Evaluación del antecedente familiar de hipoacusia neurosensorial en la infancia como factor de riesgo en el Programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del Complejo Hospitalario Materno-Infantil de Gran Canaria entre los años 2007-2010

UNIVERSIDAD DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIA FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO DE CIENCIAS MÉDICAS Y QUIRÚRGICAS PROGRAMA DE DOCTORADO: Pa ología Qui ú gica, Rep oducción Humana y Fac o es Psicológicos y el P oceso de En e ma . Bienio 2007-2009. Tí ulo de la Tesis E aluación del An eceden e Familia de Hipoacusia Neu osenso ial en la In ancia como Fac o de Riesgo en el P og ama de C ibaje Uni e sal de Hipoacusia In an il del Complejo Hospi ala io Ma e no-In an il de G an Cana ia en e los Años 2007 - 2010 Tesis doc o al p esen ada po Dª. Me cedes Valido Quin ana Di igida po el D . D. Ángel Ramos Macías Di igida po el D . D. Al edo San ana Rod íguez El Di ec o El Di ec o El Doc o ando Las Palmas de G an Cana ia a 21 de Sep iemb e de 2015 2 3 E aluación del An eceden e Familia de Hipoacusia Neu osenso ial en la In ancia como Fac o de Riesgo en el P og ama de C ibaje Uni e sal de Hipoacusia In an il del Complejo Hospi ala io Ma e no-In an il de G an Cana ia en e los Años 2007 - 2010 UNIVERSIDAD DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIA Depa amen o de Ciencias Médicas y Qui ú gicas Tesis p esen ada pa a op a al g ado de Doc o po la Uni e sidad de Las Palmas de G an Cana ia Me cedes Valido Quin ana Di ec o es de esis: P o . D . Ángel Ramos Macías P o . D . Al edo San ana Rod íguez 4 5 AGRADECIMIENTOS Mi más p o undo ag adecimien o a los dos di ec o es de es a esis el D . Ángel Ramos y el D . Al edo San ana po oda la ayuda, po que siendo au én icos e e en es y pe sonas comp ome idas en su abajo, me lo han pues o siemp e ácil y sin condiciones. A la D a. Pa icia Ba be po su desin e esada ayuda y sus clases de es adís ica. A odo el Se icio ORL del Hospi al Insula de G an Cana ia po acoge me como una más y, en pa icula , a la Unidad de Hipoacusia y a Sil ia, po o ien a me en e an os y an os da os. A odo el Se icio ORL del Hospi al D . Neg ín, los que siguen y los que se han ido, po enseña me odos es os años con oda la paciencia, po se los mejo es compañe os y amigos con ibuyendo a que me sien a eliz abajando en el hospi al cada día; al D . Cuyás y D . Bení ez po su inmensa con ianza en mí, con especial ca iño al D . Ayuda e que me ayudó al inicio de es a esis, a Juan, Flo encio, Jesús M., Espe anza, José, Ma isol, Sand a, Mai y al Club: Alicia, Ángeles, Débo a, Ca olina, Felipe, Iballa, Se gio, Ja i, Eliana y Ca los. A mis amigos, la amilia que se elige: Da i, Ca men, Mónica, Eli, Hec o , Juan, Ma ía, Lino, Ja i, C is ina, Rosa y oda su amilia Alemán en la que me sien o como una más. Y los de la acul ad, Samuel, Ana, Rosa, A i, Ma ía, El i a, Ailen, Ande , C is ina, Ela, Rayco, Is ael, Sche e, Kino y Ángeles. A Paula y oda su amilia, po odo el amo y apoyo siemp e. A los pequeños: Ja i, Ma ía, Diego, Alexia, Kini o, Jo ge y Ma eo. Recién llegados y ya somos sus ap endices. A mis abuelas, Lala donde es é se á la pe sonas más eliz iendo es a esis, po que no hay un solo día que no la ecue de; y Sa a, po su ilosó ica y pa icula isión de es a ida. 6 A mi he mano Jo ge, po se el mejo compañe o de in ancia y el más sólido de los pila es siemp e. A Ma ía po es a a nues o lado. A mi he mano Paqui o, la pe sona que más nos enseña de la ida y el amo incondicional. A Juani y Lidia po se sus ieles escude as con la ayuda de Cali y Pipa. A mis íos y p imos que nos acompañan en el camino. Con ecue do especial a mi ío Juan Rod íguez Be anco , ya no hay e ulias sin él. Y inalmen e, g acias a mis pad es, F ancisco y Me cedes, po odo lo que soy, sus lecciones de ida, su ejemplo, po omen a siemp e el amo po el es udio y eco da nos cada día que con es ue zo se log a cualquie me a. G acias a Dios po an o que ag adece . 7 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN .......................................................................................................... 17 1.1.FISIOLOGÍA DE LA AUDICIÓN ................................................................................ 21 1.1.A. FISIOLOGÍA DEL OÍDO EXTERNO .................................................................. 21 1.1.A.1. Función de ansmisión del oído ex e no .............................................. 21 1.1.A.2. Función de localización de las uen es sono as .................................... 22 1.1.B. FISIOLOGÍA DEL OÍDO MEDIO ...................................................................... 23 1.1.B.1. Función de ansmisión del oído medio y adap ación de impedancia . 23 1.1.B.2. Función de P o ección del Oído In e no ................................................ 27 1.1.C. FISIOLOGÍA DEL OÍDO INTERNO Y DEL NERVIO AUDITIVO........................... 28 1.1.C.1. Bases Mo ológicas de la Cóclea ............................................................ 28 1.1.C.2. Bases Funcionales de la Cóclea .............................................................. 36 1.1.C.3. Po enciales Globales de la Cóclea .......................................................... 39 1.1.C.4. O oemisiones Acús icas Coclea es ......................................................... 40 1.1.D. FISIOLOGÍA DE LOS CENTROS AUDITIVOS .................................................... 41 1.1.D.1. Análisis de ecuencias ........................................................................... 41 1.2. LA HIPOACUSIA NEONATAL E INFANTIL ............................................................. 45 1.3. ETIOLOGÍA E HISTORIA DE LA HIPOACUSIA ......................................................... 54 1.4. FACTORES DE RIESGO DE HIPOACUSIA NEONATAL E INFANTIL. ......................... 58 1.5. POTENCIALES EVOCADOS DEL TRONCO CEREBRAL. ........................................... 60 1.6. OTOEMISIONES EVOCADAS AUTOMÁTICAS. ...................................................... 63 1.7. SCREENING AUDITIVO NEONATAL ...................................................................... 68 1.8. HIPOACUSIAS GENÉTICAS NO SINDRÓMICAS ..................................................... 75 1.8.A. GENES IMPLICADOS EN LA HIPOACUSIA ...................................................... 78 1.8.A.1. Genes que codi ican componen es de memb ana ................................ 78 1.8.A.2. Genes Implicados en la Función de los Es e eocilios ............................. 83 1.8.A.3. Genes que Codi ican Componen es de la Ma iz Ex acelula .............. 84 1.8.A.4. Genes que Codi ican Fac o es de T ansc ipción .................................... 86 1.8.A.5. Genes que A ec an a la Función Sináp ica ............................................. 87 1.8.A.6. Genes mi ocond iales ............................................................................ 87 1.8.B. ESTUDIOS GENÉTICOS EN LA PRÁCTICA CLÍNICA HABITUAL ........................ 88 8 1.9. MEDICIÓN DE LA AUDICIÓN EN NIÑOS MENORES DE 3 AÑOS ........................... 91 1.9.A. NIÑOS DE HASTA 6 MESES ........................................................................... 91 1.9.B. NIÑOS DESDE LOS 6 MESES A LOS 18 MESES ............................................... 92 1.9.C. NIÑOS DESDE LOS 18 MESES A LOS 3 AÑOS ................................................ 95 2. JUSTIFICACIÓN E HIPÓTESIS ....................................................................................... 97 2.1. JUSTIFICACIÓN ..................................................................................................... 99 2.2. HIPÓTESIS .......................................................................................................... 100 3. OBJETIVOS ................................................................................................................ 101 4. MATERIAL Y MÉTODOS ............................................................................................. 105 4.1. DISEÑO ............................................................................................................... 107 4.2. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN ............................................................ 107 4.3. POBLACIÓN ........................................................................................................ 108 4.4. EVALUACIÓN AUDIOLÓGICA ............................................................................. 109 4.5. DATOS Y VARIABLES .......................................................................................... 113 4.6. ANÁLISIS GENÉTICO ........................................................................................... 114 4.6.A. EXTRACCIÓN DEL ADN GENÓMICO ............................................................ 114 4.6.B. ANÁLISIS GENÉTICO DE LA MUTACIÓN 35delG.......................................... 115 4.6.C. ANÁLISIS GENÉTICO DE LA MUTACIÓN R143W ......................................... 115 4.6.D. ANÁLISIS GENÉTICO DE LA MUTACIÓN A1555G ........................................ 116 4.7. SISTEMAS DE INFORMACIÓN. ........................................................................... 116 4.8. ANÁLISIS ESTADÍSTICO. ...................................................................................... 117 5. RESULTADOS ............................................................................................................. 119 5.1. FACTORES DEMOGRÁFICOS .............................................................................. 121 5.2. FACTORES OBSTÉTRICOS Y PERINATALES.......................................................... 123 5.3. ANTECEDENTE FAMILIAR DE HIPOACUSIA ........................................................ 126 5.4. FACTORES DE RIESGO ........................................................................................ 129 5.4.A. Fac o es de Riesgo de Hipoacusia Neona al Clásicos ................................ 129 5.4.B. O os ac o es de iesgo ............................................................................. 133 5.5. SCREENING AUDITIVO ....................................................................................... 136 5.6. HIPOACUSIA ....................................................................................................... 138 5.6.A. Oído De echo ............................................................................................. 139 5.6.B. Oído Izquie do ............................................................................................ 141 5.7. PRUEBAS COMPLEMENTARIAS .......................................................................... 143 5.8. TRATAMIENTO DE LA HIPOACUSIA ................................................................... 144 5.9. GENÉTICA ........................................................................................................... 144 9 6. DISCUSIÓN ................................................................................................................ 147 7. CONCLUSIONES ......................................................................................................... 157 8. ANEXOS ..................................................................................................................... 161 8.1. VARIABLES ......................................................................................................... 163 8.2. GENES RELACIONADOS CON LA HIPOACUSIA GENÉTICA NO SINDRÓMICA ..... 168 8.2.A . He encia Au osómica Dominan e. DFNA .................................................. 168 8.2.B . He encia Au osómica Recesi a. DFNB....................................................... 169 8.2.C . He encia Ligada al X. DFNX ........................................................................ 172 8.3. TEST DE TANAKA ................................................................................................ 173 9. BIBLIOGRAFÍA ........................................................................................................... 175 16 17 1. INTRODUCCIÓN “Así como los ojos es án o mados pa a la as onomía, lo oídos lo es án pa a pe cibi los mo imien os de la a monía” Pla ón 18 In oducción 19 La audición es la ía na u al pa a la adquisición del lenguaje, ca ac e ís ica e olu i a di e encial del se humano. El lenguaje, en odas sus modalidades, nos pe mi e además la comunicación a dis ancia y a a és del iempo, y ha enido una pa icipación decisi a en el desa ollo de las sociedades y las nume osas cul u as al como las conocemos. En ín ima elación con el desa ollo in elec ual (di ec amen e elacionado con las a e encias audi i as al sis ema ne ioso cen al), el habla es el medio na u al de comunicación del se humano. Po an o, la so de a es un impedimen o se e o cuyos e ec os ascienden ampliamen e la imposibilidad de habla . La consecuencia más impo an e de la Hipoacusia in an il es c ece sin un lenguaje [1] con comp omiso de la in eg ación social y labo al. Po es o, los p oblemas audi i os deben se econocidos an emp anamen e en la ida del niño como sea posible, pa a que el p oceso de ehabili ación audi i a ap o eche la plas icidad neu onal del desa ollo. Pe o el habla no es la única al e na i a de comunicación. An e io a los a ances que pe mi ie on es ablece la audición a edades emp anas, y po an o, desa olla el lenguaje o al, la opción de comunicación e a el lenguaje de signos. Incluso siendo ac ualmen e p e e ida po algunos pad es so dos an e el diagnós ico de Hipoacusia en niños y siendo una o ma de comunicación álida pa a ene una ida plena, la ía audi i a es la que a a pe mi i es imula el desa ollo psicomo o global en sus máximas capacidades y más e iden emen e, pe mi i la mejo adap ación social. Una pé dida audi i a no sólo puede ene e ec os pe manen es en el desa ollo del lenguaje o al, sino, po su papel undamen al en p ocesos cogni i os más complejos, puede al e a el desa ollo in elec ual, emocional y social del niño. También el desa ollo mo o en niños hipoacúsicos es más len o, en é minos de coo dinación, equilib io y elocidad de mo imien o. La Hipoacusia, en cualquie g ado de pé dida audi i a, iene una p e alencia ap oximada en los ecién nacidos de 1:2.000. En la década de los 90, la Join Comi é on In an Hea ing (JCIH) es ablece unos c i e ios de iesgo de padece Hipoacusia, In oducción 20 e isados en el año 2000 y en e los que se encuen a el an eceden e amilia de Hipoacusia neu osenso ial en la in ancia (AFHNI). La Hipoacusia congéni a iene una incidencia del 1-3:1.000 ecién nacidos (RN). Ap oximadamen e el 60 % de las Hipoacusias p elinguales ienen un o igen gené ico. P obablemen e un g an po cen aje de las Hipoacusias engan in luencia gené ica no demos ada en la p ác ica asis encial habi ual. An iguamen e la Hipoacusia pe cep i a he edi a ia se sospechaba cuando exis ía un indi iduo so do con his o ia amilia de so de a o en casos de Hipoacusia espo ádica cuando no se conseguía halla un diagnós ico e iológico. Los a ances en Gené ica Clínica han hecho que consigamos ap oxima nos al o igen de la al e ación audi i a. La iden i icación de a ian es gené icas especí icas asociadas con Hipoacusia ha hecho posible con i ma el diagnós ico de Hipoacusia he edi a ia po medio de ap oximaciones gené icas, con ibuyendo además a un mejo conocimien o del desa ollo, unción y pa ología del oído in e no. La Hipoacusia he edi a ia es, gené icamen e hablando, una en e medad muy he e ogénea con una g an can idad de genes capaces de p o oca al e aciones audi i as. Añadiendo complejidad, se ha comp obado que di e en es mu aciones en un mismo gen pueden ocasiona eno ipos dis in os. In oducción 21 1.1.FISIOLOGÍA DE LA AUDICIÓN. La isiología de la audición es un p oceso bien conocido desde hace iempo. En los úl imos años se ha dado un g an a ance en la p o undización de los mecanismos molecula es y la gené ica del oído in e no. La isiología audi i a incluye la isiología del oído ex e no, medio e in e no, así como la del sis ema ne ioso audi i o. De un modo simpli icado, el oído aduce la señal acús ica en una señal o ganizada de ac i idad neu al que pe mi e la pe cepción audi i a. El oído ex ae la in o mación del iempo, de la ecuencia y de la in ensidad del es ímulo sono o has a la co eza ce eb al. 1.1.A. FISIOLOGÍA DEL OÍDO EXTERNO. El oído ex e no iene una doble unción: p o ección del oído medio (y en especial de la memb ana impánica) y sob e odo una unción de ampli icación. El oído ex e no modi ica la pe cepción del campo sono o al ampli ica cie as ecuencias, pe o ambién aumen a la di ec i idad a causa de la di acción de las ondas sono as sob e el conjun o del olumen c aneal y del oído ex e no, en especial del pabellón au icula . [2] 1.1.A.1. Función de ansmisión del oído ex e no. El oído ex e no modi ica la ase y la ampli ud de la señal sono a inciden e en unción del ángulo de la incidencia y de la ecuencia de la señal sono a. Cada es uc u a ana ómica con ibuye al es ablecimien o de es a unción. Se ha podido es udia la con ibución de cada elemen o del olumen co po al y del oído ex e no a es a unción de ansmisión global. El olumen co po al ( onco, cabeza y cuello) induce una ampli icación del sonido al ededo de 10 decibelios con In oducción 22 una débil selec i idad de las ecuencias. La o eja o pabellón pe mi e una ampli icación con una ganancia in e io a 10 decibelios pa a las ecuencias en e 5kHz y 6kHz. El conduc o audi i o ex e no (CAE) y la memb ana impánica a ec an a las ecuencias ecinas de 2 a 5kHz. [2] 1.1.A.2. Función de localización de las uen es sono as. La o eja del humano es p ác icamen e inmó il y se o ien a hacia el sonido median e mo imien os de la cabeza. El pabellón au icula con ibuye a la localización de la p ocedencia del sonido. El hecho de posee dos o ejas sepa adas po la cabeza, que se compo a como una pan alla acús ica ( igu a 1), hace que el sonido llegue a ambos oídos con una di e encia empo al y de ase, lo que si e pa a localiza el sonido en el plano ho izon al. De la misma mane a los epliegues del pabellón, y en pa icula la concha, si en pa a localiza el sonido en el plano e ical. [3] La binau alidad mejo a la pe cepción del sonido en al ededo de 8 dB con espec o a las si uaciones de audición con un solo oído. El CAE conduce la onda sono a hacia la memb ana impánica y p o ege el oído medio con su sinuosidad, sus pelos y la sec eción de sus glándulas de ce umen. Con ibuye ambién a que el ai e enga la misma empe a u a a uno y o o lado de la memb ana impánica. Además el CAE puede conside a se como un ubo sono o que: • T ans o ma las ondas sono as es é icas en planas • Re ue za la esonancia de las ecuencias comp endidas en e 2.000 Hz. y 4.000 Hz (múl iplos de la longi ud del CAE) • En su espacio se p oducen in e e encias al o igina se ondas es aciona ias. [4] In oducción 23 Figu a 1. E ec o de pan alla de la cabeza. El sonido ( ep esen ado como un mo imien o sinusoidal) alcanza los dos oídos en momen os di e en es (T1 y T2) y en dis in as ases debido al obs áculo que supone la cabeza mo i o po el cual localizamos los sonidos en el plano ho izon al. (Modi icado de “El oído ex e no”. Gil-Ca cedo LM, Vallejo Valdeza e LA.) [3] 1.1.B. FISIOLOGÍA DEL OÍDO MEDIO. La unción p incipal del oído medio es ans o ma las ib aciones sono as aé eas que llegan a la memb ana impánica en a iaciones de p esiones en los compa imen os líquidos del oído in e no. Es e ipo de ans o maciones obliga a adap a la impedancia en e el medio ex e io (aé eo) y el medio in e io coclea (líquido). El oído medio ambién iene un papel de p o ección del oído in e no. 1.1.B.1. Función de ansmisión del oído medio y adap ación de impedancia. Los modelos expe imen ales que pe mi en analiza las ib aciones del oído medio son ela i amen e complejos en la medida que deben in eg a mo imien os en las es dimensiones, de ampli ud mic oscópica y suje os a una g an a iabilidad indi idual y en e cada especie. [2] In oducción 24 - Desplazamien o de la Memb ana Timpánica. Békesy en 1965 demos ó que la memb ana impánica no ib a de la misma mane a an e sonidos de di e en es onos. Has a los 2.400 Hz el ímpano ib a como un cono ígido o ando sob e un eje si uado p óximo al ma gen supe io de la memb ana. Po encima de es e ono, la memb ana impánica pie de igidez y cuán o más al a sea la ecuencia, ib a menos supe icie impánica y sob e un eje cada ez más p óximo a su ma gen in e io . Los desplazamien os del ímpano se han es udiado en animales con écnicas di e sas y muy especializadas. Es as écnicas han pe mi ido demos a el ca ác e mic oscópico de los desplazamien os que se p oducen. De mane a que son di e en es las á eas impánicas de mo ilidad máxima en unción de la in ensidad y ecuencia u ilizados, exis iendo dos ecuencias de esonancia en el ímpano localizadas en las ecuencias 1.000 y 2.000 Hz (Figu a 2). [4,5,6] Figu a 2. Modo de ib ación de la memb ana impánica a 1.000 Hz en di e en es in ensidades (40, 60, 80 y 100 dB SPL) ob enido median e un modelo idimensional del oído medio humano. (Modi icado de Gil-Ca cedo e al.) [5] Se han encon ado en ga os como animal de expe imen ación, zonas del ímpano que p esen an un máximo de ampli ud de las ib aciones a cada lado del manub io. En cambio, los mo imien os del p opio ma illo pa ecen se de meno ampli ud que los de la memb ana impánica. [2] In oducción 25 - Desplazamien o de la Cadena Osicula . El acoplamien o mecánico en e el ímpano y el mango del ma illo hace que una ue za que ac úe sob e el p ime o se ansmi a al segundo ( igu a 3). No obs an e, las modalidades p ecisas de es e acoplamien o aún se desconocen en pa e. El eje de o ación de los huesecillos y de suspensión de los ligamen os osicula es coincide con el cen o de ine cia o acional de los huesecillos, lo que c ea así un enómeno de palanca. Cuan o más se aleja es e eje del equilib io, mayo es el desplazamien o de la memb ana impánica. La elación de palanca se es ima po la medición de la elación en e la dis ancia del ombligo del ímpano al eje de o ación y la dis ancia en e el eje de o ación y la a iculación incudo-es apedial. Recien emen e se ha demos ado que es e eje o acional no es ijo, sino que su posición a ía en unción de la ecuencia, lo que modi ica po consiguien e la elación de palanca, y que el mo imien o obse ado no es solo de o ación, sino que exis e un componen e de aslación[2]. El componen e de o ación es esencial cuando el sis ema se es imula a bajas ecuencias; a al as ecuencias, el componen e de aslación pa ece p edomina sob e la o ación del bloque ma illo-yunque. Los mo imien os del es ibo se pa ecen a un pis ón que en a y sale de la en ana o al. Figu a 3. Ondas cap adas po el pabellón au icula a a és del CAE In oducción 32 células senso iales. Ga an izan a la ez la ansducción de la ib ación mecánica en señal eléc ica y la ansmisión de la in o mación po la libe ación de neu o ansmiso sob e las ib as del ne io audi i o. Las zonas ac i as de las CCI se ca ac e izan po la p esencia de una es uc u a elec odensa denominada bas ón. Es os cue pos sináp icos se ijan a la memb ana plasmá ica y es án odeados de esículas sináp icas, que con ienen el neu o ansmiso de las CCI. Has a el momen o, hay pocas p o eínas asociadas a los bas ones de las células senso iales (RIM, RIBEYE, BASSOON y PICCOLO)[2]. Po lo gene al, exis e un solo bas ón en cada zona ac i a y unas diez zonas ac i as en cada CCI. Cada zona ac i a es á conec ada con la e minación de una única ib a del ne io audi i o. Las CCI p esen an un po encial de eposo nega i o de -40 mV en la base y de - 32 mV en el é ice. Cuando la célula se es imula po un sonido, mues a una espues a eléc ica con dos componen es, con inuo y al e no. Cada CCI iene una espues a isiológica muy dependien e de la ecuencia del sonido es imulan e. Como en las CCE, es posible aza cu as isoeléc icas (in ensidad de es imulación necesa ia pa a ob ene una espues a de la célula de una ampli ud de e minada según la ecuencia de la es imulación) que p esen an una ue e selec i idad de ecuencia, ya se ealice la medición en el componen e con inuo o en el componen e al e no de la espues a. Es as cu as de sin onía son compa ables a las ob enidas al es udia el desplazamien o pu amen e mecánico de la memb ana basila (sob e la que se apoya el ó gano de Co i) en el pun o donde se asien a la CCI y ambién a las ob enidas al es udia la ac i idad uni a ia de las ib as a e en es que se o iginan bajo la CCI es udiada.[7,8] - Ine ación del Ó gano de Co i. El ó gano de Co i ecibe una ine ación doble, a la ez a e en e y e e en e. La ine ación a e en e p o iene de las neu onas del ipo I y del ipo II del ganglio espi al, cuyos axones se p oyec an hacia los núcleos coclea es. La ine ación e e en e p o iene de neu onas pe enecien es a dos sis emas dis in os, cuyos cue pos celula es se si úan en los núcleos del onco del encé alo. La In oducción 33 p olongación axónica del conjun o de es as neu onas cons i uye el ne io coclea . o Ine ación A e en e. La ine ación a e en e del ó gano de Co i p o iene de las neu onas audi i as p ima ias, cuyos cue pos celula es se si úan a ni el del ganglio espi al. Es e úl imo es á si uado en el eje de la cóclea (modiolo). Las neu onas audi i as p ima ias son neu onas bipola es. Son de dos ipos, denominadas neu onas gangliona es de ipo I y neu onas gangliona es de ipo II. Su p olongación pe i é ica e mina en el ó gano de Co i, en con ac o con las células ciliadas, y su p olongación cen al e mina en los núcleos coclea es del onco del encé alo. La ine ación a e en e de las CCI p o iene de las neu onas gangliona es de ipo I, que ep esen an el 95% de la población neu onal del ganglio espi al. Son neu onas de g an amaño, mielinizadas incluso al ededo del soma. Poseen una única p olongación pe i é ica, ambién mielinizada has a la en ada del ó gano de Co i, que se p oyec a hacia las CCI y se conec a median e un único bo ón dend í ico a una sola CCI. Va ias neu onas de ipo I con ac an con una misma CCI (una media de diez po cada CCI). De es e modo, en el se humano exis en al ededo de 30.000 neu onas de ipo I pa a 3.500 CCI. El neu o ansmiso empleado po las CCI es el glu ama o, que es un aminoácido exci ado u ilizado po una g an mayo ía de sinapsis del sis ema ne ioso cen al. Sin emba go, su libe ación excesi a puede con e i se en óxica. En es e caso, los ecep o es pos sináp icos se encuen an sob ees imulados, lo que p oduce un lujo iónico excesi o en la célula, seguido de la en ada masi a de agua en la célula po un enómeno osmó ico. La e minación sináp ica se hincha y después es alla. No obs an e, las neu onas gangliona es de ipo I son capaces de o ma nue as p olongaciones y de es ablece las sinapsis uncionales con las CCI as un shock exci o óxico[2]. In oducción 34 La ine ación a e en e de las CCE p o iene de las neu onas gangliona es de ipo II. Es as úl imas ep esen an una población mino i a ia en el ganglio espi al: apenas el 5%. Las neu onas de ipo II son más pequeñas que las de ipo I, y al con a io que és as, no es án mielinizadas. Su p olongación pe i é ica es á ami icada. Cada neu ona de ipo II es ablece sinapsis con unas diez CCE di e en es, que suelen pe enece a la misma ila. La na u aleza del neu o ansmiso empleado po es as sinapsis y el papel de es e sis ema a e en e se desconocen con cla idad. Las neu onas de ipo II no pa ecen esponde a los es ímulos sono os de ue e in ensidad. [2] o Ine ación E e en e. La cóclea es un ó gano con olado po los cen os supe io es. Las células ciliadas eciben una ine ación masi a p o enien e de dos sis emas e e en es cuyos cue pos celula es se o iginan en la oli a bulba . El sis ema e e en e medial ine a de o ma di ec a a las CCE, mien as que el sis ema e e en e la e al ine a las dend i as de las ib as de ipo I del ne io audi i o. La ine ación e e en e de las dend i as de las neu onas ipo I p o iene del sis ema oli ococlea e e en e la e al. Las neu onas se o iginan en la oli a supe io la e al si uada en el onco del encé alo. Las ib as del sis ema e e en e la e al con ac an di ec amen e con las dend i as de las neu onas de ipo I del ne io audi i o, jus o bajo el bo ón sináp ico o mado con la CCI. El sis ema e e en e la e al emplea a ios neu o ansmiso es como la ace ilcolina, el ácido gamma-aminobu í ico (GABA) y la dopamina, y neu omodulado es como el pép ido elacionado con el gen de la calci onina (CGRP), las ence alinas y las dino inas. En la ac ualidad se dispone de pocos da os sob e el papel isiológico de es e sis ema. La dopamina libe ada po el sis ema e e en e la e al cons i uye un adap ado de ganancia que pe mi e ajus a el umb al y la In oducción 35 dinámica de espues a de las ib as en unción de la señal de en ada. La aplicación in acoclea de dopamina p oduce una educción de la ac i idad espon ánea de las ib as del ne io audi i o y una ele ación del umb al de espues a de la es imulación sono a. De es e modo, la dopamina iene un papel inhibido sob e la ac i idad de las neu onas audi i as p ima ias. Al con a io, la aplicación de an agonis as de la dopamina aumen a la ac i idad espon ánea de las neu onas audi i as p ima ias y mejo a la sensibilidad del umb al. Es p obable que el aumen o de la ac i idad espon ánea e leje una libe ación de la inhibición ónica a ni el del si io de inicio del mensaje audi i o. Aunque es os esul ados demues an que la ac i idad de las ib as del ne io audi i o depende de la libe ación ónica de dopamina po el sis ema e e en e la e al, algunos abajos ecien es sugie en que la ac i idad sec e o a de las di e en es zonas ac i as de una CCI pod ía con ibui a las di e encias de ac i idad espon ánea de las ib as que ine an la CCI.[2,7,8] La ine ación e e en e de las CCE p o iene del sis ema oli ococlea e e en e medial, denominado de es e modo po la p esencia de los cue pos celula es de las neu onas en el núcleo do somedial del cue po apezoide, al ededo del complejo oli a supe io medial. El con ac o en e las CCE y las neu onas del sis ema e e en e medial se e ec úan median e g uesas e minaciones axónicas. El neu o ansmiso empleado po el sis ema e e en e medial es la ace ilcolina que al se libe ada ac i a los ecep o es nico ínicos α9 y α10. Es as subunidades nico ínicas con ie en a los ecep o es nico ínicos de las CCE un pe il a macológico especial: dichos ecep o es se bloquean po la es icnina (an agonis a gliciné gico), po la bicuculina (an agonis a gabaé gico) y po la nico ina y la musca ina. La ac i ación de los ecep o es α9 y α10 po la ace ilcolina p oduce una en ada de calcio que a su ez ac i a los canales de po asio sensibles al calcio. Es os úl imos p oducen una salida de po asio y, po consiguien e, p o ocan la hipe pola ización de la CCE. In oducción 36 Al con ola el po encial de memb ana de las CCE, el sis ema e e en e medial modula de es e modo la ac i idad de es as células, cuyo papel p incipal es ampli ica la in ensidad de las ondas sono as. La educción de la ganancia del ampli icado coclea pe mi e al sis ema e e en e medial ga an iza la p o ección en e a las al as in ensidades de es imulación. Debe obse a se además que el sis ema e e en e medial ambién se ac i a du an e los p ocesos de a ención selec i a, ya sea isual o audi i a. Es e sis ema se inhibe in ensamen e po la anes esia. 1.1.C.2. Bases Funcionales de la Cóclea. Figu a 6. Es uc u a del Oído In e no en RMN. Ob enida del labo a o io del oído in e no del Complejo Hospi ala io Uni e si a io Ma e no Insula de G an Cana ia - Selec i idad Coclea de F ecuencias. En la cóclea, la onda de p esión gene ada po un sonido se p opaga a lo la go de la memb ana basila desde la base al é ice de la cóclea. La ib ación alcanza su máxima ampli ud en un pun o p eciso, an o más p óximo al é ice an o más g a e sea la ecuencia de es imulación. Es a ono opia, debida a las p opiedades es uc u ales y mecánicas de la memb ana basila , es el o igen del análisis de ecuencias de los sonidos que llegan a la cóclea. Aunque es a ono opia pasi a pe mi e explica un p ime ni el de codi icación de las In oducción 37 ecuencias, dicha codi icación es poco selec i a y no bas a pa a explica el g ado conside able de sensibilidad y de selec i idad de ecuencias de la cóclea. De hecho, el ó gano de Co i debe su sensibilidad y selec i idad de ecuencias a la exis encia de mecanismos ac i os endococlea es (Figu a 6). En 1978, Da id Kemp descub e las o oemisiones acús icas. És as se o iginan en las p opiedades de elec omo ilidad de las CCE, que se aco an en espues a a una despola ización y, al con a io, se ala gan en espues a a una hipe pola ización. Es as modi icaciones de amaño pueden llega has a el 4% de la longi ud de las CCE y pueden segui las ecuencias de es imulación compa ibles con las ecuencias audibles. La iden i icación de la p o eína PRESTINA ha pe mi ido descub i la na u aleza del mo o molecula que o igina la elec omo ilidad y se debe a los iones de clo o in acelula es. La ijación de los iones clo o a la PRESTINA y su anslocación hacia el lado ci osólico o ex e io de la p o eína, según el po encial ansmemb ana, se ía esponsable de un cambio de con o mación de la p o eína, que modi ica ía así la supe icie de la memb ana. Debe obse a se que la anulación del gen PRESTINA en el a ón p oduce una pé dida de audición de 50dB, es deci , la ganancia se debe a los mecanismos ac i os y a una pé dida de la selec i idad de ecuencias. Po úl imo, una mani es ación in i o de los mecanismos ac i os es la exis encia de o oemisiones acús icas, que indican la ac i idad de las CCE y es án ausen es en los a ones PRESTINA -/-. Las CCE es án es echamen e sin onizadas con la ecuencia que deben de ec a . Aunque la PRESTINA con ie e a la cóclea su sensibilidad y su selec i idad de ecuencias, un enómeno de inhibición la e al asociado a la elec omo ilidad de las CCE ambién pod ía pa icipa en la selec i idad de ecuencias. La con acción de una CCE en espues a a un sal o de po encial despola izan e p oduce la hipe pola ización de la CCE ecina y, po consiguien e, su elongación. En el lado de las CCI, el núme o de sinapsis a ía en unción de la posición sob e la memb ana basila . Se encuen a un mayo núme o de con ac os sináp icos In oducción 38 en e las CCI y las neu onas gangliona es de ipo I en la egión más sensible a las ecuencias. - T ansducción: Células Ciliadas In e nas. La ansducción de la in o mación mecánica en señal elec oquímica puede esumi se en cinco e apas. o E apa 1. P opagación de la onda mecánica en los líquidos coclea es. La ib ación sono a ansmi ida a la pe ilin a po la cadena de huesecillos hace ondula la memb ana basila de a iba abajo. La onda mecánica se p opaga a lo la go de la memb ana basila con un máximo de ampli ud si uado más ce ca de la base cuán o más aguda es la ecuencia ( ono opia pasi a). Es e desplazamien o cali icado de pasi o es el que descub ió Geo g on Bekesy a comienzo de la década de 1960. o E apa 2. Es imulación de las CCE. El mo imien o de cizallamien o de la memb ana ec o ia p o oca la de lexión de los es e ocilios de las CCE, implan adas en la memb ana ec o ia. Dicha de lexión p oduce la des iación del conjun o de los es e ocilios g acias a los enlaces e minales y a los enlaces an e sales. El mo imien o de los es e eocilios a o ece la abe u a de los canales ca iónicos inespecí icos, si uados en cada ex emo de los es e eocilios. Es os canales, que pe enecen p obablemen e a la amilia de los canales TRP (po encial ecep o ansi o io), dejan en a el po asio de la endolin a en las CCE. Se a a de una ansducción mecanoeléc ica. o E apa 3. In e ención de los mecanismos ac i os. Las CCE se con aen al despola iza se po la en ada de po asio. Es a con acción modi ica el acoplamien o en e la memb ana basila y la memb ana ec o ia, y ampli ica a ni el local las ib aciones de la memb ana basila g acias a los mecanimos ac i os, lo que pe mi e la adquisición de una ono opia muy ina. Se a a de una aducción In oducción 39 elec omecánica. Po an o, el uncionamien o de la CCE se basa en una doble ansducción, p ime o mecanoeléc ica y después elec omecánica. o E apa 4. Del mismo modo que en la CCE, la CCI co espondien e en la misma ecuencia de es imulación se ac i a en espues a a la de lexión de los es e eocilios. A di e encia de las CCE, los es e eocilios de mayo amaño de las CCI no es án anclados en la memb ana ec o ia: la de lexión de los es e eocilios de las CCI es án a o ecidas po el con ac o di ec o con la banda de Hensen de la memb ana ec o ia. La ape u a de los canales mecanosensibles p oduce la en ada de po asio, y po consiguien e, la despola ización de las CCI. o E apa 5. Libe ación del Neu o ansmiso . La despola ización de la CCI ab e los canales de calcio sensibles al po encial de ipo I. La en ada de calcio p o oca la usión de las esículas sináp icas con la memb ana plasmá ica. Aunque la exoci osis de las CCI depende en g an medida del calcio, la p o eína sensible al calcio y esponsable de la usión esicula aún no se ha iden i icado. Una candida a pod ía se la OTOFERLINA cuyas unciones son las de uni se a los os olípidos en p esencia de los iones calcio. Las ciné icas de ac i ación y de desensibilización de es os ecep o es son muy ápidas, lo que pe mi e una espues a de las ib as del ne io audi i o ap opiada al es ímulo acús ico. A con inuación, el mensaje ne ioso se asmi e po las neu onas audi i as de ipo I y se en ía hacia el sis ema ne ioso cen al. 1.1.C.3. Po enciales Globales de la Cóclea. El conocimien o de las p opiedades elec o isiológicas uni a ias de las CCE ha pe mi ido comp ende mejo la isiología de los po enciales coclea es globales que se In oducción 40 conocen desde hace más de 60 años. Es os po enciales globales co esponden a la suma de ac i idades uni a ias de las células coclea es. Se pueden egis a con un mac oelec odo si uado sob e el p omon o io (en el se humano, elec ococleog a ía), o con un elec odo in oducido en las ampas impánicas y es ibula de la cóclea. Es os po enciales globales p o ienen de un g an núme o de células dis an es del luga de egis o, a eces a una uel a de espi a. Se egis a la ac i idad de unas 100 células si uadas odas ellas, en p incipio en la misma uel a coclea . La exci ación de odas las células no es sinc ónica debido a los e asos de p opagación, lo que obliga a e ec ua un p omedio empo al de di e sas espues as uni a ias. La señal ecogida es compleja e incluye las espues as eléc icas de las células ciliadas con un componen e al e no y o o con inuo. Sus p opiedades son complejas y su ampli ud depende de nume osos ac o es, como la in ensidad y ecuencia del sonido es imulan e y el ni el de egis o en la cóclea. [2] 1.1.C.4. O oemisiones Acús icas Coclea es. Las emisiones acús icas coclea es son sonidos emi idos po el oído y que pueden egis a se en el CAE de o ma no aumá ica. Exis en a ios ipos de emisones: las o oemisiones p o ocadas egis ables en espues a a un es ímulo sono o le e (click), y los p oduc os de dis o sión acús ica egis ables en espues a a una doble es imulación onal con inua de ecuencias p óximas. El o igen endococlea de las emisiones acús icas coclea es se ha podido demos a po a ios a gumen os: [2] - Su ausencia de linealidad (sa u ación de las emisión con un ni el in enso de es imulación) - Su selec i idad de ecuencias - Su disminución de ampli ud, e incluso su desapa ición en caso de lesión de las CCE - Su p olongado e aso de apa ición (5-25mseg según la ecuencia) Es as emisiones acús icas coclea es son la p ueba de la p esencia de los enómenos ac i os endococlea es. In oducción 41 1.1.D. FISIOLOGÍA DE LOS CENTROS AUDITIVOS. [2, 9-11] Los mensajes audi i os se ansmi en en o ma de po enciales de acción po el conjun o de las ib as a e en es de ipo I del ne io coclea , que une la cóclea con el núcleo coclea del onco del encé alo (Figu a 7). La in o mación iaja en onces de ele o en ele o has a la co eza audi i a. Debe señala se de o ma especial que en nume osos pun os del sis ema audi i o exis en decusasiones. En e o as cosas, pe mi en que las in o maciones p o enien es de ambos oídos se eag upen y compa en, lo que lle a a la ex acción de elemen os esenciales. Pa a comp ende lo que los cen o audi i os an a pode ob ene como in o mación, y pa a an icipa la mane a en que una Hipoacusia neu osenso ial (la mayo ía de las eces de o igen coclea ) a a p oduci as o nos de in eligibilidad, es necesa io conoce la na u aleza de los códigos ansmi idos. Figu a 7.Co e mic oscópico del oído in e no ob enido del labo a o io de oído del Complejo Hospi ala io Uni e si a io Ma e no Insula de G an Cana ia. 1.1.D.1. Análisis de ecuencias. La cóclea clasi ica los mensajes acús icos, an e odo, sob e la base de su con enido en ecuencias. Cuando el sonido que debe codi ica se p esen a a ios picos espec ales, la al a selec i idad del sis ema de la memb ana basila y de las CCE se aduce en la p esencia de esonancias muy inas, cada una en el pun o de la longi ud In oducción 48 aún no ha adqui ido la lec u a. En ausencia de una educación especializada, su lenguaje a a deg ada se de modo muy ápido. Tienen una memo ia audi i a, en con aposición a los hipoacúsicos p elocu i os, lo que acili a á la ehabili ación. o Hipoacusias Pos locu i as: La apa ición de la Hipoacusia es pos e io a la adquisición del habla y la lec u a. G acias al sos én de la lec u a, en es os casos no hab á eg esión del lenguaje. La de ección p ecoz de la Hipoacusia an es de la e apa p elocu i a (p ime os 2 años de ida) se á de g an impo ancia pa a pode inicia una ehabili ación emp ana y así consegui un desa ollo no mal del lenguaje, es deci , el pleno desa ollo del po encial lingüís ico, neu opsicológico y psicosocial global del niño [16,17,18]. Un dé ici audi i o, aunque sea le e, puede ene consecuencias muy nega i as pa a su desa ollo. Es e c i e io es á plenamen e acep ado hoy día, y además es a Hipoacusia puede a ec a ambién al desa ollo emocional, social y académico de la pe sona [17,18]. Exis en múl iples es udios e ospec i os que concluyen en la necesidad de adop a plan eamien os basados en los P og amas de De ección P ecoz de la Hipoacusia (PDH) [19,20]: 1. Con el es de dis acción a los 7 meses: es a p ueba consis e en medi la habilidad del niño pa a localiza un es ímulo sono o ue a de su campo de isión. La edad media de diagnós ico en es os niños ue de 18 meses [19]. 2. Con el sc eening audi i o neona al. Según los esul ados que o ecen es udios publicados en los que se e alúan p og amas de sc eening audi i o neona al, la edad de iden i icación de los niños con Hipoacusia se si úa al ededo de los 3- 6 meses [19]. Exis en dos g andes es a egias de sc eening: • Sc eening en niños con ac o es de iesgo de Hipoacusia: es a egia muy u ilizada[18, 21-26], pe o iene el incon enien e de que sólo de ec a el 50% de las Hipoacusias según la Academia Ame icana de Pedia ía (AAP)[26]. Es e In oducción 49 da o apoya ía el sc eening uni e sal pa a pode aba ca los casos de Hipoacusia sin an eceden es de iesgo. • Sc eening uni e sal de la Hipoacusia en lac an es. La mayo ía de las Hipoacusias in an iles pe manen es es án p esen es en el p ime año de ida (an es del desa ollo del lenguaje), y de és as, el 30%-50% son congéni as [24]. A la al a p e alencia an es mencionada se suma el hecho de que con ecuencia, y en de e minados ámbi os, su diagnós ico se e asa de 1 a 3 años, con las consecuencias nega i as que es a ci cuns ancia conlle a [23]. Po es e mo i o se han desa ollado los mencionados p og amas de sc eening audi i o neona al pa a la de ección p ecoz de la Hipoacusia in an il den o del p ime mes de ida que, jun o con su diagnós ico en los p ime os 3 meses e inicio del a amien o en los p ime os 6 meses de ida, son básicos pa a e i a o minimiza impo an es al e aciones, no sólo del lenguaje sino ambién del desa ollo neu opsicológico global del niño [13,28-31]. En un comienzo, se desa olla on p og amas de c ibaje audi i o undamen almen e en los ecién nacidos con an eceden es de iesgo de Hipoacusia, pa a pos e io men e pasa a un sc eening uni e sal. Exis e su icien e e idencia cien í ica en elación al al o bene icio de aplica p uebas de de ección del dé ici audi i o en ecién nacidos, di igidos a la ins au ación de P og amas de De ección P ecoz de la Hipoacusia In an il uni e sales, es deci , cobe u a a odos los ecién nacidos, con un abo daje global de la so de a, en donde se con emplan la de ección, el diagnós ico p ecoz y la in e ención emp ana. T adicionalmen e los niños so dos han es ado condenados a no ene ninguna opo unidad de desa olla el lenguaje o al, buscándose al e na i as de comunicación. A medida que se han ido log ando los a ances en el a amien o de las Hipoacusias, se han ido es ableciendo en pa alelo los p og amas de sc eening neona al con el obje i o de de ec a los niños candida os a es ablece las medidas necesa ias lo an es posible, pa a consegui la audición lo más ce cana a la no malidad posible y el consecuen e lenguaje o al que les pe mi a su no mal adap ación. In oducción 50 La incidencia de la Hipoacusia en el ecién nacido y el lac an e se es ima en e 1,5-6:1.000 nacidos i os (según se a e de se e a o de cualquie g ado). En la edad escola la p e alencia de Hipoacusia de más de 45 dB es de 3:1.000 y de cualquie g ado has a de 13:1.000. Un es udio ealizado en la Comunidad Eu opea con el c i e io de 50 dB a los 8 años mues a un esul ado de 0,74 a 1,85:1.000. En niños que su en de e minados ac o es de iesgo la incidencia puede del RN puede ele a se has a el 4% pa a Hipoacusias se e as y del 9% si se suman las le es y las unila e ales [1]. Como comen ábamos, a ando de se p ác icos y desconociendo que se dejaban ue a has a el 50% de las Hipoacusias, inicialmen e se es ablecie on p og amas de c ibado exclusi amen e en g upos de iesgo, es deci , aquellos ecién nacidos que p esen aban an eceden es p ees ablecidos, en donde el iesgo de Hipoacusia e a más ecuen e (ap oximadamen e unas 40-50 eces mayo ) que en la población gene al: la incidencia es imada de Hipoacusia congéni a mode ada a p o unda oscila en e 1:1.000 y 3:1.000 [16,32-37] RN en la población gene al según da os ecogidos en es udios de c ibado en g andes poblaciones de España[38], Es ados Unidos[39], Aus alia[40] e Ingla e a [41, 42]. Se ele a al 5-8% si sólo se conside a a aquellos RN con ac o es de iesgo [43, 44]; en e el 50 y 75% de los niños con Hipoacusia bila e al mode ada a p o unda ienen uno o más ac o es de iesgo[45, 46]. Los neona os con ac o es de iesgo ep esen an el 4 - 7% de la población o al de ecién nacidos [45]. Un es udio mul icén ico español ealizado en 1991[14], median e la p ác ica de PEATC de ec ó que la incidencia de Hipoacusia, con umb ales supe io es a 30 dB HL, de causa p ena al o pe ina al, es 7,69% en la población de iesgo, lo que supone 2,8 po mil nacidos en la población gene al. Con umb ales supe io es a 60 dB, el po cen aje es del 2,13%, es deci un 0,77% po mil ecién nacidos en la población gene al [47]. De mane a que, en España nacen al ededo de 1.200 niños cada año con Hipoacusia neu osenso ial, siendo unas 1.500 amilias cada año las que es án a ec adas po la p esencia de una discapacidad audi i a en uno de sus hijos[14]. De ellas, el 80% de las so de as in an iles es án p esen es en el momen o del nacimien o. El 95% de los niños so dos nacen en amilias no mooyen es. In oducción 51 Po an o, la Hipoacusia es es eces más ecuen e que el sínd ome de Down, seis eces más que la espina bí ida y al ededo de ein icinco eces más ecuen e que el hipo i oidismo congéni o [41, 48]. Hay que ene en cuen a que no solo hablamos de niños sanos, sino que o as discapacidades psicomo o as se asocian a la Hipoacusia congéni a en el 30% de los niños sin ac o es de iesgo, en el 20% en aquellos con an eceden es amilia es de Hipoacusia y en el 60% con his o ia de ing eso en Unidad de Cuidados In ensi os Neona ales (UCIN) [14,37]. És os da os no hacen más que segui apoyando la impo ancia de la de ección de Hipoacusia de mane a p ecoz, no an solo po si misma y su incidencia de o ma aislada, sino en es os niños, po las discapacidades asociadas. La pe cepción senso ial es c ucial pa a el desa ollo neu ológico en gene al y audi i o en pa icula . Exis e un pe íodo de iempo c í ico, que a desde el nacimien o has a el cua o año de ida, en el cual el p oceso de adquisición del lenguaje, se p oduce de una o ma óp ima. Fue a de es e plazo la plas icidad neu onal no es an e ec i a. La in o mación audi i a en es e pe íodo c í ico es esencial pa a es ablece las ca ac e ís icas mo ológicas y uncionales de ini i as de las á eas co icales del lenguaje y audición. És as no madu a án de o ma adecuada si se man iene la dep i ación senso ial [17, 49, 50]. Los niños con Hipoacusia pueden compo a se como si no lo ue an has a los 18 meses o más, lo que hace que, en ausencia de p uebas de de ección, se diagnos iquen a de (en p omedio 3 años), cuando ya se ha supe ado la edad c ucial de desa ollo del sis ema ne ioso que pe mi e la adquisición del lenguaje [19, 56]. En ecien es es udios se ha u ilizado la espues a a la es imulación ib oacús ica como medida de bienes a e al y demues an espues as signi ica i as en mo imien os e ales y a iaciones en la moni o ización ca dio ocog á ica del e o a é mino con dicha es imulación. En es os es udios se basan las es imulaciones con musico e apia in aú e o como pa e de la es imulación emp ana. La madu ación (sinap ogénesis y mielogénesis) de la ía audi i a p e alámica se comple a al inal del p ime año y la pos alámica al inal del e ce año[17,51,52]. Es po eso que de inimos In oducción 52 es e pe iodo de los cua o p ime os años de ida como c í ico pa a el desa ollo y madu ación audi i a. Cuando el diagnós ico de Hipoacusia es a dío, las consecuencias pueden se g a es, pues “el niño que camina an es de habla a da á mucho en exp esa se o almen e”. Los p oblemas[32] que se an a gene a po el diagnós ico a dío son: - Res icciones en el desa ollo de la comunicación o al. - Di icul ad en el ap endizaje lec o . - El pensamien o no puede exp esa se, sin lenguaje po en e y sin ni el lec o . - Resul ado: desigualdad socio-educa i o-labo al y aislamien o social. Sin emba go, cuando la pé dida audi i a (mode ada-p o unda) se diagnos ica y a a an es del p ime año de edad, el cocien e del lenguaje ( ecep i o-exp esi o) se encuen a con un alo medio de 82 en compa ación con un cocien e medio de 62 cuando el diagnós ico y a amien o son pos e io es[17]. A es a ci cuns ancia ha con ibuido el imp esionan e desa ollo ecnológico de los úl imos años de los audí onos e implan es coclea es que, jun o a la in e ención logopédica del niño con Hipoacusia g a e/p o unda, es á pe mi iendo que puedan ap ende el lenguaje o al a a és del es ímulo audi i o en ases muy p ecoces (an es de los 2-4 años) ap o echando el pe íodo c í ico [17,53,55]. An es del c ibado audi i o uni e sal, la media de edad del diagnós ico de Hipoacusia e a de unos 20 meses[34], po encima de los 2 años[54] o en e los 19 y 36 meses de edad[55]; y la edad media del a amien o audiop o ésico de 23 a 30 meses [17]. En cambio, en la ac ualidad, cuando se ealiza el c ibado audi i o uni e sal en el RN, la edad media al diagnós ico se si úa en los 2-3 meses de ida[18, 41, 57-59] y el inicio del a amien o a los 5-7 meses [17, 60]. Exis e e idencia cien í ica que la in e ención a los 3 ó 6 meses de edad mejo a el desa ollo del lenguaje y del habla espec o a in e enciones iniciadas con pos e io idad al año de ida[15, 32]. En Colo ado (EEUU) la edad media de colocación de p ó esis audi i as es de 5 semanas de ida [17, 61]. In oducción 53 Concluímos, po an o, que la Hipoacusia congéni a o, en é mino más amplios, “p elingual” (es deci , la que se desa olla an es de la adquisición del lenguaje), es un ejemplo ípico de pa ología que se bene icia de un diagnós ico p ecoz, y de un p og ama de sc eening, ya que [33]: • Tiene una ele ada p e alencia. • Tiene una ase inicial o asin omá ica (la ase an e io al desa ollo del lenguaje), pudiendo adelan a se el diagnós ico median e un mé odo de de ección o “sc eening”. Los niños so dos pueden compo a se como si no lo ue an has a los 18 meses o más. • Tiene secuelas g a es en caso de diagnós ico a dío, que se conc e an en ausencia de adquisición del lenguaje. • Se de i a un bene icio clínico de su diagnós ico p ecoz, que se conc e a en la co ec a adquisición del lenguaje median e la adap ación de audiop ó esis o implan es coclea es. Los p og amas de sc eening pe mi en diagnos ica las Hipoacusias p o undas a una edad p omedio de 9,2 semanas, e ins au a el a amien o a una edad p omedio de 15,9 semanas. • Hay una écnica de diagnós ico p ecoz (la combinación de o oemisiones acús icas e ocadas y po enciales e ocados) con su icien e sensibilidad y especi icidad, con una acep able elación cos e/bene icio, sin iesgo de ya ogenia, y que puede se aplicada al 100% de la población diana. El cos e po caso de ec ado no es supe io al de o as en e medades pa a las que es á es ablecido un p og ama de de ección. In oducción 54 1.3. ETIOLOGÍA E HISTORIA DE LA HIPOACUSIA. Cuando el dé ici audi i o apa ece an es de la adquisición del lenguaje (0-2 años), se denomina so de a p elocu i a o p elingual. De és as, el 50% son de o igen gené ico [16, 41]. En és as, ap oximadamen e en el 25-30% de los casos, la Hipoacusia se asocia a o as mal o maciones (so de as sind ómicas), y el 70-85% son Hipoacusias aisladas (so de as no sind ómicas)[62]. En el 50% es an e, el 25% son de causa ambien al (adqui idas) y según el momen o de ac uación del agen e (in eccioso, óxico, me abólico… ) se pueden di idi en p ena ales, pe ina ales y pos na ales[18]. En la ac ualidad, en el 25% de los casos no se puede de e mina la causa [16, 62]. El 65% de los niños de ec ados po ac o es de iesgo en el p ime año de ida p esen aban o as discapacidades, incidencia signi ica i amen e supe io que la encon ada en los iden i icados po c ibado uni e sal y sin ac o es de iesgo (30%) que se ían los niños con el máximo po encial de ecupe ación [16]. En las úl imas décadas, con el desa ollo socioeconómico, la incidencia de so de a neu osenso ial adqui ida ha ido disminuyendo debido a la mejo a de los cuidados obs é icos/neona ales y a los p og amas de acunación (causas in ecciosas y/o de i adas de los cuidados). Es e descenso se acompaña de un aumen o ela i o de las o mas gené icas. La con ibución hecha en pa icula po el gen GJB2, que codi ica la p o eína CONEXINA 26 esponsable del 50% de los casos de so de a au osómica ecesi a no sind ómica, ha modi icado de o ma sensible la e aluación de niños con Hipoacusia[17, 63]. Po odo es o y po las po enciales consecuencias nega i as de la Hipoacusia p elocu i a, la impo ancia de la de ección p ecoz de so de as quedó es ablecida[64]. . Los p ime os mé odos pa a la de ección de la Hipoacusia se basaban en de e minados cambios de conduc a de un lac an e en apa en e espues a a un es ímulo. Es os p ocedimien os subje i os eque ían pe sonal muy expe imen ado[65,66]. In oducción 55 En los años 70 apa ecen dos p uebas obje i as pa a alo a el sis ema audi i o: el C ibog ama y los Po enciales Audi i os. El p ime o de ellos ue pues o en en edicho desde el p incipio po que no e a capaz de de ec a las Hipoacusias le es o mode adas y con una asa ele ada de alsos posi i os de has a el 30% [66-69]. Los p og amas de sc eening de Hipoacusia comenza on a ealiza se en la población de iesgo, a ins ancias del Join Commi e on In an Hea ing en Es ados Unidos (JCIH) que, desde 1971 iene ealizando múl iples e isiones [15,32,47]. En 1973, publicó la p ime a lis a de lo que llamó Regis o de Al o Riesgo pa a la Hipoacusia. El mo i o e a cen a en niños con an eceden es de iesgo las p uebas audi i as pa a iden i ica so de as, ya que, en es os niños, la posibilidad de ene las e a 10 eces mayo que en la población gene al [70]. T as Es ados Unidos, los demás países desa ollados han pues o en ma cha en los úl imos años p og amas de de ección p ecoz de la Hipoacusia basándose en la incidencia y en la idealidad de la pa ología como sc eening. Es ando demos ado, po an o, que en los casos de Hipoacusia congéni a, la ehabili ación audi i a debe ía comenza al ededo de los 6 meses, el diagnós ico de la misma debe ealiza se an es. Es e obje i o es muy di ícil de consegui si no se ealiza un c ibaje audi i o en la e apa neona al. Hoy en día es á ampliamen e acep ado que la de ección p ecoz de la Hipoacusia in an il den o del p ime mes de ida jun o con su diagnós ico en los p ime os 3 meses e inicio del a amien o en los p ime os 6 meses de ida son la cla e pa a e i a o minimiza las al e aciones del lenguaje y del desa ollo neu opsicológico global del niño. La única o ma de alcanza es os obje i os es median e la implan ación del c ibado audi i o uni e sal en el ecién nacido [41, 46, 71-73]. Hay que menciona que el 10-20% de odas las so de as pe manen es in an iles, son de comienzo a dío o cu so p og esi o y, po es os mo i os, escapan al sc eening neona al. Además, en la edad escola exis en o as o mas de Hipoacusia más le es o ansi o ias, po ejemplo, o i is se osa, que a ec a ap oximadamen e al 5% de los niños[32]. Aunque es as o mas de so de a no ienen las consecuencias g a ísimas de la so de a congéni a o p elingual mode ada-se e a, sí pueden p o oca e aso escola y/o di icul ades del lenguaje. De mane a que el sc eening neona al no In oducción 56 debe hace descuida los mé odos de sc eening que se aplican ac ualmen e en el P og ama de A ención al Niño Sano, y que suelen consis i en obse ación de las espues as conduc uales en los lac an es, e aluación del desa ollo del lenguaje y del desa ollo psicomo o median e el es de Den e en los lac an es/p eescola es, y audiome ía en la edad escola [32]. Finalmen e ha sido en los úl imos dos decenios cuando se han ob enido los e dade os a ances en el diagnós ico de la Hipoacusia en lac an es po medio de los mé odos obje i os que han pe mi ido la pues a en ma cha de p og amas de de ección p ecoz de so de as como el de Rhode Island que lle a es udiados más de 50.000 niños[70-74]. En Eu opa se es án ealizando es ue zos conducen es a gene aliza las campañas de de ección de so de as: Alemania, Aus ia, Dinama ca, España, F ancia, Holanda, Reino Unido, I alia, Suecia, Tu quía y algunos países del Es e. La posibilidad de uni e saliza es e sc eening lo han pe mi ido los a ances écnicos, como el descub imien o de las o oemisiones acús icas e ocadas ansi o ias (OEAT) y los po enciales audi i os del onco ce eb al au oma izados (PEATC) [75]. La ins au ación de p og amas de de ección p ecoz de la Hipoacusia es á basada undamen almen e en el empleo de o oemisiones acús icas. Las di e sas o ganizaciones con c edibilidad cien í ica han hecho ambién sus ecomendaciones que con ibuyen decisi amen e a la ins au ación de los p og amas de sc eening audi i o. El Consensus S a emen o Na ional Ins i u e o Heal h de los Es ados Unidos, que en 1993 ecomendó la e aluación audi i a de odos los niños an es de los 3 meses de ida [75, 76]. El Join Comi ee on In an Hea ing (JCIH) que ecomendó en 1994 el despis aje uni e sal pa a la iden i icación de la Hipoacusia del ecién nacido, ya que el es udio limi ado únicamen e de aquellos con ac o es de iesgo sólo iden i icaban al 50% de los neona os con Hipoacusia [28, 32,57 ]. En el año 1995 se c eó en España el Comi é pa a la De ección P ecoz de la Hipoacusia (CODEPEH); desde en onces, se es ablecie on los indicado es de al o iesgo de Hipoacusia en la e apa p ena al, pe ina al y pos na al [41, 66]. La CODEPEH elabo ó un p o ocolo en 1996 [15, 32, 47], pa a comenza a ealiza p og amas de c ibaje audi i o en la población de iesgo, los cuales se de inie on: his o ia amilia de Hipoacusia In oducción 57 neu osenso ial congéni a o ins au ada en la in ancia, in ecciones in au e inas (TORCH), mal o maciones c aneo aciales, peso al nacimien o in e io a 1500 g amos, hipe bili ubinemia g a e, hipoxia-isquemia pe ina al, en ilación mecánica du an e más de 5 días, adminis ación de o o óxicos a la mad e du an e el emba azo o al niño, meningi is bac e iana y signos asociados a sínd omes que cu sen con Hipoacusia. En 1998, se inició una campaña pa a la de ección p ecoz de so de as en ecién nacidos con indicado es de iesgo. El ámbi o de aplicación e an los hospi ales del Ins i u o Nacional de Salud (INSALUD) [54]. P on o se die on cuen a que es a es a egia sólo de ec aba el 40 – 50% de los casos de Hipoacusia [32,33,57]. Es os da os se conside a on su icien es pa a jus i ica y es ablece el sc eening uni e sal an es de los 3 meses de edad pa a de ec a la Hipoacusia, e endados po las ecomendaciones del Eu opean Consensus De elopmen Con e ence on Neona al Hea ing Sc eening en 1998 [17,48,57,71,78], la Ame ican Academy o Pedia ics (AAP) en 1999, la Comisión pa a la de ección p ecoz de la Hipoacusia (CODEPEH) en 1999[78,79], la Join Commi ee on In an Hea ing (JCIH) en 2000[72] y la Sociedad Española de Neona ología en 2001 [17,19,32,33,73,78,80,81]. En 1999, po inicia i a de la CODEPEH, se ap ueba en el Pa lamen o una p oposición no de ley sob e un plan de p e ención, diagnós ico e in e ención p ecoz en so de as in an iles [19, 79]. En el 2000, en el Consejo In e e i o ial del Sis ema Nacional de Salud, se c ea un g upo de abajo sob e Hipoacusias, in eg ado po ep esen an es de las comunidades au ónomas, la CODEPEH, Fede ación Española de Asociaciones de Pad e y Amigos de los So dos (FIAPAS) y Comi é de Rep esen an es de Minus álidos (CERMI) [17]. En ab il de 2003 se es ablece consenso sob e con enidos básicos y mínimos de P og amas de De ección de la Hipoacusia (PDH) [17]. El 14 de no iemb e de 2003 la Di ección Gene al de Salud Pública del Minis e io de Sanidad y Consumo ha publicado un documen o sob e el “P og ama de De ección P ecoz de la Hipoacusia” consensuado con ep esen an es de las Comunidades Au ónomas, CERMI, FIAPAS y CODEPEH, es ando ep esen ada la Sociedad Española de O o inola ingología (SEORL) y la Asociación Española de Pedia ía (AEP) [17, 78]. In oducción 64 con el g an núme o de mi ocond ias y con un impo an e e ículo endoplasmá ico. También con i mó su hallazgo al comp oba que las o oemisiones desapa ecían cuando la con ac ilidad de las CCE e a inhibida median e la adminis ación de á macos como los salicila os y los an ibió icos aminoglucósidos, econocidos o o óxicos.[135] En las publicaciones de su abajo Kemp ambién in o ma que en el caso conc e o de las e ocadas, se pueden llega a iden i ica en el 90-100% de los oídos sanos[112,113]. Rápidamen e empiezan a de i a se las aplicaciones p ác icas, eniendo en cuen a que se obse aba que las o oemisiones pueden se isualizadas en neona os no males[114], las con ie en en un posible mé odo de indaga so de as en lac an es. Sus incon enien es son la al a de iden i icación de las lesiones e ococlea es[115-118] y el no de ec a el umb al audiológico [70]. El modo en que se c ea la onda sono a de las OEA y el mecanismo ín imo de o igen de es a ene gía acús ica aún no se conoce con exac i ud, pe o algunas in es igaciones es ablecen el o igen de la onda en impe ecciones en el alineamien o espacial de las CCE po un lado y po o o con la capacidad de dis o sión no lineal de la cóclea dependien e del es ímulo sono o. Las OEA son, como se ha señalado, señales acús icas o iginadas en la cóclea, bien de o ma espon ánea, o bien p o ocadas median e es ímulos. Las OEA ienen su o igen en la ac i idad con ác il de las CCE de la cóclea; po an o, el hecho de de e mina la p esencia de emisión nos in o ma del uncionamien o no mal de la cóclea, equi alen e a umb ales de audición meno es de 30 dB. És as se ecoge án median e un ecep o colocado en el CAE. El es ímulo u ilizado es un click, emi ido po un mic ó ono en el CAE, de 80 mic osegundos de du ación con una ecuencia de p esen ación de 21 clicks/segundo, que se p esen a a a és de una sonda ajus ada en el CAE[56]. Es a écnica es sencilla y ápida, ep oducible, obje i a, inocua y iable. Tiene una sensibilidad del 80-100% y especi icidad del 83-90%[28,47,66,75,82,119]. Tiene el incon enien e que p ecisa de la combinación de los PEATC pa a pode explo a la ía audi i a comple a, ya que las OEA se de ienen en la cóclea (células ciliadas ex e nas); po sí mismas no de ec an as o nos e ococlea es [19,86]. Las o as des en ajas In oducción 65 impo an es son que no es capaz de de ini los umb ales, y que, en la p ác ica an es de las 24 ho as de ida, a consecuencia de la ocupación del CAE po líquido amnió ico u o as sec eciones, obliga a epe i la p ueba en e un 5 y un 20% de cada 100 ecién nacidos es udiados. Po es a azón, se ecomienda ealiza a pa i del e ce día de ida. La asa de alsos posi i os con OEA aumen a a un 5-20%, en caso de ealiza se en las p ime as 24 ho as de ida. Es o no sucede si unas OEA se ealizan en e las 24 -48 ho as de ida, ni con los PEATC que pueden hace se en cualquie momen o. Como hemos de inido, es os incon enien es pueden supe a se si se u ilizan las dos écnicas en un p og ama de de ección de ases [32]. A pesa de los ci ados inco enien es, las OEA se conside an la p incipal écnica de sc eening audi i o po su bajo cos e y po el escaso iempo de ealización, que oscila en e 2 y 3 minu os po oído, siendo sencilla de ealiza y con simplicidad de in e p e ación en los esul ados [4,85,120-131]. Si que emos que el egis o de las OEA sea adecuado, se deben cumpli una se ie de equisi os. Lo p ime o, es necesa io comp oba que el es ímulo se p esen a de o ma adecuada y pa a ello debe ene una mo ología de de lexión posi i a y o a nega i a en el p ime milisegundo de es imulación, siendo la in ensidad lo más ce cana a 80 dB y la es abilidad del mismo en iempo, supe io al 85%. Po o o lado, el ni el de uido debe se in e io a 39 dB y la di e encia de las dos espues as A y B debe se in e io a 5 dB. [56] Las o oemisiones acús icas se clasi ican en dos ipos según se equie a o no una señal es ímulo pa a log a su egis o, OEA espon áneas (OEAE), egis adas en ausencia de cualquie es ímulo y OEA p o ocadas (OEAP), egis adas as es imulación acús ica. A su ez las OEAP se clasi ican según el ipo de señal acús ica que se deba u iliza pa a in es iga las en: - OEAP T ansi o ias (OEAPT), egis adas as un es ímulo ipo clic. - O oemisiones Acús icas P oduc os de Dis o sión (OEAPD), egis adas as el es ímulo con dos onos pu os simul áneos. - O oemisiones Acús icas Es ímulo-F ecuencia (OEAEF), egis adas as el es ímulo con un ono pu o cons an e. In oducción 66 Algunos in es igado es han p opues o una clasi icación di e en e de las o oemisiones acús icas, conside ando que la adicionalmen e conocida es demasiado simple al di idi las según el ipo de es ímulo u ilizado. She a y Guinan basados en expe iencias en animales y simulaciones compu a izadas, ecomiendan clasi ica las basándose en los dos dis in os mecanismos de p oducción. Hay o oemisiones que nacen de un mecanismo lineal y o as son gene adas po un mecanismo no lineal. Así las o oemisiones p oduc os de dis o sión pe enecen a las que p oceden de mecanismos lineales y las o oemisiones ansi o ias, es ímulo ecuencia y las espon áneas pe enecen a las que son gene adas po un mecanismo no lineal.[136] Los dos ipos de o oemisiones p o ocadas más u ilizadas en la p ác ica son las o oemisiones acús icas p o ocadas median e click audi i o, que son las que se u ilizan como écnica de sc eening neona al, y las o oemisiones p o ocadas median e dos onos pu os de dos ecuencias dis in as, que son los p oduc os de dis o sión [56]. Todo oído con un umb al de apa ición de la onda V de los PEATC mejo que 30 dB HL gene a OAE[114] lo que pe mi e de ec a la p esencia de Hipoacusia cuando el umb al supe a 30 dB HL [130]. Si las OEA es án ausen es, es deci , no se ecogen espues as an e es ímulos de 30 dB, indican sospecha de Hipoacusia mayo de 30dB de o igen ansmisi o y/o coclea , ecomendándose su epe ición. Si pe sis e su ausencia debe p ac ica se un es udio con PEATC, los cuales de e minan el ni el de pé dida (en agudos: 2-4 kHz) y la si úan a lo la go del sis ema audi i o has a el onco ce eb al. [132] Las dos aplicaciones clínicas p incipales de las OEA an a se el sc eening como despis aje de la Hipoacusia neona al[133] y la moni o ización de los e ec os de la o o oxicidad. Se ha is o que en el sc eening neona al, la mejo a écnica de los equipos ha pe mi ido disminui los alsos posi i os has a un 8% en el ámbi o clínico [130, 134]. La p ueba de OEA clasi ica los egis os ob enidos en [75]: 1. No mal: cuando la ep oducibilidad es igual o supe io al 70% y exis en o oemisiones isibles en odas las bandas de ecuencia o sólo al an en una de ellas. In oducción 67 2. No álido: cuando la ep oducibilidad es á comp endida en e el 50% y el 69% y/o no son isibles las o oemisiones en dos bandas de ecuencia. 3. Fal a: cuando la ep oducibilidad es in e io al 50% y/o no son isibles las o oemisiones en es o más bandas de ecuencia. Las OEA ambién p esen an una se ie de limi aciones al se u ilizadas como écnica de sc eening. Requie e que el niño es é do mido y debe ealiza se en una sala con escaso uido ambien al, ya que el egis o se a ec a po el uido ambien e y el uido biológico gene ado po el niño. Es aconsejable ealiza la a pa i del e ce día de ida, po que, como hemos explicado, en el p ime y segundo días de ida el CAE suele es a ocupado po de i us, ya que o o de los incon enien es es que el egis o se a ec a po la ocupación del CAE y del oído medio. Pe o la p incipal limi ación de la écnica de OEA es la de no de ec a lesiones e ococlea es, es deci , no de ec a la neu opa ía audi i a. La neu opa ía audi i a se de ine como una pé dida audi i a en la que las o oemisiones acús icas es án p esen es, pe o con anomalías en los po enciales e ocados audi i os [56]. In oducción 68 1.7. SCREENING AUDITIVO NEONATAL. La Hipoacusia in an il es una de las pa ologías que eúnen odos los equisi os que se exigen a las en e medades pa a pode se some idas a examen colec i o, o de sc eeening, pa a la de ección neona al. Es as condiciones son: 1. F ecuencia y g a edad del as o no. Las Hipoacusias son ecuen es en la población y p oducen impo an es epe cusiones en el desa ollo global del niño. 2. La de ección e in e ención emp anas del as o no, an es de que sea de ec able po c i e ios clínicos, debe mejo a el p onós ico. 3. Las écnicas de de ección deben posee la sensibilidad y especi icidad su icien es, debiendo exis i un c i e io cla o que di e encie bien a los suje os no males de los pa ológicos. 4. La in e ención y el a amien o de la en e medad deben se e icaces y es a disponibles. 5. El p og ama de de ección debe ene una acep able elación cos e/bene icio y debe se aplicable al 100% de la población, sin pone en iesgo a la población que se some e a p ueba. Las écnicas que u ilizamos en el sc eening audi i o son las OEA y los PEATC. En la ac ualidad hay equipos mul i unción que inco po an ambas ecnologías. Las ca ac e ís icas que las p uebas de c ibado deben cumpli son segu idad, sencillez, ep oduc ibilidad, acep abilidad, alidez y alo p edic i o, cos e y aplicabilidad [78, 140, 141]. Inicialmen e los PEATC pod ían se empleados como écnica de sc eening audi i o, ya que poseen una sensibilidad y especi icidad óp imas, pe o su cos e es mayo , así como el iempo de ealización. Además equie e un en enamien o del écnico que ealiza la p ueba mayo que pa a las OEA, aunque se han desa ollado e siones au oma izadas que acili an la explo ación pa a el sc eening [70]. In oducción 69 Los mé odos de despis aje con OEA/PEATC au oma izados, as un pe íodo adecuado de odaje, p esen an una al a especi icidad (80-100%) pa a las Hipoacusias mode adas, se e as y p o undas (incluyendo los casos no es udiados y las Hipoacusias de p obable desa ollo a dío) [32]. El p og ama de c ibado de Hipoacusia ecomendado po los comi és expe os y que se sigue po el Complejo Hospi ala io Ma e no Insula de Las Palmas, se es uc u a en base a 5 ni eles [32]: 1. P ime ni el o ase de de ección inicial con o oemisiones acús icas e ocadas. 2. Segundo ni el o ase de seguimien o o con i mación median e un segundo pase con o oemisiones. 3. Te ce ni el o ase de iden i icación o diagnós ico de ini i o median e po enciales e ocados. 4. Cua o ni el o ase de in e ención y a amien o. 5. Quin o ni el o ase de e aluación de la es a egia. Según los p o ocolos empleados el po cen aje de de i ación al diagnós ico se si úa en e el 0.6% y el 1,5%[18,33,40,142], po debajo de las asa de de i ación pa a el diagnós ico ecomendadas (<4%) po la CODEPEH y la JCIH [17,52,79]. Po an o, la es a egia de de ección audi i a uni e sal neona al debe euni las siguien es ca ac e ís icas [32,56]: 1. Es udia ambos oídos, en al menos el 95% de odos los RN. 2. De ec a odos los casos (o al menos el 80%) de dé ici audi i o bila e al, supe io a 40 dB. 3. Tasa de alsos posi i os igual o in e io a 3% y una asa de alsos nega i os del 0% 4. Tasa de emisión pa a es udio audi i o y con i mación del diagnós ico <4%. 5. Que el diagnós ico de ini i o y la in e ención se ealicen no más allá de los 6 meses de edad. In oducción 70 Las Hipoacusias que escapan al diagnós ico con la de ección neona al ( alsos nega i os), pueden se consecuencia de una in e p e ación inco ec a de la p ueba, a a se de Hipoacusias de apa ición a día, Hipoacusias p og esi as o Hipoacusias adqui idas pos na ales [32]. La cla e de los a amien os es á en que los a ances ecnológicos en audí onos y en implan es coclea es es á pe mi iendo que los niños con so de as g a es/p o undas puedan ap ende el lenguaje o al a a és del es ímulo audi i o en ases muy p ecoces (an es de los 2-4 años) ap o echando el pe íodo c í ico. Niños con Hipoacusias g a es/ p o undas p elocu i as con implan es coclea es ealizados an es de los 6 años (sob e odo an es de los 2 años) ienen unos log os logoaudiomé icos p óximos a niños no mooyen es. Son capaces de econoce y comp enden la palab a hablada en un con ex o abie o sin el apoyo isual de la lec u a labial o de la ges ualidad, y ob ene un mayo desa ollo del lenguaje hablado, ci cuns ancias que les pe mi en in eg a se en un en o no o al [17]. Desde el pun o de is a económico, di e sos es udios es ablecen que el cos e po niño de ec ado es simila al de o os p og amas pa a los que es á es ablecida la de ección obliga o ia. Se á a pa i del décimo año del inicio del sc eening cuando el aho o en in e ención e apéu ica y educacional p oduce un cambio en la elación cos e/bene icio [17]. Una es imación ealizada en España po la CODEPEH en 1999 concluye que el cos e po p ueba de OEA oscila en e 3 Eu os y 15 Eu os. El cos e po niño c ibado esul a ía ap oximadamen e de 7,3 Eu os [19]. El cos e de cada p ueba a ía en e 15 y 42 Eu os con PEATC no au omá icos; y en e 3 y 15 Eu os con OEA. En cualquie caso, ac ualmen e es á demos ado que el cos e de la de ección de la Hipoacusia no es supe io al de o as en e medades congéni as pa a las que si es á es ablecida la de ección obliga o ia, como es el caso del hipo i oidismo y de la enilce onu ia [32]. El p og ama de c ibado uni e sal de Hipoacusia iene un mayo po encial de cos e / bene icio a la go plazo sob e un c ibado selec i o (po ac o es de iesgo) o no c ibado, si la iden i icación p ecoz de e mina una mejo a del lenguaje, menos cos e educacional y un inc emen o de la p oduc i idad labo al [17]. In oducción 71 El Hospi al Ma e no-In an il de G an Cana ia inició el p og ama de de ección Uni e sal de la Hipoacusia neona al median e o oemisiones acús icas e ocadas po clic en No iemb e del 2006, u ilizando un equipo Echo-sc eening. Desde Ene o del 2007 has a Diciemb e del 2010 se han ealizado las p uebas sob e un o al de 26.717 niños, de los que 857 p esen aban como ac o de iesgo el an eceden e amilia de Hipoacusia neu osenso ial en la in ancia (AFHNI). Los ni eles de sc eening que se es ablecen son: 1. P ime Ni el (Sc eening) [22, 24, 34, 44, 46]: se inicia á po la anamnesis y explo ación ísica pa a desca a y/o con i ma ac o es de iesgo, siguiendo el p o ocolo y las di ec ices de la CODEPEH. • Neona o sin ac o es de iesgo: el sc eening p opiamen e dicho se ealiza á median e OEA o PEATC au oma izados A-ABR.  En los ecién nacidos a é mino debe á ealiza se an es del al a.  En los p e é mino debe á ealiza se a pa i de las 37 semanas de edad pos concepcional. Los neona os que supe en la p ueba se án dados de al a. Los neona os que no supe en la p ueba pasa án al segundo ni el. • Neona o con ac o es de iesgo: dado que las OEA sólo explo an la cóclea y po an o no de ec an la Hipoacusia e ococlea , si el ac o de iesgo que p esen a el niño se asocia a es e ipo de Hipoacusia se ealiza á PEATC au oma izados A- ABR, o bien PEATC con encionales. 2. Segundo Ni el (Con i mación): los niños que no pasen el p ime ni el se án some idos de nue o a OEA o bien a PEATC au oma izados A-ABR; los que den esul ado no mal se án dados de al a. Los que den esul ado ano mal pasa án al siguien e ni el. 3. Te ce Ni el (Diagnós ico): se ealiza á an es de los 3 meses de edad, median e las écnicas especí icas de PEATC con encionales. In oducción 72 Si el PEATC es no mal, con umb al de onda V pe sis en e a 30 dB, en ambos oídos, se da de al a al pacien e. Si el PEATC no es no mal, o bien no se obje i a umb al de la onda V pe sis en e a 30 dB, se ealiza á un diagnós ico de con i mación an es de los 6 meses, especialmen e si p esen a algún ac o de iesgo y eniendo en cuen a que de un 10 – 20% de las Hipoacusias neu osenso iales congéni as son de p esen ación a día. 4. Cua o Ni el (T a amien o): ealizado po el Se icio de ORL. Consis i á en p ó esis audi i as, audí onos, implan es coclea es, e c, pa a es ablece un ni el audi i o adecuado. 5. Quin o ni el (E aluación del p og ama): desde odos los se icios pa icipan es se emi i á in o mación mensual a la Sección de P omoción de la Salud de la Di ección Gene al de Salud Pública y Consumo de las ac i idades ealizadas. Con es a in o mación se emi i á un in o me anual de e aluación del p og ama, que se á p esen ado o icialmen e a las ins i uciones y a los p o esionales implicados en el p og ama. El po cen aje de de i ación de la p ime a p ueba de OEA es ap oximadamen e del 10% y el de la segunda p ueba de OEA es de ap oximadamen e del 14%. La sensibilidad pa a el p og ama de sc eening uni e sal (OEA-PEATC) es del 95% [19]. En el C ibaje de Hipoacusia, si el esul ado de las o oemisiones es NORMAL o PASA en ambos oídos se conside a que el neona o pasa la p ueba y sale del p o ocolo, sal o en 2 ci cuns ancias [75]: 1. Si el ecién nacido es de al o iesgo pa a la so de a, según los indicado es del Consensus S a emen del Na ional Ins i u e o Heal h de los Es ados Unidos de Amé ica y de la CODEPEH, asis e al mes a consul a de ORL y se e alúa cada seis meses median e el Tes de Tanaka y explo ación o o inola ingológica has a la adquisición del lenguaje. 2. Sospecha de lesión e ococlea , en la que indican PEATC al e ce mes de ida. In oducción 73 Si el esul ado es de NO VÁLIDO, FALLA o NO PASA en algún oído se conside a que el neona o no pasa el sc eening audi i o y se epi en las OEAT a la semana. En es as segundas OEAT sale el niño del p o ocolo si se ob iene NORMAL o PASA en los dos oídos, y si no lo ob iene acude el mes a consul a ORL donde se explo a al niño y se decide el paso a PEATC an e la sospecha de Hipoacusia[75]. Aquellos ecién nacidos que ienen PEATC-a con esul ado NO PASA, se emi en a O o inola ingología an es de los 3 meses pa a diagnós ico (2ª Fase); si se con i ma la Hipoacusia median e una se ie de p uebas de audición y o os es udios complemen a ios ( adiológicos, gené icos, o almológicos…), accede án a la 3ª Fase de T a amien o a los 6 meses de edad [86]. La mane a en la que amos a in e p e a los esul ados según los PEATC [75] y que nos a a condiciona la ac uación clínica es: • No moyen e: onda V isible a 20 dB en ambos oídos. Sale del p o ocolo si no iene an eceden es de iesgo pa a la so de a. • So de a le e: onda V isible a 40 dB. Sale del p o ocolo pe o con con ol domicilia io del lenguaje po pa e del pedia a y de los pad es. • So de a mode ada: onda V isible a 60 dB. Se epi en los PEATC a los 9 meses de edad. • So de a g a e: onda V isible a 80 dB. Nue os PEATC a los 4 y 5-9 meses. • So de a p o unda: no se iden i ica onda V en ninguna in ensidad. Se epi en los PEATC a los 4 y 5 meses de edad. Puede sucede que haya una disco dancia en los esul ados de OEAT y PEATC de mane a que se conside a[75]: • Ve dade o posi i o: OEAT pa ológicas con PEATC pa ológicos. • Falso nega i o: OEAT no males con PEATC pa ológicas. • Ve dade o nega i o: OEAT no males con PEATC no males. • Falso posi i o: OEAT pa ológicas con PEATC no males. In oducción 80 Es as a iaciones an ecuen es son ácilmen e de ec ables po ap oximaciones diagnós icas di ec as y se ha es imado que la ealización de un sc eening especí ico pa a las mu aciones 35delG y 167delT del gen de la CONEXINA 26 diagnos ica ía has a el 50 % de odos los niños congéni amen e so dos con his o ia amilia de so de a y en e un 10 y un 40 % de los casos espo ádicos[163,168]. Po lo an o, el c ibado gené ico de las a iaciones pa a la CONEXINA 26 pod ía ep esen a una impo an e a ma pa a el diagnós ico de la Hipoacusia he edi a ia p elingual. Sin emba go, se ha demos ado que DFNB1 es un locus complejo que incluye al menos dos genes: GJB2 y GJB6 (es e úl imo es un gen que codi ica la CONEXINA 30 uncionalmen e elacionada con la CONEXINA 26) [169]. En e un 10 y un 40 % de los pacien es con mu aciones GJB2 mues an solamen e un alelo mu ado, cuando al a a se de un as o no ecesi o ambos alelos debe ían es a mu ados. La deleción en el gen GJB6 (que no a ec a el gen GJB2) ecuen emen e acompaña a una mu ación en un único alelo de GJB2, de al o ma que la pé dida de dos alelos cualquie a de los cua o de es os genes esul a ía en una Hipoacusia, siemp e y cuando ambas a ian es se encon a an en c omosomas homólogos. Es deci , en poblaciones de o igen eu opeo no es in ecuen e encon a nos con pacien es po ado es de una a ian e en he e ocigosis en GJB2 y de o a, ambién en he e ocigosis, en GJB6. Es os pacien es se denominan he e ocigo os compues os. Los pacien es po ado es de una mu ación en homocigosis en GJB2 habi ualmen e p esen an una Hipoacusia se e a de inicio p ecoz. Sin emba go, si bien el eno ipo suele se homogéneo, el gen GJB2 es un buen ejemplo de he e ogeneidad alélica[175]. Po un lado, en pacien es po ado es de mu aciones en homocigosis ha sido posible obje i a odos los g ados de dé ici audi i o (mode ado a p o undo), e incluso Hipoacusias asimé icas[148,176,]. Po o o lado, las a iaciones en GJB2 pueden se las esponsables, an o de Hipoacusias he edi a ias no sind ómicas au osómicas dominan es (DFNA3A), como de di e en es sínd omes con eno ipos más o menos se e os, que pueden i desde al e aciones en la pigmen ación cu ánea has a la que a ode mia mu ilan e (sínd ome de Vohwinkel) [148,177]. Se ha in en ado es ablece una elación geno ipo- eno ipo donde la se e idad del dé ici se ha co elacionado con In oducción 81 el ipo conc e o de mu ación, ob eniendo esul ados concluyen es en aquellos es udios con su icien e núme o de pacien es. [176,178] La mu ación en el gen GJB6 ep esen a la segunda causa más ecuen e de Hipoacusia he edi a ia no sind ómica en la población española, después de la mu ación 35delG en GJB2.[169,170,179] Habi ualmen e, ocasionan una Hipoacusia no sind ómica de he encia AR (DFB1B), siendo los pacien es bien homocigo os o he e ocigo os compues os (una mu ación en GJB2 y o a en GJB6)[180]. Sin emba go, es e gen es ambién esponsable de Hipoacusias no sind ómicas AD (DFNA3B)[181] o sind ómicas (sínd ome de Clous on)[182]. En conjun o, las mu aciones en GJB2 y GJB6 son esponsables ap oximadamen e del 50% de las Hipoacusias no sind ómicas de he encia AR (DFNB1). [174] El gen de la CONEXINA 31, GJB3, es o o gen de la amilia de las conexinas implicado en una Hipoacusia no sind ómica au osómico dominan e, DFNA2, que se localiza en el b azo co o del c omosoma 1 (1p34) [171]. Se ha iden i icado o o gen, KCNQ4, implicado en la misma Hipoacusia. Como ocu e con el es o de conexinas coclea es, las mu aciones en el gen GJB3 pueden da luga a Hipoacusias no sind ómicas de he encia an o AR como AD (DFNA2B),[183] o a cuad os sind ómicos con mani es aciones neu ológicas[184] o cu áneas[185]. Como ocu ía con GJB6, ecien emen e se han desc i o pacien es he e ocigo os compues os, po ado es de mu aciones en GJB2 y GJB3[186]. - Gen KCNQ4. Como decíamos, en la egión DFNA2 se localizan al menos dos genes: GJB2 y KCNQ4, de mane a que podemos encon a amilias con la mu ación CONEXINA 31 y o as en es e gen.[171,187]. El gen KCNQ4 pe enece a una amilia de genes que codi ican canales de po asio (genes KCNQ4, KCNQ1 y KCNE1). La p o eína p oduc o del gen KCNQ4 o ma los canales de po asio que pe mi en que el ión po asio in oducido en la célula ciliada du an e la es imulación, se libe e. Es e po asio es sec e ado de nue o a la endolin a In oducción 82 po unos canales o mados po los p oduc os de los genes KCNQ1 y KCNE1. Es as úl imas p o eínas es án ambién in oluc adas en el me abolismo del po asio en el co azón, po lo que los pacien es con mu aciones en KCNQ1 y KCNE1 pueden ene un Sínd ome de QT ala gado (sínd ome de Je ell y Lange- Nielsen) .[188,189] - Gen de la PENDRINA. El gen PDS o gen de la PENDRINA es á localizado en el b azo la go del c omosoma 7, codi ica una p o eína (PENDRINA) que es anspo ado a de iones clo o y yodo[190], y se exp esa an o en el i oides como en la cóclea. La a iación del gen da luga habi ualmen e al sínd ome de Pend ed, una o ma sind ómica de Hipoacusia au osómica ecesi a asociada a anomalías en el oído in e no y a bocio. La mayo ía de es os pacien es p esen a una mal o mación de Mondini ( usión de los dos espi as apicales de la cóclea) y un acueduc o del es íbulo y saco endolin á ico ag andados (sínd ome del acueduc o del es íbulo g ande). Sin emba go, las mu aciones en el gen de la PENDRINA pueden da luga ambién a una Hipoacusia no sind ómica (DFNB4) [191]. Se han desc i o un g an núme o de a iaciones en es e gen y se ha podido comp oba que los indi iduos con Hipoacusia no sind ómica p elingual asociada a un acueduc o del es íbulo ag andado pe o sin en e medad i oidea ienen mu aciones en el gen PDS di e en es de aquellas que o iginan el clásico sínd ome de Pend ed[192]. - Gen de la CLAUDINA. La pola idad de las células epi eliales y la in eg idad de la pe ilin a y de la endolin a se consigue g acias a la exis encia de unas igh junc ions especializadas en e las células ciliadas y las células de sos én. La Hipoacusia DFNB29 es á causada po mu aciones en el gen de la CLAUDINA-14 (CLDN14) que codi ica la igh junc ion CLAUDINA 14 (que pe enece a la amilia de las claudinas compues a po más de 20 genes que codi ican di e en es igh junc ions). Es as uniones uncionan como au én icas ba e as, siendo esponsables de que se man enga el g adien e elec oquímico de la cóclea.[193] In oducción 83 1.8.A.2. Genes Implicados en la Función de los Es e eocilios. - Genes MIOSINA. Las miosinas son una g an amilia de p o eínas mo o as dependien es de la ac ina. Se di iden en miosinas con encionales y no con encionales. La es uc u a básica es la misma pe o la unción es di e en e. En el oído son las miosinas no con encionales las que ienen un papel c í ico en la in eg idad es uc u al de los es e eocilios y en la o ganización ci oesquelé ica de la célula ciliada. La mu ación del gen MYO7A (gen de la miosina VII) si uado en el b azo la go del c omosoma 11 es á implicado en dos o mas de Hipoacusia no sind ómica: ecesi a (DFNB2) y dominan e (DFNA11). La mu ación del gen MYO15 (gen de la miosina XV) localizado en el b azo co o del c omosoma 17 es esponsable de la Hipoacusia DFNB3. Pos e io men e ue on iden i icados dos genes: MYO6 implicado en Hipoacusia no sind ómica dominan e (DFNA22) e Hipoacusia no sind ómica ecesi a (DFNB37) y MYO3A, elacionado con DFNB30. También exis e una miosina del g upo con encional o de clase II que se ha elacionado con una Hipoacusia: DFNA17. Se a a de una mu ación en el gen MYH9 localizado en la egión c omosómica 22q12-22q13[194,195]. Las miosinas con encionales se exp esan ampliamen e en el músculo esquelé ico, en el co azón y en el músculo liso. Pe o exis en dos iso o mas de miosina II (con encionales), la miosina IIA (MYH9) y la miosina II-B (MYH10) que es án exp esadas en el ó gano de Co i, en el ligamen o espi al y en la memb ana de Reissne , aunque su unción conc e a en la audición es mal conocida. - Gen DIAPH1. El gen DIAPHANOUS (DIAPH1) es á localizado en la egión c omosómica 5q31, codi ica la p o eína DIAPH1 que es homóloga a la p o eína DIAPHANOUS de la D osophila. Es a p o eína o ma pa e del sis ema de epa ación y man enimien o del ci oesquele o (ac inas) de las células ciliadas y las células pila es del ó gano de Co i[196]. Su mu ación causa la Hipoacusia no sind ómica DFNA1. - Gen CDH23. In oducción 84 El gen de la CADHERINA 23 (CDH23) codi ica una p o eína pe enecien e a la amilia de las cadhe inas que es án in oluc adas en p ocesos de adhesión celula . En el oído in e no o ma pa e de los c oss links man eniendo una adecuada ensión en e los es e eocilios. Su mu ación causa DFNB12. - Gen STRC. Es á localizado en la egión c omosómica 15q15[197]. Es e gen codi ica una p o eína conocida como ESTEREOCILINA, que se exp esa en las células ciliadas del oído in e no y que es á asociada con los es e eocilios. Su mu ación causa DFNB16. - Gen USHC1. También denominado gen de la HARMONINA, codi ica una p o eína, la HARMONINA, que sólo se exp esa en las células ciliadas de la cóclea y que p obablemen e in e ac úa con la miosina VIIA pa a o ma un complejo que egula la ensión en los puen es en e los es e eocilios. Su mu ación es á elacionada con una Hipoacusia ecesi a no sind ómica, DFNB18, y con el sínd ome de Ushe ipo IC. 1.8.A.3. Genes que Codi ican Componen es de la Ma iz Ex acelula . - Gen TECTA a- ec o ina. Codi ica una p o eína, la A-TECTORINA, que es especí ica de la cóclea. Es a p o eína in e ac úa con la B-TECTORINA pa a o ma la ma iz no colágena de la memb ana ec o ia[198], la cual esul a esencial pa a la ansducción del ó gano de Co i al de o ma los cilios de las células neu osenso iales. Una mu ación del gen p oduci ía una pé dida de la unción esonado a de la memb ana ec o ia. Las mu aciones en el gen TECTA localizado en el el b azo la go del c omosoma 11 son esponsables an o de Hipoacusia no sind ómicas au osómico dominan es (DFNA8 y DFNA12) como de Hipoacusias ecesi as (DFNB21). P obablemen e, DFNA8 y DFNA12 co esponden al mismo gen[199]. In oducción 85 - Gen COCH. La mu ación del gen COCH, localizado en el b azo la go del c omosoma 14, se asocia con la Hipoacusia he edi a ia no sind ómica au osómica dominan e (DFNA9) más ecuen e. El p oduc o del gen COCH es una p o eína ex acelula que se exp esa en el labe in o es ibula y en la cóclea, undamen almen e en los canales pa a las ib as ne iosas del oído in e no[200]. Sus mu aciones en he e ocigosis ocasionan una Hipoacusia de p edominio en ecuencias agudas, p og esi a, y de inicio a dío, que habi ualmen e se asocia con una dis unción es ibula [201]. Cuando apa ecen, los sín omas es ibula es son simila es a los de la en e medad de Ménie e ( é igo, acú eno, pleni ud au al e Hipoacusia) y pueden p ecede has a en 10 años al de e io o audi i o[202]. - Gen OTOA. Codi ica la OTOANCORINA, p o eína que se localiza en el oído in e no en la in e az en e la supe icie apical de las células ciliadas y los geles que la cub en. Su unción es desconocida. La mu ación de OTOA causa la Hipoacusia ecesi a DFNB22. - WFS1. La WOLFRAMINA 1 codi icada po el gen WF1, es una glicop o eína que se localiza undamen almen e en el e ículo endoplasmá ico. Las mu aciones en he e ocigosis del gen WFS1 pueden se asin omá icas u ocasiona una so de a no sind ómica de inicio a dío con p edominio en onos g a es (DFNA6/DFNA14/DFNA38), una Hipoacusia p elocu i a o incluso un Sínd ome de Wol am. El Sínd ome de Wol am (diabe es insípida, diabe es melli us, a o ia óp ica y so de a [DIDMOAD]) habi ualmen e es debido a una mu ación en homocigosis en WFS1. Es e sínd ome es un ejemplo de he e ogeneidad gené ica ( ambién lo pueden causa las a iaciones en el gen CISD2) y de exp esi idad a iable (las mani es aciones pueden i desde so de a mode ada con p edominio en onos agudos y diabe es ipo 2 has a cuad os se e os con impo an es dé ici neu ológicos). En la población española se ha iden i icado una a iación ecu en e (425ins16), p esen e en más del 50% de las amilias con Sínd ome de Wol am. [146] In oducción 86 1.8.A.4. Genes que Codi ican Fac o es de T ansc ipción. - Genes POU o genes ac o es de ansc ipción. Los miemb os de la amilia del gen POU son genes egulado es, pues codi ican ac o es de ansc ipción, es deci , p o eínas que se unen al ADN y egulan la exp esión de o os genes. El gen POU3F4, localizado en el b azo la go del c omosoma X, Xq21, se exp esa en el mesénquima del oído medio e in e no, es ando in oluc ado en la madu ación del hueso. Es esponsable de una Hipoacusia p og esi a no sind ómica ligada al sexo, DFN3, que cu sa con ijación del es ibo. En es os pacien es puede p oduci se un gushe (salida b usca y masi a de pe ilin a) al ealiza se la es apedec omía. O o gen de la amilia POU es el POU4F3, que se exp esa únicamen e en las células ciliadas y es esponsable de la ansc ipción de genes que son impo an es pa a la iabilidad de las células del ó gano de Co i. Se localiza en el b azo la go del c omosoma 5 y es á implicado en la Hipoacusia au osómica dominan e DFNA15. [203,204] - Gen EYA4. Las p o eínas EYA4 ienen un doble papel como ac o de ansc ipción. Po un lado, egulan el desa ollo emb iológico del oído in e no y po o o pa icipan en el man enimien o del ó gano de Co i madu o. Las mu aciones de EYA4 ocasionan la so de a DFNA10. - Gen MIRN96. Es e gen no codi ica una p o eína, sino un pequeño agmen o de ARN con unción egulado a (mic o-ARN), exp esado undamen almen e en las células ciliadas de la cóclea. Sus mu aciones ocasionan el desa ollo de una Hipoacusia he edi a ia no sind ómica (DFNA50). En nues o medio, sus mu aciones ienen especial in e és po a a se de un hallazgo desc i o inicialmen e en la población española y po se la p ime a mu ación iden i icada en un mic o-ARN esponsable de so de a[205,206]. In oducción 87 1.8.A.5. Genes que A ec an a la Función Sináp ica. - Gen OTOF. Codi ica una p o eína, la OTOFERLINA, que se exp esa de o ma especí ica en la base de las CCI, que es necesa ia pa a el co ec o uncionamien o de las sinapsis con las neu onas subyacen es. Sus a iaciones habi ualmen e dan luga a una Hipoacusia no sind ómica AR, con un eno ipo especí ico y homogéneo (DFNB9). Los indi iduos homocigo os p esen an una Hipoacusia p elocu i a p o unda, con p ese ación de las o oemisiones acús icas y ausencia de los PEATC (neu opa ía audi i a). Pues o que el ne io audi i o unciona co ec amen e, los implan es coclea es en pacien es con mu aciones en el gen OTOF p opo cionan un endimien o simila al ob enido en o as Hipoacusias coclea es. En España y en poblaciones de o igen hispano se ha iden i icado una mu ación ecu en e en es e gen (Q829X). En España es a mu ación es la e ce a causa gené ica de Hipoacusia p elocu i a, as las mu aciones en las conexinas. De e minadas mu aciones de es e gen en he e ocigosis pueden da luga a la apa ición de una Hipoacusia in e mi en e, p ecipi ada po el aumen o de empe a u a (po ejemplo, episodio eb il). [170,207-213] 1.8.A.6. Genes mi ocond iales. Habi ualmen e, las mu aciones en genes mi ocond iales ocasionan sínd omes complejos. Sin emba go, de e minadas mu aciones en genes como MTRNR1, MTTS1 o MTTL1 pueden p esen a como único sín oma una Hipoacusia. Además del pa ón de he encia ca ac e ís ico, en es os as o nos des aca su ele ada a iabilidad en é minos de pene ancia y se e idad. El ejemplo más ca ac e ís ico es la mu ación A1555G en el gen MTRNR1 (12s RNA). Es a mu ación se conside a la causa más ecuen e de Hipoacusia poslocu i a en la población española[179,214]. En algunos indi iduos, la pé dida de audición se desencadena como consecuencia de la adminis ación de an ibió icos aminoglucósidos (o o óxicos), mien as que en o os la Hipoacusia apa ece espon áneamen e.[151,215] In oducción 88 1.8.B. ESTUDIOS GENÉTICOS EN LA PRÁCTICA CLÍNICA HABITUAL. Cuando clínicamen e se ha iden i icado de e minado sínd ome, es posible di igi el es udio gené ico a los genes esponsables. Si es o no es ac ible (nega i a de la amilia, no disponibilidad de labo a o io, genes écnicamen e complejos, e c.) y el sínd ome es á clínicamen e bien de inido, se puede e ec ua el aseso amien o suponiendo que el pacien e es po ado de la a iación esponsable del sínd ome. La ealización de un ca io ipo puede es a indicada an e la p esencia de asgos dismó icos o e asos del desa ollo. En ocasiones los signos que de inen el sínd ome pueden mani es a se años después de la apa ición de la so de a, siendo necesa io ee alua en onces el diagnós ico inicial de Hipoacusia no sind ómica. An e sínd ome suges i o con i mado po un gene is a clínico, lo más e ec i o es ealiza en p ime a ins ancia análisis masi o del genoma median e ap oximación a-CGH. En una Hipoacusia neu osenso ial no sind ómica los es udios gené icos son la p ueba diagnós ica con un mayo endimien o[29,153,168,216,217]. Pa a que los es udios gené icos puedan o ma pa e de la p ác ica clínica habi ual, es deci , que sean de u ilidad diagnós ica, e apéu ica y ehabili ado a desde la pe spec i a e iólogica, es p eciso que sus esul ados se puedan ob ene en un plazo de iempo azonable. En algunos pacien es la p esencia de de e minados signos clínicos o adiológicos y el pa ón de he encia iden i icado en la amilia pe mi en di igi el es udio molecula a genes conc e os. En o as ocasiones es posible selecciona el gen o los genes que se an a es udia en i ud del pe il audiomé ico (po ejemplo, se de ec an mu aciones en el gen WFS1 en el 75% de las amilias con una Hipoacusia AD, que a ec a inicialmen e sólo a los onos g a es[218]). Sin emba go, en la mayo ía de casos no es ac ible es ablece una buena co elación geno ipo- eno ipo, siendo necesa io plan ea el es udio de o ma empí ica. Además, no hemos de ol ida que, dependiendo de la a iación conc e a de la que es emos hablando, de la exis encia de ac o es gené icos modi icado es y de a iables ambien ales, es posible que mu aciones en un mismo gen se mani ies en como au osómica dominan e o ecesi a. También es necesa io ene en cuen a la In oducción 89 posibilidad de la exis encia de una mu ación en homocigosis en amilias con un pa ón de he encia apa en emen e AD (dos o más gene aciones a ec adas). Es o puede ocu i como consecuencia de la ele ada p e alencia en nues o medio de po ado es de mu aciones en el gen GJB2. A es e pa ón de he encia “pseudodominan e” ambién con ibuye la posibilidad de apa ición de Hipoacusia en los dobles he e ocigo os (po ado es de mu aciones en GJB2 y GJB6 o GJB2 y GJB3) [180,186 ]. Teniendo en cuen a la g an he e ogeneidad de las Hipoacusias he edi a ias y el cos e p ohibi i o que end ía el es udio de odos los genes iden i icados has a el momen o, cualquie abo daje molecula que emplee écnicas de secuenciación con encionales, ha de limi a se al es udio de los genes más ecuen emen e mu ados en la población y e nia a la que pe enezca la amilia obje o del es udio[219,220]. Po lo an o, la e icacia de cualquie p o ocolo de diagnós ico gené ico end á condicionada po el conocimien o que se enga de la población diana (genes y a iaciones más ecuen es en la misma)[221]. En nues o medio, la mayo ía de Hipoacusias he edi a ias no sind ómicas es án ocasionadas po mu aciones en unos pocos genes (GJB2, GJB6, OTOF, MTRNR1)[179,211]. El es udio básico ha de inclui necesa iamen e los genes GJB2 y GJB6. De e minados labo a o ios o ecen en e sus análisis u ina ios la posibilidad de analiza o os genes, bien de modo secuencial, o en un único expe imen o, empleando pa a ello di e en es écnicas[222-224]. La ex ema he e ogeneidad gené ica de las Hipoacusias he edi a ias y la a iabilidad en la dis ibución e iológica en e las di e en es poblaciones hacen que las ap oximaciones secuenciales sean poco adecuadas en é minos de e iciencia y cos e[219,225,226]. Po el con a io, los es udios simul áneos esul an más ápidos y habi ualmen e son más áciles de in e p e a . [180,225,226] Un modo de sol en a el p oblema de la he e ogeneidad gené ica es median e el empleo de chips gené icos. Es as pla a o mas pe mi en de ec a en un único expe imen o mu aciones pun uales p ede e minadas en un ele ado núme o de genes[222]. Pues o que sólo de ec a án aquellas mu aciones que hayan sido incluidas en el chip, su e icacia es á condicionada po el conocimien o gené ico que se enga de la In oducción 96 de imágenes y que és e señale la que co esponde a cada palab a es ímulo, obse a la espues a del niño a su p opio nomb e o la eacción al p esen a le una melodía musical conocida. Las p uebas obje i as siguen siendo los PEATC y los PEAee, necesa ias cuando la colabo ación del niño es imposible, pe o siemp e deben se complemen adas y co obo adas po la ealización de las e aluaciones subje i as. 97 2. JUSTIFICACIÓN E HIPÓTESIS “Pa a que ú me oigas Mis palab as Se adelgazan a eces Como las huellas de las ga io as En las playas …….. Aho a quie o que digan lo que Quie o deci e Pa a que ú las oigas como quie o Que me oigas” Pablo Ne uda 98 Jus i icación e Hipó esis 99 2.1. JUSTIFICACIÓN. La Hipoacusia pe manen e en la in ancia es un p oblema de salud pública ele an e. Su incidencia es de 1-2:1.000 ecién nacidos i os si conside amos sólo a la Hipoacusia neu osenso ial congéni a, p o unda y bila e al y de 5:1.000 ecién nacidos i os si enemos en cuen a odos los g ados de Hipoacusia. Un diagnós ico p ecoz supone el p ime elemen o pa a llega a un a amien o e icaz y es o es de e minan e en los casos de Hipoacusia en ecién nacidos, ya que la pé dida de la audición no sólo p oduce e ec os pe manen es en el desa ollo del lenguaje o al sino que ambién puede ene implicaciones en el desa ollo e olu i o, emocional y social[248]. La Hipoacusia en la in ancia cumple con odos los c i e ios de inidos po la OMS pa a conside a que un p og ama de de ección p ecoz o sc eening es é jus i icado, al se una en e medad ampliamen e conocida y acep ada po la comunidad cien í ica donde su p esencia ae consigo impo an es epe cusiones en di e sas á eas del desa ollo global del niño[249]. Exis e desde el año 1993 consenso in e nacional de ealiza sc eening pa a la iden i icación p ecoz de la Hipoacusia, y desde el año 2003 el Minis e io de Sanidad y Consumo, jun o a los Gobie nos de las Comunidades Au ónomas, ap ueban la p opues a de la CODEPEH pa a el es ablecimien o de p og amas de de ección p ecoz de la so de a a ni el nacional[29]. Como ambién hemos comen ado p e iamen e, ya desde 1994 se es ablecen los c i e ios o ac o es de iesgo asociados a Hipoacusia, siendo e isados en el año 2000[72]. En e el 10 y 30% de los ecién nacidos, cumpli ían con alguno de es os ac o es de iesgo, siendo el “an eceden e amilia de Hipoacusia neu osenso ial en la in ancia” (AFHNI) uno de ellos y obje i o del p esen e es udio. De inimos el “an eceden e amilia de Hipoacusia” como la p esencia de, al menos, un miemb o en la amilia del niño que enga una Hipoacusia neu osenso ial congéni a o ins au ada en la in ancia. En Cana ias según da os del Ins i u o Cana io de Jusi icación e Hipó esis 100 Es adís ica (ISTAC), en e los años 2007 y 2010 nacie on 27.935 niños. El p og ama en nues a comunidad au ónoma alcanzó una cobe u a del 95,64%, siendo po an o de 26.717 niños. De és os, p esen aban iesgo asociado a Hipoacusia 4.674 niños eniendo conc e amen e el AFHNI 857 niños. La Hipoacusia pe cep i a he edi a ia se sospechaba cuando exis ía un indi iduo so do con his o ia amilia de so de a o en casos de Hipoacusia espo ádica cuando no se conseguía halla un diagnós ico e iológico. La ins au ación de los sc eening uni e sales y los a ances en la gené ica clínica han hecho despa ece es e pa adigma, pe mi iendo el diagnós ico p ecoz sin ene que espe a a los sín omas es ablecidos y e asa las posibilidades e apéu icas. La Hipoacusia congéni a iene una p e alencia de 1-3:1.000 ecién nacidos. Ap oximadamen e el 60 % de las Hipoacusias p elinguales ienen un o igen gené ico. Al se Cana ias una egión de adicional endogamia es e hecho pudie a se ele an e en la población. Teniendo en cuen a es os da os, es e abajo p e ende es ablece la elación exis en e en e el ac o de iesgo AFHNI y la Hipoacusia neu osenso ial en los niños nacidos en el pe íodo 2007 y 2010 en G an Cana ia. 2.2. HIPÓTESIS. Hipó esis 1: Los ecién nacidos que p esen a on como ac o de iesgo pa a Hipoacusia an eceden e amilia de Hipoacusia neu osenso ial en la in ancia (AFHNI) p esen an algún g ado de Hipoacusia. Hipó esis 2: En los ecién nacidos que p esen an el ac o de iesgo AFHNI y que no pasan las o oemisiones de c ibado pueden encon a se las a ian es gené icas asociadas a Hipoacusia gené ica no sind ómica más habi uales. 101 3. OBJETIVOS El Oído (1617-1618) Rubens y B ueghel el Viejo. 102 Obje i os 103 1. E alua las ca ac e ís icas clínico epidemiológicas de los ecién nacidos con an eceden e amilia de Hipoacusia neu osenso ial en la in ancia en los que se ha ealizado un p og ama de sc eening uni e sal de Hipoacusia y que no lo supe a on. 2. Conoce la p esencia y el g ado de Hipoacusia en los RN es udiados en el P og ama de C ibaje Uni e sal de la Hipoacusia In an il del Complejo Hospi ala io Uni e si a io Insula Ma e no In an il de G an Cana ia que p esen a on como ac o de iesgo pa a Hipoacusia el an eceden e amilia de Hipoacusia neu osenso ial en la in ancia. 3. Conoce en los RN es udiados en el P og ama de C ibaje Uni e sal de la Hipoacusia In an il del Complejo Hospi ala io Uni e si a io Insula Ma e no In an il de G an Cana ia que p esen a on como ac o de iesgo el an eceden e amilia de Hipoacusia y que no supe a on el sc eening neona al, si exis e a iación gené ica no sind ómica elacionada. 104 105 4. MATERIAL Y MÉTODOS Poli onía (1932) Paul Klee. Ma e ial y Mé odos 112 blanco (WN), en ecuencias 500, 1.000, 2.000, 3.000 y 4.000 Hz, in ensidades de 30 a 80 dB, en sal os de 10 dB pa a onos wa ble y WN y 20-70 dB en onos NB. Todas las p uebas ue on ealizadas po el equipo de p o esionales de la Unidad de Hipoacusia del Se icio de O o inola ingología o mado po acul a i os especialis as, en e me os y logopedas con especialización en audiología. Figu a 10. Flujog ama de Algo i mo Diagnós ico de Sc eening Neona al de Hipoacusia del CHUIMI. Ma e ial y Mé odos 113 4.5. DATOS Y VARIABLES. Del o al de ecién nacidos en e los años 2007-2010 en el Complejo Hospi ala io Ma e no Insula de G an Cana ia que ienen el ac o de iesgo de Hipoacusia, AFHNI (857 niños), hemos ecogido odos los da os clínicos de aquellos niños que p esen an unas segundas OET que han sido NO PASA en la base de da os del P og ama de De ección P ecoz de la So de a del Gobie no de Cana ias. Es os da os ecogidos ue on egis ados a a és de una base de da os manual, pos e io men e in o ma izados en una base de da os Access 2003 y expo ados pa a su a amien o es adís ico a una base SPSS 20.0. Pa a es udia la calidad de los da os ecogidos de nues o es udio se e isa on los da os in álidos (códigos que indican que el da o es desconocido o missing), los alo es ue a de angos posibles y echas incong uen es, analizando así mismo las a iables más ele an es pa a conoce el ipo y g ado de Hipoacusia de nues os pacien es. Los da os clínicos, a macológicos, gené icos y audiológicos se analizan pa a in en a ap oxima el g ado de iabilidad de la de ección p ecoz de la so de a in an il en los ecién nacidos con AFHNI en nues o medio. En la base de da os del es udio se han ecogido un o al de 103 a iables (anexo I). En las que: • La a iable dependien e del es udio es la Hipoacusia neu osenso ial en los ecién nacidos del P og ama de De ección P ecoz de la So de a del Gobie no de Cana ias, du an e los años 2007 – 2010 en el Hospi al Insula Ma e no In an il de G an Cana ia con AFHNI. • En e las independien es hemos elegido pa a nues o análisis: 1. Fac o es epidemiológicos básicos: géne o y peso al nacimien o. 2. Fac o es epidemiológicos elacionados con el pa o: Apga al 1ª y 5º minu o, eanimación en el momen o del nacimien o, semana ges acional en el momen o del nacimien o. 3. Fac o es de iesgo neona al. Ma e ial y Mé odos 114 4. P esencia ac o es de iesgo de Hipoacusia. 5. Tiempos de ealización de las dis in as p uebas de sc eening audi i o. 4.6. ANÁLISIS GENÉTICO. Pa a la ealización de los es udios gené icos se ealiza ci ación ele ónica de odos los niños con el AFHNI has a en 3 ocasiones. Median e écnicas de PCR y elec o o esis de al a esolución se analiza la mu ación 35delG de la CONEXINA 26 (Gap Junc ion p o eína be a 2 gene) (la mu ación en homo o he e ocigosis se comp ueba median e análisis alelo-especí ico), la mu ación R143W en el mismo gen y, po o a pa e, se in es iga el gen 12SRNA del ADN mi ocond ial en busca de la mu ación c.A1555G asociado a la Hipoacusia neu osenso ial inducida po aminoglucósidos. P e ia i ma de los pad es del consen imien o in o mado pa a el es udio gené ico y as ecibi consejo gené ico en la Consul a de Gené ica Clínica del Complejo Hospi ala io Uni e si a io Insula Ma e no In an il (CHUIMI), se oma una mues a de 10 ml de sang e pe i é ica an icoagulada con EDTA ipo ásico. Los p ocedimien os diagnós icos se esumen a con inuación. 4.6.A. EXTRACCIÓN DEL ADN GENÓMICO. El ADN ue aislado a pa i de células nucleadas p esen es en la sang e pe i é ica usando un p ocedimien o es ánda basado en la ex acción con enol/clo o o mo/alcohol isoamílico. T as some e a la sang e o al a una lisis hemá ica median e una solución hipo ónica, el pelle celula de leucoci os es lisado en p esencia de SDS du an e un pe iodo mínimo de 30 minu os en agi ación. Seguidamen e, el lisado es ex aído dos eces consecu i as con una solución de enol clo o o mo isoamílico pudiéndose aisla el ADN genómico lib e de p o eínas y ARN. El ADN es inalmen e p ecipi ado en e anol absolu o en p esencia de ace a o sódico y, Ma e ial y Mé odos 115 as su la ado en e anol 70%, es disuel o en 500µl de T is: EDTA y gua dado a 4ºC en la geno eca. 4.6.B. ANÁLISIS GENÉTICO DE LA MUTACIÓN 35delG. La deleción ue analizada usando un ensayo di ec o diseñado ad hoc haciendo uso de una ampli icación po PCR alelo especí ico. Pa a ello se diseña on dos cebado es Sense diseñados de al o ma que uno de ellos econoce una G en posición 35 del único exón del gen (alelo no mal) (5´GCA GAC GAT CCT GGG GGG 3´) y el o o econoce una T en la misma posición como consecuencia de la deleción (alelo mu an e) (5´GCA GAC GAT CCT GGG GGT 3´). Se ealizan dos PCRs en pa alelo pa a cada pacien e usando uno de es os cebado es jun o a un cebado An isense común (5´GCA GGG TGT TGC AGA CAA AG 3´) y en condiciones es ánda de ampli icación ajus adas pa a consegui la máxima sensibilidad y especi icidad. T as 30 ciclos de ampli icación (95ºC/1min; 61ºC/30seg; 72ºC/30seg) los p oduc os ue on some idos a elec o o esis subma ina en aga osa al 2% y isualizados en ansiluminado de UV as inción con b omu o de e idio. Los geles ue on o odocumen ados (GelDoc, Bio ad) y analizados en busca de ampli icación del alelo no mal, alelo mu an e o ambos (he e ocigo os). En caso de duda el ensayo es siemp e epe ido y, en ocasiones, el agmen o que con iene la deleción ue secuenciado en ambas di ecciones pa a ga an iza el diagnós ico. 4.6.C. ANÁLISIS GENÉTICO DE LA MUTACIÓN R143W. La mu ación ue analizada median e el uso de un ensayo basado en la me odología conocida como Polimo ismo de Longi ud de F agmen os de Res icción (RFLP). En un p ime paso se ealiza PCR con encional con cebado es especí icos (Sense= 5´ATT TAA GGA CAT CGA GGA GAT C 3´ y An isense= 5´GAC ACA AAG CAG TCC ACA GTG 3´) cuyo ampli icado con iene la posición nucleo ídica 427 co espondien e al cambio R143W (CGG/TGG). Una alícuo a de la PCR es some ida a elec o o esis subma ina en aga osa, comp obando la obus ez y especi icidad del amplicón (206pb). Ma e ial y Mé odos 116 En una segunda ase, 10µl de PCR ue on dige idos con la enzima de es icción MspI (C/CGG) du an e oda una noche a 37ºC. Los p oduc os de diges ión ue on some idos a elec o o esis subma ina en aga osa al 3% y isualizados en ansiluminado de UV as inción con b omu o de e idio. Los geles ue on o odocumen ados (GelDoc, Bio ad) y analizados en busca del alelo no mal (121pb y 81pb) y el alelo mu an e (206pb) en homo o he e ocigosis. 4.6.D. ANÁLISIS GENÉTICO DE LA MUTACIÓN A1555G. La mu ación ue analizada median e un ensayo di ec o RFLP diseñado ad hoc usando cebado es especí icos (Sense= 5´AGA AAT GGG CTA CAT TTT CTA CCC 3´ y An isense= 5´GTT CGT CCA AGT GCA CCT TCC A3´) y comp obando la especi icidad y obus ez de la ampli icación (248pb). Pos e io men e, una alícuo a de 10µl de PCR ue dige ida con la enzima de es icción BsmA1 (GTCTCN/) y los p oduc os de diges ión isualizados en minigel de ac ilamida al 6%. Mien as que la p esencia del alelo no mal gene a dos agmen os de 197 y 51pb, la p esencia de mu ación elimina el si io de co e pa a la enzima gene ándose un único agmen o de 248pb. La apa ición de un geno ipo he e oplásmico es, po an o, ácilmen e isualizable po la p esencia conjun a de los es agmen os desc i os. Pos e io a la de ección de una o a ias mu aciones en el pacien e se p ocede al análisis gené ico de ambos p ogeni o es así como de he manos, pudiendo es ablece se de es a o ma la seg egación de las mu aciones y, po an o, el ipo de he encia en cada amilia. 4.7. SISTEMAS DE INFORMACIÓN. Los da os de los ecién nacidos ue on ecogidos de la base de da os de la Unidad de Hipoacusia del CHUIMI den o del P og ama de De ección P ecoz de la So de a del Gobie no de Cana ias, así como de las his o ias clínicas de los niños, eniendo los di e sos pe misos hospi ala ios pe inen es y con los c i e ios de con idencialidad ga an izados. Con es a in o mación se c eó una base de da os en SPSS 20.0, Excel y Access 2003. Ma e ial y Mé odos 117 Se ealizó una búsqueda bibliog á ica u ilizando PubMed (Na ional Lib a y o Medicine), Ac a O o inola ingol. Esp., Coch ane, O id y Up oDa e con las palab as cla e “gene ic hea ing loss”, “he edi a y non-synd omic dea ness” y “uni e sal newbo n hea ing sc eening (UNHS)”. Se lle ó a cabo ambién, una búsqueda adicional en las e e encias ci adas en dichas publicaciones. 4.8. ANÁLISIS ESTADÍSTICO. El análisis es adís ico de los da os del es udio se ha ealizado con el paque e SPSS pa a Windows e sión 20.0. Las a iables cuan i a i as se mues an con media y su des iación ípica, así como su in e alo de con ianza al 95%. Las a iables cuali a i as se mues an en po cen ajes. Pa a comp oba la asociación de es as a iables hemos u ilizado la Chi Cuad ado de Pea son. Pa a compa a medias hemos u ilizado de S uden y es no pa amé icos pa a compa a medianas como U de Mann-Whi ney. Pa a los es es adís icos se ha es ablecido un e o α=0.05. 118 119 5. RESULTADOS “Si buscas esul ados dis in os, No hagas siemp e lo mismo”. Albe Eins ein 120 Resul ados 121 En el egis o del sc eening neona al de Hipoacusia es án ecogidos 26.717 niños, es deci los ecién nacidos i os del á ea de G an Cana ia en e el año 2007– 2010 que ue on some idos al c ibaje uni e sal de Hipoacusia neona al en el Hospi al Uni e si a io Ma e no In an il de G an Cana ia. Tenían algún ac o de iesgo 4.674 niños que suponen el 17,5% de los ecién nacidos y, de es os, 857 enían como ac o de iesgo el an eceden e amilia de Hipoacusia neu osenso ial en la in ancia, ep esen ando un 3,2% del o al de ecién nacidos es udiados en el p og ama de de ección p ecoz de la so de a. De los 857 neona os que enía como ac o de iesgo el AFHNI, pasa on con éxi o las segundas OET 800 niños y no consiguie on pasa las 57 (6,65%), lo cual supone el 0,21% del o al de ecién nacidos en e ene o de 2007 y oc ub e de 2010. De es os 57 niños que no pasan las segundas OET, 2 se han pe dido du an e el es udio po no cons a ningún da o clínico debido a aslado a o os países (c i e io de exclusión). El es udio se ealiza, po an o, en base a es os 55 niños que no pasan las segundas OET y que p esen an el AFHNI. 5.1. FACTORES DEMOGRÁFICOS. De los 55 niños con AFHNI y que no pasa on la segunda o oemisión, 22 e an niños (40%) y 33 niñas (60%) (Figu a 11). Resul ados 128 Figu a 16. G á ico de Ba as del Tipo de Familia A ec o de Hipoacusia Neu osenso ial. Pa a los casos en que se conoce el a amien o ecibido po el amilia con Hipoacusia neu osenso ial en la in ancia, en el 33,3% de los casos el amilia e a po ado de audí onos, el 20% de los amilia es a ec os enían implan e coclea . El 26,7% de los amilia es con Hipoacusia neu osenso ial en la in ancia se comunicaban po lenguaje de signos y, inalmen e, el 20% no ecibie on ningún a amien o pa a su pé dida de audición (Figu a 17). Resul ados 129 Figu a 17. G á ico de Sec o es de T a amien o pa a la Hipoacusia del Familia A ec o. 5.4. FACTORES DE RIESGO. 5.4.A. Fac o es de Riesgo de Hipoacusia Neona al Clásicos. Conside amos como ac o es de iesgo de Hipoacusia neona al clásicos: es ancia en Unidad de Cuidados In ensi os Neona ales (UCIN), in ección pos na al, hipe bili ubinemia a ada con o o e apia, en ilación asis ida, anomalía c aneo acial, en e medad endoc ina, o o óxicos du an e el emba azo, en e medades del g upo TORCHS (Toxoplasma, Rubeola, Ci omegalo i us, He pes, HIV y Sí ilis) y hallazgos ísicos elacionados con sínd omes asociados a Hipoacusia. El 9,09% (n=5) de los neona os p ecisó ing eso en la Unidad de Cuidados In ensi os neona ales du an e más de 5 días. Ninguno de es os niños p esen ó Hipoacusia. Tampoco padecie on ningún ipo de in ección pos na al con cul i o posi i o asociada a pé dida audi i a, en e las que se incluían las meningi is í icas ( a icela y he pes) y bac e ianas (Hib y neumocócica). El 5,45% (n=3) de los niños del es udio equi ie on el uso de o o e apia po p esen a hipe bili ubinemia. De és os, el 33,3% p esen o Hipoacusia. Ningún niño p ecisó exanguino ans usión como a amien o de la hipe bili ubinemia. El OR espec o a Hipoacusia de la hipe bili ubinemia con o o e apia es de 2,75 (0,22 a Resul ados 130 34,04 IC 95%). Es deci , que en indi iduos que equi ie on a amien o con o o e apia pa a la hipe bili ubinemia, la Hipoacusia apa ece 2,75 eces más que en los niños que no eciben o o e apia pe o con un in e alo de con ianza al 95% que incluye al 1 y de ango amplio (Tabla 4). FOTOTERAPIA HIPOACUSIA To al OR (IC 95%) Si No SI 1(1,81%) 2(3,64%) 3(5,45%) 2,75 (0.22-34,04) NO 8(14,54%) 44(80%) 52(94,55%) To al 9(16,36%) 46(83,64%) 55(100%) Tabla 4. Tabla de Con ingencia de Hipoacusia-Fo o e apia como T a amien o de Hipe bili ubinemia. El 9,09% (n=5) de los ecién nacidos de la población es udiada ue on some idos a en ilación asis ida, de los que ninguno p esen ó Hipoacusia. El 3,63% (n=2) p esen aban algún ipo de anomalía c aneo acial incluyendo las del pabellón au icula , conduc o audi i o, apéndices o osi as p eau icula es, labio lepo ino o palada hendido y anomalías del hueso empo al y asime ía o hipoplasia de las es uc u as aciales. Ninguno p esen ó Hipoacusia. El 1,82% (n=1) de los ecién nacidos padecían algún ipo de en e medad endoc inológica. Es e niño ue diagnos icado de Diabe es Melli us y no asoció Hipoacusia. El 14,54% (n=8) ecibió algún ipo de medicación o o óxica, siendo en el 100% de los casos de ipo an ibió ico. El OR espec o a la Hipoacusia de la medicación o o óxica es de 1,9 (0,32 a 11,41 IC 95%), es deci , en los niños que oma on o o óxicos la Hipoacusia apa ece 1,9 eces más que en los que no ecibie on es a medicación. El in e alo de con ianza incluye el 1 (Tabla 5). Resul ados 131 OTOTÓXICO HIPOACUSIA To al OR (IC 95%) Si No SI 2(3,64%) 6(10,9%) 8(14,54%) 1,9 (0,32-11,41) NO 7(12,72%) 40(72,3%) 47(85,02%) To al 9(16,36%) 46(83,64%) 55(100%) Tabla 5. Tabla de Con ingencia de Hipoacusia-Uso de O o óxico. El 1,82% (n=1) de los ecién nacidos de la población mues al su ie on algún ipo de in ección in au e ina causada po el g upo TORCHS (ci omegalo i us, he pes, ubeola, sí ilis y oxoplasmosis). Es e único niño diagnos icado de CMV, si p esen ó Hipoacusia. El mismo po cen aje de 1,82% (n=1) p esen aban sínd omes asociados con pé dida audi i a o pé dida audi i a p og esi a o de comienzo a dío po neu o ib oma osis, os eope osis y los sínd omes de Ushe , Waa denbu g, Alpo , Pend ed, Je ell y Lange-Nielson en e o os. Es e niño del es udio con Neu o ib oma osis no p esen ó Hipoacusia. Resul ados 132 PORCENTAJE VALOR INTERVALO DE CONFIANZA AL 95% FACTORES DE RIESGO OR INFERIOR SUPERIOR Es ancia en UCIN 9,09% Hipe bili ubinemia con o o e apia 5,45% 2,75 0,22 34,04 Ven ilación asis ida 9,09% Anomalía c aneo acial 3,63% En e medad endoc ina 1,82% O o óxicos 14,54% 1,9 0,32 11,41 TORCHS 1,82% Hallazgos ísicos elacionados con sínd omes asociados a Hipoacusia 1.82% Tabla 6. Fac o es de Riesgo Clásicos con Po cen aje, OR e IC. El 29,1% (n=16) de los niños es udiados enían o o ac o de iesgo clásico, añadido al AFHNI (Tabla 6). De los ecién nacidos que p esen a on Hipoacusia (n=9), enían uno o más ac o es de iesgo de Hipoacusia clásicos el 33,33% (n=3). El OR de Hipoacusia espec o al ac o de iesgo clásico de Hipoacusia es 1,27 (0,28 a 5,85 IC 95%), es deci , en los niños que ienen ac o es de iesgo clásico añadidos al AFHNI es 1,27 eces más p obable se hipoacúsicos, pe o con in e alo de con ianza amplio y que con iene el 1. Los ecién nacidos que p esen a on Hipoacusia enían de media 1,56 (± 1,01) ac o es de iesgo de Hipoacusia clásicos, mien as que los no mooyen es p esen a on una media de 1,37 (± 0,68) ac o es de iesgo clásicos (Figu a 18). Si ealizamos es Resul ados 133 de S uden pa a compa a medias ob enemos una signi icación 0,493. Es a p no es meno de 0,05 (IC95% -0,354 - 0,726), po an o, hay igualdad de núme o medio de ac o es de iesgo. Figu a 18. G á ico de Diag ama de Cajas de de Hipoacusia y Núme o de Fac o es de Riesgo. 5.4.B. O os ac o es de iesgo. Conside a emos como ac o es de iesgo de Hipoacusia neona al no clásicos a la in ección o sospecha de in ección neona al, neu opa ía, ca diopa ía, sepsis, e aso mo o y e inopa ía. Los conside amos de iesgo debido a se ci cuns ancias que pueden causa Hipoacusia (in ección neona al, sepsis) po sí mismas, o po su asociación sind ómica (neu opa ía, ca diopa ía, e aso mo o o e inopa ía). Resul ados 134 Ningún niño de la población es udiada ue ing esado en neona ología po in ección o sospecha de in ección neona al ni sepsis. El 5,45% (n=3) de los niños de la población es udiada p esen aban algún ipo de neumopa ía (pulmón húmedo, neumopa ía del p ema u o…). Ningún pacien e con neumopa ía p esen ó Hipoacusia. El 9,09% (n=5) de los niños de la población es udiada p esen aban algún ipo de ca diopa ía, de los que el 60% (n=3) p esen aban Hipoacusia. El OR espec o a Hipoacusia de la ca diopa ía es de 11 (1,52 a 79,84 IC 95%). Es deci , en los indi iduos que ienen ca diopa ía, la Hipoacusia apa ece 11 eces más que en los que no. Aunque el in e alo de con ianza al 95% es amplio, no incluye el 1. El análisis po Chi Cuad ado (p=0,006) co obo a la asociación es adís icamen e signi ica i a en e la ca diopa ía y la Hipoacusia (Tabla 7). CARDIOPATÍA HIPOACUSIA To al OR (IC 95%) Si No SI 3(5,45%) 2(3,64%) 5(9,09%) 11 (1,52-79,84) NO 6(10,9%) 44(80%) 50(90,9%) To al 9(16,36%) 46(83,64%) 55(100%) Tabla 7. Tabla de Con ingencia de Hipoacusia-Ca diopa ía. El 1,82% (n=1) p esen ó e aso mo o le e. Es e niño sin Hipoacusia. Ningún niño de la población es udiada p esen ó e inopa ía del p ema u o. Resul ados 135 PORCENTAJE VALOR INTERVALO DE CONFIANZA AL 95% FACTORES DE RIESGO OR INFERIOR SUPERIOR In ección Neona al 0% Re aso Mo o 1,82% Sepsis 0% Neumopa ía 5,45% Re inopa ía 0% Ca diopa ía 9,09% 11 1,52 79,84 Tabla 8. Fac o es de Riesgo No Clásicos con Po cen ajes, OR e IC. El 17,8% (n=9) de los niños p esen aban uno o más ac o es de iego no clásicos, añadido al AFHNI (Tabla 8). De los ecién nacidos que p esen a on Hipoacusia (n=9), enían uno o más ac o es de iesgo de Hipoacusia no clásicos el 44,44% (n=4). El OR de Hipoacusia espec o al ac o de iesgo no clásico de Hipoacusia es 6,56 (1,31 a 32,8 IC 95%), en los niños que ienen ac o es de iesgo no clásicos añadidos al AFHNI. Los ecién nacidos que p esen a on Hipoacusia enían de media 0,44 (± 0,53) ac o es de iesgo de Hipoacusia no clásicos, mien as que los no mooyen es p esen a on una media de 0,11 (± 0,31) ac o es de iesgo de Hipoacusia no clásicos. El alo de p es 0,22. Es a p no es meno de 0,05 (IC95% -0,16-0,614), po an o, hay igualdad de núme o medio de ac o es de iesgo no clásicos. Resul ados 136 5.5. SCREENING AUDITIVO. El 100% de los ecién nacidos del es udio no pasa on la 2ª o oemisión; és e es c i e io de inclusión. Únicamen e al 7,3% (n=4) de los ecién nacidos se les ealizó un TEOAE; al 92,7% es an e (n=51) no ue p eciso ealiza les la ci ada p ueba, ya que pasa on el Tes de Tanaka o se les ealizó di ec amen e PEATC. Consiguie on pasa las TEOAE en la Unidad de Hipoacusia el 75% (n=3) de los ealizados, mien as que no las pasa on el 25% (n=1). A es e pacien e que no pasaba las TEOAE pasamos a ealiza le los PEATC. Finalmen e ninguno de los ecién nacidos a los que se les ealizó las TEOAE p esen a on Hipoacusia (Tabla 9). RESULTADO DE LA TEOAE HIPOACUSIA TOTAL NO SI NO PASA 3 0 3 (75%) PASA 1 0 1 (25%) To al 4 0 4 (100%) Tabla 9. Tabla de Con ingencia de Hipoacusia-Resul ados de TEOAE. Al 58,2% (n=32) de los ecién nacidos se les ealizó un p ime PEATC, al 41,8% (n=23) no ue p eciso ealiza les la ci ada p ueba, ya que pasa on el Tes de Tanaka o el TEOAE en la Unidad de Hipoacusia. Consiguiendo pasa el PEATC el 53,1% (n=17), mien as que no las pasa on el 46.9% (n=15) (Tabla 10). RESULTADO DEL 1º PEATC HIPOACUSIA TOTAL NO SI NO PASA 6 9 15 (46,9%) PASA 17 0 17 (53,1%) To al 23 9 32 (100%) Tabla 10. Tabla de Con ingencia de Hipoacusia-Resul ado del P ime PEATC. Resul ados 137 Al 14,5% (n=8) de los ecién nacidos se les ealizó un 2º PEATC, al 85,5% (n=47) no les ue ealizada la p ueba. Consiguie on pasa el segundo PEATC el 25% (n=2) de los ealizados, mien as que no las pasa on el 75% (n=6) (Tabla 11). RESULTADO DEL 2º PEATC HIPOACUSIA TOTAL NO SI NO PASA 1 5 6(75%) PASA 2 0 2(25%) To al 3 5 8(100%) Tabla 11. Tabla de Con ingencia de Hipoacusia- Resul ado del Segundo PEATC. La media de iempo anscu ido desde el nacimien o has a la ealización de la p ime a o oemisión ue de 3,13 días (mediana de 2 días y des iación ípica de 7,36), 92,96 días pa a la segunda o oemisión (mediana de 84,5 días y des iación ípica de 48,41), 87,7 días pa a la TEOAE (mismo alo pa a la mediana y des iación ípica de 27,23), 303,19 días pa a el p ime PEATC (mediana de 238 y des iación ípica de 316,15 días) y, inalmen e, 459 días pa a el segundo PEATC (mediana de 462 días y des iación ípica de 124,35) (Figu a 19). Resul ados 144 5.8. TRATAMIENTO DE LA HIPOACUSIA. El 3,6% (n=2) de los ecién nacidos del es udio p ecisa on un implan e coclea como a amien o audiop o ésico de la Hipoacusia p o unda que p esen aban. El 3,6% (n=2) de los pacien es p ecisa on audí ono como a amien o de la Hipoacusia. El 50% (n=1) de los pacien es implan ados u ie on como complicación la ex usión del mismo p ecisando de nue a ci ugía pa a la ecolocación. El iempo de espe a pa a colocación del implan e coclea pa a los dos pacien es implan ados ue de 364 y 330 días desde el nacimien o y de 321 y 202 días espec i amen e, desde el diagnós ico de Hipoacusia neu osenso ial p o unda con PEATC. El iempo de espe a de la adap ación audiop o ésica pa a los dos pacien es con audí onos ue de 2.238 y 649 días, siendo el de los PEATC de 403 y 216 espec i amen e. 5.9. GENÉTICA. Se les ealizó es udio gené ico al 63,6% (n=35) de los niños. Todos los ca io ipos die on un esul ado c omosómico no mal. De es e 63,6% (n=35) que sí se ealiza on el análisis gené ico, en el 82,86% (n=29) el esul ado ue de homocigo o no mal pa a odas las mu aciones y genes es udiados. El 11,43% (n=4) p esen ó sólo he e ocigosis pa a la a ian e 35delG. El 2,86% (n=1) p esen ó sólo he e ocigosis pa a R143W. En el 2,86% (n=1) se obje i ó la homocigosis en el alelo mu an e pa a 35delG, quedando diagnos icado ce e amen e de So de a Neu osenso ial de e iología Gené ica. Resul ados 145 Figu a 25. G á ico de Sec o es de Resul ado del Tes Gené ico. El análisis es adís ico iden i ica que aquellos niños que p esen an al menos un alelo mu an e en las a ian es es udiadas la Hipoacusia es 1,92 eces más ecuen e en e a los que p esen an alelos no males [OR=1,92 (0,28-13,08 IC 95%)] (Tabla 12). Va iación Gené ica HIPOACUSIA TOTAL Si No SI 2 4 6 (17,14%) NO 6 23 29(82,86%) To al 8 27 35 (100%) Tabla 12. Tabla de Con ingencia de Hipoacusia- Resul ado del Tes Gené ico. En el caso de los 2 niños con implan e coclea , en un caso el esul ado gené ico e a no mal y en el o o no se ealizó. En el caso de los 2 niños con audí onos, ambos enían esul ado de homocigosis no mal pa a las mu aciones analizadas. Resul ados 146 En el único caso de homocigosis mu an e pa a 35delG el a amien o pa a la comunicación ue el lenguaje de signos, ya que ambos pad es e an so dos y se nega on a la opción de implan e coclea . 147 6. DISCUSIÓN Au o e a o con la o eja co ada (1889) Vincen Van Gogh 148 Discusión 149 Al menos el 60% de las Hipoacusias neona ales son de o igen gené ico. Es o cob a una mayo impo ancia ela i a, si enemos en cuen a que cada ez se pueden con ola mejo o os ac o es de iesgo de so de a como la medicación o o óxica o las in ecciones. Sin emba go, no es an sencilla la iden i icación de las mismas po que a excepción de las a iaciones gené icas más ecuen es en el gen GJB2, no suelen iden i ica se en nues o medio, como p ác ica habi ual. [146-150] La incidencia es imada de Hipoacusia congéni a mode ada a p o unda oscila en e 1-3:1.000 [32, 33] RN en la población gene al según da os ecogidos en es udios de c ibado en g andes poblaciones de España, Es ados Unidos, Aus alia e Ingla e a[17]. Según da os de la OMS la incidencia de la Hipoacusia es de ap oximadamen e 5:1.000 [2,32,33,56]. En los países desa ollados, los p og amas de c ibado se es ablecie on inicialmen e en g upos de iesgo, donde la Hipoacusia e a ap oximadamen e unas 40- 50 eces mayo que en la población gene al. P on o se demos ó que es e ipo de c ibado sob e niños con ac o de iesgo exclusi amen e e a insu icien e, ya que de ec a en e el 47% y 50% de las so de as neona ales. En a ias publicaciones ecien es se man iene que el 50 % de los casos que enían diagnós ico de pé dida audi i a no enían ac o es de iesgo audi i o. Los indicado es o ac o es de iesgo pa a Hipoacusia ienen una g an in luencia sob e la posibilidad de p esen a Hipoacusia; sin emba go, como decimos, exis e un impo an e g upo de niños a quienes se les diagnos ica una pé dida audi i a neu osenso ial sin ac o es de iesgo conocidos lo que ea i ma la impo ancia del c ibado neona al de mane a uni e sal.[33,64] En el egis o del sc eening neona al de Hipoacusia del á ea de G an Cana ia en el pe iodo comp endido ene o de 2007 y diciemb e de 2010 es án ecogidos 26.717 niños. De ellos, 857 enían como ac o de iesgo el AFHNI ep esen ando un 3,2% del o al de ecién nacidos es udiados en el p og ama de de ección p ecoz de la Hipoacusia siendo el segundo ac o de iesgo en ecuencia po de ás de la adminis ación de medicación o o óxica (16,14%). Mismo o den de ecuencia que en el es udio del D . T inidad pa a el que el AFHNI en los niños supone el 1,5% de su población analizada[250]. Discusión 150 El 100% de los niños de nues o es udio no pasan las o oemisiones, siendo és e, c i e io de inclusión. En el es udio del D . T inidad, el po cen aje de niños con p oblemas en las o oemisiones son más ecuen es en niños con an eceden es amilia es de Hipoacusia. Es o le hace conclui que es e ac o de iesgo in luye en el esul ado de la p ueba, pe o, en su abajo, sólo en el caso de las epe iciones de la misma [250]. En nues o es udio consiguen pasa el PEATC el 53,1% (n=17), mien as que no las pasa on el 46.9% (n=15). El D . T inidad iden i ica 17 oídos con po enciales pa ológicos de 742 lo que supone 2,29%, no encon ando di e encias en e los niños con y sin el an eceden e amilia de Hipoacusia neu osenso ial sal o que sean a ones[250]. En nues a se ie, encon amos de 110 oídos es udiados, 25 pa ológicos que supone el 22,72%. Es deci , el 76,4% (n=42) de los ecién nacidos del es udio oyen y po el con a io p esen an Hipoacusia el 23,6% (n=13) de los ecién nacidos según esul ados de los PEATC, siendo és o el 1,52% de los niños con AFHNI (n=857) y el 0,05% del o al de niños ecién nacidos (n=26.717). Es e 23,6% (n=13) de ecién nacidos que p esen a Hipoacusia con el AFHNI, es supe io al encon ado en o os es udios pa a odos los ac o es de iesgo donde la Hipoacusia oscila en e 4-9% [1,43,44] y, ob iamen e, ambién supe io en la población gene al. Aunque los es udios se e ie en a odos los ac o es de iesgo y nues o es udio sólo al AFHNI, es bas an e supe io el po cen aje. Como comen ábamos p e iamen e, según di e sos au o es, en los niños que ienen ac o es de iesgo la incidencia de Hipoacusia puede ele a se has a el 4-8% pa a Hipoacusias se e as y del 9% si se suman las le es y las unila e ales [14,16,41,85,252]. Sin emba go, en nues o medio, Na a o e al, en Las Palmas de GC, encuen an que las Hipoacusia neu osenso iales p o undas en niños con ac o es de iesgo suponen un 2,6% [19, 24], siendo más bajo que en los o os es udios publicados pa a odos los ac o es de iesgo de Hipoacusia. Noso os ob enemos que el 5,5% de los ecién nacidos padecía una so de a neu osenso ial p o unda, siendo el ango es imado po o os au o es del 1% al 3% pa a odos los ac o es de iesgo[23,24,48,125,145]. Las Hipoacusias de g ado se e o a p o undo Discusión 151 ienen luga en el 2,13% de la población de iesgo, es deci un 0,77% po mil ecién nacidos en la población gene al [48]. En España, un es udio mul icén ico en 1991, median e la p ác ica de PEATC de ec ó que la incidencia de Hipoacusia, con umb ales supe io es a 30 dB HL, de causa p ena al o pe ina al, es 7,69% en la población de iesgo, lo que supone 2,8:1.000 en la población gene al [15, 28, 32, 47] y con umb ales supe io es a 60 dB el 2,13% [32]. El 23,6% de los ecién nacidos de nues o es udio p esen aban algún ipo de Hipoacusia supe io a 20 dB en elación con los esul ados del PEATC. El g ado de Hipoacusia según el PEATC iene una media de 52,69 dB pa a el oído de echo siendo 7,3% (n=4) le es, 10,9% (n=6) mode adas y 5,5% (n=3) p o undas. En el oído izquie do la media es de 51,67 dB siendo 3,6% (n=2) le es, 12,7% (n=7) mode adas, 1,8% (n=1) se e as y 3,6% (n=2) p o undas. Podemos e al compa a con odos es os abajos, que en nues o es udio el po cen aje de niños con ac o de iesgo AFHNI que p esen an Hipoacusia en po enciales, es supe io si se compa a con odos los g upos de iesgo en gene al de es e es udio, an o pa a Hipoacusias p o undas como pa a odos los g ados de pé dida audi i a. Es e po cen aje más al o puede debe se a que es amos compa ando el AFHNI de nues o es udio, en e a odos los ac o es de iesgo ag upados en los o os abajos, obje i ándose po an o el peso de es e an eceden e de iesgo en la incidencia de Hipoacusia. Po el con a io a lo comen ado, el D . San os, en su esis doc o al, encuen a un po cen aje de Hipoacusia del 31,64% en los niños con ac o de iesgo de AFHNI, que es más al o que el nues o y los o os es udios, pe o con el sesgo de no se niños de sc eening neona al uni e sal , sino se un po cen aje sob e niños emi idos a la consul a ORL an e la sospecha ya es ablecida de Hipoacusia.[254] La mediana del iempo de ealización de las dis in as p uebas audi i as desde el momen o del nacimien o ue on, 2 días pa a la p ime a o oemisión; 84,5 días pa a la segunda o oemisión; 87,7 días pa a la TEOAE en la Unidad de Hipoacusia; 238 días pa a el p ime PEATC y de 462 días pa a el segundo PEATC. Los da os apo ados po o os es udios sob e la edad media en ealiza el p ime ni el o “c ibado” es de 72 días Discusión 152 ± 46, con in e alo en e 1 y 560 días; y del segundo ni el o de “con i mación” es de 93 días ± 54, con in e alo en e 2-287 días; en población gene al.[43, 78] Según di e sos es udios, el 65% de los niños de ec ados po ac o es de iesgo en el p ime año de ida p esen aban o as discapacidades, incidencia signi ica i amen e supe io que la encon ada en los iden i icados po c ibado uni e sal y sin ac o es de iesgo (30%) que se ían los niños con el máximo po encial de ecupe ación [41], al no ene de iciencias añadidas a la Hipoacusia. No obs an e, po es a misma azón, los niños con ac o es de iesgo deben ene un seguimien o más es echo en los p ime os años de ida. El JCIH en el año 2000 de ine los ac o es que aumen an el iesgo de de iciencia audi i as [15,72]. Uno o más de es os ac o es se an a p esen a en e el 6% y el 8% de los ecién nacidos. En es e g upo, la incidencia de so de a es mayo que en o os niños y en e el 2,5% al 5% iene un diagnós ico de pé dida audi i a impo an e[15]. En e el 50 y 75% de los niños con Hipoacusia bila e al mode ada a p o unda ienen uno o más ac o es de iesgo, siendo en e el 4 -7% del o al de la población[78]. P ok y E enbe g e al., encuen an que la asa de Hipoacusia neu osenso ial en e los RN que p esen an algún ac o de iesgo asociado es de 1-2% [27,255]. Ohl e al., en 2009 es udia un o al de 1.461 ecién nacidos con uno, dos o más ac o es de iesgo asociados a la p esencia de Hipoacusia neu osenso ial y encuen a que las asociaciones de dos o más ac o es de iesgo aumen an signi ica i amen e la pé dida de audición bila e al [256]. Bielecki e al., ambién obse a una mayo incidencia de Hipoacusia neu osenso ial en ecién nacidos que p esen an ac o es de iesgo audi i o en un análisis ealizado a 5.282 ecién nacidos; mues a una ecuencia de 3,15-3,51% de Hipoacusia neu osenso ial en aquellos ecién nacidos con uno o dos ac o es de iesgo y un 5.4-5.6% cuando p esen aban es o cua o ac o es de iesgo asociados, mien as que los ecién nacidos con cinco o más ac o es de iesgo la p obabilidad casi se duplicaba 9,46-10,53% [257]. También concluye, que pa a la al e ación audi i a, los ac o es de iesgo más comunes en o den de impo ancia son el uso de los medicamen os o o óxicos, la p ema u idad, el muy bajo peso al nacimien o y la es ancia en UCIN más de 7 días [257]. Tiensoli e al., encuen a que los p incipales Discusión 153 ac o es de iesgo elacionados con los ecién nacidos iden i icados con p oblemas de audición ue on el uso de medicación o o óxica en p ime luga , seguidos po la es ancia en incubado as, la necesidad de en ilación mecánica y el peso in e io a 1.500 g amos al nacimien o [258]. Bo koski S. e al. encuen a que, en odos los niños con diagnós ico de Hipoacusia neu osenso ial el peso in e io a 1.500 g amos siemp e se ió asociado a uno o dos ac o es de iesgo audi i o más, siendo el uso de medicación o o óxica y la p esencia de hipe bili ubinemia los más ecuen es [259,260]. En ninguno de es os es udios se menciona en las p ime as posiciones de ac o de iesgo el AFHNI. En nues o es udio, de los ecién nacidos que p esen a on Hipoacusia (n=9), enían o o ac o de iesgo de Hipoacusia clásico, añadido al AFHNI, el 33,33% (n=3). Los ecién nacidos que p esen a on Hipoacusia enían de media 1,56 (±1,01) ac o es de iesgo de Hipoacusia clásicos, mien as que los no mooyen es p esen a on una media de 1,37 (±0,68) ac o es de iesgo clásicos. No ob enemos elación es adís icamen e signi ica i a de padece Hipoacusia en e los niños que ienen más de un ac o de iesgo y los que sólo ienen AFHNI. Bo skoski e al. encuen a en su es udio sob e el ac o de iesgo de bajo peso al nace en la población de Las Palmas, la asociación a o os ac o es de iesgo en el 25% de los ecién nacidos. La medida en que sólo el muy bajo peso al nace aumen a la p e alencia de Hipoacusia neu osenso ial en el pe íodo neona al sigue siendo poco cla o. Resul ados de a ios es udios concluyen que la combinación de ac o es de iesgo y el es ado gene al de los ecién nacidos más que sólo el bajo peso al nace son undamen ales en el desa ollo de Hipoacusia neu osenso ial. [259] O iedo e al. encuen an en su es udio sob e el ac o de iesgo de o o oxicidad en la población de Las Palmas la asociación a o o ac o de iesgo en el 90% de los niños del o al de ecién nacidos del es udio. En nues o es udio el 29,1% de los ecién nacidos enía asociación a o o ac o de iesgo. Es ecuen e la coexis encia en niños de bajo peso, la p ema u idad, la es ancia en UCIN o el uso de alguna medicación o o óxica pe o no el AFHNI que es, p obablemen e, el ac o de iesgo más independien e.