Evaluación del antecedente familiar de hipoacusia neurosensorial en la infancia como factor de riesgo en el Programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del Complejo Hospitalario Materno-Infantil de Gran Canaria entre los años 2007-2010

UNIVERSIDAD DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIA FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO DE CIENCIAS MÉDICAS Y QUIRÚRGICAS PROGRAMA DE DOCTORADO: Patología Quirúrgica, Reproducción Humana y Factores Psicológicos y el Proceso de Enfermar. Bienio 2007-2009. Título de la Tesis Evaluación del Antecedente Familiar de Hipoacusia Neurosensorial en la Infancia como Factor de Riesgo en el Programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del Complejo Hospitalario Materno-Infantil de Gran Canaria entre los Años 2007 - 2010 Tesis doctoral presentada por Dª. Mercedes Valido Quintana Dirigida por el Dr. D. Ángel Ramos Macías Dirigida por el Dr. D. Alfredo Santana Rodríguez El Director El Director El Doctorando Las Palmas de Gran Canaria a 21 de Septiembre de 2015 2 3 Evaluación del Antecedente Familiar de Hipoacusia Neurosensorial en la Infancia como Factor de Riesgo en el Programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del Complejo Hospitalario Materno-Infantil de Gran Canaria entre los Años 2007 - 2010 UNIVERSIDAD DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIA Departamento de Ciencias Médicas y Quirúrgicas Tesis presentada para optar al grado de Doctor por la Universidad de Las Palmas de Gran Canaria Mercedes Valido Quintana Directores de tesis: Prof. Dr. Ángel Ramos Macías Prof. Dr. Alfredo Santana Rodríguez 4 5 AGRADECIMIENTOS Mi más profundo agradecimiento a los dos directores de esta tesis el Dr. Ángel Ramos y el Dr. Alfredo Santana por toda la ayuda, porque siendo auténticos referentes y personas comprometidas en su trabajo, me lo han puesto siempre fácil y sin condiciones. A la Dra. Patricia Barber por su desinteresada ayuda y sus clases de estadística. A todo el Servicio ORL del Hospital Insular de Gran Canaria por acogerme como una más y, en particular, a la Unidad de Hipoacusia y a Silvia, por orientarme entre tantos y tantos datos. A todo el Servicio ORL del Hospital Dr. Negrín, los que siguen y los que se han ido, por enseñarme todos estos años con toda la paciencia, por ser los mejores compañeros y amigos contribuyendo a que me sienta feliz trabajando en el hospital cada día; al Dr. Cuyás y Dr. Benítez por su inmensa confianza en mí, con especial cariño al Dr. Ayudarte que me ayudó al inicio de esta tesis, a Juan, Florencio, Jesús M., Esperanza, José, Marisol, Sandra, Mai y al Club: Alicia, Ángeles, Débora, Carolina, Felipe, Iballa, Sergio, Javi, Eliana y Carlos. A mis amigos, la familia que se elige: Davi, Carmen, Mónica, Eli, Hector, Juan, María, Lino, Javi, Cristina, Rosa y toda su familia Alemán en la que me siento como una más. Y los de la facultad, Samuel, Ana, Rosa, Ari, María, Elvira, Ailen, Ander, Cristina, Ela, Rayco, Israel, Schere, Kino y Ángeles. A Paula y toda su familia, por todo el amor y apoyo siempre. A los pequeños: Javi, María, Diego, Alexia, Kinito, Jorge y Mateo. Recién llegados y ya somos sus aprendices. A mis abuelas, Lala donde esté será la personas más feliz viendo esta tesis, porque no hay un solo día que no la recuerde; y Sara, por su filosófica y particular visión de esta vida. 6 A mi hermano Jorge, por ser el mejor compañero de infancia y el más sólido de los pilares siempre. A María por estar a nuestro lado. A mi hermano Paquito, la persona que más nos enseña de la vida y el amor incondicional. A Juani y Lidia por ser sus fieles escuderas con la ayuda de Cali y Pipa. A mis tíos y primos que nos acompañan en el camino. Con recuerdo especial a mi tío Juan Rodríguez Betancor, ya no hay tertulias sin él. Y finalmente, gracias a mis padres, Francisco y Mercedes, por todo lo que soy, sus lecciones de vida, su ejemplo, por fomentar siempre el amor por el estudio y recordarnos cada día que con esfuerzo se logra cualquier meta. Gracias a Dios por tanto que agradecer. 7 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN .......................................................................................................... 17 1.1.FISIOLOGÍA DE LA AUDICIÓN ................................................................................ 21 1.1.A. FISIOLOGÍA DEL OÍDO EXTERNO .................................................................. 21 1.1.A.1. Función de transmisión del oído externo .............................................. 21 1.1.A.2. Función de localización de las fuentes sonoras .................................... 22 1.1.B. FISIOLOGÍA DEL OÍDO MEDIO ...................................................................... 23 1.1.B.1. Función de transmisión del oído medio y adaptación de impedancia . 23 1.1.B.2. Función de Protección del Oído Interno ................................................ 27 1.1.C. FISIOLOGÍA DEL OÍDO INTERNO Y DEL NERVIO AUDITIVO........................... 28 1.1.C.1. Bases Morfológicas de la Cóclea ............................................................ 28 1.1.C.2. Bases Funcionales de la Cóclea .............................................................. 36 1.1.C.3. Potenciales Globales de la Cóclea .......................................................... 39 1.1.C.4. Otoemisiones Acústicas Cocleares ......................................................... 40 1.1.D. FISIOLOGÍA DE LOS CENTROS AUDITIVOS .................................................... 41 1.1.D.1. Análisis de frecuencias ........................................................................... 41 1.2. LA HIPOACUSIA NEONATAL E INFANTIL ............................................................. 45 1.3. ETIOLOGÍA E HISTORIA DE LA HIPOACUSIA ......................................................... 54 1.4. FACTORES DE RIESGO DE HIPOACUSIA NEONATAL E INFANTIL. ......................... 58 1.5. POTENCIALES EVOCADOS DEL TRONCO CEREBRAL. ........................................... 60 1.6. OTOEMISIONES EVOCADAS AUTOMÁTICAS. ...................................................... 63 1.7. SCREENING AUDITIVO NEONATAL ...................................................................... 68 1.8. HIPOACUSIAS GENÉTICAS NO SINDRÓMICAS ..................................................... 75 1.8.A. GENES IMPLICADOS EN LA HIPOACUSIA ...................................................... 78 1.8.A.1. Genes que codifican componentes de membrana ................................ 78 1.8.A.2. Genes Implicados en la Función de los Estereocilios ............................. 83 1.8.A.3. Genes que Codifican Componentes de la Matriz Extracelular .............. 84 1.8.A.4. Genes que Codifican Factores de Transcripción .................................... 86 1.8.A.5. Genes que Afectan a la Función Sináptica ............................................. 87 1.8.A.6. Genes mitocondriales ............................................................................ 87 1.8.B. ESTUDIOS GENÉTICOS EN LA PRÁCTICA CLÍNICA HABITUAL ........................ 88 8 1.9. MEDICIÓN DE LA AUDICIÓN EN NIÑOS MENORES DE 3 AÑOS ........................... 91 1.9.A. NIÑOS DE HASTA 6 MESES ........................................................................... 91 1.9.B. NIÑOS DESDE LOS 6 MESES A LOS 18 MESES ............................................... 92 1.9.C. NIÑOS DESDE LOS 18 MESES A LOS 3 AÑOS ................................................ 95 2. JUSTIFICACIÓN E HIPÓTESIS ....................................................................................... 97 2.1. JUSTIFICACIÓN ..................................................................................................... 99 2.2. HIPÓTESIS .......................................................................................................... 100 3. OBJETIVOS ................................................................................................................ 101 4. MATERIAL Y MÉTODOS ............................................................................................. 105 4.1. DISEÑO ............................................................................................................... 107 4.2. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN ............................................................ 107 4.3. POBLACIÓN ........................................................................................................ 108 4.4. EVALUACIÓN AUDIOLÓGICA ............................................................................. 109 4.5. DATOS Y VARIABLES .......................................................................................... 113 4.6. ANÁLISIS GENÉTICO ........................................................................................... 114 4.6.A. EXTRACCIÓN DEL ADN GENÓMICO ............................................................ 114 4.6.B. ANÁLISIS GENÉTICO DE LA MUTACIÓN 35delG.......................................... 115 4.6.C. ANÁLISIS GENÉTICO DE LA MUTACIÓN R143W ......................................... 115 4.6.D. ANÁLISIS GENÉTICO DE LA MUTACIÓN A1555G ........................................ 116 4.7. SISTEMAS DE INFORMACIÓN. ........................................................................... 116 4.8. ANÁLISIS ESTADÍSTICO. ...................................................................................... 117 5. RESULTADOS ............................................................................................................. 119 5.1. FACTORES DEMOGRÁFICOS .............................................................................. 121 5.2. FACTORES OBSTÉTRICOS Y PERINATALES.......................................................... 123 5.3. ANTECEDENTE FAMILIAR DE HIPOACUSIA ........................................................ 126 5.4. FACTORES DE RIESGO ........................................................................................ 129 5.4.A. Factores de Riesgo de Hipoacusia Neonatal Clásicos ................................ 129 5.4.B. Otros factores de riesgo ............................................................................. 133 5.5. SCREENING AUDITIVO ....................................................................................... 136 5.6. HIPOACUSIA ....................................................................................................... 138 5.6.A. Oído Derecho ............................................................................................. 139 5.6.B. Oído Izquierdo ............................................................................................ 141 5.7. PRUEBAS COMPLEMENTARIAS .......................................................................... 143 5.8. TRATAMIENTO DE LA HIPOACUSIA ................................................................... 144 5.9. GENÉTICA ........................................................................................................... 144 9 6. DISCUSIÓN ................................................................................................................ 147 7. CONCLUSIONES ......................................................................................................... 157 8. ANEXOS ..................................................................................................................... 161 8.1. VARIABLES ......................................................................................................... 163 8.2. GENES RELACIONADOS CON LA HIPOACUSIA GENÉTICA NO SINDRÓMICA ..... 168 8.2.A . Herencia Autosómica Dominante. DFNA .................................................. 168 8.2.B . Herencia Autosómica Recesiva. DFNB....................................................... 169 8.2.C . Herencia Ligada al X. DFNX ........................................................................ 172 8.3. TEST DE TANAKA ................................................................................................ 173 9. BIBLIOGRAFÍA ........................................................................................................... 175 16 17 1. INTRODUCCIÓN “Así como los ojos están formados para la astronomía, lo oídos lo están para percibir los movimientos de la armonía” Platón 18 Introducción 19 La audición es la vía natural para la adquisición del lenguaje, característica evolutiva diferencial del ser humano. El lenguaje, en todas sus modalidades, nos permite además la comunicación a distancia y a través del tiempo, y ha tenido una participación decisiva en el desarrollo de las sociedades y las numerosas culturas tal como las conocemos. En íntima relación con el desarrollo intelectual (directamente relacionado con las aferencias auditivas al sistema nervioso central), el habla es el medio natural de comunicación del ser humano. Por tanto, la sordera es un impedimento severo cuyos efectos trascienden ampliamente la imposibilidad de hablar. La consecuencia más importante de la Hipoacusia infantil es crecer sin un lenguaje [1] con compromiso de la integración social y laboral. Por esto, los problemas auditivos deben ser reconocidos tan tempranamente en la vida del niño como sea posible, para que el proceso de rehabilitación auditiva aproveche la plasticidad neuronal del desarrollo. Pero el habla no es la única alternativa de comunicación. Anterior a los avances que permitieron restablecer la audición a edades tempranas, y por tanto, desarrollar el lenguaje oral, la opción de comunicación era el lenguaje de signos. Incluso siendo actualmente preferida por algunos padres sordos ante el diagnóstico de Hipoacusia en niños y siendo una forma de comunicación válida para tener una vida plena, la vía auditiva es la que va a permitir estimular el desarrollo psicomotor global en sus máximas capacidades y más evidentemente, permitir la mejor adaptación social. Una pérdida auditiva no sólo puede tener efectos permanentes en el desarrollo del lenguaje oral, sino, por su papel fundamental en procesos cognitivos más complejos, puede alterar el desarrollo intelectual, emocional y social del niño. También el desarrollo motor en niños hipoacúsicos es más lento, en términos de coordinación, equilibrio y velocidad de movimiento. La Hipoacusia, en cualquier grado de pérdida auditiva, tiene una prevalencia aproximada en los recién nacidos de 1:2.000. En la década de los 90, la Joint Comité on Infant Hearing (JCIH) establece unos criterios de riesgo de padecer Hipoacusia, Introducción 20 revisados en el año 2000 y entre los que se encuentra el antecedente familiar de Hipoacusia neurosensorial en la infancia (AFHNI). La Hipoacusia congénita tiene una incidencia del 1-3:1.000 recién nacidos (RN). Aproximadamente el 60 % de las Hipoacusias prelinguales tienen un origen genético. Probablemente un gran porcentaje de las Hipoacusias tengan influencia genética no demostrada en la práctica asistencial habitual. Antiguamente la Hipoacusia perceptiva hereditaria se sospechaba cuando existía un individuo sordo con historia familiar de sordera o en casos de Hipoacusia esporádica cuando no se conseguía hallar un diagnóstico etiológico. Los avances en Genética Clínica han hecho que consigamos aproximarnos al origen de la alteración auditiva. La identificación de variantes genéticas específicas asociadas con Hipoacusia ha hecho posible confirmar el diagnóstico de Hipoacusia hereditaria por medio de aproximaciones genéticas, contribuyendo además a un mejor conocimiento del desarrollo, función y patología del oído interno. La Hipoacusia hereditaria es, genéticamente hablando, una enfermedad muy heterogénea con una gran cantidad de genes capaces de provocar alteraciones auditivas. Añadiendo complejidad, se ha comprobado que diferentes mutaciones en un mismo gen pueden ocasionar fenotipos distintos. Introducción 21 1.1.FISIOLOGÍA DE LA AUDICIÓN. La fisiología de la audición es un proceso bien conocido desde hace tiempo. En los últimos años se ha dado un gran avance en la profundización de los mecanismos moleculares y la genética del oído interno. La fisiología auditiva incluye la fisiología del oído externo, medio e interno, así como la del sistema nervioso auditivo. De un modo simplificado, el oído traduce la señal acústica en una señal organizada de actividad neural que permite la percepción auditiva. El oído extrae la información del tiempo, de la frecuencia y de la intensidad del estímulo sonoro hasta la corteza cerebral. 1.1.A. FISIOLOGÍA DEL OÍDO EXTERNO. El oído externo tiene una doble función: protección del oído medio (y en especial de la membrana timpánica) y sobre todo una función de amplificación. El oído externo modifica la percepción del campo sonoro al amplificar ciertas frecuencias, pero también aumenta la directividad a causa de la difracción de las ondas sonoras sobre el conjunto del volumen craneal y del oído externo, en especial del pabellón auricular. [2] 1.1.A.1. Función de transmisión del oído externo. El oído externo modifica la fase y la amplitud de la señal sonora incidente en función del ángulo de la incidencia y de la frecuencia de la señal sonora. Cada estructura anatómica contribuye al establecimiento de esta función. Se ha podido estudiar la contribución de cada elemento del volumen corporal y del oído externo a esta función de transmisión global. El volumen corporal (tronco, cabeza y cuello) induce una amplificación del sonido alrededor de 10 decibelios con Introducción 22 una débil selectividad de las frecuencias. La oreja o pabellón permite una amplificación con una ganancia inferior a 10 decibelios para las frecuencias entre 5kHz y 6kHz. El conducto auditivo externo (CAE) y la membrana timpánica afectan a las frecuencias vecinas de 2 a 5kHz. [2] 1.1.A.2. Función de localización de las fuentes sonoras. La oreja del humano es prácticamente inmóvil y se orienta hacia el sonido mediante movimientos de la cabeza. El pabellón auricular contribuye a la localización de la procedencia del sonido. El hecho de poseer dos orejas separadas por la cabeza, que se comporta como una pantalla acústica (figura 1), hace que el sonido llegue a ambos oídos con una diferencia temporal y de fase, lo que sirve para localizar el sonido en el plano horizontal. De la misma manera los repliegues del pabellón, y en particular la concha, sirven para localizar el sonido en el plano vertical. [3] La binauralidad mejora la percepción del sonido en alrededor de 8 dB con respecto a las situaciones de audición con un solo oído. El CAE conduce la onda sonora hacia la membrana timpánica y protege el oído medio con su sinuosidad, sus pelos y la secreción de sus glándulas de cerumen. Contribuye también a que el aire tenga la misma temperatura a uno y otro lado de la membrana timpánica. Además el CAE puede considerarse como un tubo sonoro que: • Transforma las ondas sonoras esféricas en planas • Refuerza la resonancia de las frecuencias comprendidas entre 2.000 Hz. y 4.000 Hz (múltiplos de la longitud del CAE) • En su espacio se producen interferencias al originarse ondas estacionarias. [4] Introducción 23 Figura 1. Efecto de pantalla de la cabeza. El sonido (representado como un movimiento sinusoidal) alcanza los dos oídos en momentos diferentes (T1 y T2) y en distintas fases debido al obstáculo que supone la cabeza motivo por el cual localizamos los sonidos en el plano horizontal. (Modificado de “El oído externo”. Gil-Carcedo LM, Vallejo Valdezate LA.) [3] 1.1.B. FISIOLOGÍA DEL OÍDO MEDIO. La función principal del oído medio es transformar las vibraciones sonoras aéreas que llegan a la membrana timpánica en variaciones de presiones en los compartimentos líquidos del oído interno. Este tipo de transformaciones obliga a adaptar la impedancia entre el medio exterior (aéreo) y el medio interior coclear (líquido). El oído medio también tiene un papel de protección del oído interno. 1.1.B.1. Función de transmisión del oído medio y adaptación de impedancia. Los modelos experimentales que permiten analizar las vibraciones del oído medio son relativamente complejos en la medida que deben integrar movimientos en las tres dimensiones, de amplitud microscópica y sujetos a una gran variabilidad individual y entre cada especie. [2] Introducción 24 - Desplazamiento de la Membrana Timpánica. Békesy en 1965 demostró que la membrana timpánica no vibra de la misma manera ante sonidos de diferentes tonos. Hasta los 2.400 Hz el tímpano vibra como un cono rígido rotando sobre un eje situado próximo al margen superior de la membrana. Por encima de este tono, la membrana timpánica pierde rigidez y cuánto más alta sea la frecuencia, vibra menos superficie timpánica y sobre un eje cada vez más próximo a su margen inferior. Los desplazamientos del tímpano se han estudiado en animales con técnicas diversas y muy especializadas. Estas técnicas han permitido demostrar el carácter microscópico de los desplazamientos que se producen. De manera que son diferentes las áreas timpánicas de movilidad máxima en función de la intensidad y frecuencia utilizados, existiendo dos frecuencias de resonancia en el tímpano localizadas en las frecuencias 1.000 y 2.000 Hz (Figura 2). [4,5,6] Figura 2. Modo de vibración de la membrana timpánica a 1.000 Hz en diferentes intensidades (40, 60, 80 y 100 dB SPL) obtenido mediante un modelo tridimensional del oído medio humano. (Modificado de Gil-Carcedo et al.) [5] Se han encontrado en gatos como animal de experimentación, zonas del tímpano que presentan un máximo de amplitud de las vibraciones a cada lado del manubrio. En cambio, los movimientos del propio martillo parecen ser de menor amplitud que los de la membrana timpánica. [2] Introducción 25 - Desplazamiento de la Cadena Osicular. El acoplamiento mecánico entre el tímpano y el mango del martillo hace que una fuerza que actúe sobre el primero se transmita al segundo (figura 3). No obstante, las modalidades precisas de este acoplamiento aún se desconocen en parte. El eje de rotación de los huesecillos y de suspensión de los ligamentos osiculares coincide con el centro de inercia rotacional de los huesecillos, lo que crea así un fenómeno de palanca. Cuanto más se aleja este eje del equilibrio, mayor es el desplazamiento de la membrana timpánica. La relación de palanca se estima por la medición de la relación entre la distancia del ombligo del tímpano al eje de rotación y la distancia entre el eje de rotación y la articulación incudo-estapedial. Recientemente se ha demostrado que este eje rotacional no es fijo, sino que su posición varía en función de la frecuencia, lo que modifica por consiguiente la relación de palanca, y que el movimiento observado no es solo de rotación, sino que existe un componente de traslación[2]. El componente de rotación es esencial cuando el sistema se estimula a bajas frecuencias; a altas frecuencias, el componente de traslación parece predominar sobre la rotación del bloque martillo-yunque. Los movimientos del estribo se parecen a un pistón que entra y sale de la ventana oval. Figura 3. Ondas captadas por el pabellón auricular a través del CAE Introducción 32 células sensoriales. Garantizan a la vez la transducción de la vibración mecánica en señal eléctrica y la transmisión de la información por la liberación de neurotransmisor sobre las fibras del nervio auditivo. Las zonas activas de las CCI se caracterizan por la presencia de una estructura electrodensa denominada bastón. Estos cuerpos sinápticos se fijan a la membrana plasmática y están rodeados de vesículas sinápticas, que contienen el neurotransmisor de las CCI. Hasta el momento, hay pocas proteínas asociadas a los bastones de las células sensoriales (RIM, RIBEYE, BASSOON y PICCOLO)[2]. Por lo general, existe un solo bastón en cada zona activa y unas diez zonas activas en cada CCI. Cada zona activa está conectada con la terminación de una única fibra del nervio auditivo. Las CCI presentan un potencial de reposo negativo de -40 mV en la base y de - 32 mV en el vértice. Cuando la célula se estimula por un sonido, muestra una respuesta eléctrica con dos componentes, continuo y alterno. Cada CCI tiene una respuesta fisiológica muy dependiente de la frecuencia del sonido estimulante. Como en las CCE, es posible trazar curvas isoeléctricas (intensidad de estimulación necesaria para obtener una respuesta de la célula de una amplitud determinada según la frecuencia de la estimulación) que presentan una fuerte selectividad de frecuencia, ya se realice la medición en el componente continuo o en el componente alterno de la respuesta. Estas curvas de sintonía son comparables a las obtenidas al estudiar el desplazamiento puramente mecánico de la membrana basilar (sobre la que se apoya el órgano de Corti) en el punto donde se asienta la CCI y también a las obtenidas al estudiar la actividad unitaria de las fibras aferentes que se originan bajo la CCI estudiada.[7,8] - Inervación del Órgano de Corti. El órgano de Corti recibe una inervación doble, a la vez aferente y eferente. La inervación aferente proviene de las neuronas del tipo I y del tipo II del ganglio espiral, cuyos axones se proyectan hacia los núcleos cocleares. La inervación eferente proviene de neuronas pertenecientes a dos sistemas distintos, cuyos cuerpos celulares se sitúan en los núcleos del tronco del encéfalo. La Introducción 33 prolongación axónica del conjunto de estas neuronas constituye el nervio coclear. o Inervación Aferente. La inervación aferente del órgano de Corti proviene de las neuronas auditivas primarias, cuyos cuerpos celulares se sitúan a nivel del ganglio espiral. Este último está situado en el eje de la cóclea (modiolo). Las neuronas auditivas primarias son neuronas bipolares. Son de dos tipos, denominadas neuronas ganglionares de tipo I y neuronas ganglionares de tipo II. Su prolongación periférica termina en el órgano de Corti, en contacto con las células ciliadas, y su prolongación central termina en los núcleos cocleares del tronco del encéfalo. La inervación aferente de las CCI proviene de las neuronas ganglionares de tipo I, que representan el 95% de la población neuronal del ganglio espiral. Son neuronas de gran tamaño, mielinizadas incluso alrededor del soma. Poseen una única prolongación periférica, también mielinizada hasta la entrada del órgano de Corti, que se proyecta hacia las CCI y se conecta mediante un único botón dendrítico a una sola CCI. Varias neuronas de tipo I contactan con una misma CCI (una media de diez por cada CCI). De este modo, en el ser humano existen alrededor de 30.000 neuronas de tipo I para 3.500 CCI. El neurotransmisor empleado por las CCI es el glutamato, que es un aminoácido excitador utilizado por una gran mayoría de sinapsis del sistema nervioso central. Sin embargo, su liberación excesiva puede convertirse en tóxica. En este caso, los receptores postsinápticos se encuentran sobreestimulados, lo que produce un flujo iónico excesivo en la célula, seguido de la entrada masiva de agua en la célula por un fenómeno osmótico. La terminación sináptica se hincha y después estalla. No obstante, las neuronas ganglionares de tipo I son capaces de formar nuevas prolongaciones y de restablecer las sinapsis funcionales con las CCI tras un shock excitotóxico[2]. Introducción 34 La inervación aferente de las CCE proviene de las neuronas ganglionares de tipo II. Estas últimas representan una población minoritaria en el ganglio espiral: apenas el 5%. Las neuronas de tipo II son más pequeñas que las de tipo I, y al contrario que éstas, no están mielinizadas. Su prolongación periférica está ramificada. Cada neurona de tipo II establece sinapsis con unas diez CCE diferentes, que suelen pertenecer a la misma fila. La naturaleza del neurotransmisor empleado por estas sinapsis y el papel de este sistema aferente se desconocen con claridad. Las neuronas de tipo II no parecen responder a los estímulos sonoros de fuerte intensidad. [2] o Inervación Eferente. La cóclea es un órgano controlado por los centros superiores. Las células ciliadas reciben una inervación masiva proveniente de dos sistemas eferentes cuyos cuerpos celulares se originan en la oliva bulbar. El sistema eferente medial inerva de forma directa a las CCE, mientras que el sistema eferente lateral inerva las dendritas de las fibras de tipo I del nervio auditivo. La inervación eferente de las dendritas de las neuronas tipo I proviene del sistema olivococlear eferente lateral. Las neuronas se originan en la oliva superior lateral situada en el tronco del encéfalo. Las fibras del sistema eferente lateral contactan directamente con las dendritas de las neuronas de tipo I del nervio auditivo, justo bajo el botón sináptico formado con la CCI. El sistema eferente lateral emplea varios neurotransmisores como la acetilcolina, el ácido gamma-aminobutírico (GABA) y la dopamina, y neuromoduladores como el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), las encefalinas y las dinorfinas. En la actualidad se dispone de pocos datos sobre el papel fisiológico de este sistema. La dopamina liberada por el sistema eferente lateral constituye un adaptador de ganancia que permite ajustar el umbral y la Introducción 35 dinámica de respuesta de las fibras en función de la señal de entrada. La aplicación intracoclear de dopamina produce una reducción de la actividad espontánea de las fibras del nervio auditivo y una elevación del umbral de respuesta de la estimulación sonora. De este modo, la dopamina tiene un papel inhibidor sobre la actividad de las neuronas auditivas primarias. Al contrario, la aplicación de antagonistas de la dopamina aumenta la actividad espontánea de las neuronas auditivas primarias y mejora la sensibilidad del umbral. Es probable que el aumento de la actividad espontánea refleje una liberación de la inhibición tónica a nivel del sitio de inicio del mensaje auditivo. Aunque estos resultados demuestran que la actividad de las fibras del nervio auditivo depende de la liberación tónica de dopamina por el sistema eferente lateral, algunos trabajos recientes sugieren que la actividad secretora de las diferentes zonas activas de una CCI podría contribuir a las diferencias de actividad espontánea de las fibras que inervan la CCI.[2,7,8] La inervación eferente de las CCE proviene del sistema olivococlear eferente medial, denominado de este modo por la presencia de los cuerpos celulares de las neuronas en el núcleo dorsomedial del cuerpo trapezoide, alrededor del complejo olivar superior medial. El contacto entre las CCE y las neuronas del sistema eferente medial se efectúan mediante gruesas terminaciones axónicas. El neurotransmisor empleado por el sistema eferente medial es la acetilcolina que al ser liberada activa los receptores nicotínicos α9 y α10. Estas subunidades nicotínicas confieren a los receptores nicotínicos de las CCE un perfil farmacológico especial: dichos receptores se bloquean por la estricnina (antagonista glicinérgico), por la bicuculina (antagonista gabaérgico) y por la nicotina y la muscarina. La activación de los receptores α9 y α10 por la acetilcolina produce una entrada de calcio que a su vez activa los canales de potasio sensibles al calcio. Estos últimos producen una salida de potasio y, por consiguiente, provocan la hiperpolarización de la CCE. Introducción 36 Al controlar el potencial de membrana de las CCE, el sistema eferente medial modula de este modo la actividad de estas células, cuyo papel principal es amplificar la intensidad de las ondas sonoras. La reducción de la ganancia del amplificador coclear permite al sistema eferente medial garantizar la protección frente a las altas intensidades de estimulación. Debe observarse además que el sistema eferente medial también se activa durante los procesos de atención selectiva, ya sea visual o auditiva. Este sistema se inhibe intensamente por la anestesia. 1.1.C.2. Bases Funcionales de la Cóclea. Figura 6. Estructura del Oído Interno en RMN. Obtenida del laboratorio del oído interno del Complejo Hospitalario Universitario Materno Insular de Gran Canaria - Selectividad Coclear de Frecuencias. En la cóclea, la onda de presión generada por un sonido se propaga a lo largo de la membrana basilar desde la base al vértice de la cóclea. La vibración alcanza su máxima amplitud en un punto preciso, tanto más próximo al vértice tanto más grave sea la frecuencia de estimulación. Esta tonotopia, debida a las propiedades estructurales y mecánicas de la membrana basilar, es el origen del análisis de frecuencias de los sonidos que llegan a la cóclea. Aunque esta tonotopia pasiva permite explicar un primer nivel de codificación de las Introducción 37 frecuencias, dicha codificación es poco selectiva y no basta para explicar el grado considerable de sensibilidad y de selectividad de frecuencias de la cóclea. De hecho, el órgano de Corti debe su sensibilidad y selectividad de frecuencias a la existencia de mecanismos activos endococleares (Figura 6). En 1978, David Kemp descubre las otoemisiones acústicas. Éstas se originan en las propiedades de electromotilidad de las CCE, que se acortan en respuesta a una despolarización y, al contrario, se alargan en respuesta a una hiperpolarización. Estas modificaciones de tamaño pueden llegar hasta el 4% de la longitud de las CCE y pueden seguir las frecuencias de estimulación compatibles con las frecuencias audibles. La identificación de la proteína PRESTINA ha permitido descubrir la naturaleza del motor molecular que origina la electromotilidad y se debe a los iones de cloro intracelulares. La fijación de los iones cloro a la PRESTINA y su translocación hacia el lado citosólico o exterior de la proteína, según el potencial transmembrana, sería responsable de un cambio de conformación de la proteína, que modificaría así la superficie de la membrana. Debe observarse que la anulación del gen PRESTINA en el ratón produce una pérdida de audición de 50dB, es decir, la ganancia se debe a los mecanismos activos y a una pérdida de la selectividad de frecuencias. Por último, una manifestación in vivo de los mecanismos activos es la existencia de otoemisiones acústicas, que indican la actividad de las CCE y están ausentes en los ratones PRESTINA -/-. Las CCE están estrechamente sintonizadas con la frecuencia que deben detectar. Aunque la PRESTINA confiere a la cóclea su sensibilidad y su selectividad de frecuencias, un fenómeno de inhibición lateral asociado a la electromotilidad de las CCE también podría participar en la selectividad de frecuencias. La contracción de una CCE en respuesta a un salto de potencial despolarizante produce la hiperpolarización de la CCE vecina y, por consiguiente, su elongación. En el lado de las CCI, el número de sinapsis varía en función de la posición sobre la membrana basilar. Se encuentra un mayor número de contactos sinápticos Introducción 38 entre las CCI y las neuronas ganglionares de tipo I en la región más sensible a las frecuencias. - Transducción: Células Ciliadas Internas. La transducción de la información mecánica en señal electroquímica puede resumirse en cinco etapas. o Etapa 1. Propagación de la onda mecánica en los líquidos cocleares. La vibración sonora transmitida a la perilinfa por la cadena de huesecillos hace ondular la membrana basilar de arriba abajo. La onda mecánica se propaga a lo largo de la membrana basilar con un máximo de amplitud situado más cerca de la base cuánto más aguda es la frecuencia (tonotopia pasiva). Este desplazamiento calificado de pasivo es el que descubrió Georg von Bekesy a comienzo de la década de 1960. o Etapa 2. Estimulación de las CCE. El movimiento de cizallamiento de la membrana tectoria provoca la deflexión de los esterocilios de las CCE, implantadas en la membrana tectoria. Dicha deflexión produce la desviación del conjunto de los esterocilios gracias a los enlaces terminales y a los enlaces tranversales. El movimiento de los estereocilios favorece la abertura de los canales catiónicos inespecíficos, situados en cada extremo de los estereocilios. Estos canales, que pertenecen probablemente a la familia de los canales TRP (potencial receptor transitorio), dejan entrar el potasio de la endolinfa en las CCE. Se trata de una transducción mecanoeléctrica. o Etapa 3. Intervención de los mecanismos activos. Las CCE se contraen al despolarizarse por la entrada de potasio. Esta contracción modifica el acoplamiento entre la membrana basilar y la membrana tectoria, y amplifica a nivel local las vibraciones de la membrana basilar gracias a los mecanimos activos, lo que permite la adquisición de una tonotopia muy fina. Se trata de una traducción Introducción 39 electromecánica. Por tanto, el funcionamiento de la CCE se basa en una doble transducción, primero mecanoeléctrica y después electromecánica. o Etapa 4. Del mismo modo que en la CCE, la CCI correspondiente en la misma frecuencia de estimulación se activa en respuesta a la deflexión de los estereocilios. A diferencia de las CCE, los estereocilios de mayor tamaño de las CCI no están anclados en la membrana tectoria: la deflexión de los estereocilios de las CCI están favorecidas por el contacto directo con la banda de Hensen de la membrana tectoria. La apertura de los canales mecanosensibles produce la entrada de potasio, y por consiguiente, la despolarización de las CCI. o Etapa 5. Liberación del Neurotransmisor. La despolarización de la CCI abre los canales de calcio sensibles al potencial de tipo I. La entrada de calcio provoca la fusión de las vesículas sinápticas con la membrana plasmática. Aunque la exocitosis de las CCI depende en gran medida del calcio, la proteína sensible al calcio y responsable de la fusión vesicular aún no se ha identificado. Una candidata podría ser la OTOFERLINA cuyas funciones son las de unirse a los fosfolípidos en presencia de los iones calcio. Las cinéticas de activación y de desensibilización de estos receptores son muy rápidas, lo que permite una respuesta de las fibras del nervio auditivo apropiada al estímulo acústico. A continuación, el mensaje nervioso se trasmite por las neuronas auditivas de tipo I y se envía hacia el sistema nervioso central. 1.1.C.3. Potenciales Globales de la Cóclea. El conocimiento de las propiedades electrofisiológicas unitarias de las CCE ha permitido comprender mejor la fisiología de los potenciales cocleares globales que se Introducción 40 conocen desde hace más de 60 años. Estos potenciales globales corresponden a la suma de actividades unitarias de las células cocleares. Se pueden registrar con un macroelectrodo situado sobre el promontorio (en el ser humano, electrococleografía), o con un electrodo introducido en las rampas timpánicas y vestibular de la cóclea. Estos potenciales globales provienen de un gran número de células distantes del lugar de registro, a veces a una vuelta de espira. Se registra la actividad de unas 100 células situadas todas ellas, en principio en la misma vuelta coclear. La excitación de todas las células no es sincrónica debido a los retrasos de propagación, lo que obliga a efectuar un promedio temporal de diversas respuestas unitarias. La señal recogida es compleja e incluye las respuestas eléctricas de las células ciliadas con un componente alterno y otro continuo. Sus propiedades son complejas y su amplitud depende de numerosos factores, como la intensidad y frecuencia del sonido estimulante y el nivel de registro en la cóclea. [2] 1.1.C.4. Otoemisiones Acústicas Cocleares. Las emisiones acústicas cocleares son sonidos emitidos por el oído y que pueden registrarse en el CAE de forma no traumática. Existen varios tipos de emisones: las otoemisiones provocadas registrables en respuesta a un estímulo sonoro leve (click), y los productos de distorsión acústica registrables en respuesta a una doble estimulación tonal continua de frecuencias próximas. El origen endococlear de las emisiones acústicas cocleares se ha podido demostrar por varios argumentos: [2] - Su ausencia de linealidad (saturación de las emisión con un nivel intenso de estimulación) - Su selectividad de frecuencias - Su disminución de amplitud, e incluso su desaparición en caso de lesión de las CCE - Su prolongado retraso de aparición (5-25mseg según la frecuencia) Estas emisiones acústicas cocleares son la prueba de la presencia de los fenómenos activos endococleares. Introducción 41 1.1.D. FISIOLOGÍA DE LOS CENTROS AUDITIVOS. [2, 9-11] Los mensajes auditivos se transmiten en forma de potenciales de acción por el conjunto de las fibras aferentes de tipo I del nervio coclear, que une la cóclea con el núcleo coclear del tronco del encéfalo (Figura 7). La información viaja entonces de relevo en relevo hasta la corteza auditiva. Debe señalarse de forma especial que en numerosos puntos del sistema auditivo existen decusasiones. Entre otras cosas, permiten que las informaciones provenientes de ambos oídos se reagrupen y comparen, lo que lleva a la extracción de elementos esenciales. Para comprender lo que los centro auditivos van a poder obtener como información, y para anticipar la manera en que una Hipoacusia neurosensorial (la mayoría de las veces de origen coclear) va a producir trastornos de inteligibilidad, es necesario conocer la naturaleza de los códigos transmitidos. Figura 7.Corte microscópico del oído interno obtenido del laboratorio de oído del Complejo Hospitalario Universitario Materno Insular de Gran Canaria. 1.1.D.1. Análisis de frecuencias. La cóclea clasifica los mensajes acústicos, ante todo, sobre la base de su contenido en frecuencias. Cuando el sonido que debe codificarse presenta varios picos espectrales, la alta selectividad del sistema de la membrana basilar y de las CCE se traduce en la presencia de resonancias muy finas, cada una en el punto de la longitud Introducción 48 aún no ha adquirido la lectura. En ausencia de una educación especializada, su lenguaje va a degradarse de modo muy rápido. Tienen una memoria auditiva, en contraposición a los hipoacúsicos prelocutivos, lo que facilitará la rehabilitación. o Hipoacusias Postlocutivas: La aparición de la Hipoacusia es posterior a la adquisición del habla y la lectura. Gracias al sostén de la lectura, en estos casos no habrá regresión del lenguaje. La detección precoz de la Hipoacusia antes de la etapa prelocutiva (primeros 2 años de vida) será de gran importancia para poder iniciar una rehabilitación temprana y así conseguir un desarrollo normal del lenguaje, es decir, el pleno desarrollo del potencial lingüístico, neuropsicológico y psicosocial global del niño [16,17,18]. Un déficit auditivo, aunque sea leve, puede tener consecuencias muy negativas para su desarrollo. Este criterio está plenamente aceptado hoy día, y además esta Hipoacusia puede afectar también al desarrollo emocional, social y académico de la persona [17,18]. Existen múltiples estudios retrospectivos que concluyen en la necesidad de adoptar planteamientos basados en los Programas de Detección Precoz de la Hipoacusia (PDH) [19,20]: 1. Con el test de distracción a los 7 meses: esta prueba consiste en medir la habilidad del niño para localizar un estímulo sonoro fuera de su campo de visión. La edad media de diagnóstico en estos niños fue de 18 meses [19]. 2. Con el screening auditivo neonatal. Según los resultados que ofrecen estudios publicados en los que se evalúan programas de screening auditivo neonatal, la edad de identificación de los niños con Hipoacusia se sitúa alrededor de los 36 meses [19]. Existen dos grandes estrategias de screening: • Screening en niños con factores de riesgo de Hipoacusia: estrategia muy utilizada[18, 21-26], pero tiene el inconveniente de que sólo detecta el 50% de las Hipoacusias según la Academia Americana de Pediatría (AAP)[26]. Este Introducción 49 dato apoyaría el screening universal para poder abarcar los casos de Hipoacusia sin antecedentes de riesgo. • Screening universal de la Hipoacusia en lactantes. La mayoría de las Hipoacusias infantiles permanentes están presentes en el primer año de vida (antes del desarrollo del lenguaje), y de éstas, el 30%-50% son congénitas [24]. A la alta prevalencia antes mencionada se suma el hecho de que con frecuencia, y en determinados ámbitos, su diagnóstico se retrasa de 1 a 3 años, con las consecuencias negativas que esta circunstancia conlleva [23]. Por este motivo se han desarrollado los mencionados programas de screening auditivo neonatal para la detección precoz de la Hipoacusia infantil dentro del primer mes de vida que, junto con su diagnóstico en los primeros 3 meses e inicio del tratamiento en los primeros 6 meses de vida, son básicos para evitar o minimizar importantes alteraciones, no sólo del lenguaje sino también del desarrollo neuropsicológico global del niño [13,28-31]. En un comienzo, se desarrollaron programas de cribaje auditivo fundamentalmente en los recién nacidos con antecedentes de riesgo de Hipoacusia, para posteriormente pasar a un screening universal. Existe suficiente evidencia científica en relación al alto beneficio de aplicar pruebas de detección del déficit auditivo en recién nacidos, dirigidos a la instauración de Programas de Detección Precoz de la Hipoacusia Infantil universales, es decir, cobertura a todos los recién nacidos, con un abordaje global de la sordera, en donde se contemplan la detección, el diagnóstico precoz y la intervención temprana. Tradicionalmente los niños sordos han estado condenados a no tener ninguna oportunidad de desarrollar el lenguaje oral, buscándose alternativas de comunicación. A medida que se han ido logrando los avances en el tratamiento de las Hipoacusias, se han ido estableciendo en paralelo los programas de screening neonatal con el objetivo de detectar los niños candidatos a establecer las medidas necesarias lo antes posible, para conseguir la audición lo más cercana a la normalidad posible y el consecuente lenguaje oral que les permita su normal adaptación. Introducción 50 La incidencia de la Hipoacusia en el recién nacido y el lactante se estima entre 1,5-6:1.000 nacidos vivos (según se trate de severa o de cualquier grado). En la edad escolar la prevalencia de Hipoacusia de más de 45 dB es de 3:1.000 y de cualquier grado hasta de 13:1.000. Un estudio realizado en la Comunidad Europea con el criterio de 50 dB a los 8 años muestra un resultado de 0,74 a 1,85:1.000. En niños que sufren determinados factores de riesgo la incidencia puede del RN puede elevarse hasta el 4% para Hipoacusias severas y del 9% si se suman las leves y las unilaterales [1]. Como comentábamos, tratando de ser prácticos y desconociendo que se dejaban fuera hasta el 50% de las Hipoacusias, inicialmente se establecieron programas de cribado exclusivamente en grupos de riesgo, es decir, aquellos recién nacidos que presentaban antecedentes preestablecidos, en donde el riesgo de Hipoacusia era más frecuente (aproximadamente unas 40-50 veces mayor) que en la población general: la incidencia estimada de Hipoacusia congénita moderada a profunda oscila entre 1:1.000 y 3:1.000 [16,32-37] RN en la población general según datos recogidos en estudios de cribado en grandes poblaciones de España[38], Estados Unidos[39], Australia[40] e Inglaterra [41, 42]. Se eleva al 5-8% si sólo se considera a aquellos RN con factores de riesgo [43, 44]; entre el 50 y 75% de los niños con Hipoacusia bilateral moderada a profunda tienen uno o más factores de riesgo[45, 46]. Los neonatos con factores de riesgo representan el 4 - 7% de la población total de recién nacidos [45]. Un estudio multicéntrico español realizado en 1991[14], mediante la práctica de PEATC detectó que la incidencia de Hipoacusia, con umbrales superiores a 30 dB HL, de causa prenatal o perinatal, es 7,69% en la población de riesgo, lo que supone 2,8 por mil nacidos en la población general. Con umbrales superiores a 60 dB, el porcentaje es del 2,13%, es decir un 0,77% por mil recién nacidos en la población general [47]. De manera que, en España nacen alrededor de 1.200 niños cada año con Hipoacusia neurosensorial, siendo unas 1.500 familias cada año las que están afectadas por la presencia de una discapacidad auditiva en uno de sus hijos[14]. De ellas, el 80% de las sorderas infantiles están presentes en el momento del nacimiento. El 95% de los niños sordos nacen en familias normooyentes. Introducción 51 Por tanto, la Hipoacusia es tres veces más frecuente que el síndrome de Down, seis veces más que la espina bífida y alrededor de veinticinco veces más frecuente que el hipotiroidismo congénito [41, 48]. Hay que tener en cuenta que no solo hablamos de niños sanos, sino que otras discapacidades psicomotoras se asocian a la Hipoacusia congénita en el 30% de los niños sin factores de riesgo, en el 20% en aquellos con antecedentes familiares de Hipoacusia y en el 60% con historia de ingreso en Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN) [14,37]. Éstos datos no hacen más que seguir apoyando la importancia de la detección de Hipoacusia de manera precoz, no tan solo por si misma y su incidencia de forma aislada, sino en estos niños, por las discapacidades asociadas. La percepción sensorial es crucial para el desarrollo neurológico en general y auditivo en particular. Existe un período de tiempo crítico, que va desde el nacimiento hasta el cuarto año de vida, en el cual el proceso de adquisición del lenguaje, se produce de una forma óptima. Fuera de este plazo la plasticidad neuronal no es tan efectiva. La información auditiva en este período crítico es esencial para establecer las características morfológicas y funcionales definitivas de las áreas corticales del lenguaje y audición. Éstas no madurarán de forma adecuada si se mantiene la deprivación sensorial [17, 49, 50]. Los niños con Hipoacusia pueden comportarse como si no lo fueran hasta los 18 meses o más, lo que hace que, en ausencia de pruebas de detección, se diagnostiquen tarde (en promedio 3 años), cuando ya se ha superado la edad crucial de desarrollo del sistema nervioso que permite la adquisición del lenguaje [19, 56]. En recientes estudios se ha utilizado la respuesta a la estimulación vibroacústica como medida de bienestar fetal y demuestran respuestas significativas en movimientos fetales y variaciones en la monitorización cardiotocográfica del feto a término con dicha estimulación. En estos estudios se basan las estimulaciones con musicoterapia intraútero como parte de la estimulación temprana. La maduración (sinaptogénesis y mielogénesis) de la vía auditiva pretalámica se completa al final del primer año y la postalámica al final del tercer año[17,51,52]. Es por eso que definimos Introducción 52 este periodo de los cuatro primeros años de vida como crítico para el desarrollo y maduración auditiva. Cuando el diagnóstico de Hipoacusia es tardío, las consecuencias pueden ser graves, pues “el niño que camina antes de hablar tardará mucho en expresarse oralmente”. Los problemas[32] que se van a generar por el diagnóstico tardío son: - Restricciones en el desarrollo de la comunicación oral. - Dificultad en el aprendizaje lector. - El pensamiento no puede expresarse, sin lenguaje potente y sin nivel lector. - Resultado: desigualdad socio-educativo-laboral y aislamiento social. Sin embargo, cuando la pérdida auditiva (moderada-profunda) se diagnostica y trata antes del primer año de edad, el cociente del lenguaje (receptivo-expresivo) se encuentra con un valor medio de 82 en comparación con un cociente medio de 62 cuando el diagnóstico y tratamiento son posteriores[17]. A esta circunstancia ha contribuido el impresionante desarrollo tecnológico de los últimos años de los audífonos e implantes cocleares que, junto a la intervención logopédica del niño con Hipoacusia grave/profunda, está permitiendo que puedan aprender el lenguaje oral a través del estímulo auditivo en fases muy precoces (antes de los 2-4 años) aprovechando el período crítico [17,53,55]. Antes del cribado auditivo universal, la media de edad del diagnóstico de Hipoacusia era de unos 20 meses[34], por encima de los 2 años[54] o entre los 19 y 36 meses de edad[55]; y la edad media del tratamiento audioprotésico de 23 a 30 meses [17]. En cambio, en la actualidad, cuando se realiza el cribado auditivo universal en el RN, la edad media al diagnóstico se sitúa en los 2-3 meses de vida[18, 41, 57-59] y el inicio del tratamiento a los 5-7 meses [17, 60]. Existe evidencia científica que la intervención a los 3 ó 6 meses de edad mejora el desarrollo del lenguaje y del habla respecto a intervenciones iniciadas con posterioridad al año de vida[15, 32]. En Colorado (EEUU) la edad media de colocación de prótesis auditivas es de 5 semanas de vida [17, 61]. Introducción 53 Concluímos, por tanto, que la Hipoacusia congénita o, en término más amplios, “prelingual” (es decir, la que se desarrolla antes de la adquisición del lenguaje), es un ejemplo típico de patología que se beneficia de un diagnóstico precoz, y de un programa de screening, ya que [33]: • Tiene una elevada prevalencia. • Tiene una fase inicial o asintomática (la fase anterior al desarrollo del lenguaje), pudiendo adelantarse el diagnóstico mediante un método de detección o “screening”. Los niños sordos pueden comportarse como si no lo fueran hasta los 18 meses o más. • Tiene secuelas graves en caso de diagnóstico tardío, que se concretan en ausencia de adquisición del lenguaje. • Se deriva un beneficio clínico de su diagnóstico precoz, que se concreta en la correcta adquisición del lenguaje mediante la adaptación de audioprótesis o implantes cocleares. Los programas de screening permiten diagnosticar las Hipoacusias profundas a una edad promedio de 9,2 semanas, e instaurar el tratamiento a una edad promedio de 15,9 semanas. • Hay una técnica de diagnóstico precoz (la combinación de otoemisiones acústicas evocadas y potenciales evocados) con suficiente sensibilidad y especificidad, con una aceptable relación coste/beneficio, sin riesgo de yatrogenia, y que puede ser aplicada al 100% de la población diana. El coste por caso detectado no es superior al de otras enfermedades para las que está establecido un programa de detección. Introducción 54 1.3. ETIOLOGÍA E HISTORIA DE LA HIPOACUSIA. Cuando el déficit auditivo aparece antes de la adquisición del lenguaje (0-2 años), se denomina sordera prelocutiva o prelingual. De éstas, el 50% son de origen genético [16, 41]. En éstas, aproximadamente en el 25-30% de los casos, la Hipoacusia se asocia a otras malformaciones (sorderas sindrómicas), y el 70-85% son Hipoacusias aisladas (sorderas no sindrómicas)[62]. En el 50% restante, el 25% son de causa ambiental (adquiridas) y según el momento de actuación del agente (infeccioso, tóxico, metabólico… ) se pueden dividir en prenatales, perinatales y postnatales[18]. En la actualidad, en el 25% de los casos no se puede determinar la causa [16, 62]. El 65% de los niños detectados por factores de riesgo en el primer año de vida presentaban otras discapacidades, incidencia significativamente superior que la encontrada en los identificados por cribado universal y sin factores de riesgo (30%) que serían los niños con el máximo potencial de recuperación [16]. En las últimas décadas, con el desarrollo socioeconómico, la incidencia de sordera neurosensorial adquirida ha ido disminuyendo debido a la mejora de los cuidados obstétricos/neonatales y a los programas de vacunación (causas infecciosas y/o derivadas de los cuidados). Este descenso se acompaña de un aumento relativo de las formas genéticas. La contribución hecha en particular por el gen GJB2, que codifica la proteína CONEXINA 26 responsable del 50% de los casos de sordera autosómica recesiva no sindrómica, ha modificado de forma sensible la evaluación de niños con Hipoacusia[17, 63]. Por todo esto y por las potenciales consecuencias negativas de la Hipoacusia prelocutiva, la importancia de la detección precoz de sorderas quedó establecida[64]. . Los primeros métodos para la detección de la Hipoacusia se basaban en determinados cambios de conducta de un lactante en aparente respuesta a un estímulo. Estos procedimientos subjetivos requerían personal muy experimentado[65,66]. Introducción 55 En los años 70 aparecen dos pruebas objetivas para valorar el sistema auditivo: el Cribograma y los Potenciales Auditivos. El primero de ellos fue puesto en entredicho desde el principio porque no era capaz de detectar las Hipoacusias leves o moderadas y con una tasa elevada de falsos positivos de hasta el 30% [66-69]. Los programas de screening de Hipoacusia comenzaron a realizarse en la población de riesgo, a instancias del Joint Committe on Infant Hearing en Estados Unidos (JCIH) que, desde 1971 viene realizando múltiples revisiones [15,32,47]. En 1973, publicó la primera lista de lo que llamó Registro de Alto Riesgo para la Hipoacusia. El motivo era centrar en niños con antecedentes de riesgo las pruebas auditivas para identificar sorderas, ya que, en estos niños, la posibilidad de tenerlas era 10 veces mayor que en la población general [70]. Tras Estados Unidos, los demás países desarrollados han puesto en marcha en los últimos años programas de detección precoz de la Hipoacusia basándose en la incidencia y en la idealidad de la patología como screening. Estando demostrado, por tanto, que en los casos de Hipoacusia congénita, la rehabilitación auditiva debería comenzar alrededor de los 6 meses, el diagnóstico de la misma debe realizarse antes. Este objetivo es muy difícil de conseguir si no se realiza un cribaje auditivo en la etapa neonatal. Hoy en día está ampliamente aceptado que la detección precoz de la Hipoacusia infantil dentro del primer mes de vida junto con su diagnóstico en los primeros 3 meses e inicio del tratamiento en los primeros 6 meses de vida son la clave para evitar o minimizar las alteraciones del lenguaje y del desarrollo neuropsicológico global del niño. La única forma de alcanzar estos objetivos es mediante la implantación del cribado auditivo universal en el recién nacido [41, 46, 71-73]. Hay que mencionar que el 10-20% de todas las sorderas permanentes infantiles, son de comienzo tardío o curso progresivo y, por estos motivos, escapan al screening neonatal. Además, en la edad escolar existen otras formas de Hipoacusia más leves o transitorias, por ejemplo, otitis serosa, que afecta aproximadamente al 5% de los niños[32]. Aunque estas formas de sordera no tienen las consecuencias gravísimas de la sordera congénita o prelingual moderada-severa, sí pueden provocar retraso escolar y/o dificultades del lenguaje. De manera que el screening neonatal no Introducción 56 debe hacer descuidar los métodos de screening que se aplican actualmente en el Programa de Atención al Niño Sano, y que suelen consistir en observación de las respuestas conductuales en los lactantes, evaluación del desarrollo del lenguaje y del desarrollo psicomotor mediante el test de Denver en los lactantes/preescolares, y audiometría en la edad escolar [32]. Finalmente ha sido en los últimos dos decenios cuando se han obtenido los verdaderos avances en el diagnóstico de la Hipoacusia en lactantes por medio de los métodos objetivos que han permitido la puesta en marcha de programas de detección precoz de sorderas como el de Rhode Island que lleva estudiados más de 50.000 niños[70-74]. En Europa se están realizando esfuerzos conducentes a generalizar las campañas de detección de sorderas: Alemania, Austria, Dinamarca, España, Francia, Holanda, Reino Unido, Italia, Suecia, Turquía y algunos países del Este. La posibilidad de universalizar este screening lo han permitido los avances técnicos, como el descubrimiento de las otoemisiones acústicas evocadas transitorias (OEAT) y los potenciales auditivos del tronco cerebral automatizados (PEATC) [75]. La instauración de programas de detección precoz de la Hipoacusia está basada fundamentalmente en el empleo de otoemisiones acústicas. Las diversas organizaciones con credibilidad científica han hecho también sus recomendaciones que contribuyen decisivamente a la instauración de los programas de screening auditivo. El Consensus Statement of National Institute of Health de los Estados Unidos, que en 1993 recomendó la evaluación auditiva de todos los niños antes de los 3 meses de vida [75, 76]. El Joint Comittee on Infant Hearing (JCIH) que recomendó en 1994 el despistaje universal para la identificación de la Hipoacusia del recién nacido, ya que el estudio limitado únicamente de aquellos con factores de riesgo sólo identificaban al 50% de los neonatos con Hipoacusia [28, 32,57 ]. En el año 1995 se creó en España el Comité para la Detección Precoz de la Hipoacusia (CODEPEH); desde entonces, se establecieron los indicadores de alto riesgo de Hipoacusia en la etapa prenatal, perinatal y postnatal [41, 66]. La CODEPEH elaboró un protocolo en 1996 [15, 32, 47], para comenzar a realizar programas de cribaje auditivo en la población de riesgo, los cuales se definieron: historia familiar de Hipoacusia Introducción 57 neurosensorial congénita o instaurada en la infancia, infecciones intrauterinas (TORCH), malformaciones craneofaciales, peso al nacimiento inferior a 1500 gramos, hiperbilirrubinemia grave, hipoxia-isquemia perinatal, ventilación mecánica durante más de 5 días, administración de ototóxicos a la madre durante el embarazo o al niño, meningitis bacteriana y signos asociados a síndromes que cursen con Hipoacusia. En 1998, se inició una campaña para la detección precoz de sorderas en recién nacidos con indicadores de riesgo. El ámbito de aplicación eran los hospitales del Instituto Nacional de Salud (INSALUD) [54]. Pronto se dieron cuenta que esta estrategia sólo detectaba el 40 – 50% de los casos de Hipoacusia [32,33,57]. Estos datos se consideraron suficientes para justificar y establecer el screening universal antes de los 3 meses de edad para detectar la Hipoacusia, refrendados por las recomendaciones del European Consensus Development Conference on Neonatal Hearing Screening en 1998 [17,48,57,71,78], la American Academy of Pediatrics (AAP) en 1999, la Comisión para la detección precoz de la Hipoacusia (CODEPEH) en 1999[78,79], la Joint Committee on Infant Hearing (JCIH) en 2000[72] y la Sociedad Española de Neonatología en 2001 [17,19,32,33,73,78,80,81]. En 1999, por iniciativa de la CODEPEH, se aprueba en el Parlamento una proposición no de ley sobre un plan de prevención, diagnóstico e intervención precoz en sorderas infantiles [19, 79]. En el 2000, en el Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud, se crea un grupo de trabajo sobre Hipoacusias, integrado por representantes de las comunidades autónomas, la CODEPEH, Federación Española de Asociaciones de Padre y Amigos de los Sordos (FIAPAS) y Comité de Representantes de Minusválidos (CERMI) [17]. En abril de 2003 se establece consenso sobre contenidos básicos y mínimos de Programas de Detección de la Hipoacusia (PDH) [17]. El 14 de noviembre de 2003 la Dirección General de Salud Pública del Ministerio de Sanidad y Consumo ha publicado un documento sobre el “Programa de Detección Precoz de la Hipoacusia” consensuado con representantes de las Comunidades Autónomas, CERMI, FIAPAS y CODEPEH, estando representada la Sociedad Española de Otorrinolaringología (SEORL) y la Asociación Española de Pediatría (AEP) [17, 78]. Introducción 64 con el gran número de mitocondrias y con un importante retículo endoplasmático. También confirmó su hallazgo al comprobar que las otoemisiones desaparecían cuando la contractilidad de las CCE era inhibida mediante la administración de fármacos como los salicilatos y los antibióticos aminoglucósidos, reconocidos ototóxicos.[135] En las publicaciones de su trabajo Kemp también informa que en el caso concreto de las evocadas, se pueden llegar a identificar en el 90-100% de los oídos sanos[112,113]. Rápidamente empiezan a derivarse las aplicaciones prácticas, teniendo en cuenta que se observaba que las otoemisiones pueden ser visualizadas en neonatos normales[114], las convierten en un posible método de indagar sorderas en lactantes. Sus inconvenientes son la falta de identificación de las lesiones retrococleares[115-118] y el no detectar el umbral audiológico [70]. El modo en que se crea la onda sonora de las OEA y el mecanismo íntimo de origen de esta energía acústica aún no se conoce con exactitud, pero algunas investigaciones establecen el origen de la onda en imperfecciones en el alineamiento espacial de las CCE por un lado y por otro con la capacidad de distorsión no lineal de la cóclea dependiente del estímulo sonoro. Las OEA son, como se ha señalado, señales acústicas originadas en la cóclea, bien de forma espontánea, o bien provocadas mediante estímulos. Las OEA tienen su origen en la actividad contráctil de las CCE de la cóclea; por tanto, el hecho de determinar la presencia de emisión nos informa del funcionamiento normal de la cóclea, equivalente a umbrales de audición menores de 30 dB. Éstas se recogerán mediante un receptor colocado en el CAE. El estímulo utilizado es un click, emitido por un micrófono en el CAE, de 80 microsegundos de duración con una frecuencia de presentación de 21 clicks/segundo, que se presenta a través de una sonda ajustada en el CAE[56]. Esta técnica es sencilla y rápida, reproducible, objetiva, inocua y fiable. Tiene una sensibilidad del 80-100% y especificidad del 83-90%[28,47,66,75,82,119]. Tiene el inconveniente que precisa de la combinación de los PEATC para poder explorar la vía auditiva completa, ya que las OEA se detienen en la cóclea (células ciliadas externas); por sí mismas no detectan trastornos retrococleares [19,86]. Las otras desventajas Introducción 65 importantes son que no es capaz de definir los umbrales, y que, en la práctica antes de las 24 horas de vida, a consecuencia de la ocupación del CAE por líquido amniótico u otras secreciones, obliga a repetir la prueba entre un 5 y un 20% de cada 100 recién nacidos estudiados. Por esta razón, se recomienda realizar a partir del tercer día de vida. La tasa de falsos positivos con OEA aumenta a un 5-20%, en caso de realizarse en las primeras 24 horas de vida. Esto no sucede si unas OEA se realizan entre las 24 -48 horas de vida, ni con los PEATC que pueden hacerse en cualquier momento. Como hemos definido, estos inconvenientes pueden superarse si se utilizan las dos técnicas en un programa de detección de fases [32]. A pesar de los citados incovenientes, las OEA se consideran la principal técnica de screening auditivo por su bajo coste y por el escaso tiempo de realización, que oscila entre 2 y 3 minutos por oído, siendo sencilla de realizar y con simplicidad de interpretación en los resultados [4,85,120-131]. Si queremos que el registro de las OEA sea adecuado, se deben cumplir una serie de requisitos. Lo primero, es necesario comprobar que el estímulo se presenta de forma adecuada y para ello debe tener una morfología de deflexión positiva y otra negativa en el primer milisegundo de estimulación, siendo la intensidad lo más cercana a 80 dB y la estabilidad del mismo en tiempo, superior al 85%. Por otro lado, el nivel de ruido debe ser inferior a 39 dB y la diferencia de las dos respuestas A y B debe ser inferior a 5 dB. [56] Las otoemisiones acústicas se clasifican en dos tipos según se requiera o no una señal estímulo para lograr su registro, OEA espontáneas (OEAE), registradas en ausencia de cualquier estímulo y OEA provocadas (OEAP), registradas tras estimulación acústica. A su vez las OEAP se clasifican según el tipo de señal acústica que se deba utilizar para investigarlas en: - OEAP Transitorias (OEAPT), registradas tras un estímulo tipo clic. - Otoemisiones Acústicas Productos de Distorsión (OEAPD), registradas tras el estímulo con dos tonos puros simultáneos. - Otoemisiones Acústicas Estímulo-Frecuencia (OEAEF), registradas tras el estímulo con un tono puro constante. Introducción 66 Algunos investigadores han propuesto una clasificación diferente de las otoemisiones acústicas, considerando que la tradicionalmente conocida es demasiado simple al dividirlas según el tipo de estímulo utilizado. Shera y Guinan basados en experiencias en animales y simulaciones computarizadas, recomiendan clasificarlas basándose en los dos distintos mecanismos de producción. Hay otoemisiones que nacen de un mecanismo lineal y otras son generadas por un mecanismo no lineal. Así las otoemisiones productos de distorsión pertenecen a las que proceden de mecanismos lineales y las otoemisiones transitorias, estímulo frecuencia y las espontáneas pertenecen a las que son generadas por un mecanismo no lineal.[136] Los dos tipos de otoemisiones provocadas más utilizadas en la práctica son las otoemisiones acústicas provocadas mediante click auditivo, que son las que se utilizan como técnica de screening neonatal, y las otoemisiones provocadas mediante dos tonos puros de dos frecuencias distintas, que son los productos de distorsión [56]. Todo oído con un umbral de aparición de la onda V de los PEATC mejor que 30 dB HL genera OAE[114] lo que permite detectar la presencia de Hipoacusia cuando el umbral supera 30 dB HL [130]. Si las OEA están ausentes, es decir, no se recogen respuestas ante estímulos de 30 dB, indican sospecha de Hipoacusia mayor de 30dB de origen transmisivo y/o coclear, recomendándose su repetición. Si persiste su ausencia debe practicarse un estudio con PEATC, los cuales determinan el nivel de pérdida (en agudos: 2-4 kHz) y la sitúan a lo largo del sistema auditivo hasta el tronco cerebral. [132] Las dos aplicaciones clínicas principales de las OEA van a ser el screening como despistaje de la Hipoacusia neonatal[133] y la monitorización de los efectos de la ototoxicidad. Se ha visto que en el screening neonatal, la mejora técnica de los equipos ha permitido disminuir los falsos positivos hasta un 8% en el ámbito clínico [130, 134]. La prueba de OEA clasifica los registros obtenidos en [75]: 1. Normal: cuando la reproducibilidad es igual o superior al 70% y existen otoemisiones visibles en todas las bandas de frecuencia o sólo faltan en una de ellas. Introducción 67 2. No válido: cuando la reproducibilidad está comprendida entre el 50% y el 69% y/o no son visibles las otoemisiones en dos bandas de frecuencia. 3. Falta: cuando la reproducibilidad es inferior al 50% y/o no son visibles las otoemisiones en tres o más bandas de frecuencia. Las OEA también presentan una serie de limitaciones al ser utilizadas como técnica de screening. Requiere que el niño esté dormido y debe realizarse en una sala con escaso ruido ambiental, ya que el registro se afecta por el ruido ambiente y el ruido biológico generado por el niño. Es aconsejable realizarla a partir del tercer día de vida, porque, como hemos explicado, en el primer y segundo días de vida el CAE suele estar ocupado por detritus, ya que otro de los inconvenientes es que el registro se afecta por la ocupación del CAE y del oído medio. Pero la principal limitación de la técnica de OEA es la de no detectar lesiones retrococleares, es decir, no detecta la neuropatía auditiva. La neuropatía auditiva se define como una pérdida auditiva en la que las otoemisiones acústicas están presentes, pero con anomalías en los potenciales evocados auditivos [56]. Introducción 68 1.7. SCREENING AUDITIVO NEONATAL. La Hipoacusia infantil es una de las patologías que reúnen todos los requisitos que se exigen a las enfermedades para poder ser sometidas a examen colectivo, o de screeening, para la detección neonatal. Estas condiciones son: 1. Frecuencia y gravedad del trastorno. Las Hipoacusias son frecuentes en la población y producen importantes repercusiones en el desarrollo global del niño. 2. La detección e intervención tempranas del trastorno, antes de que sea detectable por criterios clínicos, debe mejorar el pronóstico. 3. Las técnicas de detección deben poseer la sensibilidad y especificidad suficientes, debiendo existir un criterio claro que diferencie bien a los sujetos normales de los patológicos. 4. La intervención y el tratamiento de la enfermedad deben ser eficaces y estar disponibles. 5. El programa de detección debe tener una aceptable relación coste/beneficio y debe ser aplicable al 100% de la población, sin poner en riesgo a la población que se somete a prueba. Las técnicas que utilizamos en el screening auditivo son las OEA y los PEATC. En la actualidad hay equipos multifunción que incorporan ambas tecnologías. Las características que las pruebas de cribado deben cumplir son seguridad, sencillez, reproductibilidad, aceptabilidad, validez y valor predictivo, coste y aplicabilidad [78, 140, 141]. Inicialmente los PEATC podrían ser empleados como técnica de screening auditivo, ya que poseen una sensibilidad y especificidad óptimas, pero su coste es mayor, así como el tiempo de realización. Además requiere un entrenamiento del técnico que realiza la prueba mayor que para las OEA, aunque se han desarrollado versiones automatizadas que facilitan la exploración para el screening [70]. Introducción 69 Los métodos de despistaje con OEA/PEATC automatizados, tras un período adecuado de rodaje, presentan una alta especificidad (80-100%) para las Hipoacusias moderadas, severas y profundas (incluyendo los casos no estudiados y las Hipoacusias de probable desarrollo tardío) [32]. El programa de cribado de Hipoacusia recomendado por los comités expertos y que se sigue por el Complejo Hospitalario Materno Insular de Las Palmas, se estructura en base a 5 niveles [32]: 1. Primer nivel o fase de detección inicial con otoemisiones acústicas evocadas. 2. Segundo nivel o fase de seguimiento o confirmación mediante un segundo pase con otoemisiones. 3. Tercer nivel o fase de identificación o diagnóstico definitivo mediante potenciales evocados. 4. Cuarto nivel o fase de intervención y tratamiento. 5. Quinto nivel o fase de evaluación de la estrategia. Según los protocolos empleados el porcentaje de derivación al diagnóstico se sitúa entre el 0.6% y el 1,5%[18,33,40,142], por debajo de las tasa de derivación para el diagnóstico recomendadas (<4%) por la CODEPEH y la JCIH [17,52,79]. Por tanto, la estrategia de detección auditiva universal neonatal debe reunir las siguientes características [32,56]: 1. Estudiar ambos oídos, en al menos el 95% de todos los RN. 2. Detectar todos los casos (o al menos el 80%) de déficit auditivo bilateral, superior a 40 dB. 3. Tasa de falsos positivos igual o inferior a 3% y una tasa de falsos negativos del 0% 4. Tasa de remisión para estudio auditivo y confirmación del diagnóstico <4%. 5. Que el diagnóstico definitivo y la intervención se realicen no más allá de los 6 meses de edad. Introducción 70 Las Hipoacusias que escapan al diagnóstico con la detección neonatal (falsos negativos), pueden ser consecuencia de una interpretación incorrecta de la prueba, tratarse de Hipoacusias de aparición tardía, Hipoacusias progresivas o Hipoacusias adquiridas postnatales [32]. La clave de los tratamientos está en que los avances tecnológicos en audífonos y en implantes cocleares está permitiendo que los niños con sorderas graves/profundas puedan aprender el lenguaje oral a través del estímulo auditivo en fases muy precoces (antes de los 2-4 años) aprovechando el período crítico. Niños con Hipoacusias graves/ profundas prelocutivas con implantes cocleares realizados antes de los 6 años (sobre todo antes de los 2 años) tienen unos logros logoaudiométricos próximos a niños normooyentes. Son capaces de reconocer y comprenden la palabra hablada en un contexto abierto sin el apoyo visual de la lectura labial o de la gestualidad, y obtener un mayor desarrollo del lenguaje hablado, circunstancias que les permiten integrarse en un entorno oral [17]. Desde el punto de vista económico, diversos estudios establecen que el coste por niño detectado es similar al de otros programas para los que está establecida la detección obligatoria. Será a partir del décimo año del inicio del screening cuando el ahorro en intervención terapéutica y educacional produce un cambio en la relación coste/beneficio [17]. Una estimación realizada en España por la CODEPEH en 1999 concluye que el coste por prueba de OEA oscila entre 3 Euros y 15 Euros. El coste por niño cribado resultaría aproximadamente de 7,3 Euros [19]. El coste de cada prueba varía entre 15 y 42 Euros con PEATC no automáticos; y entre 3 y 15 Euros con OEA. En cualquier caso, actualmente está demostrado que el coste de la detección de la Hipoacusia no es superior al de otras enfermedades congénitas para las que si está establecida la detección obligatoria, como es el caso del hipotiroidismo y de la fenilcetonuria [32]. El programa de cribado universal de Hipoacusia tiene un mayor potencial de coste / beneficio a largo plazo sobre un cribado selectivo (por factores de riesgo) o no cribado, si la identificación precoz determina una mejora del lenguaje, menos coste educacional y un incremento de la productividad laboral [17]. Introducción 71 El Hospital Materno-Infantil de Gran Canaria inició el programa de detección Universal de la Hipoacusia neonatal mediante otoemisiones acústicas evocadas por clic en Noviembre del 2006, utilizando un equipo Echo-screening. Desde Enero del 2007 hasta Diciembre del 2010 se han realizado las pruebas sobre un total de 26.717 niños, de los que 857 presentaban como factor de riesgo el antecedente familiar de Hipoacusia neurosensorial en la infancia (AFHNI). Los niveles de screening que se establecen son: 1. Primer Nivel (Screening) [22, 24, 34, 44, 46]: se iniciará por la anamnesis y exploración física para descartar y/o confirmar factores de riesgo, siguiendo el protocolo y las directrices de la CODEPEH. • Neonato sin factores de riesgo: el screening propiamente dicho se realizará mediante OEA o PEATC automatizados A-ABR.  En los recién nacidos a término deberá realizarse antes del alta.  En los pretérmino deberá realizarse a partir de las 37 semanas de edad postconcepcional. Los neonatos que superen la prueba serán dados de alta. Los neonatos que no superen la prueba pasarán al segundo nivel. • Neonato con factores de riesgo: dado que las OEA sólo exploran la cóclea y por tanto no detectan la Hipoacusia retrococlear, si el factor de riesgo que presenta el niño se asocia a este tipo de Hipoacusia se realizará PEATC automatizados AABR, o bien PEATC convencionales. 2. Segundo Nivel (Confirmación): los niños que no pasen el primer nivel serán sometidos de nuevo a OEA o bien a PEATC automatizados A-ABR; los que den resultado normal serán dados de alta. Los que den resultado anormal pasarán al siguiente nivel. 3. Tercer Nivel (Diagnóstico): se realizará antes de los 3 meses de edad, mediante las técnicas específicas de PEATC convencionales. Introducción 72 Si el PEATC es normal, con umbral de onda V persistente a 30 dB, en ambos oídos, se da de alta al paciente. Si el PEATC no es normal, o bien no se objetiva umbral de la onda V persistente a 30 dB, se realizará un diagnóstico de confirmación antes de los 6 meses, especialmente si presenta algún factor de riesgo y teniendo en cuenta que de un 10 – 20% de las Hipoacusias neurosensoriales congénitas son de presentación tardía. 4. Cuarto Nivel (Tratamiento): realizado por el Servicio de ORL. Consistirá en prótesis auditivas, audífonos, implantes cocleares, etc, para establecer un nivel auditivo adecuado. 5. Quinto nivel (Evaluación del programa): desde todos los servicios participantes se remitirá información mensual a la Sección de Promoción de la Salud de la Dirección General de Salud Pública y Consumo de las actividades realizadas. Con esta información se emitirá un informe anual de evaluación del programa, que será presentado oficialmente a las instituciones y a los profesionales implicados en el programa. El porcentaje de derivación de la primera prueba de OEA es aproximadamente del 10% y el de la segunda prueba de OEA es de aproximadamente del 14%. La sensibilidad para el programa de screening universal (OEA-PEATC) es del 95% [19]. En el Cribaje de Hipoacusia, si el resultado de las otoemisiones es NORMAL o PASA en ambos oídos se considera que el neonato pasa la prueba y sale del protocolo, salvo en 2 circunstancias [75]: 1. Si el recién nacido es de alto riesgo para la sordera, según los indicadores del Consensus Statement del National Institute of Health de los Estados Unidos de América y de la CODEPEH, asiste al mes a consulta de ORL y se evalúa cada seis meses mediante el Test de Tanaka y exploración otorrinolaringológica hasta la adquisición del lenguaje. 2. Sospecha de lesión retrococlear, en la que indican PEATC al tercer mes de vida. Introducción 73 Si el resultado es de NO VÁLIDO, FALLA o NO PASA en algún oído se considera que el neonato no pasa el screening auditivo y se repiten las OEAT a la semana. En estas segundas OEAT sale el niño del protocolo si se obtiene NORMAL o PASA en los dos oídos, y si no lo obtiene acude el mes a consulta ORL donde se explora al niño y se decide el paso a PEATC ante la sospecha de Hipoacusia[75]. Aquellos recién nacidos que tienen PEATC-a con resultado NO PASA, se remiten a Otorrinolaringología antes de los 3 meses para diagnóstico (2ª Fase); si se confirma la Hipoacusia mediante una serie de pruebas de audición y otros estudios complementarios (radiológicos, genéticos, oftalmológicos…), accederán a la 3ª Fase de Tratamiento a los 6 meses de edad [86]. La manera en la que vamos a interpretar los resultados según los PEATC [75] y que nos va a condicionar la actuación clínica es: • Normoyente: onda V visible a 20 dB en ambos oídos. Sale del protocolo si no tiene antecedentes de riesgo para la sordera. • Sordera leve: onda V visible a 40 dB. Sale del protocolo pero con control domiciliario del lenguaje por parte del pediatra y de los padres. • Sordera moderada: onda V visible a 60 dB. Se repiten los PEATC a los 9 meses de edad. • Sordera grave: onda V visible a 80 dB. Nuevos PEATC a los 4 y 5-9 meses. • Sordera profunda: no se identifica onda V en ninguna intensidad. Se repiten los PEATC a los 4 y 5 meses de edad. Puede suceder que haya una discordancia en los resultados de OEAT y PEATC de manera que se considera[75]: • Verdadero positivo: OEAT patológicas con PEATC patológicos. • Falso negativo: OEAT normales con PEATC patológicas. • Verdadero negativo: OEAT normales con PEATC normales. • Falso positivo: OEAT patológicas con PEATC normales. Introducción 80 Estas variaciones tan frecuentes son fácilmente detectables por aproximaciones diagnósticas directas y se ha estimado que la realización de un screening específico para las mutaciones 35delG y 167delT del gen de la CONEXINA 26 diagnosticaría hasta el 50 % de todos los niños congénitamente sordos con historia familiar de sordera y entre un 10 y un 40 % de los casos esporádicos[163,168]. Por lo tanto, el cribado genético de las variaciones para la CONEXINA 26 podría representar una importante arma para el diagnóstico de la Hipoacusia hereditaria prelingual. Sin embargo, se ha demostrado que DFNB1 es un locus complejo que incluye al menos dos genes: GJB2 y GJB6 (este último es un gen que codifica la CONEXINA 30 funcionalmente relacionada con la CONEXINA 26) [169]. Entre un 10 y un 40 % de los pacientes con mutaciones GJB2 muestran solamente un alelo mutado, cuando al tratarse de un trastorno recesivo ambos alelos deberían estar mutados. La deleción en el gen GJB6 (que no afecta el gen GJB2) frecuentemente acompaña a una mutación en un único alelo de GJB2, de tal forma que la pérdida de dos alelos cualquiera de los cuatro de estos genes resultaría en una Hipoacusia, siempre y cuando ambas variantes se encontraran en cromosomas homólogos. Es decir, en poblaciones de origen europeo no es infrecuente encontrarnos con pacientes portadores de una variante en heterocigosis en GJB2 y de otra, también en heterocigosis, en GJB6. Estos pacientes se denominan heterocigotos compuestos. Los pacientes portadores de una mutación en homocigosis en GJB2 habitualmente presentan una Hipoacusia severa de inicio precoz. Sin embargo, si bien el fenotipo suele ser homogéneo, el gen GJB2 es un buen ejemplo de heterogeneidad alélica[175]. Por un lado, en pacientes portadores de mutaciones en homocigosis ha sido posible objetivar todos los grados de déficit auditivo (moderado a profundo), e incluso Hipoacusias asimétricas[148,176,]. Por otro lado, las variaciones en GJB2 pueden ser las responsables, tanto de Hipoacusias hereditarias no sindrómicas autosómicas dominantes (DFNA3A), como de diferentes síndromes con fenotipos más o menos severos, que pueden ir desde alteraciones en la pigmentación cutánea hasta la queratodermia mutilante (síndrome de Vohwinkel) [148,177]. Se ha intentado establecer una relación genotipo-fenotipo donde la severidad del déficit se ha correlacionado con Introducción 81 el tipo concreto de mutación, obteniendo resultados concluyentes en aquellos estudios con suficiente número de pacientes. [176,178] La mutación en el gen GJB6 representa la segunda causa más frecuente de Hipoacusia hereditaria no sindrómica en la población española, después de la mutación 35delG en GJB2.[169,170,179] Habitualmente, ocasionan una Hipoacusia no sindrómica de herencia AR (DFB1B), siendo los pacientes bien homocigotos o heterocigotos compuestos (una mutación en GJB2 y otra en GJB6)[180]. Sin embargo, este gen es también responsable de Hipoacusias no sindrómicas AD (DFNA3B)[181] o sindrómicas (síndrome de Clouston)[182]. En conjunto, las mutaciones en GJB2 y GJB6 son responsables aproximadamente del 50% de las Hipoacusias no sindrómicas de herencia AR (DFNB1). [174] El gen de la CONEXINA 31, GJB3, es otro gen de la familia de las conexinas implicado en una Hipoacusia no sindrómica autosómico dominante, DFNA2, que se localiza en el brazo corto del cromosoma 1 (1p34) [171]. Se ha identificado otro gen, KCNQ4, implicado en la misma Hipoacusia. Como ocurre con el resto de conexinas cocleares, las mutaciones en el gen GJB3 pueden dar lugar a Hipoacusias no sindrómicas de herencia tanto AR como AD (DFNA2B),[183] o a cuadros sindrómicos con manifestaciones neurológicas[184] o cutáneas[185]. Como ocurría con GJB6, recientemente se han descrito pacientes heterocigotos compuestos, portadores de mutaciones en GJB2 y GJB3[186]. - Gen KCNQ4. Como decíamos, en la región DFNA2 se localizan al menos dos genes: GJB2 y KCNQ4, de manera que podemos encontrar familias con la mutación CONEXINA 31 y otras en este gen.[171,187]. El gen KCNQ4 pertenece a una familia de genes que codifican canales de potasio (genes KCNQ4, KCNQ1 y KCNE1). La proteína producto del gen KCNQ4 forma los canales de potasio que permiten que el ión potasio introducido en la célula ciliada durante la estimulación, se libere. Este potasio es secretado de nuevo a la endolinfa Introducción 82 por unos canales formados por los productos de los genes KCNQ1 y KCNE1. Estas últimas proteínas están también involucradas en el metabolismo del potasio en el corazón, por lo que los pacientes con mutaciones en KCNQ1 y KCNE1 pueden tener un Síndrome de QT alargado (síndrome de Jervell y LangeNielsen) .[188,189] - Gen de la PENDRINA. El gen PDS o gen de la PENDRINA está localizado en el brazo largo del cromosoma 7, codifica una proteína (PENDRINA) que es transportadora de iones cloro y yodo[190], y se expresa tanto en el tiroides como en la cóclea. La variación del gen da lugar habitualmente al síndrome de Pendred, una forma sindrómica de Hipoacusia autosómica recesiva asociada a anomalías en el oído interno y a bocio. La mayoría de estos pacientes presenta una malformación de Mondini (fusión de los dos espiras apicales de la cóclea) y un acueducto del vestíbulo y saco endolinfático agrandados (síndrome del acueducto del vestíbulo grande). Sin embargo, las mutaciones en el gen de la PENDRINA pueden dar lugar también a una Hipoacusia no sindrómica (DFNB4) [191]. Se han descrito un gran número de variaciones en este gen y se ha podido comprobar que los individuos con Hipoacusia no sindrómica prelingual asociada a un acueducto del vestíbulo agrandado pero sin enfermedad tiroidea tienen mutaciones en el gen PDS diferentes de aquellas que originan el clásico síndrome de Pendred[192]. - Gen de la CLAUDINA. La polaridad de las células epiteliales y la integridad de la perilinfa y de la endolinfa se consigue gracias a la existencia de unas tight junctions especializadas entre las células ciliadas y las células de sostén. La Hipoacusia DFNB29 está causada por mutaciones en el gen de la CLAUDINA-14 (CLDN14) que codifica la tight junction CLAUDINA 14 (que pertenece a la familia de las claudinas compuesta por más de 20 genes que codifican diferentes tight junctions). Estas uniones funcionan como auténticas barreras, siendo responsables de que se mantenga el gradiente electroquímico de la cóclea.[193] Introducción 83 1.8.A.2. Genes Implicados en la Función de los Estereocilios. - Genes MIOSINA. Las miosinas son una gran familia de proteínas motoras dependientes de la actina. Se dividen en miosinas convencionales y no convencionales. La estructura básica es la misma pero la función es diferente. En el oído son las miosinas no convencionales las que tienen un papel crítico en la integridad estructural de los estereocilios y en la organización citoesquelética de la célula ciliada. La mutación del gen MYO7A (gen de la miosina VII) situado en el brazo largo del cromosoma 11 está implicado en dos formas de Hipoacusia no sindrómica: recesiva (DFNB2) y dominante (DFNA11). La mutación del gen MYO15 (gen de la miosina XV) localizado en el brazo corto del cromosoma 17 es responsable de la Hipoacusia DFNB3. Posteriormente fueron identificados dos genes: MYO6 implicado en Hipoacusia no sindrómica dominante (DFNA22) e Hipoacusia no sindrómica recesiva (DFNB37) y MYO3A, relacionado con DFNB30. También existe una miosina del grupo convencional o de clase II que se ha relacionado con una Hipoacusia: DFNA17. Se trata de una mutación en el gen MYH9 localizado en la región cromosómica 22q12-22q13[194,195]. Las miosinas convencionales se expresan ampliamente en el músculo esquelético, en el corazón y en el músculo liso. Pero existen dos isoformas de miosina II (convencionales), la miosina IIA (MYH9) y la miosina II-B (MYH10) que están expresadas en el órgano de Corti, en el ligamento espiral y en la membrana de Reissner, aunque su función concreta en la audición es mal conocida. - Gen DIAPH1. El gen DIAPHANOUS (DIAPH1) está localizado en la región cromosómica 5q31, codifica la proteína DIAPH1 que es homóloga a la proteína DIAPHANOUS de la Drosophila. Esta proteína forma parte del sistema de reparación y mantenimiento del citoesqueleto (actinas) de las células ciliadas y las células pilares del órgano de Corti[196]. Su mutación causa la Hipoacusia no sindrómica DFNA1. - Gen CDH23. Introducción 84 El gen de la CADHERINA 23 (CDH23) codifica una proteína perteneciente a la familia de las cadherinas que están involucradas en procesos de adhesión celular. En el oído interno forma parte de los cross links manteniendo una adecuada tensión entre los estereocilios. Su mutación causa DFNB12. - Gen STRC. Está localizado en la región cromosómica 15q15[197]. Este gen codifica una proteína conocida como ESTEREOCILINA, que se expresa en las células ciliadas del oído interno y que está asociada con los estereocilios. Su mutación causa DFNB16. - Gen USHC1. También denominado gen de la HARMONINA, codifica una proteína, la HARMONINA, que sólo se expresa en las células ciliadas de la cóclea y que probablemente interactúa con la miosina VIIA para formar un complejo que regula la tensión en los puentes entre los estereocilios. Su mutación está relacionada con una Hipoacusia recesiva no sindrómica, DFNB18, y con el síndrome de Usher tipo IC. 1.8.A.3. Genes que Codifican Componentes de la Matriz Extracelular. - Gen TECTA a-tectorina. Codifica una proteína, la A-TECTORINA, que es específica de la cóclea. Esta proteína interactúa con la B-TECTORINA para formar la matriz no colágena de la membrana tectoria[198], la cual resulta esencial para la transducción del órgano de Corti al deformar los cilios de las células neurosensoriales. Una mutación del gen produciría una pérdida de la función resonadora de la membrana tectoria. Las mutaciones en el gen TECTA localizado en el el brazo largo del cromosoma 11 son responsables tanto de Hipoacusia no sindrómicas autosómico dominantes (DFNA8 y DFNA12) como de Hipoacusias recesivas (DFNB21). Probablemente, DFNA8 y DFNA12 corresponden al mismo gen[199]. Introducción 85 - Gen COCH. La mutación del gen COCH, localizado en el brazo largo del cromosoma 14, se asocia con la Hipoacusia hereditaria no sindrómica autosómica dominante (DFNA9) más frecuente. El producto del gen COCH es una proteína extracelular que se expresa en el laberinto vestibular y en la cóclea, fundamentalmente en los canales para las fibras nerviosas del oído interno[200]. Sus mutaciones en heterocigosis ocasionan una Hipoacusia de predominio en frecuencias agudas, progresiva, y de inicio tardío, que habitualmente se asocia con una disfunción vestibular[201]. Cuando aparecen, los síntomas vestibulares son similares a los de la enfermedad de Méniere (vértigo, acúfeno, plenitud aural e Hipoacusia) y pueden preceder hasta en 10 años al deterioro auditivo[202]. - Gen OTOA. Codifica la OTOANCORINA, proteína que se localiza en el oído interno en la interfaz entre la superficie apical de las células ciliadas y los geles que la cubren. Su función es desconocida. La mutación de OTOA causa la Hipoacusia recesiva DFNB22. - WFS1. La WOLFRAMINA 1 codificada por el gen WF1, es una glicoproteína que se localiza fundamentalmente en el retículo endoplasmático. Las mutaciones en heterocigosis del gen WFS1 pueden ser asintomáticas u ocasionar una sordera no sindrómica de inicio tardío con predominio en tonos graves (DFNA6/DFNA14/DFNA38), una Hipoacusia prelocutiva o incluso un Síndrome de Wolfram. El Síndrome de Wolfram (diabetes insípida, diabetes mellitus, atrofia óptica y sordera [DIDMOAD]) habitualmente es debido a una mutación en homocigosis en WFS1. Este síndrome es un ejemplo de heterogeneidad genética (también lo pueden causar las variaciones en el gen CISD2) y de expresividad variable (las manifestaciones pueden ir desde sordera moderada con predominio en tonos agudos y diabetes tipo 2 hasta cuadros severos con importantes déficit neurológicos). En la población española se ha identificado una variación recurrente (425ins16), presente en más del 50% de las familias con Síndrome de Wolfram. [146] Introducción 86 1.8.A.4. Genes que Codifican Factores de Transcripción. - Genes POU o genes factores de transcripción. Los miembros de la familia del gen POU son genes reguladores, pues codifican factores de transcripción, es decir, proteínas que se unen al ADN y regulan la expresión de otros genes. El gen POU3F4, localizado en el brazo largo del cromosoma X, Xq21, se expresa en el mesénquima del oído medio e interno, estando involucrado en la maduración del hueso. Es responsable de una Hipoacusia progresiva no sindrómica ligada al sexo, DFN3, que cursa con fijación del estribo. En estos pacientes puede producirse un gusher (salida brusca y masiva de perilinfa) al realizarse la estapedectomía. Otro gen de la familia POU es el POU4F3, que se expresa únicamente en las células ciliadas y es responsable de la transcripción de genes que son importantes para la viabilidad de las células del órgano de Corti. Se localiza en el brazo largo del cromosoma 5 y está implicado en la Hipoacusia autosómica dominante DFNA15. [203,204] - Gen EYA4. Las proteínas EYA4 tienen un doble papel como factor de transcripción. Por un lado, regulan el desarrollo embriológico del oído interno y por otro participan en el mantenimiento del órgano de Corti maduro. Las mutaciones de EYA4 ocasionan la sordera DFNA10. - Gen MIRN96. Este gen no codifica una proteína, sino un pequeño fragmento de ARN con función reguladora (micro-ARN), expresado fundamentalmente en las células ciliadas de la cóclea. Sus mutaciones ocasionan el desarrollo de una Hipoacusia hereditaria no sindrómica (DFNA50). En nuestro medio, sus mutaciones tienen especial interés por tratarse de un hallazgo descrito inicialmente en la población española y por ser la primera mutación identificada en un micro-ARN responsable de sordera[205,206]. Introducción 87 1.8.A.5. Genes que Afectan a la Función Sináptica. - Gen OTOF. Codifica una proteína, la OTOFERLINA, que se expresa de forma específica en la base de las CCI, que es necesaria para el correcto funcionamiento de las sinapsis con las neuronas subyacentes. Sus variaciones habitualmente dan lugar a una Hipoacusia no sindrómica AR, con un fenotipo específico y homogéneo (DFNB9). Los individuos homocigotos presentan una Hipoacusia prelocutiva profunda, con preservación de las otoemisiones acústicas y ausencia de los PEATC (neuropatía auditiva). Puesto que el nervio auditivo funciona correctamente, los implantes cocleares en pacientes con mutaciones en el gen OTOF proporcionan un rendimiento similar al obtenido en otras Hipoacusias cocleares. En España y en poblaciones de origen hispano se ha identificado una mutación recurrente en este gen (Q829X). En España esta mutación es la tercera causa genética de Hipoacusia prelocutiva, tras las mutaciones en las conexinas. Determinadas mutaciones de este gen en heterocigosis pueden dar lugar a la aparición de una Hipoacusia intermitente, precipitada por el aumento de temperatura (por ejemplo, episodio febril). [170,207-213] 1.8.A.6. Genes mitocondriales. Habitualmente, las mutaciones en genes mitocondriales ocasionan síndromes complejos. Sin embargo, determinadas mutaciones en genes como MTRNR1, MTTS1 o MTTL1 pueden presentar como único síntoma una Hipoacusia. Además del patrón de herencia característico, en estos trastornos destaca su elevada variabilidad en términos de penetrancia y severidad. El ejemplo más característico es la mutación A1555G en el gen MTRNR1 (12srRNA). Esta mutación se considera la causa más frecuente de Hipoacusia poslocutiva en la población española[179,214]. En algunos individuos, la pérdida de audición se desencadena como consecuencia de la administración de antibióticos aminoglucósidos (ototóxicos), mientras que en otros la Hipoacusia aparece espontáneamente.[151,215] Introducción 88 1.8.B. ESTUDIOS GENÉTICOS EN LA PRÁCTICA CLÍNICA HABITUAL. Cuando clínicamente se ha identificado determinado síndrome, es posible dirigir el estudio genético a los genes responsables. Si esto no es factible (negativa de la familia, no disponibilidad de laboratorio, genes técnicamente complejos, etc.) y el síndrome está clínicamente bien definido, se puede efectuar el asesoramiento suponiendo que el paciente es portador de la variación responsable del síndrome. La realización de un cariotipo puede estar indicada ante la presencia de rasgos dismórficos o retrasos del desarrollo. En ocasiones los signos que definen el síndrome pueden manifestarse años después de la aparición de la sordera, siendo necesario reevaluar entonces el diagnóstico inicial de Hipoacusia no sindrómica. Ante síndrome sugestivo confirmado por un genetista clínico, lo más efectivo es realizar en primera instancia análisis masivo del genoma mediante aproximación a-CGH. En una Hipoacusia neurosensorial no sindrómica los estudios genéticos son la prueba diagnóstica con un mayor rendimiento[29,153,168,216,217]. Para que los estudios genéticos puedan formar parte de la práctica clínica habitual, es decir, que sean de utilidad diagnóstica, terapéutica y rehabilitadora desde la perspectiva etiólogica, es preciso que sus resultados se puedan obtener en un plazo de tiempo razonable. En algunos pacientes la presencia de determinados signos clínicos o radiológicos y el patrón de herencia identificado en la familia permiten dirigir el estudio molecular a genes concretos. En otras ocasiones es posible seleccionar el gen o los genes que se van a estudiar en virtud del perfil audiométrico (por ejemplo, se detectan mutaciones en el gen WFS1 en el 75% de las familias con una Hipoacusia AD, que afecta inicialmente sólo a los tonos graves[218]). Sin embargo, en la mayoría de casos no es factible establecer una buena correlación genotipo-fenotipo, siendo necesario plantear el estudio de forma empírica. Además, no hemos de olvidar que, dependiendo de la variación concreta de la que estemos hablando, de la existencia de factores genéticos modificadores y de variables ambientales, es posible que mutaciones en un mismo gen se manifiesten como autosómica dominante o recesiva. También es necesario tener en cuenta la Introducción 89 posibilidad de la existencia de una mutación en homocigosis en familias con un patrón de herencia aparentemente AD (dos o más generaciones afectadas). Esto puede ocurrir como consecuencia de la elevada prevalencia en nuestro medio de portadores de mutaciones en el gen GJB2. A este patrón de herencia “pseudodominante” también contribuye la posibilidad de aparición de Hipoacusia en los dobles heterocigotos (portadores de mutaciones en GJB2 y GJB6 o GJB2 y GJB3) [180,186 ]. Teniendo en cuenta la gran heterogeneidad de las Hipoacusias hereditarias y el coste prohibitivo que tendría el estudio de todos los genes identificados hasta el momento, cualquier abordaje molecular que emplee técnicas de secuenciación convencionales, ha de limitarse al estudio de los genes más frecuentemente mutados en la población y etnia a la que pertenezca la familia objeto del estudio[219,220]. Por lo tanto, la eficacia de cualquier protocolo de diagnóstico genético vendrá condicionada por el conocimiento que se tenga de la población diana (genes y variaciones más frecuentes en la misma)[221]. En nuestro medio, la mayoría de Hipoacusias hereditarias no sindrómicas están ocasionadas por mutaciones en unos pocos genes (GJB2, GJB6, OTOF, MTRNR1)[179,211]. El estudio básico ha de incluir necesariamente los genes GJB2 y GJB6. Determinados laboratorios ofrecen entre sus análisis rutinarios la posibilidad de analizar otros genes, bien de modo secuencial, o en un único experimento, empleando para ello diferentes técnicas[222-224]. La extrema heterogeneidad genética de las Hipoacusias hereditarias y la variabilidad en la distribución etiológica entre las diferentes poblaciones hacen que las aproximaciones secuenciales sean poco adecuadas en términos de eficiencia y coste[219,225,226]. Por el contrario, los estudios simultáneos resultan más rápidos y habitualmente son más fáciles de interpretar. [180,225,226] Un modo de solventar el problema de la heterogeneidad genética es mediante el empleo de chips genéticos. Estas plataformas permiten detectar en un único experimento mutaciones puntuales predeterminadas en un elevado número de genes[222]. Puesto que sólo detectarán aquellas mutaciones que hayan sido incluidas en el chip, su eficacia está condicionada por el conocimiento genético que se tenga de la Introducción 96 de imágenes y que éste señale la que corresponde a cada palabra estímulo, observar la respuesta del niño a su propio nombre o la reacción al presentarle una melodía musical conocida. Las pruebas objetivas siguen siendo los PEATC y los PEAee, necesarias cuando la colaboración del niño es imposible, pero siempre deben ser complementadas y corroboradas por la realización de las evaluaciones subjetivas. 97 2. JUSTIFICACIÓN E HIPÓTESIS “Para que tú me oigas Mis palabras Se adelgazan a veces Como las huellas de las gaviotas En las playas …….. Ahora quiero que digan lo que Quiero decirte Para que tú las oigas como quiero Que me oigas” Pablo Neruda 98 Justificación e Hipótesis 99 2.1. JUSTIFICACIÓN. La Hipoacusia permanente en la infancia es un problema de salud pública relevante. Su incidencia es de 1-2:1.000 recién nacidos vivos si consideramos sólo a la Hipoacusia neurosensorial congénita, profunda y bilateral y de 5:1.000 recién nacidos vivos si tenemos en cuenta todos los grados de Hipoacusia. Un diagnóstico precoz supone el primer elemento para llegar a un tratamiento eficaz y esto es determinante en los casos de Hipoacusia en recién nacidos, ya que la pérdida de la audición no sólo produce efectos permanentes en el desarrollo del lenguaje oral sino que también puede tener implicaciones en el desarrollo evolutivo, emocional y social[248]. La Hipoacusia en la infancia cumple con todos los criterios definidos por la OMS para considerar que un programa de detección precoz o screening esté justificado, al ser una enfermedad ampliamente conocida y aceptada por la comunidad científica donde su presencia trae consigo importantes repercusiones en diversas áreas del desarrollo global del niño[249]. Existe desde el año 1993 consenso internacional de realizar screening para la identificación precoz de la Hipoacusia, y desde el año 2003 el Ministerio de Sanidad y Consumo, junto a los Gobiernos de las Comunidades Autónomas, aprueban la propuesta de la CODEPEH para el establecimiento de programas de detección precoz de la sordera a nivel nacional[29]. Como también hemos comentado previamente, ya desde 1994 se establecen los criterios o factores de riesgo asociados a Hipoacusia, siendo revisados en el año 2000[72]. Entre el 10 y 30% de los recién nacidos, cumplirían con alguno de estos factores de riesgo, siendo el “antecedente familiar de Hipoacusia neurosensorial en la infancia” (AFHNI) uno de ellos y objetivo del presente estudio. Definimos el “antecedente familiar de Hipoacusia” como la presencia de, al menos, un miembro en la familia del niño que tenga una Hipoacusia neurosensorial congénita o instaurada en la infancia. En Canarias según datos del Instituto Canario de Jusificación e Hipótesis 100 Estadística (ISTAC), entre los años 2007 y 2010 nacieron 27.935 niños. El programa en nuestra comunidad autónoma alcanzó una cobertura del 95,64%, siendo por tanto de 26.717 niños. De éstos, presentaban riesgo asociado a Hipoacusia 4.674 niños teniendo concretamente el AFHNI 857 niños. La Hipoacusia perceptiva hereditaria se sospechaba cuando existía un individuo sordo con historia familiar de sordera o en casos de Hipoacusia esporádica cuando no se conseguía hallar un diagnóstico etiológico. La instauración de los screening universales y los avances en la genética clínica han hecho desparecer este paradigma, permitiendo el diagnóstico precoz sin tener que esperar a los síntomas establecidos y retrasar las posibilidades terapéuticas. La Hipoacusia congénita tiene una prevalencia de 1-3:1.000 recién nacidos. Aproximadamente el 60 % de las Hipoacusias prelinguales tienen un origen genético. Al ser Canarias una región de tradicional endogamia este hecho pudiera ser relevante en la población. Teniendo en cuenta estos datos, este trabajo pretende establecer la relación existente entre el factor de riesgo AFHNI y la Hipoacusia neurosensorial en los niños nacidos en el período 2007 y 2010 en Gran Canaria. 2.2. HIPÓTESIS. Hipótesis 1: Los recién nacidos que presentaron como factor de riesgo para Hipoacusia antecedente familiar de Hipoacusia neurosensorial en la infancia (AFHNI) presentan algún grado de Hipoacusia. Hipótesis 2: En los recién nacidos que presentan el factor de riesgo AFHNI y que no pasan las otoemisiones de cribado pueden encontrarse las variantes genéticas asociadas a Hipoacusia genética no sindrómica más habituales. 101 3. OBJETIVOS El Oído (1617-1618) Rubens y Brueghel el Viejo. 102 Objetivos 103 1. Evaluar las características clínico epidemiológicas de los recién nacidos con antecedente familiar de Hipoacusia neurosensorial en la infancia en los que se ha realizado un programa de screening universal de Hipoacusia y que no lo superaron. 2. Conocer la presencia y el grado de Hipoacusia en los RN estudiados en el Programa de Cribaje Universal de la Hipoacusia Infantil del Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil de Gran Canaria que presentaron como factor de riesgo para Hipoacusia el antecedente familiar de Hipoacusia neurosensorial en la infancia. 3. Conocer en los RN estudiados en el Programa de Cribaje Universal de la Hipoacusia Infantil del Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil de Gran Canaria que presentaron como factor de riesgo el antecedente familiar de Hipoacusia y que no superaron el screening neonatal, si existe variación genética no sindrómica relacionada. 104 105 4. MATERIAL Y MÉTODOS Polifonía (1932) Paul Klee. Material y Métodos 112 blanco (WN), en frecuencias 500, 1.000, 2.000, 3.000 y 4.000 Hz, intensidades de 30 a 80 dB, en saltos de 10 dB para tonos warble y WN y 20-70 dB en tonos NB. Todas las pruebas fueron realizadas por el equipo de profesionales de la Unidad de Hipoacusia del Servicio de Otorrinolaringología formado por facultativos especialistas, enfermeros y logopedas con especialización en audiología. Figura 10. Flujograma de Algoritmo Diagnóstico de Screening Neonatal de Hipoacusia del CHUIMI. Material y Métodos 113 4.5. DATOS Y VARIABLES. Del total de recién nacidos entre los años 2007-2010 en el Complejo Hospitalario Materno Insular de Gran Canaria que tienen el factor de riesgo de Hipoacusia, AFHNI (857 niños), hemos recogido todos los datos clínicos de aquellos niños que presentan unas segundas OET que han sido NO PASA en la base de datos del Programa de Detección Precoz de la Sordera del Gobierno de Canarias. Estos datos recogidos fueron registrados a través de una base de datos manual, posteriormente informatizados en una base de datos Access 2003 y exportados para su tratamiento estadístico a una base SPSS 20.0. Para estudiar la calidad de los datos recogidos de nuestro estudio se revisaron los datos inválidos (códigos que indican que el dato es desconocido o missing), los valores fuera de rangos posibles y fechas incongruentes, analizando así mismo las variables más relevantes para conocer el tipo y grado de Hipoacusia de nuestros pacientes. Los datos clínicos, farmacológicos, genéticos y audiológicos se analizan para intentar aproximar el grado de fiabilidad de la detección precoz de la sordera infantil en los recién nacidos con AFHNI en nuestro medio. En la base de datos del estudio se han recogido un total de 103 variables (anexo I). En las que: • La variable dependiente del estudio es la Hipoacusia neurosensorial en los recién nacidos del Programa de Detección Precoz de la Sordera del Gobierno de Canarias, durante los años 2007 – 2010 en el Hospital Insular Materno Infantil de Gran Canaria con AFHNI. • Entre las independientes hemos elegido para nuestro análisis: 1. Factores epidemiológicos básicos: género y peso al nacimiento. 2. Factores epidemiológicos relacionados con el parto: Apgar al 1ª y 5º minuto, reanimación en el momento del nacimiento, semana gestacional en el momento del nacimiento. 3. Factores de riesgo neonatal. Material y Métodos 114 4. Presencia factores de riesgo de Hipoacusia. 5. Tiempos de realización de las distintas pruebas de screening auditivo. 4.6. ANÁLISIS GENÉTICO. Para la realización de los estudios genéticos se realiza citación telefónica de todos los niños con el AFHNI hasta en 3 ocasiones. Mediante técnicas de PCR y electroforesis de alta resolución se analiza la mutación 35delG de la CONEXINA 26 (Gap Junction proteína beta 2 gene) (la mutación en homo o heterocigosis se comprueba mediante análisis alelo-específico), la mutación R143W en el mismo gen y, por otra parte, se investiga el gen 12SRNA del ADN mitocondrial en busca de la mutación c.A1555G asociado a la Hipoacusia neurosensorial inducida por aminoglucósidos. Previa firma de los padres del consentimiento informado para el estudio genético y tras recibir consejo genético en la Consulta de Genética Clínica del Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil (CHUIMI), se toma una muestra de 10 ml de sangre periférica anticoagulada con EDTA tripotásico. Los procedimientos diagnósticos se resumen a continuación. 4.6.A. EXTRACCIÓN DEL ADN GENÓMICO. El ADN fue aislado a partir de células nucleadas presentes en la sangre periférica usando un procedimiento estándar basado en la extracción con fenol/cloroformo/alcohol isoamílico. Tras someter a la sangre total a una lisis hemática mediante una solución hipotónica, el pellet celular de leucocitos es lisado en presencia de SDS durante un periodo mínimo de 30 minutos en agitación. Seguidamente, el lisado es extraído dos veces consecutivas con una solución de fenol cloroformo isoamílico pudiéndose aislar el ADN genómico libre de proteínas y ARN. El ADN es finalmente precipitado en etanol absoluto en presencia de acetato sódico y, Material y Métodos 115 tras su lavado en etanol 70%, es disuelto en 500µl de Tris: EDTA y guardado a 4ºC en la genoteca. 4.6.B. ANÁLISIS GENÉTICO DE LA MUTACIÓN 35delG. La deleción fue analizada usando un ensayo directo diseñado ad hoc haciendo uso de una amplificación por PCR alelo específico. Para ello se diseñaron dos cebadores Sense diseñados de tal forma que uno de ellos reconoce una G en posición 35 del único exón del gen (alelo normal) (5´GCA GAC GAT CCT GGG GGG 3´) y el otro reconoce una T en la misma posición como consecuencia de la deleción (alelo mutante) (5´GCA GAC GAT CCT GGG GGT 3´). Se realizan dos PCRs en paralelo para cada paciente usando uno de estos cebadores junto a un cebador Antisense común (5´GCA GGG TGT TGC AGA CAA AG 3´) y en condiciones estándar de amplificación ajustadas para conseguir la máxima sensibilidad y especificidad. Tras 30 ciclos de amplificación (95ºC/1min; 61ºC/30seg; 72ºC/30seg) los productos fueron sometidos a electroforesis submarina en agarosa al 2% y visualizados en transiluminador de UV tras tinción con bromuro de etidio. Los geles fueron fotodocumentados (GelDoc, Biorad) y analizados en busca de amplificación del alelo normal, alelo mutante o ambos (heterocigotos). En caso de duda el ensayo es siempre repetido y, en ocasiones, el fragmento que contiene la deleción fue secuenciado en ambas direcciones para garantizar el diagnóstico. 4.6.C. ANÁLISIS GENÉTICO DE LA MUTACIÓN R143W. La mutación fue analizada mediante el uso de un ensayo basado en la metodología conocida como Polimorfismo de Longitud de Fragmentos de Restricción (RFLP). En un primer paso se realiza PCR convencional con cebadores específicos (Sense= 5´ATT TAA GGA CAT CGA GGA GAT C 3´ y Antisense= 5´GAC ACA AAG CAG TCC ACA GTG 3´) cuyo amplificado contiene la posición nucleotídica 427 correspondiente al cambio R143W (CGG/TGG). Una alícuota de la PCR es sometida a electroforesis submarina en agarosa, comprobando la robustez y especificidad del amplicón (206pb). Material y Métodos 116 En una segunda fase, 10µl de PCR fueron digeridos con la enzima de restricción MspI (C/CGG) durante toda una noche a 37ºC. Los productos de digestión fueron sometidos a electroforesis submarina en agarosa al 3% y visualizados en transiluminador de UV tras tinción con bromuro de etidio. Los geles fueron fotodocumentados (GelDoc, Biorad) y analizados en busca del alelo normal (121pb y 81pb) y el alelo mutante (206pb) en homo o heterocigosis. 4.6.D. ANÁLISIS GENÉTICO DE LA MUTACIÓN A1555G. La mutación fue analizada mediante un ensayo directo RFLP diseñado ad hoc usando cebadores específicos (Sense= 5´AGA AAT GGG CTA CAT TTT CTA CCC 3´ y Antisense= 5´GTT CGT CCA AGT GCA CCT TCC A3´) y comprobando la especificidad y robustez de la amplificación (248pb). Posteriormente, una alícuota de 10µl de PCR fue digerida con la enzima de restricción BsmA1 (GTCTCN/) y los productos de digestión visualizados en minigel de acrilamida al 6%. Mientras que la presencia del alelo normal genera dos fragmentos de 197 y 51pb, la presencia de mutación elimina el sitio de corte para la enzima generándose un único fragmento de 248pb. La aparición de un genotipo heteroplásmico es, por tanto, fácilmente visualizable por la presencia conjunta de los tres fragmentos descritos. Posterior a la detección de una o varias mutaciones en el paciente se procede al análisis genético de ambos progenitores así como de hermanos, pudiendo establecerse de esta forma la segregación de las mutaciones y, por tanto, el tipo de herencia en cada familia. 4.7. SISTEMAS DE INFORMACIÓN. Los datos de los recién nacidos fueron recogidos de la base de datos de la Unidad de Hipoacusia del CHUIMI dentro del Programa de Detección Precoz de la Sordera del Gobierno de Canarias, así como de las historias clínicas de los niños, teniendo los diversos permisos hospitalarios pertinentes y con los criterios de confidencialidad garantizados. Con esta información se creó una base de datos en SPSS 20.0, Excel y Access 2003. Material y Métodos 117 Se realizó una búsqueda bibliográfica utilizando PubMed (National Library of Medicine), Acta Otorrinolaringol. Esp., Cochrane, Ovid y UptoDate con las palabras clave “genetic hearing loss”, “hereditary non-syndromic deafness” y “universal newborn hearing screening (UNHS)”. Se llevó a cabo también, una búsqueda adicional en las referencias citadas en dichas publicaciones. 4.8. ANÁLISIS ESTADÍSTICO. El análisis estadístico de los datos del estudio se ha realizado con el paquete SPSS para Windows versión 20.0. Las variables cuantitativas se muestran con media y su desviación típica, así como su intervalo de confianza al 95%. Las variables cualitativas se muestran en porcentajes. Para comprobar la asociación de estas variables hemos utilizado la Chi Cuadrado de Pearson. Para comparar medias hemos utilizado t de Student y test no paramétricos para comparar medianas como U de Mann-Whitney. Para los test estadísticos se ha establecido un error α=0.05. 118 119 5. RESULTADOS “Si buscas resultados distintos, No hagas siempre lo mismo”. Albert Einstein 120 Resultados 121 En el registro del screening neonatal de Hipoacusia están recogidos 26.717 niños, es decir los recién nacidos vivos del área de Gran Canaria entre el año 2007– 2010 que fueron sometidos al cribaje universal de Hipoacusia neonatal en el Hospital Universitario Materno Infantil de Gran Canaria. Tenían algún factor de riesgo 4.674 niños que suponen el 17,5% de los recién nacidos y, de estos, 857 tenían como factor de riesgo el antecedente familiar de Hipoacusia neurosensorial en la infancia, representando un 3,2% del total de recién nacidos estudiados en el programa de detección precoz de la sordera. De los 857 neonatos que tenía como factor de riesgo el AFHNI, pasaron con éxito las segundas OET 800 niños y no consiguieron pasarlas 57 (6,65%), lo cual supone el 0,21% del total de recién nacidos entre enero de 2007 y octubre de 2010. De estos 57 niños que no pasan las segundas OET, 2 se han perdido durante el estudio por no constar ningún dato clínico debido a traslado a otros países (criterio de exclusión). El estudio se realiza, por tanto, en base a estos 55 niños que no pasan las segundas OET y que presentan el AFHNI. 5.1. FACTORES DEMOGRÁFICOS. De los 55 niños con AFHNI y que no pasaron la segunda otoemisión, 22 eran niños (40%) y 33 niñas (60%) (Figura 11). Resultados 128 Figura 16. Gráfico de Barras del Tipo de Familiar Afecto de Hipoacusia Neurosensorial. Para los casos en que se conoce el tratamiento recibido por el familiar con Hipoacusia neurosensorial en la infancia, en el 33,3% de los casos el familiar era portador de audífonos, el 20% de los familiares afectos tenían implante coclear. El 26,7% de los familiares con Hipoacusia neurosensorial en la infancia se comunicaban por lenguaje de signos y, finalmente, el 20% no recibieron ningún tratamiento para su pérdida de audición (Figura 17). Resultados 129 Figura 17. Gráfico de Sectores de Tratamiento para la Hipoacusia del Familiar Afecto. 5.4. FACTORES DE RIESGO. 5.4.A. Factores de Riesgo de Hipoacusia Neonatal Clásicos. Consideramos como factores de riesgo de Hipoacusia neonatal clásicos: estancia en Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN), infección postnatal, hiperbilirrubinemia tratada con fototerapia, ventilación asistida, anomalía craneofacial, enfermedad endocrina, ototóxicos durante el embarazo, enfermedades del grupo TORCHS (Toxoplasma, Rubeola, Citomegalovirus, Herpes, HIV y Sífilis) y hallazgos físicos relacionados con síndromes asociados a Hipoacusia. El 9,09% (n=5) de los neonatos precisó ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos neonatales durante más de 5 días. Ninguno de estos niños presentó Hipoacusia. Tampoco padecieron ningún tipo de infección postnatal con cultivo positivo asociada a pérdida auditiva, entre las que se incluían las meningitis víricas (varicela y herpes) y bacterianas (Hib y neumocócica). El 5,45% (n=3) de los niños del estudio requirieron el uso de fototerapia por presentar hiperbilirrubinemia. De éstos, el 33,3% presento Hipoacusia. Ningún niño precisó exanguinotransfusión como tratamiento de la hiperbilirrubinemia. El OR respecto a Hipoacusia de la hiperbilirrubinemia con fototerapia es de 2,75 (0,22 a Resultados 130 34,04 IC 95%). Es decir, que en individuos que requirieron tratamiento con fototerapia para la hiperbilirrubinemia, la Hipoacusia aparece 2,75 veces más que en los niños que no reciben fototerapia pero con un intervalo de confianza al 95% que incluye al 1 y de rango amplio (Tabla 4). FOTOTERAPIA HIPOACUSIA Total OR (IC 95%) Si No SI 1(1,81%) 2(3,64%) 3(5,45%) 2,75 (0.22-34,04) NO 8(14,54%) 44(80%) 52(94,55%) Total 9(16,36%) 46(83,64%) 55(100%) Tabla 4. Tabla de Contingencia de Hipoacusia-Fototerapia como Tratamiento de Hiperbilirrubinemia. El 9,09% (n=5) de los recién nacidos de la población estudiada fueron sometidos a ventilación asistida, de los que ninguno presentó Hipoacusia. El 3,63% (n=2) presentaban algún tipo de anomalía craneofacial incluyendo las del pabellón auricular, conducto auditivo, apéndices o fositas preauriculares, labio leporino o paladar hendido y anomalías del hueso temporal y asimetría o hipoplasia de las estructuras faciales. Ninguno presentó Hipoacusia. El 1,82% (n=1) de los recién nacidos padecían algún tipo de enfermedad endocrinológica. Este niño fue diagnosticado de Diabetes Mellitus y no asoció Hipoacusia. El 14,54% (n=8) recibió algún tipo de medicación ototóxica, siendo en el 100% de los casos de tipo antibiótico. El OR respecto a la Hipoacusia de la medicación ototóxica es de 1,9 (0,32 a 11,41 IC 95%), es decir, en los niños que tomaron ototóxicos la Hipoacusia aparece 1,9 veces más que en los que no recibieron esta medicación. El intervalo de confianza incluye el 1 (Tabla 5). Resultados 131 OTOTÓXICO HIPOACUSIA Total OR (IC 95%) Si No SI 2(3,64%) 6(10,9%) 8(14,54%) 1,9 (0,32-11,41) NO 7(12,72%) 40(72,3%) 47(85,02%) Total 9(16,36%) 46(83,64%) 55(100%) Tabla 5. Tabla de Contingencia de Hipoacusia-Uso de Ototóxico. El 1,82% (n=1) de los recién nacidos de la población muestral sufrieron algún tipo de infección intrauterina causada por el grupo TORCHS (citomegalovirus, herpes, rubeola, sífilis y toxoplasmosis). Este único niño diagnosticado de CMV, si presentó Hipoacusia. El mismo porcentaje de 1,82% (n=1) presentaban síndromes asociados con pérdida auditiva o pérdida auditiva progresiva o de comienzo tardío por neurofibromatosis, osteopetrosis y los síndromes de Usher, Waardenburg, Alport, Pendred, Jervell y Lange-Nielson entre otros. Este niño del estudio con Neurofibromatosis no presentó Hipoacusia. Resultados 132 PORCENTAJE VALOR INTERVALO DE CONFIANZA AL 95% FACTORES DE RIESGO OR INFERIOR SUPERIOR Estancia en UCIN 9,09% Hiperbilirrubinemia con fototerapia 5,45% 2,75 0,22 34,04 Ventilación asistida 9,09% Anomalía craneofacial 3,63% Enfermedad endocrina 1,82% Ototóxicos 14,54% 1,9 0,32 11,41 TORCHS 1,82% Hallazgos físicos relacionados con síndromes asociados a Hipoacusia 1.82% Tabla 6. Factores de Riesgo Clásicos con Porcentaje, OR e IC. El 29,1% (n=16) de los niños estudiados tenían otro factor de riesgo clásico, añadido al AFHNI (Tabla 6). De los recién nacidos que presentaron Hipoacusia (n=9), tenían uno o más factores de riesgo de Hipoacusia clásicos el 33,33% (n=3). El OR de Hipoacusia respecto al factor de riesgo clásico de Hipoacusia es 1,27 (0,28 a 5,85 IC 95%), es decir, en los niños que tienen factores de riesgo clásico añadidos al AFHNI es 1,27 veces más probable ser hipoacúsicos, pero con intervalo de confianza amplio y que contiene el 1. Los recién nacidos que presentaron Hipoacusia tenían de media 1,56 (± 1,01) factores de riesgo de Hipoacusia clásicos, mientras que los normooyentes presentaron una media de 1,37 (± 0,68) factores de riesgo clásicos (Figura 18). Si realizamos test t Resultados 133 de Student para comparar medias obtenemos una significación 0,493. Esta p no es menor de 0,05 (IC95% -0,354 - 0,726), por tanto, hay igualdad de número medio de factores de riesgo. Figura 18. Gráfico de Diagrama de Cajas de de Hipoacusia y Número de Factores de Riesgo. 5.4.B. Otros factores de riesgo. Consideraremos como factores de riesgo de Hipoacusia neonatal no clásicos a la infección o sospecha de infección neonatal, neuropatía, cardiopatía, sepsis, retraso motor y retinopatía. Los consideramos de riesgo debido a ser circunstancias que pueden causar Hipoacusia (infección neonatal, sepsis) por sí mismas, o por su asociación sindrómica (neuropatía, cardiopatía, retraso motor o retinopatía). Resultados 134 Ningún niño de la población estudiada fue ingresado en neonatología por infección o sospecha de infección neonatal ni sepsis. El 5,45% (n=3) de los niños de la población estudiada presentaban algún tipo de neumopatía (pulmón húmedo, neumopatía del prematuro…). Ningún paciente con neumopatía presentó Hipoacusia. El 9,09% (n=5) de los niños de la población estudiada presentaban algún tipo de cardiopatía, de los que el 60% (n=3) presentaban Hipoacusia. El OR respecto a Hipoacusia de la cardiopatía es de 11 (1,52 a 79,84 IC 95%). Es decir, en los individuos que tienen cardiopatía, la Hipoacusia aparece 11 veces más que en los que no. Aunque el intervalo de confianza al 95% es amplio, no incluye el 1. El análisis por Chi Cuadrado (p=0,006) corrobora la asociación estadísticamente significativa entre la cardiopatía y la Hipoacusia (Tabla 7). CARDIOPATÍA HIPOACUSIA Total OR (IC 95%) Si No SI 3(5,45%) 2(3,64%) 5(9,09%) 11 (1,52-79,84) NO 6(10,9%) 44(80%) 50(90,9%) Total 9(16,36%) 46(83,64%) 55(100%) Tabla 7. Tabla de Contingencia de Hipoacusia-Cardiopatía. El 1,82% (n=1) presentó retraso motor leve. Este niño sin Hipoacusia. Ningún niño de la población estudiada presentó retinopatía del prematuro. Resultados 135 PORCENTAJE VALOR INTERVALO DE CONFIANZA AL 95% FACTORES DE RIESGO OR INFERIOR SUPERIOR Infección Neonatal 0% Retraso Motor 1,82% Sepsis 0% Neumopatía 5,45% Retinopatía 0% Cardiopatía 9,09% 11 1,52 79,84 Tabla 8. Factores de Riesgo No Clásicos con Porcentajes, OR e IC. El 17,8% (n=9) de los niños presentaban uno o más factores de riego no clásicos, añadido al AFHNI (Tabla 8). De los recién nacidos que presentaron Hipoacusia (n=9), tenían uno o más factores de riesgo de Hipoacusia no clásicos el 44,44% (n=4). El OR de Hipoacusia respecto al factor de riesgo no clásico de Hipoacusia es 6,56 (1,31 a 32,8 IC 95%), en los niños que tienen factores de riesgo no clásicos añadidos al AFHNI. Los recién nacidos que presentaron Hipoacusia tenían de media 0,44 (± 0,53) factores de riesgo de Hipoacusia no clásicos, mientras que los normooyentes presentaron una media de 0,11 (± 0,31) factores de riesgo de Hipoacusia no clásicos. El valor de p es 0,22. Esta p no es menor de 0,05 (IC95% -0,16-0,614), por tanto, hay igualdad de número medio de factores de riesgo no clásicos. Resultados 136 5.5. SCREENING AUDITIVO. El 100% de los recién nacidos del estudio no pasaron la 2ª otoemisión; éste es criterio de inclusión. Únicamente al 7,3% (n=4) de los recién nacidos se les realizó un TEOAE; al 92,7% restante (n=51) no fue preciso realizarles la citada prueba, ya que pasaron el Test de Tanaka o se les realizó directamente PEATC. Consiguieron pasar las TEOAE en la Unidad de Hipoacusia el 75% (n=3) de los realizados, mientras que no las pasaron el 25% (n=1). A este paciente que no pasaba las TEOAE pasamos a realizarle los PEATC. Finalmente ninguno de los recién nacidos a los que se les realizó las TEOAE presentaron Hipoacusia (Tabla 9). RESULTADO DE LA TEOAE HIPOACUSIA TOTAL NO SI NO PASA 3 0 3 (75%) PASA 1 0 1 (25%) Total 4 0 4 (100%) Tabla 9. Tabla de Contingencia de Hipoacusia-Resultados de TEOAE. Al 58,2% (n=32) de los recién nacidos se les realizó un primer PEATC, al 41,8% (n=23) no fue preciso realizarles la citada prueba, ya que pasaron el Test de Tanaka o el TEOAE en la Unidad de Hipoacusia. Consiguiendo pasar el PEATC el 53,1% (n=17), mientras que no las pasaron el 46.9% (n=15) (Tabla 10). RESULTADO DEL 1º PEATC HIPOACUSIA TOTAL NO SI NO PASA 6 9 15 (46,9%) PASA 17 0 17 (53,1%) Total 23 9 32 (100%) Tabla 10. Tabla de Contingencia de Hipoacusia-Resultado del Primer PEATC. Resultados 137 Al 14,5% (n=8) de los recién nacidos se les realizó un 2º PEATC, al 85,5% (n=47) no les fue realizada la prueba. Consiguieron pasar el segundo PEATC el 25% (n=2) de los realizados, mientras que no las pasaron el 75% (n=6) (Tabla 11). RESULTADO DEL 2º PEATC HIPOACUSIA TOTAL NO SI NO PASA 1 5 6(75%) PASA 2 0 2(25%) Total 3 5 8(100%) Tabla 11. Tabla de Contingencia de HipoacusiaResultado del Segundo PEATC. La media de tiempo transcurrido desde el nacimiento hasta la realización de la primera otoemisión fue de 3,13 días (mediana de 2 días y desviación típica de 7,36), 92,96 días para la segunda otoemisión (mediana de 84,5 días y desviación típica de 48,41), 87,7 días para la TEOAE (mismo valor para la mediana y desviación típica de 27,23), 303,19 días para el primer PEATC (mediana de 238 y desviación típica de 316,15 días) y, finalmente, 459 días para el segundo PEATC (mediana de 462 días y desviación típica de 124,35) (Figura 19). Resultados 144 5.8. TRATAMIENTO DE LA HIPOACUSIA. El 3,6% (n=2) de los recién nacidos del estudio precisaron un implante coclear como tratamiento audioprotésico de la Hipoacusia profunda que presentaban. El 3,6% (n=2) de los pacientes precisaron audífono como tratamiento de la Hipoacusia. El 50% (n=1) de los pacientes implantados tuvieron como complicación la extrusión del mismo precisando de nueva cirugía para la recolocación. El tiempo de espera para colocación del implante coclear para los dos pacientes implantados fue de 364 y 330 días desde el nacimiento y de 321 y 202 días respectivamente, desde el diagnóstico de Hipoacusia neurosensorial profunda con PEATC. El tiempo de espera de la adaptación audioprotésica para los dos pacientes con audífonos fue de 2.238 y 649 días, siendo el de los PEATC de 403 y 216 respectivamente. 5.9. GENÉTICA. Se les realizó estudio genético al 63,6% (n=35) de los niños. Todos los cariotipos dieron un resultado cromosómico normal. De este 63,6% (n=35) que sí se realizaron el análisis genético, en el 82,86% (n=29) el resultado fue de homocigoto normal para todas las mutaciones y genes estudiados. El 11,43% (n=4) presentó sólo heterocigosis para la variante 35delG. El 2,86% (n=1) presentó sólo heterocigosis para R143W. En el 2,86% (n=1) se objetivó la homocigosis en el alelo mutante para 35delG, quedando diagnosticado certeramente de Sordera Neurosensorial de etiología Genética. Resultados 145 Figura 25. Gráfico de Sectores de Resultado del Test Genético. El análisis estadístico identifica que aquellos niños que presentan al menos un alelo mutante en las variantes estudiadas la Hipoacusia es 1,92 veces más frecuente frente a los que presentan alelos normales [OR=1,92 (0,28-13,08 IC 95%)] (Tabla 12). Variación Genética HIPOACUSIA TOTAL Si No SI 2 4 6 (17,14%) NO 6 23 29(82,86%) Total 8 27 35 (100%) Tabla 12. Tabla de Contingencia de HipoacusiaResultado del Test Genético. En el caso de los 2 niños con implante coclear, en un caso el resultado genético era normal y en el otro no se realizó. En el caso de los 2 niños con audífonos, ambos tenían resultado de homocigosis normal para las mutaciones analizadas. Resultados 146 En el único caso de homocigosis mutante para 35delG el tratamiento para la comunicación fue el lenguaje de signos, ya que ambos padres eran sordos y se negaron a la opción de implante coclear. 147 6. DISCUSIÓN Autorretrato con la oreja cortada (1889) Vincent Van Gogh 148 Discusión 149 Al menos el 60% de las Hipoacusias neonatales son de origen genético. Esto cobra una mayor importancia relativa, si tenemos en cuenta que cada vez se pueden controlar mejor otros factores de riesgo de sordera como la medicación ototóxica o las infecciones. Sin embargo, no es tan sencilla la identificación de las mismas porque a excepción de las variaciones genéticas más frecuentes en el gen GJB2, no suelen identificarse en nuestro medio, como práctica habitual. [146-150] La incidencia estimada de Hipoacusia congénita moderada a profunda oscila entre 1-3:1.000 [32, 33] RN en la población general según datos recogidos en estudios de cribado en grandes poblaciones de España, Estados Unidos, Australia e Inglaterra[17]. Según datos de la OMS la incidencia de la Hipoacusia es de aproximadamente 5:1.000 [2,32,33,56]. En los países desarrollados, los programas de cribado se establecieron inicialmente en grupos de riesgo, donde la Hipoacusia era aproximadamente unas 4050 veces mayor que en la población general. Pronto se demostró que este tipo de cribado sobre niños con factor de riesgo exclusivamente era insuficiente, ya que detecta entre el 47% y 50% de las sorderas neonatales. En varias publicaciones recientes se mantiene que el 50 % de los casos que tenían diagnóstico de pérdida auditiva no tenían factores de riesgo auditivo. Los indicadores o factores de riesgo para Hipoacusia tienen una gran influencia sobre la posibilidad de presentar Hipoacusia; sin embargo, como decimos, existe un importante grupo de niños a quienes se les diagnostica una pérdida auditiva neurosensorial sin factores de riesgo conocidos lo que reafirma la importancia del cribado neonatal de manera universal.[33,64] En el registro del screening neonatal de Hipoacusia del área de Gran Canaria en el periodo comprendido enero de 2007 y diciembre de 2010 están recogidos 26.717 niños. De ellos, 857 tenían como factor de riesgo el AFHNI representando un 3,2% del total de recién nacidos estudiados en el programa de detección precoz de la Hipoacusia siendo el segundo factor de riesgo en frecuencia por detrás de la administración de medicación ototóxica (16,14%). Mismo orden de frecuencia que en el estudio del Dr. Trinidad para el que el AFHNI en los niños supone el 1,5% de su población analizada[250]. Discusión 150 El 100% de los niños de nuestro estudio no pasan las otoemisiones, siendo éste, criterio de inclusión. En el estudio del Dr. Trinidad, el porcentaje de niños con problemas en las otoemisiones son más frecuentes en niños con antecedentes familiares de Hipoacusia. Esto le hace concluir que este factor de riesgo influye en el resultado de la prueba, pero, en su trabajo, sólo en el caso de las repeticiones de la misma [250]. En nuestro estudio consiguen pasar el PEATC el 53,1% (n=17), mientras que no las pasaron el 46.9% (n=15). El Dr. Trinidad identifica 17 oídos con potenciales patológicos de 742 lo que supone 2,29%, no encontrando diferencias entre los niños con y sin el antecedente familiar de Hipoacusia neurosensorial salvo que sean varones[250]. En nuestra serie, encontramos de 110 oídos estudiados, 25 patológicos que supone el 22,72%. Es decir, el 76,4% (n=42) de los recién nacidos del estudio oyen y por el contrario presentan Hipoacusia el 23,6% (n=13) de los recién nacidos según resultados de los PEATC, siendo ésto el 1,52% de los niños con AFHNI (n=857) y el 0,05% del total de niños recién nacidos (n=26.717). Este 23,6% (n=13) de recién nacidos que presenta Hipoacusia con el AFHNI, es superior al encontrado en otros estudios para todos los factores de riesgo donde la Hipoacusia oscila entre 4-9% [1,43,44] y, obviamente, también superior en la población general. Aunque los estudios se refieren a todos los factores de riesgo y nuestro estudio sólo al AFHNI, es bastante superior el porcentaje. Como comentábamos previamente, según diversos autores, en los niños que tienen factores de riesgo la incidencia de Hipoacusia puede elevarse hasta el 4-8% para Hipoacusias severas y del 9% si se suman las leves y las unilaterales [14,16,41,85,252]. Sin embargo, en nuestro medio, Navarro et al, en Las Palmas de GC, encuentran que las Hipoacusia neurosensoriales profundas en niños con factores de riesgo suponen un 2,6% [19, 24], siendo más bajo que en los otros estudios publicados para todos los factores de riesgo de Hipoacusia. Nosotros obtenemos que el 5,5% de los recién nacidos padecía una sordera neurosensorial profunda, siendo el rango estimado por otros autores del 1% al 3% para todos los factores de riesgo[23,24,48,125,145]. Las Hipoacusias de grado severo a profundo Discusión 151 tienen lugar en el 2,13% de la población de riesgo, es decir un 0,77% por mil recién nacidos en la población general [48]. En España, un estudio multicéntrico en 1991, mediante la práctica de PEATC detectó que la incidencia de Hipoacusia, con umbrales superiores a 30 dB HL, de causa prenatal o perinatal, es 7,69% en la población de riesgo, lo que supone 2,8:1.000 en la población general [15, 28, 32, 47] y con umbrales superiores a 60 dB el 2,13% [32]. El 23,6% de los recién nacidos de nuestro estudio presentaban algún tipo de Hipoacusia superior a 20 dB en relación con los resultados del PEATC. El grado de Hipoacusia según el PEATC tiene una media de 52,69 dB para el oído derecho siendo 7,3% (n=4) leves, 10,9% (n=6) moderadas y 5,5% (n=3) profundas. En el oído izquierdo la media es de 51,67 dB siendo 3,6% (n=2) leves, 12,7% (n=7) moderadas, 1,8% (n=1) severas y 3,6% (n=2) profundas. Podemos ver al comparar con todos estos trabajos, que en nuestro estudio el porcentaje de niños con factor de riesgo AFHNI que presentan Hipoacusia en potenciales, es superior si se compara con todos los grupos de riesgo en general de este estudio, tanto para Hipoacusias profundas como para todos los grados de pérdida auditiva. Este porcentaje más alto puede deberse a que estamos comparando el AFHNI de nuestro estudio, frente a todos los factores de riesgo agrupados en los otros trabajos, objetivándose por tanto el peso de este antecedente de riesgo en la incidencia de Hipoacusia. Por el contrario a lo comentado, el Dr. Santos, en su tesis doctoral, encuentra un porcentaje de Hipoacusia del 31,64% en los niños con factor de riesgo de AFHNI, que es más alto que el nuestro y los otros estudios, pero con el sesgo de no ser niños de screening neonatal universal , sino ser un porcentaje sobre niños remitidos a la consulta ORL ante la sospecha ya establecida de Hipoacusia.[254] La mediana del tiempo de realización de las distintas pruebas auditivas desde el momento del nacimiento fueron, 2 días para la primera otoemisión; 84,5 días para la segunda otoemisión; 87,7 días para la TEOAE en la Unidad de Hipoacusia; 238 días para el primer PEATC y de 462 días para el segundo PEATC. Los datos aportados por otros estudios sobre la edad media en realizar el primer nivel o “cribado” es de 72 días Discusión 152 ± 46, con intervalo entre 1 y 560 días; y del segundo nivel o de “confirmación” es de 93 días ± 54, con intervalo entre 2-287 días; en población general.[43, 78] Según diversos estudios, el 65% de los niños detectados por factores de riesgo en el primer año de vida presentaban otras discapacidades, incidencia significativamente superior que la encontrada en los identificados por cribado universal y sin factores de riesgo (30%) que serían los niños con el máximo potencial de recuperación [41], al no tener deficiencias añadidas a la Hipoacusia. No obstante, por esta misma razón, los niños con factores de riesgo deben tener un seguimiento más estrecho en los primeros años de vida. El JCIH en el año 2000 define los factores que aumentan el riesgo de deficiencia auditivas [15,72]. Uno o más de estos factores se van a presentar entre el 6% y el 8% de los recién nacidos. En este grupo, la incidencia de sordera es mayor que en otros niños y entre el 2,5% al 5% tiene un diagnóstico de pérdida auditiva importante[15]. Entre el 50 y 75% de los niños con Hipoacusia bilateral moderada a profunda tienen uno o más factores de riesgo, siendo entre el 4 -7% del total de la población[78]. Ptok y Erenberg et al., encuentran que la tasa de Hipoacusia neurosensorial entre los RN que presentan algún factor de riesgo asociado es de 1-2% [27,255]. Ohl et al., en 2009 estudia un total de 1.461 recién nacidos con uno, dos o más factores de riesgo asociados a la presencia de Hipoacusia neurosensorial y encuentra que las asociaciones de dos o más factores de riesgo aumentan significativamente la pérdida de audición bilateral [256]. Bielecki et al., también observa una mayor incidencia de Hipoacusia neurosensorial en recién nacidos que presentan factores de riesgo auditivo en un análisis realizado a 5.282 recién nacidos; muestra una frecuencia de 3,15-3,51% de Hipoacusia neurosensorial en aquellos recién nacidos con uno o dos factores de riesgo y un 5.4-5.6% cuando presentaban tres o cuatro factores de riesgo asociados, mientras que los recién nacidos con cinco o más factores de riesgo la probabilidad casi se duplicaba 9,46-10,53% [257]. También concluye, que para la alteración auditiva, los factores de riesgo más comunes en orden de importancia son el uso de los medicamentos ototóxicos, la prematuridad, el muy bajo peso al nacimiento y la estancia en UCIN más de 7 días [257]. Tiensoli et al., encuentra que los principales Discusión 153 factores de riesgo relacionados con los recién nacidos identificados con problemas de audición fueron el uso de medicación ototóxica en primer lugar, seguidos por la estancia en incubadoras, la necesidad de ventilación mecánica y el peso inferior a 1.500 gramos al nacimiento [258]. Borkoski S. et al. encuentra que, en todos los niños con diagnóstico de Hipoacusia neurosensorial el peso inferior a 1.500 gramos siempre se vió asociado a uno o dos factores de riesgo auditivo más, siendo el uso de medicación ototóxica y la presencia de hiperbilirrubinemia los más frecuentes [259,260]. En ninguno de estos estudios se menciona en las primeras posiciones de factor de riesgo el AFHNI. En nuestro estudio, de los recién nacidos que presentaron Hipoacusia (n=9), tenían otro factor de riesgo de Hipoacusia clásico, añadido al AFHNI, el 33,33% (n=3). Los recién nacidos que presentaron Hipoacusia tenían de media 1,56 (±1,01) factores de riesgo de Hipoacusia clásicos, mientras que los normooyentes presentaron una media de 1,37 (±0,68) factores de riesgo clásicos. No obtenemos relación estadísticamente significativa de padecer Hipoacusia entre los niños que tienen más de un factor de riesgo y los que sólo tienen AFHNI. Borskoski et al. encuentra en su estudio sobre el factor de riesgo de bajo peso al nacer en la población de Las Palmas, la asociación a otros factores de riesgo en el 25% de los recién nacidos. La medida en que sólo el muy bajo peso al nacer aumenta la prevalencia de Hipoacusia neurosensorial en el período neonatal sigue siendo poco claro. Resultados de varios estudios concluyen que la combinación de factores de riesgo y el estado general de los recién nacidos más que sólo el bajo peso al nacer son fundamentales en el desarrollo de Hipoacusia neurosensorial. [259] Oviedo et al. encuentran en su estudio sobre el factor de riesgo de ototoxicidad en la población de Las Palmas la asociación a otro factor de riesgo en el 90% de los niños del total de recién nacidos del estudio. En nuestro estudio el 29,1% de los recién nacidos tenía asociación a otro factor de riesgo. Es frecuente la coexistencia en niños de bajo peso, la prematuridad, la estancia en UCIN o el uso de alguna medicación ototóxica pero no el AFHNI que es, probablemente, el factor de riesgo más independiente.