Останні дослідження показали, що Ca2+ також сприяє деяким злоякісним проявам пухлин, таким як проліферація, інвазія, міграція та метастазування [22]. Вартує уваги, що як позитивна алостерична модуляція рецепторів TRPV1 клітинної мембрани, так і активація каналів TRPV1, локалізованих в ендоплазматичному ретикулумі, пов’язані виключно з проапоптотичним шляхом [14, 23, 24]. Зважаючи на те, що ключовою метою протипухлинної терапії є перешкоджання росту пухлини шляхом посилення апоптозу та мінімізації проліферації, модуляція активності йонних канал TRPV1 є перспективною мішенню онкологічної практики [17]. Мета роботи – охарактеризувати сучасне уявлення про терапевтичний потенціал модуляції активності йонного каналу ванілоїдного рецептора TRPV1 в онкологічній практиці за даними відкритих літературних джерел. appearances, such as proliferation, invasion, migration and metastasis [22]. It is worth mentioning that both positive allosteric modulation of the TRPV1 receptors of the cell membrane and the activation of the TRPV1 channels, located in the endoplasmic reticulum, are associated exceptionally with pro-apoptotic pathway [14, 23, 24]. Taking into account the fact that the main purpose of antitumor therapy is the prevention of tumor growth by apoptosis increase and minimization of proliferation, the modulation of TRPV1 ion channels activity is a perspective target of oncological practice [17]. The objective of the study was to characterize the modern concept of therapeutic potential of modulation of the ion channel activity of vanilloid receptors TRPV1 in oncological practice according to the data from open literature sources. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ MATERIALS AND METHODS Підбір публікацій виконано за базами даних PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/), eBook Business Collection (https://www.ebsco.com/), Clinical Key Elsevier (https://www.clinicalkey.com), Cochrane Library (https://www.cochranelibrary.com/) та Google Scholar (https://scholar.google.com/) опублікованих у період 2011–2021 рр., у яких висвітлювались відомості про йонні канали транзиторного рецепторного потенціалу, зокрема про ванілоїдні рецептори першого типу, їх роль у пухлинному ґенезі та терапевтичний потенціал модуляції їх активності. На першому етапі проводили пошук літературних джерел за ключовими словами: ванілоїдні рецептори (TRPV1), злоякісні новоутворення, протипухлинна терапія, агоністи/антагоністи TRPV1. На другому етапі вивчались резюме статей та виключались публікації, які не відповідали критеріям дослідження. На третьому етапі вивчали повні тексти відібраних статей на відповідність критеріям включення до списку літератури та релевантність досліджень. Publications were selected from the following databases: Pubmed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/), eBook Business Collection (https://www.ebsco.com/), Clinical Key Elsevier (https://www.clinicalkey.com), Cochrane Library (https://www.cochranelibrary.com/) and Google Scholar (https://scholar.google.com/). In these publications, published between 2011 and 2021, the data on the ion channels of the transistor receptor potential were elucidated, particularly on type 1 vanilloid receptors, their role in tumoral genesis and the therapeutic potential of the modulation of their activity. At the first stage, the literature sources were searched for by the following keywords: vanilloid receptors (TRPV1), malignant tumors, antitumor therapy, TRPV1 agonists/antagonists. At the second stage, the abstracts of the articles were reviewed, and the publications which didn’t meet the criteria of the research were excluded. At the third stage, the full texts of the selected articles were reviewed for compliance with inclusion criteria for literature sources and relevance of the studies. РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ RESULTS AND DISCUSSION Останні два десятиліття увага багатьох дослідників прикута до вивчення ролі йонного каналу ванілоїдного рецептора TRPV1 у перебігу пухлинного процесу, адже зміни (підвищення або зниження) як в експресії, так і в активності TRPV1, тісно пов’язані як з пухлинним ґенезом, так і з ефективністю протипухлинної терапії [6, 17, 25]. Функціональну експресію TRPV1 виявлено в клітинах низки пухлин, включаючи клітинні лінії раку грудної залози людини (MCF-7 та BT-20), клітини BCPAP-папілярної карциноми щитоподібної залози людини, раку простати (LNCaP та PC-3), клітини раку уротелію та гліому [1]. Модуляція активності TRPV1 притаманна широкому спектру сполук як синтетичного, так і природного походження. Найвідомішим агоністом TRPV1 виступає капсаїцин, ефективність якого продемонстрована в лікуванні різних видів раку [26], включаючи рак простати [27], товстої кишки [28] та рак грудної залози [29]. For the last two decades, the researchers have been giving attention to studying the role of the ion channel of the vanilloid receptor TRPV1 in the progression of tumor process because the changes (increase or decrease) in expression, as well as in TRPV1 activity, are associated with both tumoral genesis and efficacy of antitumor therapy [6, 17, 25]. TRPV1 functional expression was detected in the cells of various tumors, including cell lines of human breast cancer (MCF-7 and BT-20), human papillary thyroid carcinoma BCPAP cells, LNCaP and PC-3 prostate cancer cells, urothelial and glioma cancer cells [1]. The modulation of TRPV1 activity is peculiar to a wide range of compounds of both synthetic and natural origin. The most well-known TRPV1 agonist is capsaicin, the efficacy of which was shown in the treatment of different types of cancer, [26] including prostate cancer [27], colon cancer [28] and breast cancer [29]. 71 Український радіологічний та онкологічний журнал. 2022. Т. 30. № 1. С. 67–77 Ukrainian journal of radiology and oncology. 2022;30(1):67–77 ISSN 2708-7166 (Print) ISSN 2708-7174 (Online) Огляд літератури Literature review However, due to the non-selective cytotoxic effect of capsaicin on TRPV1-positive immune cells and nociceptors, the creation of a high-precision system for its administration directly into the tumor is a topical issue [30]. That’s why a number of studies has been aimed at developing a highly precise semiconducting photothermal TRPV1 nanoagonist. Zhen X. et al. (2018) [31] demonstrated the first example of specific interaction of TRPV1 and remotely controlled capsaicin delivery system by the cancer cells – the use of the polymer nanoparticle of photonic biocompatible materials as a semiconductor for the capsaicin biodistribution directly into the tumor was suggested. The release of encapsulated capsaicin from the delivery nanosystem was activated by infrared light and provided its high local concentration at the tumor site, permitting specific cancer cell therapy at a low systemic administration dosage [25, 31]. TRPV1 role in apoptosis and proliferation The vast majority of the studies on the ways of cell death elucidated the connection between TRPV1 activation and apoptosis of both malignant and benign t umors [17]. In the studies on the cell lines of the nervous system cancer, colorectal cancer, endometrial cancer, kidney and skin cancer, the reduction in TRPV1 expression in comparison with the healthy cells was detected. It may indicate a primarily pro-apoptotic role for TRPV1 in the tumors. Under these conditions, the activation and subsequent stimulation of TRPV1 can potentiate the innate apoptotic pathway. In the vast majority of cell lines, apoptosis is increased by TRPV1 agonists and downregulated by TRPV1 antagonists [17]. There are several pathways through which TRPV1 channel activation affects apoptosis or proliferation; some of them are competitive. Signaling mechanisms that mediate the pro-apoptotic effects of TRPV1 act through the mitochondria, endoplasmic reticulum, nucleus and cytosol [17, 32 – 36]. Since TRPV1 activation modulates the apoptosisproliferation balance through the mechanisms beyond Ca2+ signaling, pleiotropic effects of the vanilloid receptors in cancer cells are worth considering. Numerous existing anti-cancer therapies, including metal compounds, anti-metabolites, and various natural and synthetic organic molecules, disrupt Ca2+ homeostasis and thereby promote apoptosis [37, 38]. Place of TRPV1 agonists in chemotherapy Zheng L. et al. (2016) [39] determined that the activation of TRPV1 promotes the anti-proliferative efficacy of pirarubicin, an anthracycline agent used for intravesical chemotherapy of superficial bladder cancer. Therefore, TRPV1 stimulation may represent a strategy to increase the efficacy of traditional chemotherapeutic agents against bladder cancer [39]. Combined use of TRPV1 antagonists and chemotherapeutic agents reduces the efficacy of the latter ones. Indeed, Deveci H.A. et al. (2018) [40] showed that combined use of 5-Fluororacil and TRPV1 antagonist capsazepine was associated with a more reduced effect on MCF-7 human breast cancer cell lines than the use of 5-Fluororacil alone which was indicated by a significantly higher level of apoptosis of the cancer cells against the background Проте через неселективну цитотоксичну дію капсаїцину на TRPV1-позитивні імунні клітини та ноцицептори є актуальним створення високоточної системи доставки його безпосередньо у пухлину [30]. Саме тому низка досліджень була спрямована на розробку напівпровідникового фототермічного наноагоніста TRPV1 підвищеної точності. Zhen X. та співавт. (2018 р.) [31] продемонстрували перший приклад специфічної взаємодії TRPV1 та дистанційно-керованої системи доставки капсаїцину раковим клітинам – запропоновано застосування у якості напівпровідника полімерної наночастки фотонного біосумісного матеріалу для біодистриб’юції капсаїцину безпосердньо до пухлини. Вивільнення інкапсульованого капсаїцину із наносистеми доставки активувалось інфрачервоним опромінюванням та забезпечувало високу локальну концентрацію останнього безпосередньо у пухлинному вогнищі, що дозволяє проводити специфічну терапію раковими клітинами при низькій системній дозі [25, 31]. Роль TRPV1 у процесах апоптозу та проліферації Переважна більшість досліджень шляхів загибелі клітин встановили зв’язок між активацією TRPV1 та апоптозом як ракових, так і доброякісних новоутворень [17]. У дослідженнях на клітинних лініях раку нервової системи, колоректального раку, раку ендометрія, нирок та шкіри виявлене зниження експресії TRPV1 порівняно зі здоровими клітинами, що може вказувати на переважно проапоптотичну роль TRPV1 в пухлинах. За цих умов активація та подальша стимуляція TRPV1 можуть потенціювати вроджений апоптотичний шлях. У переважній більшості клітинних ліній апоптоз посилюється агоністами TRPV1 і знижується під впливом антагоністів TRPV1 [17]. Існує низка шляхів, через які активація каналу TRPV1 впливає на апоптоз або проліферацію, окремі з яких є конкурентними. Сигнальні механізми, які опосередковують проапоптотичні ефекти TRPV1, діють через мітохондрії, ендоплазматичний ретикулум, ядро та цитозоль [17, 32 – 36]. Оскільки активація TRPV1 модулює баланс апоптозу-проліферації за допомогою механізмів, що виходять за межі передачі сигналів Ca2+, варто розглядати плейотропні ефекти ванілоїдних рецепторів у ракових клітинах. Численні наявні засоби лікування раку, включаючи сполуки металів, антиметаболіти та різні природні та синтетичні органічні молекули, порушують гомеостаз Ca2+ і, тим самим, сприяють апоптозу [37, 38]. Місце агоністів TRPV1 у хіміотерапії Zheng L. та співавт. (2016 р.) [39] встановили, що активація TRPV1 сприяє антипроліферативній ефективності антрациклінового засобу пірарубіцину, який використовується для внутрішньоміхурової хіміотерапії поверхневого раку сечового міхура. Тому стимуляція TRPV1 може бути стратегією підвищення ефективності традиційних хіміотерапевтичних засобів проти раку сечового міхура [39]. Комбіноване ж застосування TRPV1-антагоністів та хіміотерапевтичних засобів знижує ефективність останніх. Так, дослідження Deveci H.A. та співавт. (2018 р.) [40] показали, що комбіноване застосування 5-фторурацилу та TRPV1-антагоніста капсазепіну супроводжувалось нижчим протипухлинним ефектом на клітинній лінії раку грудної залози людини MCF-7, ніж застосування тільки 5-фторурацилу, 72 Український радіологічний та онкологічний журнал. 2022. Т. 30. № 1. С. 67–77 Ukrainian journal of radiology and oncology. 2022;30(1):67–77 ISSN 2708-7166 (Print) ISSN 2708-7174 (Online) Огляд літератури Literature review на що вказує значно вищий рівень апоптозу ракових клітин на тлі активації TRPV1. Kosar P.A. та співав. (2016 р.) на клітинах раку грудної залози людини MCF-7 встановили, що комбіноване застосування доксорубіцину та TRPV1-антагоніста мелатоніна призводило до зниження інтенсивності доксорубіцин-індукованого надходження Ca2+ в клітини [41]. OrtegaGuerrero A. та співавт. [42] показали, що одним зі шляхів надходження доксорубіцину може виступати саме йонний канал TRPV1, але тільки тоді, коли канал розширений. На основі цих результатів автори припустили, що канал TRPV1 може слугувати шляхом для систем доставки протипухлинних препаратів. Незважаючи на ці багатообіцяючі результати, не можна виключити існування й інших механізмів транспорту хіміотерапевтичних агентів і малих молекул або сенсибілізації клітин [1]. В той же час слід зазначити, що застосування доксорубіцину здатне спричинити розвиток кардіоміопатії, в той час як TRPV1-опосередковане інгібування проапоптотичного білка Bax є потенційним шляхом, за допомогою якого можна запобігти цьому побічному ефекту [43]. Імуноопосередковані ефекти активації TRPV1 Відомо, що процес запалення та складні взаємодії між імунними та раковими клітинами в мікрооточенні пухлини стимулюють та формують результат неопластичного захворювання [1]. TRPV1 сенсибілізується медіаторами запалення і його активація може призвести до вивільнення пептиду, пов’язаного з кальцитонін-ген спорідненим пептидом (CGRP) та субстанції P – відомих прозапальних факторів. З іншого боку, активація TRPV1 також може призвести до секреції нейропептидів з протизапальними властивостями, таких як соматостатин [1, 44]. Через широкий спектр імунних клітин, в яких експресуються TRPV1 (макрофаги, нейтрофіли, Т-клітини, дендритні клітини), активація ванілоїдних рецепторів може індукувати проліферацію, опосередковану процесом запалення [17]. Erin N. (2020 р.) [45] на моделі метастатичної карциноми грудної залози продемонстрував, що системне застосування низьких доз TRPV1-міметика капсаїцину супроводжується протизапальним ефектом. Цей результат свідчить, що активація каналів TRPV1 на сенсорних нейронах може викликати протипухлинну імунну відповідь. TRPV1 та метастазування ракових клітин Метастазування, яке є однією з основних причин смертей від раку, вимагає двох ранніх подій: міграції та інвазії [6, 46]. Нещодавно було виявлено, що передача сигналів Са2+ тісно пов’язана з канцерогенезом та метастазуванням [47 – 49], але лише в кількох повідомленнях згадується роль TRPV1 у метастазуванні ракових клітин. Дослідження Xu S. та співавт. (2018 р.) [50], зосередившись на ролі капсаїцину в клітинах BCPAPпапілярної карциноми щитоподібної залози, показало, що капсаїцин інгібує міграцію клітин залежно від TRPV1. Дані свідчать про те, що TRPV1 може впливати на позаклітинний матрикс, який відіграє вирішальну роль у процесі метастазування [50, 51] і, таким чином, регуляції інвазивності клітин. У дослідженні [52] продемонстровано, що агоніст TRPV1 метанандамід може інгібувати клітинну інвазію в клітинах карциноми шийки матки людини-HeLa, індукуючи експресію тканинного інгібітора матриксних металопротеїназ (TIMP-1). of TRPV1 activation. Kosar P.A. et al. (2016) established on MCF-7 human breast cancer cell lines that combined use of doxorubicin and TRPV1 antagonist melatonin led to the reduction in intensity of doxorubicin-induced Ca2+ influx into the cells. [41]. Ortega-Guerrero A. et al. [42] demonstrated that the ion channel TRPV1 can serve as one of the pathways for doxorubicin influx but only when it is extended. Based on these results, the authors assumed that TRPV1 channel may serve as a pathway for delivery systems of antitumor drugs. Despite the promising results, one can’t deny the existence of other transportation systems of chemotherapeutic agents and small molecules or cell sensitization [1]. At the same time, it should be noted that the use of doxorubicin can contribute to the development of cardiomyopathy whereas the TRPV1-mediated inhibition of the pro-apoptotic Bax protein can potentially prevent this side effect [43]. Immune-mediated effects of TRPV1 activation It is known that the inflammation process and complex relations between immune and cancer cells in the tumor microenvironment stimulate and form the result of neoplastic disease [1]. TRPV1 is sensitized by the inflammatory mediators, and its activation can lead to peptide release, associated with calcitonin gene-related peptide (CGRP) and substance P – known anti-inflammatory factors. On the other hand, the activation of TRPV1 can also lead to the secretion of neuropeptides with anti-inflammatory features such as somatostatin [1, 44]. The activation of the vanilloid receptors may induce proliferation, mediated by the inflammation process due to the wide range of immune cells (macrophages, neutrophils, T-cells, dendritic cells) in which TRPV1 are expressed [17]. Erin N. (2020) [45] showed on example of metastatic breast carcinoma that systematic low-dose use of TRPV1mimetic capsaicin was accompanied by anti-inflammatory effect. This result indicates that the activation of TRPV1 channels on sensory neurons can cause antitumor immune response. TRPV1 and metastasis of cancer cells Metastasis, which is one of the main causes of death from cancer, requires two prior events: migration and invasion [6, 46]. It has been found recently that the transmission of Ca2+ signals is associated with carcinogenesis and metastasis [47 – 49], but the TRPV1 role in the metastasis of cancer cells is mentioned only in several works. Xu S. et al. (2018) [50], who focused on the role of capsaicin in human papillary thyroid carcinoma BCPAP cells, elucidated that capsaicin inhibited cell migration depending on TRPV1. According to the data, TRPV1 can affect extracellular matrix, which plays vital role in metastasis process [50, 51], and thus, in the regulation of cell invasion. In the research [52], it was shown that TRPV1 agonist metanandamide can inhibit cell invasion in HeLa uterine cervix carcinoma cells by inducing the expression of tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMP-1). TRPV1-mimetic capsaicin significantly reduces migration and invasion of human papillary 73 Український радіологічний та онкологічний журнал. 2022. Т. 30. № 1. С. 67–77 Ukrainian journal of radiology and oncology. 2022;30(1):67–77 ISSN 2708-7166 (Print) ISSN 2708-7174 (Online) Огляд літератури Literature review thyroid carcinoma BCPAP cells [1, 50]. At the same time, Huang R. et al. (2019) [53] revealed that the activation of TRPV1 contributed to proliferation and migration of esophageal squamous cell carcinoma cells. Analgesic activity of the modulation of TRPV1 The modulation of TRPV1 activity has a proven analgesic potential since vanilloid receptors are expressed on the sensory neurons of the vagus nerve and the trigeminal nerve systems, in sympathetic nerve plexuses of colon and bladder, in some structures of central nervous system (striatum, hippocampus, nuclei of the brain), and in the cells of other tissues. [3, 54 – 56]. Hartel M. et al. showed that the expression of matrix ribonucleic acid of TRPV1 was higher in the tissue of pancreas in pancreatic cancer patients, who reported a high level of pain [57]. Asai H. et al. [58] in their study on cancer pain determined that TRPV1 antagonist capsazepine reduced hypersensitivity, caused by cancer cells inoculation, and assumed that the changed TRPV1 expression in the cancer cells was associated with hyperalgesia, caused by the tumor [3]. In addition, the long-term highdose effect of TRPV1 agonists leads to their long refractoriness (desensitization) which is also accompanied by analgesic effect. Prognostic significance of TRPV1 To this date, the research, focused on the analysis of the molecular pathogenesis of cancer and the study of more specific and effective prognostic markers for improving the results of the treatment, have taken the leading place in modern oncology. Aside from the potential as a therapeutic target, TRPV1 also has prognostic significance. It was assumed that TRPV1 was associated with characteristics of proliferation, differentiation and invasion of cancer cells [59, 60]. It has already been proved that TRPV1 are effective biomarkers in invasive breast carcinoma, epithelial ovarian and cervical cancer [61 – 63]. TRPV1-міметик капсаїцин значно зменшує міграцію та інвазію клітин BCPAP-папілярної карциноми щитоподібної залози людини [1, 50]. В той же час Huang R. та співавт. (2019 р.) [53] продемонстрували, що активація TRPV1 сприяє проліферації та міграції клітин плоскоклітинного раку стравоходу. Аналгетична активність модуляції TRPV1 Модуляція активності TRPV1 має доведений аналгетичний потенціал, адже ванілоїдні рецептори експресуються на чутливих нейронах систем блукаючого і трійчастого нервів, в симпатичних нервових сплетеннях кишківника, сечового міхура, в деяких структурах центральної нервової системи (стріатум, гіпокамп, ядра мозочка), а також у клітинах інших тканин [3, 54 – 56]. Hartel M. та співавт. продемонстрували, що експресія матричної рибонуклеїнової кислоти TRPV1 вища в тканині підшлункової залози у хворих на рак підшлункової залози, які повідомляли про більш високий рівень болю [57]. Asai H. та співавт. [58] на моделі онкологічного болю встановили, що TRPV1-антагоніст капсазепін пригнічує гіперчутливість, спричинену інокуляцією пухлинних клітин. Це дозволило зробити припущення, що змінена експресія TRPV1 у ракових клітинах пов’язана і з гіпералгезією, спричиненою новоутворенням [3]. Крім того, тривала високодозна дія TRPV1-агоністів на первинні аференти викликає їх тривалу рефрактерність (десенситизацію), що теж супроводжується аналгетичним ефектом. Прогностичне значення TRPV1 На сьогоднішній день в авангарді сучасної онкології перебувать дослідження, зосереджені на розкритті молекулярного патогенезу раку та вивченні більш специфічних та ефективних прогностичних маркерів для покращення результатів лікування пацієнтів. Крім потенціалу як терапевтичної цілі, TRPV1 також має прогностичне значення. Було припущено, що TRPV1 пов’язаний з характеристиками проліферації, диференціювання та інвазії клітин раку [59, 60]. На сьогоднішній день вже доведено, що TRPV1 – ефективні біомаркери при інвазивній карциномі грудної залози, епітеліальному раку яєчників та шийки матки [61 – 63]. ВИСНОВКИ CONCLUSIONS 1. Селективна активація TRPV1 або підвищення його експресії має терапевтичний потенціал, обумовлений плейотропним впливом на баланс апоптозупроліферації у ракових клітинах. Цей підхід дає можливість зменшити побічні ефекти від системного застосування хіміотерапевтичних засобів або високодозної променевої терапії за рахунок спрямованого впливу безпосередньо на ракові клітини. 2. Зниження експресії TRPV1 здатне нівелювати гіпералгезію, спричинену перебігом злоякісного процесу. Крім того, блокування ванілоїдних рецепторів TRPV1-антагоністами або високодозною дією TRPV1агоністів на первинних аферентах здатне викликати їх тривалу десенситизацію. 3. Ідентифікація експресії TRPV1 виступає потенційним специфічним біомаркером низки онкологічних захворювань (інвазивна карцинома грудної залози, епітеліальний рак яєчників та шийки матки). 1. Selective TRPV1 activation or the increase in its expression has therapeutic potential, conditioned by pleiotropic influence on the apoptosis-proliferation balance in cancer cells. This method allows the side effects from systematic use of chemotherapeutic agents or high-dose radiation therapy to be reduced due to the direct effect on the cancer cells. 2. The reduction in TRPV1 expression can mitigate hyperalgesia, caused by the progression of the tumor progress. Moreover, the blockage of the vanilloid receptors by the TRPV1 antagonists on primary afferents may cause their long desensitization. 3. The identification of TRPV1 expression acts as a potential specific biomarker of a range of cancers (invasive breast carcinoma, epithelial ovarian and cervical cancer).