Valoración de la reserva funcional pancreática en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 sometidos a cirugía programada no digestiva abdominal

UNIVERSIDAD DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIA FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO DE CIENCIAS MÉDICAS Y QUIRÚRGICAS PROGRAMA DE DOCTORADO: Avances en Traumatología. Medicina del Deporte. Cuidados de Heridas (Interdepartamental). Bienio: 2007/2008 Título de la Tesis “VALORACIÓN DE LA RESERVA FUNCIONAL PANCREÁTICA EN PACIENTES CON DIABETES MELLITUS TIPO 2 SOMETIDOS A CIRUGÍA PROGRAMADA NO DIGESTIVA ABDOMINAL” Tesis doctoral presentada por Dª. Gema María Hernanz Rodríguez Dirigida por el Prof. Dr. D. Aurelio Rodríguez Pérez Dirigida por el Prof. Dr. D. Pedro Luis de Pablos Velasco Director Director Doctoranda Las Palmas de Gran Canaria, 14 de Octubre de 2015 VALORACIÓN DE LA RESERVA FUNCIONAL PANCREÁTICA EN PACIENTES CON DIABETES MELLITUS TIPO 2 SOMETIDOS A CIRUGÍA PROGRAMADA NO DIGESTIVA ABDOMINAL Universidad de Las Palmas de Gran Canaria Departamento de Ciencias Médicas y Quirúrgicas Tesis presentada para optar al grado de Doctor por la Universidad de Las Palmas de Gran Canaria Gema María Hernanz Rodríguez Directores de la tesis: Prof. Dr. D. Aurelio Rodríguez Pérez Prof. Dr. D. Pedro Luis de Pablos Velasco Agradecimientos Quiero expresar a las siguientes personas mi más sincero agradecimiento por su colaboración en la realización de esta tesis y dar las gracias de antemano a aquellos no mencionados que han sido partícipes en el desarrollo de la misma. En primer lugar, al Prof. Dr. Aurelio Rguez Pérez, director de esta tesis, por todo el tiempo que me ha dedicado, su paciencia infinita, sus meticulosas correcciones de las que tanto he aprendido y los ánimos constantes. Al Prof. Dr. Pedro de Pablos Velasco, director de esta tesis, por su cariño, amabilidad y entusiasmo, así como por todo el apoyo académico prestado sin el que no hubiera podido realizar este trabajo. A Miguel Ángel García, estadístico de la Unidad de Investigación del H.U.G.C. Dr. Negrín, por su trabajo y su paciencia respondiendo a mis preguntas. A Doña Berta Santana, enfermera de pruebas funcionales, por su cortesía en la realización de la analítica sanguínea, así como al Dr. Losada del Servicio de Análisis Clínicos, por su labor y entusiasmo. A todos los pacientes diabéticos que amablemente quisieron participar en este estudio. A la dirección del H.U.G.C. Dr. Negrín, que mostró su conformidad para la realización de esta investigación. A mi madre y a mi tía Cristina por inculcarme desde pequeña el amor a los libros, enseñarme el valor del esfuerzo y la importancia de la profesionalidad independientemente del trabajo que realices. A mi hermana Mónica, por su cariño y fe en mis posibilidades. A mi amiga Mar, por todos los momentos compartidos y la alegría que me producen nuestros reencuentros. A todos los amigos que he encontrado en Gran Canaria, que constituyen mi nueva familia. Y a ti Pablo, por mantener siempre la esperanza cada vez que yo la pierdo, iluminar los días grises con tu presencia y tu amor. Índice Página 1. INTRODUCCIÓN ................................................................................................ 1 1.1 D ESCRIPCIÓN ANATÓMICA Y FUNCIONAL DEL PÁNCREAS ............................. 1 1.1.1 Secreción de insulina ............................................................................ 2 1.1.2 Receptores de insulina .......................................................................... 6 1.1.3 Metabolismo de la glucosa .................................................................... 8 1.1.4 Péptido C ............................................................................................. 12 1.2 D IABETES M ELLITUS ........................................................................................... 18 1.2.1 Definición de diabetes mellitus ............................................................ 18 1.2.1.1 Diabetes mellitus tipo 1 (DM1) ...................................................... 22 1.2.1.2 Diabetes mellitus tipo 2 (DM2) ...................................................... 23 1.2.2 Historia natural de la diabetes mellitus ................................................ 25 1.2.3 Complicaciones de la diabetes mellitus ............................................... 28 1.2.3.1 Complicaciones Macrovasculares ................................................. 28 1.2.3.2 Complicaciones Microvasculares .................................................. 30 1.2.3.2.1 Retinopatía Diabética .............................................................. 32 1.2.3.2.2 Nefropatía Diabética ............................................................... 33 1.2.3.2.3 Neuropatía Diabética .............................................................. 35 1.2.4 Costes de la diabetes mellitus ............................................................. 35 1.2.5 Tratamiento de la diabetes mellitus ..................................................... 42 1.2.5.1 Antidiabéticos orales (ADOs) ........................................................ 43 1.2.5.2 Fármacos parenterales ................................................................. 45 1.3 H IPERGLUCEMIA POSTQUIRÚRGICA ................................................................ 47 1.3.1 Control de la hiperglucemia postquirúrgica en UCI ............................ 52 1.4 D ETERMINACIONES ANALÍTICAS DE INTERÉS EN LA DIABETES MELLITUS . 61 1.4.1 Determinación de péptido C ................................................................ 61 1.4.2 Hemoglobina glicosilada (HbA1c) ....................................................... 62 1.4.3 Homeostasis model assessment (HOMA) ........................................... 67 2. OBJETIVOS ........................................................................................................... 73 2.1 O BJETIVO P RIMARIO .......................................................................................... 75 2.2 O BJETIVOS S ECUNDARIOS ................................................................................. 75 3. MATERIAL Y MÉTODO ................................................................................... 77 3.1 D ISEÑO DEL ESTUDIO ........................................................................................ 79 3.1.1 Criterios de exclusión .......................................................................... 80 3.1.2 Consideraciones éticas ........................................................................ 81 3.2 P ROTOCOLO DEL ESTUDIO ................................................................................ 81 3.2.1 Periodo preoperatorio .......................................................................... 81 3.2.2 Test de Glucagón ................................................................................ 83 3.2.2.1 Propiedades farmacodinámicas .................................................... 84 3.2.2.2 Propiedades farmacocinéticas....................................................... 85 3.2.3 Toma de la muestra ............................................................................. 85 3.2.4 Técnica de medición del péptido C ...................................................... 86 3.2.5 Intraoperatorio ..................................................................................... 87 3.2.5.1 Monitorización del paciente ........................................................... 87 3.2.5.2 Inducción ....................................................................................... 88 3.2.5.3 Mantenimiento anestésico ............................................................. 89 3.2.5.4 Fin del procedimiento anestésico .................................................. 89 3.2.6 Periodo Postoperatorio ........................................................................ 90 3.2.7 Variables del Estudio ........................................................................... 90 3.2.7.1 Datos preoperatorios .................................................................... 90 3.2.7.2 Datos del intraoperatorio ............................................................... 92 3.2.7.3 Datos del postoperatorio inmediato ............................................... 92 3.2.7.4 Recogida de datos postoperatorios (tras ser dado de alta) ........... 93 3.3 A NÁLISIS DE LOS DATOS ESTADÍSTICOS .......................................................... 93 4. RESULTADOS ...................................................................................................... 95 4.1 D ESCRIPCIÓN DE LA SERIE ................................................................................. 97 4.1.1 Análisis descriptivo .............................................................................. 98 4.1.1.1 Características generales de los pacientes ................................... 98 4.1.1.1.1 Sexo ...................................................................................... 100 4.1.1.1.2 Edad ..................................................................................... 101 4.1.1.1.3 Años de diagnóstico de la DM2 ............................................ 101 4.1.1.1.4 Familiares diabéticos de primer grado .................................. 102 4.1.1.1.5 Familiares diabéticos con cualquier parentesco ................... 102 4.1.1.1.6 Escala de la Sociedad Americana de Anestesiología (ASA) 103 4.1.1.1.7 Índice de masa corporal (IMC) .............................................. 104 4.1.1.1.8 Otras comorbilidades ............................................................ 104 4.1.1.2 Diagnóstico prequirúrgico de los pacientes ................................. 106 4.1.1.3 Especialidad quirúrgica ............................................................... 107 4.1.1.4 Procedimiento quirúrgico ............................................................ 108 4.1.1.5 Tratamiento con fármacos hipoglucemiantes orales ................... 110 4.1.1.6 Insulinización de los pacientes .................................................... 111 4.1.1.7 Otros tratamientos ....................................................................... 113 4.1.1.8 HOMA-B preoperatorio ............................................................... 115 4.1.1.9 HOMA-B postoperatorio .............................................................. 115 4.1.1.10 Diferencias entre HOMA-B pre y postoperatorio ....................... 115 4.1.1.11 HOMA-IR preoperatorio ............................................................ 116 4.1.1.12 HOMA-IR postoperatorio ........................................................... 116 4.1.1.13 Diferencias entre HOMA-IR pre y postoperatorio ...................... 116 4.1.1.14 Tiempo quirúrgico ..................................................................... 117 4.1.1.15 Tiempo de anestesia ................................................................. 117 4.1.1.16 Datos anestésicos intraoperatorios ........................................... 118 4.1.1.16.1 Tipo de anestesia ................................................................ 118 4.1.1.16.2 Premedicación .................................................................... 118 4.1.1.16.3 Inducción, mantenimiento anestésico y educción ............... 118 4.1.1.17 Ingreso postoperatorio y días de estancia hospitalaria ............. 122 4.1.1.18 Complicaciones ......................................................................... 123 4.1.1.18.1 Complicaciones intraoperatorias ......................................... 123 4.1.1.18.2 Complicaciones en el postoperatorio inmediato.................. 123 4.1.1.18.3 Complicaciones en planta de hospitalización ..................... 124 Índice de Tablas T ABLA 1. C OSTES DIRECTOS DE LA DM ............................................................................ 41 T ABLA 2: F ÁRMACOS A NTIDIABÉTICOS O RALES ................................................................ 45 T ABLA 3: T IPOS DE INSULINA ........................................................................................... 46 T ABLA 4: C ARACTERÍSTICAS GENERALES DE LOS PACIENTES ............................................. 99 T ABLA 5: D ISTRIBUCIÓN POR SEXO ................................................................................ 100 T ABLA 6: F AMILIARES DIABÉTICOS DE PRIMER GRADO ..................................................... 102 T ABLA 7: F AMILIARES DIABÉTICOS CON CUALQUIER PARENTESCO .................................... 103 T ABLA 8: E SCALA ASA DE LA MUESTRA .......................................................................... 103 T ABLA 9: D IAGNÓSTICO PREQUIRÚRGICO DE LOS PACIENTES ........................................... 106 T ABLA 10: D ISTRIBUCIÓN DE LOS PACIENTES POR ESPECIALIDAD QUIRÚRGICA .................. 107 T ABLA 11: P ROCEDIMIENTOS QUIRÚRGICOS ................................................................... 109 T ABLA 12: T RATAMIENTO DOMICILIARIO CON ADO .......................................................... 110 T ABLA 13: I NSULINIZACIÓN DE LA MUESTRA .................................................................... 111 T ABLA 14: T IPOS DE INSULINA DE LOS PACIENTES ........................................................... 112 T ABLA 15: O TROS FÁRMACOS DOMICILIARIOS ................................................................. 113 T ABLA 16: F ÁRMACOS A NTIHIPERTENSIVOS ................................................................... 114 T ABLA 17: F ÁRMACOS A NTIAGREGANTES ....................................................................... 114 T ABLA 18. C AMBIOS CUALITATIVOS EN LA RESERVA PANCREÁTICA ................................... 128 T ABLA 19: M ODIFICACIONES EN LA RESERVA PANCREÁTICA EN FUNCIÓN DEL SEXO ........... 131 T ABLA 20: M ODIFICACIONES EN LA RESERVA PANCREÁTICA Y ESCALA ASA ..................... 132 T ABLA 21: M ODIFICACIONES EN LA RESERVA PANCREÁTICA CON RESPECTO AL TIEMPO DE EVOLUCIÓN DE LA DM ............................................................................................ 134 T ABLA 22: M ODIFICACIONES EN LA RESERVA FUNCIONAL PANCREÁTICA DE PACIENTES INSULINIZADOS ....................................................................................................... 137 Abreviaturas • Acetil-CoA: Acetil coenzima A • ADA: American Diabetes Association. Asociación Americana de Diabetes • ADO: Fármaco antidiabético oral • AGE: Advanced glycosilation end product. Productos finales de glicosilación avanzada • ATP: Adenosin trifosfato • AUC: Área bajo la curva • Cr: Creatinina • CTGF: Connective tissue growth factor. Factor de crecimiento de tejido conectivo • Cys: Cisteína • DM1: Diabetes mellitus tipo 1 • DM2: Diabetes mellitus tipo 2 • DNA: Deoxyribonucleic acid. Ácido deoxirribonucleico • et al.: et alii. Y otros • FABPs: Fatty acid binding proteins. Proteínas de membrana de unión a ácidos grasos • FPG: Fasting plasma glucose. Glucemia plasmática en ayunas • FRCV: Factor de riesgo cardiovascular • g: Gramo • GAD: Glutamic acid decarboxilase. Anticuerpos anti glutamato decarboxilasa • GBA: Glucemia basal alterada • GFR: Glomerular filtration rate. Índice de filtrado glomerular • GH: Growth hormone. Hormona del crecimiento • GIP: Gastric inhibitory polypeptide. Polipéptido inhibidor gástrico • GLP-1: Glucagon-like peptide 1. Péptido similar al glucagón tipo 1 • Glut1: Glucose transporter type 1. Proteína transportadora de glucosa tipo 1 • Glut4: Glucose transporter type 4. Proteína transportadora de glucosa tipo 4 • Grb-2: Growth factor receptor-bound protein 2. Proteína de unión al receptor de factor de crecimiento tipo 2 • GTP: Guanosín trifosfato • HbA1c: Hemoglobina glicosilada • HLA: Human leukocyte antigen. Antígeno leucocitario humano • HNF: Hepatocyte nuclear factor. Factor nuclear de hepatocito • HOMA-B: Homeostasis model assessment of β cell function. Modelo homeostático de evaluación de la funcionalidad de la célula β pancreática • HOMA-IR: Homeostasis model assessment of insulin resistance. Modelo homeostático de evaluación de la resistencia a la insulina • HR: Hazard ratio • HTA: Hipertensión arterial • IA2: Tyrosine phosphatase 2. Anticuerpos anti-tirosin fosfatasa 2 • IC: Intervalo de confianza • ICA: Anticuerpo anti célula de los islotes • iDPP4: Inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 • IGF-1: Insulin-like growth factor -1. Factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 • IGF-2: Insulin-like growth factor-2. Factor de crecimiento similar a la insulina tipo 2 • IL: Interleukina • IMC: Índice de masa corporal • IRS: Insulin receptor substrate. Sustrato del receptor de insulina • ITG: Intolerancia a la glucosa • IV: Intravenoso • K + : Potasio • MAP kinasas: Mitogen-activated protein kinases. Proteínas quinasas activadas por mitógenos • MAU: Microalbuminuria • mg: Miligramo • min: Minuto • mmHg: Milímetros de mercurio • µg: Microgramo • MODY: Maturity onset diabetes of the young. Tipo de diabetes • Na + : Sodio • NF-kB: Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells. Factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas • ng: Nanogramo • nmol: Nanomol • NO: Óxido nítrico • NPH: Neutral protamine Hagedorn. Tipo de insulina • PI-3 kinasa: Fosfatidilinositol 3 cinasa • PKC: Proteína kinasa C • PPAR-γ: Peroxisome proliferator-activated receptor γ. Receptor activado por el proliferador de peroxisomas tipo γ • PTPN: Protein thyrosin phosphatase non-receptor. Proteína tirosina fosfatasa no receptora • RD: Retinopatía diabética • ROS: Reactive oxygen species. Especies reactivas de oxígeno • RP: Reserva pancreática • RR: Riesgo relativo • SED: Sociedad Española de Endocrinología • SHC: Src-homology-collagen proteins. Proteínas homólogas de colágeno • SOG: Sobrecarga oral de glucosa • SOS: Son of sevenless. Proteína hija de un conjunto de menos de siete genes. • SUR1: Receptor de sulfonilurea • TGF-β: Transforming growth factor-β. Factor de crecimiento transformante β • TNF: Tumor necrosis factor. Factor de necrosis tumoral • UCI: Unidad de Cuidados Intensivos • UI: Unidades internacionales • VEGF: Vascular endothelial growth factor. Factor de crecimiento vasculoendotelial • vs: versus 1. Introducción Introducción 1 1.1 Descripción anatómica y funcional del páncreas El páncreas es un órgano abdominal ubicado en el retroperitoneo que procede de la diferenciación del endodermo embrionario (1). Está en relación con la primera porción del intestino delgado y la curvatura mayor del estómago, el duodeno y con el bazo en sus diferentes regiones: cabeza, cuerpo y cola (2). Junto a las células estromales, histológicamente está compuesto por dos tipos principales de células parenquimatosas: las células acinares y las células de los islotes de Langerhans. Dichas células determinan las dos principales funciones de este órgano: una función exocrina llevada a cabo por las células acinares, destinada a la digestión y absorción de nutrientes; y una función endocrina, desempeñada por las células de Langerhans, encargadas de la secreción hormonal (3). Las células exocrinas constituyen la mayor parte del tejido pancreático. Producen proenzimas que se activan en el tubo digestivo para iniciar la digestión. Las enzimas activas son amilasas, proteasas, lipasas y nucleasas. Estos productos viajan desde los acinos por canalículos que van confluyendo en el conducto pancreático principal o de Wirsung, que drena en la ampolla de Vater. Las células endocrinas se agrupan en los islotes de Langerhans, descritos en 1869. Existen entre 30.000 y 1.500.000 de islotes en un páncreas humano adulto, lo que representa entre el 1-2% de la masa pancreática y supone alrededor de 1 g de tejido (4). Encontramos cuatro tipos principales de células endocrinas: células alfa (α), beta (β), delta (δ) y PP. Las células β son las más abundantes, constituyendo el 70-80% de la población celular. Se caracterizan por ser poliédricas, en forma de pirámide truncada, y habitualmente están muy granuladas, con gránulos secretores de 250 a 300 nm de diámetro. La insulina es el producto principal de estas células, pero no el único: al menos existen otros cien tipos de péptidos más. Las células α representan el 15-20% de las células de los islotes y desde un punto de vista embrionario, son las primeras en diferenciarse (5). Sus Introducción 2 gránulos son densos al microscopio electrónico. Se encargan de la producción de glucagón, que también es sintetizado como precursor, el proglucagón (2). Su secreción se estimula con la presencia de insulina y las concentraciones decrecientes de glucosa. Las células δ son más pequeñas que las α o β, están muy granuladas y suelen tener forma dendrítica. Se encargan de la producción de somatostatina. El grupo celular PP es el encargado de la producción del polipéptido pancreático y son las células con mayor variabilidad entre especies. En los seres humanos, los gránulos son alargados y muy electrodensos. 1.1.1 Secreción de insulina Las células β producen insulina, que se almacena como hexámeros en gránulos secretores con centro denso y halo claro al microscopio electrónico (6). La insulina es una molécula compuesta por dos cadenas (A y B, de 21 y 30 aminoácidos, respectivamente), unidas por dos puentes disulfuro entre residuos de cisteína (CysA7-CysB7 y CysA20-CysB19). Los gránulos inmaduros que contienen el precursor inmediato de la insulina, la proinsulina, aparecen con menor densidad y carecen de halo (2). Cuando las células β son estimuladas, los gránulos se unen a la membrana celular y la insulina se secreta por exocitosis. En el espacio extracelular los hexámeros se disocian y la insulina alcanza los capilares de los islotes. La glucosa es el principal factor regulador de la biosíntesis de insulina desde un punto de vista fisiológico. La glucosa entra en la célula β pancreática principalmente por un transportador, el GLUT1 (glucose transporter type 1) (7), donde es fosforilada por la hexokinasa IV o glucokinasa, la cual regula la entrada de la glucosa en el ciclo de la glucólisis y se considera el sensor de glucosa de las células β pancreáticas (8). El producto final de este ciclo es el piruvato, que puede convertirse en acetil-CoA por la piruvato deshidrogenasa o en oxalacetato por la piruvato carboxilasa (9). Ambas moléculas entran en el ciclo del ácido Introducción 3 tricarboxílico, cuyo resultado final es la generación de electrones que pasarán a la cadena respiratoria en la mitocondria y producirán ATP. En la membrana de las células β existen canales de potasio sensibles al ATP (K ATP ), que son heterooctámeros constituidos por cuatro unidades denominadas Kir6.2 que forman un poro, rodeadas por cuatro receptores de sulfonilureas, los SUR1 (10). Estos canales responden a la entrada de glucosa en estas células, cerrándose y produciendo la despolarización de la membrana plasmática. Este proceso causa la entrada de calcio al citosol, imprescindible para la secreción de insulina (8). Tras ello, los gránulos de insulina son aproximados a la membrana celular por mictrotúbulos (11) para su posterior secreción mediante exocitosis. Se ha postulado que el principal mecanismo por el que ocurre la exocitosis es a través de la vía SNARE, donde la proteína VAMP2 (vehicle associated membrane protein 2/sinaptobrevin) de las vesículas secretoras se une a la sintaxina 1 y la SNAP 25 (synaptosome-associated protein of 25 kDA) de la membrana plasmática (12). El primer precursor de la insulina es la preproinsulina (13), que contiene 24 aminoácidos que conforman un péptido señal. Éste dirige a la molécula de preproinsulina al retículo endoplásmico rugoso, donde dos endopeptidasas (tipo I y tipo II) y una exopeptidasa (carboxipeptidasa H) producen la proinsulina intacta (14, 15). La glucosa es el factor más importante para la velocidad de síntesis de la proinsulina (16), pero otros factores destacados son la GH, el glucagón y el GLP1 (17-19). La glucosa interviene en procesos tanto pre como postranscripcionales de la producción de proinsulina en diferente medida según la exposición de las células β a la misma sea corta (2-3 horas) o prolongada (mayor de 4 horas) (20). La escisión de la proinsulina genera insulina y péptido C en cantidades equimolares. Sin embargo, el aclaramiento de péptido C de la circulación sistémica es más lento que el de la insulina, por lo que su medición se emplea como marcador de la función de las células β pancreáticas (21, 22). Introducción 10 un gradiente de insulina de tres o cuatro veces superior entre la vena pancreática y la circulación sistémica (65). Además, otras enterohormonas potencian la liberación de la insulina, como son la colecistoquinina, el GLP1 ó el polipéptido gástrico inhibitorio. Estos fenómenos evidencian la estrecha relación funcional y anatómica de los órganos abdominales que intervienen en los complejos procesos de absorción y metabolismo de los nutrientes recibidos a través del aparato digestivo. Las hormonas contrainsulares actúan en el hígado estimulando tanto la glucogenolisis como la neoglucogénesis, pero su rapidez de acción es variable. El glucagón y las catecolaminas ejercen un rápido efecto durante la hipoglucemia y el ejercicio (66, 67), inhibiendo también la utilización de glucosa mediada por insulina y favoreciendo la lipólisis (68). El control a más largo plazo es realizado por la GH, el cortisol y las hormonas tiroideas (60). Los corticoides parecen ser necesarios de forma permisiva para la movilización de los depósitos de energía por las catecolaminas y el glucagón, más que ejerciendo un efecto regulador directo (69). La captación de glucosa en el estado de ayuno varía entre los tejidos, siendo el cerebro el órgano que mayor extracción sanguínea de glucosa realiza (un 9%). De hecho, en esta situación son tejidos insulino-independientes los que más captación de glucosa realizan (eritrocitos, enterocitos, células renales), alcanzando el 70% de la captación basal de glucosa (60). Por el contrario, en el músculo la captación de glucosa puede multiplicarse por 10 según el estado de inhibición que produzca la insulina. En reposo, el 80% de la energía muscular procede de la metabolización de las grasas (70). El periodo postprandial es el que ocurre entre las ingestas. Su estudio en condiciones experimentales ha sido complejo hasta que se describió la “técnica de clamp euglucémico” (71). Consiste en inyectar por vía intravenosa una infusión de insulina regular y, a los pocos minutos, infundir simultáneamente glucosa para crear una situación de normoglucemia hiperinsulinémica que arrojaría la tasa de captación de glucosa tisular. De este modo puede estimarse la sensibilidad o resistencia insulínicas. Introducción 11 Una variante a esta técnica es el “clamp hiperglucémico”, donde se eleva la glucemia plasmática hasta el punto deseado mediante infusión intravenosa. Se desarrolla una respuesta insulínica típicamente bifásica: una secreción precoz a los 10-15 minutos (presumiblemente por insulina preformada) y otra mantenida y progresiva a expensas de la estimulación de las células β pancreáticas. El valor obtenido en hiperglucemia hiperinsulinémica orienta sobre la disponibilidad glucémica corporal. En el estado postprandial, la glucosa y los ácidos grasos libres compiten por ser los sustratos energéticos de los tejidos insulinodependientes. Un aumento de la glucemia produce un incremento de la captación de glucosa tisular y una reducción de la liberación de ácidos grasos al torrente sanguíneo. A ello contribuye también la secreción de insulina acompañante, que limita aún más la lipólisis. Sin embargo, un aumento de los ácidos grasos libres potencia la oxidación lipídica, reduce la oxidación del piruvato y la glucólisis y disminuye la disponibilidad de glucosa insulinodependiente (72). Los aminoácidos tienen un papel menos importante en esta competición como sustratos energéticos, pero son capaces de limitar la utilización de la glucosa como combustible metabólico (73). El músculo estriado es el principal reservorio de aminoácidos corporales (74) y la degradación de éstos se inicia cuando se reducen las concentraciones de insulina (75). Los de mayor relevancia son la glutamina y la alanina. La última es captada directamente por el hígado, mientras que la primera es captada en el intestino y transformada en alanina o dirigida a la neoglucogénesis (59). También el riñón capta la glutamina con fines energéticos y para neutralizar el ácido urinario. Si el ayuno se prolonga, el músculo y otros tejidos desplazan su metabolismo al empleo de los lípidos, mientras que el cerebro utiliza otra fuente de energía: los cuerpos cetónicos (acetoacetato e hidroxibutirato). Se producen a partir de acetil-CoA por la beta-oxidación de los ácidos grasos en el hígado favorecida por el glucagón (76). Son hidrosolubles y atraviesan la barrera hematoencefálica. Gracias a esta adaptación el ser humano puede tolerar ayunos de más de 60 días. Introducción 12 Cuando el aporte glucémico se realiza mediante ingesta oral, la velocidad de transferencia de glucosa del estómago al hígado depende del vaciado gástrico, que está regulado por factores como el volumen, la temperatura y la osmolaridad en la que se presente la glucosa ingerida. La absorción intestinal de glucosa es rápida y se ve favorecida por la presencia de cloruro sódico (77). La captación hepática de glucosa aumenta con la hiperglucemia portal, lo cual no es obstáculo al paso de la glucosa a la circulación sistémica. De lo anterior se desprende que el único factor verdaderamente limitante del paso de la glucosa oral a la circulación general es la velocidad del vaciado gástrico. Tras la ingesta oral de glucosa, se observa un pico en la glucemia plasmática a los 30-45 minutos con una elevación detectable hasta 210 minutos (78). El aporte oral de glucosa activa mecanismos hipoglucemiantes endógenos más potentes que cuando el aporte de glucosa es parenteral. La glucosa que alcanza la circulación sistémica se dirige a distintos tejidos. El 50-66% de ésta es captada por tejidos periféricos, yendo el resto a los tejidos del territorio esplácnico (79). Si la ingesta de glucosa es rápida y se produce un incremento de la secreción de insulina, la proporción de glucosa captada en los tejidos periféricos es aún mayor. 1.1.4 Péptido C Como se ha descrito anteriormente, el primer precursor de la insulina es la preproinsulina. Ésta es metabolizada en el retículo endoplasmático rugoso a proinsulina, la cual es sometida a la acción enzimática de las endopeptidasas tipo I y II y de la carboxipeptidasa H para producir, en concentraciones equimolares, insulina y péptido C. El péptido C ha sido empleado como marcador indirecto de la función β pancreática en numerosos estudios tanto en DM1 como en DM2. De hecho, una ventaja para su utilización es que su medición puede llevarse a cabo incluso en pacientes en tratamiento con insulina, ya que la secreción endógena por las céluas β puede estimarse sin riesgo de interferencia por la insulina exógena. Introducción 13 Esto no sería posible si únicamente pudiera cuantificarse la insulina circulante. Además, se ha postulado que el propio péptido C puede ejercer diferentes acciones metabólicas sobre la utilización de la glucosa y la secreción de la insulina, algunos de ellos mediados por su efecto sobre la Na + -K + -ATPasa de múltiples tejidos (80-82). En pacientes con DM1 se ha observado que la producción de péptido C puede mantenerse durante décadas. En el Joslin Medalist Study (83) incluyen a 411 pacientes con DM1 definida por un fenotipo compatible (edad media al diagnóstico 11 años; IMC promedio 26 kg/m 2 ), con HLA-DR3 ó DR4 positivos y con anticuerpos para IA2 (tyrosine phosphatase 2) o GAD (glutamic acid decarboxilase) positivos. A pesar de la duración de la DM1 más de 50 años, objetivan una secreción remanente de péptido C detectable en el 67,4% de los participantes. Unos niveles de péptido C más elevados determinados al azar se asocian a una HbA1c más baja al diagnóstico, menor edad al inicio de la DM1 y una mejor respuesta del péptido C a la comida mixta. En una revisión realizada por Maraschin (84) et al. describen la medición de péptido C como método diagnóstico de DM1. Consideran que corresponden a este tipo de DM los valores menores de 1,8 ng/dl tras la administración de 1 mg de glucagón intravenoso ó menores de 1,5 ng/dl tras test de tolerancia oral a una comida mixta. Recomiendan realizar la determinación cuando la glucemia plasmática se encuentre entre 70-200 mg/dl. La producción de péptido C puede ser indicadora de la evolución de la DM1 (85), de tal forma que el mantenimiento de la secreción de dicha sustancia se asocia con un subgrupo de pacientes en los que la masa de células β estaría mejor preservada y, por tanto, tendrían menor probabilidad de desarrollar complicaciones. Se observa un decremento más rápido de la secreción de péptido C con los genotipos HLA A24-DQA1-03 y el genotipo DR9 y con alteraciones en el PTPN-P22 (protein thyrosin phosphatase nonreceptor type 2). Un análisis post hoc del estudio DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) realizado por Steffes et al. (86) indica que los pacientes con una secreción más alta de péptido C tras ingesta de comida mixta presentan menores tasas de incidencia de nefropatía y retinopatía diabéticas. Además, si la Introducción 14 respuesta de péptido C tras estímulo es mayor a 0,2 nmol/l, la prevalencia de hipoglucemia es un 30% menor. Tomando como referencia los datos del trabajo anterior, Greenbaum et al. (87) son capaces de identificar a un subgrupo de pacientes con DM1 en los cuales la función pancreática de células β está conservada (péptido C tras estímulo mayor de 0,6 ng/ml ó basal mayor de 0,23 ng/ml). Proponen desarrollar medidas de preservación de las células β en estos pacientes para mejorar el control glucémico a largo plazo y tratar de reducir las complicaciones de la DM. La “American Diabetes Association” (ADA) afirma en 2004, tras una reunión de su grupo de trabajo, que el péptido C es la medida más adecuada para determinar la preservación de las células β en los pacientes con DM1 (88). Los argumentos que apoyan esta afirmación son principalmente dos: la baja tasa de extracción hepática del péptido C en comparación con la insulina, ya que es excretado completamente por el riñón y su vida media (de unos 30 minutos), muy superior a la de la insulina. Los modernos métodos de medición de esta proteína presentan gran reproducibilidad y escasa variabilidad, por lo que se ha generalizado su estandarización. En el documento destacan que la secreción de péptido C durante el primer año tras el diagnóstico puede mantenerse cuando se insuliniza precozmente a los pacientes y debe ser un objetivo a conseguir. Sin embargo, puntualizan que los datos hasta los 15 años de evolución provienen casi exclusivamente de los resultados del DCCT (ya comentados). Consideran que la determinación basal del péptido C puede ser insuficiente para detectar cambios producidos por el tratamiento, por lo que proponen tests dinámicos. Principalmente, sugieren la medición del péptido C a los 6 minutos de una infusión intravenosa de glucagón o tras 2 horas de la ingestión de una comida mixta. Recomiendan que la muestra sea aislada de la sangre total en unas pocas horas para evitar la degradación proteolítica del péptido C por las enzimas sanguíneas y sugieren que su procesado se realice en menos de un mes. Greenbaum et al. (89) estudian la respuesta del péptido C tras la ingesta de una comida mixta comparada con la infusión intravenosa de glucagón. Observan que ambos métodos producen aumentos de la concentración plasmática de péptido C y son altamente reproducibles, aunque la ingesta oral Introducción 15 produce mayores elevaciones del péptido C. Cuando el estímulo empleado es la comida mixta, el aumento observado es marcado durante la primera hora y más sostenido durante la segunda hora del estudio. Con la administración intravenosa de glucagón, el pico se alcanza a los 6 minutos. Un subgrupo de pacientes prefiere el test intravenoso por su corta duración y sencillez, fundamentalmente cuando la edad es superior a los 18 años. Aparte de emplearse en sujetos con DM1, el péptido C también se utiliza como marcador de función residual de las células β pancreáticas en la DM2. En esta patología, la masa de células β tiende a disminuir con el tiempo, por lo que cuantificarlas podría definir la actitud terapéutica en muchos pacientes. Uno de los enfoques estudiados es la posibilidad de predecir la necesidad de tratamiento con insulina en los pacientes con DM2. Saisho et al. (22) siguen a 579 pacientes durante una media de 4,5 años y miden el péptido C plasmático (en ayunas y postprandial) y urinario. Al final del estudio, un 62,9% de los pacientes recibe insulinoterapia. Observan que los niveles de péptido C basales, postprandiales y urinarios son significativamente más bajos en los pacientes que reciben insulina. El parámetro que mejor correlación presenta es el “índice de péptido C postprandial” (definido por los investigadores con la fórmula: [péptido C postprandial / glucemia postprandial] x 100). En otro trabajo del mismo grupo tratan de relacionar el péptido C con el control glucémico a largo plazo en la DM2 (22). Realizan un análisis retrospectivo de 513 pacientes seguidos durante 2 años. Los índices urinarios y plasmáticos de péptido C son más altos en el grupo de mejor control glucémico. De hecho, observan una relación negativa entre el índice de péptido C postprandial y la HbA1c, tanto si los pacientes están en tratamiento con insulina como si no se incluye en su tratamiento. La asociación de los niveles de péptido C con los antecedentes familiares de DM2 son estudiados por Chung et al. (90). En una muestra de 1.350 pacientes se halla una asociación estadísticamente significativa en aquéllos que presentan antecedentes familiares de DM2 (a mayor duración de la diabetes tienen mayores niveles de HbA1c y glucemia plasmática en ayunas y menores niveles de péptido C), que no se observa cuando no existen antecedentes. La Introducción 16 asociación entre péptido C y antecedentes familiares de DM2 permanece a pesar de ajustar por edad, sexo, HbA1c, niveles de ácidos grasos libres, duración de la diabetes e IMC. Otro aspecto estudiado es el efecto de distintos fármacos hipoglucemiantes sobre la capacidad secretora del páncreas a lo largo del tiempo. En un estudio llevado a cabo en Suecia por Alvarsson (91) se compara el efecto sobre las células β pancreáticas de la insulina y la glibenclamida. Incluyen a 49 pacientes que son seguidos durante más de 6 años. En el grupo de la glibenclamida, la dosis media al inicio es de 3,5 mg/día y al final del estudio alcanza los 6 mg/día. En el grupo de la insulina, la dosis inicial es de 20,1 UI/día, llegando a 33,4 UI/día al finalizar el seguimiento. Este aumento de dosis es significativo en ambos grupos. No hay cambios significativos en la HbA1c. Para la determinación del péptido C, la prueba de estímulo se realiza con glucagón intravenoso. Encuentran una mayor reducción de la secreción de péptido C en el grupo que recibe glibenclamida (p<0,05). En un estudio publicado en 2011 (92) estudian la función β pancreática en pacientes que reciben vildagliptina o placebo. Reclutan a 59 pacientes que reciben vildagliptina 100 mg/día o placebo durante 52 semanas. El objetivo primario es medir la secreción de péptido C estimulada con arginina en situación hiperglucémica. La vildagliptina muestra una mayor secreción de péptido C respecto al placebo (p=0,03) en el objetivo primario, así como tras estímulo con glucosa. Fukui et al. (93) estudian la reserva de función β pancreática a lo largo del tiempo en una serie de 33 pacientes japoneses con DM2. En ellos determinan el péptido C en ayunas (FCPR), a los 6 minutos tras inyección de glucagón (6MCPR) y el incremento de péptido C (∆CPR, definido como la diferencia entre 6MPCR y CPR). El 42% de los pacientes son varones, con edad media de 59 años, IMC de 24 kg/m 2 , glucemia basal de 176 mg/dl, HbA1c 10,1%, duración media de la DM2 al inicio del estudio de 8,4 años y al concluir el mismo, de 18,9 años. Al finalizar el estudio se había incrementado el uso de metformina respecto al inicio (6% vs 35%, p<0,05), así como el de DPP4i (0% vs 16%, p<0,05) e insulina (10% vs 61%, p<0,0001). Durante el seguimiento de los pacientes se Introducción 17 observa reducción del FCPR, 6MCPR y del ∆CPR (p<0,05, p<0,005 y p<0,0005, respectivamente). Además, el cambio en el ∆CPR es significativamente mayor que el FCPR (-0,062 ng/ml/año vs -0,025 ng/ml/año, p<0,05). Con estos datos los autores confirman que la función de las células β pancreáticas se deteriora paulatinamente en los sujetos con DM2. Otro grupo japonés (94) estudia la futura necesidad de insulinización tras 6 meses de seguimiento en pacientes con DM2 según: IMC, glucemia plasmática en ayunas (FPG), péptido C sérico (sCPR), índice de péptido C [iCPR=(100 x CPR) / FPG] y péptido C urinario (uCPR). Se agrupa a los pacientes según terciles y se comparan los valores estudiados con el tercil inferior, considerando los valores como variables continuas. Reclutan 92 pacientes ingresados en un centro hospitalario por mal control de la DM2 en los que se ajusta o modifica su tratamiento previo. Sus características basales son las siguientes: el 76,9% de la muestra es de sexo masculino, edad media de 62 años, evolución media de la DM2 de 9,54 años, el 61,5% recibe sulfonilureas y el 19,2% toma biguanidas, IMC de 22,3 kg/m 2 , HbA1c media de 10,9% y FPG (glucemia plasmática basal) de 235,8 mg/dl. Los pacientes insulinizados al final del seguimiento son varones, en tratamiento con pioglitazona, con insulinoterapia durante el ingreso y al alta hospitalaria. Para valorar los parámetros objetivo se lleva a cabo una regresión logística múltiple para estimar los odds ratios y los intervalos de confianza. En el modelo sin ajustar todos los parámetros se relacionan con la insulinización al final del estudio. Tras ajustar por género, edad e IMC, los odds ratio del tercil superior vs tercil inferior son de 0,12 para IMC (IC 95% 0,03-0,52, p=0,002), 17 para FPG (IC 95% 3,27-88,7, p=0,001), 0,12 para sCPR (IC 95% 0,02-0,71, p=0,018), 0,09 para el iCPR (IC 95% 0,02-0,56, p=0,008) y de 0,03 para el uCPR (IC 95% 0,0-0,24, p<0,001). Adicionalmente, se calculan las áreas bajo la curva (AUC) para determinar la capacidad predictiva de estos parámetros. El iCPR presenta un AUC superior a la del sCPR, sugiriendo una mejor estimación cuando se tiene en cuenta la FPG. Estos datos nos permiten deducir que los sujetos con mayor reserva de células β pancreáticas tendrán menos probabilidades de ser tratados con insulina en este estudio. Los posibles usos clínicos del péptido C han sido revisados recientemente por A. G. Jones y A.T. Hattersley (95). En este trabajo se resalta la amplia Introducción 18 experiencia en la determinación del péptido C en muy diferentes aspectos de la DM. Se describe como indicador de la secreción insulínica pancreática cuando se mide tanto en condiciones basales como tras infusión intravenosa de glucagón. Incluso se menciona su determinación en orina, como ha sido el caso en algunos de los trabajos previamente comentados. Los autores de esta revisión proponen que el péptido C podría emplearse para diferenciar entre DM1 y DM2, para identificar a pacientes con DM tipo MODY (maturity onset diabetes of the young), determinar la necesidad de mantener a pacientes con DM2 únicamente con hipoglucemiantes orales o iniciar tratamiento con insulina, detectar a sujetos con tendencia a la cetosis, cuantificar la mejoría del metabolismo glucémico tras cirugía bariátrica o para estimar la funcionalidad del injerto en el transplante de páncreas. Toda la evidencia comentada apoya el uso del péptido C como parámetro fiable para la estimación de la capacidad secretora remanente de las células β pancreáticas en sujetos con DM. Además, con este método se han explorado diferentes aspectos de la evolución y el tratamiento de la DM2, convirtiéndolo en una determinación válida para encontrar diferencias en los grupos de pacientes estudiados en este trabajo de investigación. 1.2 Diabetes Mellitus 1.2.1 Definición de diabetes mellitus La diabetes mellitus (DM) se define como un estado de hiperglucemia crónica con alteración del metabolismo de los glúcidos, las proteínas y las grasas como consecuencia de un defecto en la secreción o la acción de la insulina, o ambos (96), que va a estar asociado con lesión, disfunción e insuficiencia de diferentes órganos, especialmente los riñones, el corazón, los vasos sanguíneos, el sistema nervioso y la retina. Actualmente se aceptan los criterios de la American Diabetes Association (ADA) para diagnosticar y clasificar la DM (97): Introducción 19  Glucemia plasmática en ayunas mayor de 125 mg/dl.  HbA1c mayor de 6,5%.  Glucemia plasmática al azar mayor de 200 mg/dl acompañada de síntomas.  Glucemia a las 2 horas tras una sobrecarga oral de glucosa (SOG) de 75 g superior a 200 mg/dl. Todas las determinaciones deben repetirse para confirmar el diagnóstico. A continuación se expone la clasificación etiológica de la diabetes mellitus de la ADA, cuya última revisión se ha publicado en el año 2014: I. Diabetes tipo I (debido a destrucción de la célula β, normalmente lleva a una deficiencia absoluta de insulina): A. Mediada inmunológicamente. B. Idiopática. II. Diabetes tipo 2 (puede variar desde la resistencia a la insulina con relativa deficiencia de insulina a un defecto secretor predominantemente con resistencia a la insulina). III. Otros tipos específicos A. Defectos genéticos de la función celular β 1. MODY 3 (cromosoma 12, HNF-1α) 2. MODY 1 (cromosoma 20, HNF-4α) 3. MODY 2 (cromosoma 7, glucokinasa) 4. Otras formas raras de MODY 5. Diabetes neonatal transitoria 6. Diabetes neonatal permanente 7. Alteraciones del DNA mitocondrial 8. Otras Introducción 26 criterios de la ADA; si fuera mayor de 200 mg/dl sería diagnóstica de DM). En este caso se definiría una intolerancia a la glucosa (ITG). Ferrannini et al. (116) publican en 2005 un trabajo basado en datos de clamp euglucémico. En éste se demuestra que la sensibilidad a la glucosa de las células β pancreáticas disminuye marcadamente mucho antes de alterarse la glucemia plasmática. Los autores lo asocian con el aumento de peso de los sujetos (cuando el IMC es mayor de 25 kg/m 2 ). También se observa que la secreción insulínica aumenta marcadamente cuando los sujetos pasan de la normotolerancia a la intolerancia a la glucosa, cayendo en picado posteriormente con el diagnóstico de DM. En otros casos, la primera manifestación es una elevación de los niveles de glucemia en ayunas, condición conocida como glucemia basal alterada (GBA), la cual representa otra manifestación clínica del deterioro del metabolismo glucémico. En un estudio llevado a cabo por Kanat et al (117), se valoran las posibles diferencias en la función β pancreática de sujetos con GBA e intolerancia a la glucemia (ITG) mediante SOG y clamp hiperglucémico. Incluyen 172 pacientes de entre 37 y 46 años, con predominio de mujeres e IMC entre 30,4-31,2 kg/m 2 . Observan que los defectos en la secreción de insulina son diferentes en ambos casos. Los sujetos con GBA tienen un grave compromiso de la primera fase de secreción de insulina tras la administración de glucosa oral o intravenosa. Por el contrario, la segunda fase de secreción de insulina tras SOG o en el clamp hiperglucémico es comparable a los sujetos con tolerancia normal a la glucosa. El grupo de pacientes con ITG presenta alteración tanto de la primera como de la segunda fase de secreción de insulina con glucosa oral o intravenosa. Respecto a los sujetos normotolerantes, los pacientes con GBA o con ITG tienen una sensibilidad de la célula β a la glucosa muy reducida. Cuando esta situación evoluciona hacia una hiperglucemia diagnóstica de DM2, la reserva pancreática es aproximadamente del 50% del total de células β originales (118). Concomitantemente a estos fenómenos, el sujeto con DM suele presentar hipertensión arterial, dislipemia u otras comorbilidades propias del síndrome metabólico en el momento del diagnóstico de la enfermedad (por cualquiera de Introducción 27 los métodos aceptados y descritos anteriormente). He aquí la importancia del buen control metabólico de los pacientes con DM, quienes se beneficiarán no sólo de una menor incidencia de complicaciones micro y macrovasculares a largo plazo, como se expondrá a continuación, sino también por la posibilidad de ralentizar la evolución de la enfermedad, con la consiguiente disminución de la necesidad de empleo de fármacos. Por este tipo de presentación larvada de la DM2 se recomienda que el cribado de complicaciones se lleve a cabo desde el diagnóstico, ya que tanto la hiperglucemia como otros factores de riesgo cardiovascular pueden haber estado presentes el tiempo suficiente como para ocasionar lesión en múltiples órganos diana. De ser así, el tratamiento de estos pacientes se orientaría lo más precozmente posible tanto a la normalización de la glucemia como a la remisión de las complicaciones con fármacos específicos, en los casos en los que la evidencia científica haya demostrado su eficacia. Figura 3: Historia natural de la diabetes Introducción 28 1.2.3 Complicaciones de la diabetes mellitus La importancia clínica de la DM radica en la aparición de una serie de complicaciones de gran trascendencia, más precoces y graves cuanto peor sea el control glucémico. Éstas limitan enormemente la calidad de vida de los pacientes que la padecen, además de incrementar notablemente la mortalidad, fundamentalmente a expensas de eventos cardiovasculares. Las complicaciones de la DM suelen dividirse en dos grandes tipos: microvasculares y macrovasculares. 1.2.3.1 Complicaciones Macrovasculares Se producen por afectación de las arterias de gran tamaño y constituyen la causa más frecuente de muerte en el paciente con DM1 y DM2, siendo responsables del 65-80% de los fallecimientos de estos pacientes. Están constituidas por la cardiopatía isquémica, la enfermedad vascular cerebral y la enfermedad vascular periférica (119). Es de sobra conocido que la DM se asocia con un incremento de la mortalidad, principalmente por enfermedad isquémica coronaria. Los pacientes con DM presentan un riesgo de eventos cardiovasculares superior al de la población general y, con mucha frecuencia, asocian no sólo uno, sino varios factores de riesgo cardiovascular (FRCV) clásicos como hipertensión arterial, dislipemia u obesidad. De hecho, esta asociación se conoce como una entidad propia: el síndrome metabólico. Su definición ha variado con el tiempo y diferentes instituciones han tratado de actualizar este concepto, pero estos detalles no serán revisados en profundidad en este trabajo. Lo que queda claro es que los pacientes con DM y otros FRCV tienen altas probabilidades de presentar algún evento cardiovascular durante su vida. La hiperglucemia se asocia de forma directa a la ocurrencia de estos eventos. En el estudio publicado por Andersson et al. (120) observan que, en los pacientes con DM2, un peor control glucémico está asociado de forma Introducción 29 independiente con la mortalidad por cualquier causa (p=0,0002) y mortalidad por isquemia coronaria (p=0,03). En un trabajo realizado por Wei et al. (121) evidencian que en una cohorte de 4.875 sujetos con DM2, la mortalidad aumenta según empeora el control glucémico. Así, los sujetos con la glucemia en el cuartil superior tienen un riesgo 4,9 veces superior de mortalidad por cualquier causa y de causa cardiovascular que los sujetos en los dos cuartiles más bajos. Algunos estudios concluyen que la presencia de DM2 confiere a los pacientes que la padecen un riesgo de eventos cardiovasculares similar o incluso superior al de sujetos con antecedentes personales de eventos previos. Un trabajo clásico en esta línea es el de Haffner et al. (122), donde se observa que los sujetos con DM2 sin eventos coronarios previos tienen un riesgo de un nuevo evento que no es diferente del de los sujetos sin DM2 con un evento coronario previo (hazard ratio 1,2, IC95% 0,6-2,4), a pesar de ajustar por cifras de colesterol, hipertensión y tabaquismo. Otro trabajo publicado en 2001 (123) demuestra conclusiones similares en cuanto a la supervivencia de una cohorte de 1.935 pacientes hospitalizados por infarto de miocardio. La existencia de DM se asocia con una mortalidad total mucho más alta (hazard ratio 2,4, IC95% 1,93) durante el seguimiento medio de 3,7 años. Para los autores, la intensidad de esta asociación es similar a la de un infarto previo. Sin embargo, estos datos han sido cuestionados por otros estudios con conclusiones diferentes. En un estudio cruzado realizado en Escocia en 2002 sobre una base de datos se comparan 1.155 personas con DM2 con 1.347 sujetos con infarto de miocardio previo (124). El riesgo relativo de mortalidad total es superior cuando existe un antecedente de infarto (RR 1,33, IC95% 1,141,55) respecto a la presencia de DM2. En el estudio de una cohorte de 13.790 sujetos (125), los pacientes con infarto también tienen tasas más altas de mortalidad total (RR 1,35, IC95% 1,25-1,44), mortalidad cardiovascular (RR 2,93, IC95% 2,54-3,41) e ingreso por infarto (RR 3,1, IC95% 2,57-3,73) que los que padecen únicamente DM2. Con estos datos, los autores concluyen que el riesgo cardiovascular es mayor cuando existen eventos cardiovasculares previos. En cualquier caso, independientemente de la magnitud exacta en la que la DM2 incremente el riesgo de eventos cardiovasculares, es evidente que su Introducción 30 control reducirá la tasa de nuevos eventos. Por ello, la prevención de eventos y la reducción de FRCV es esencial en los cuidados de los pacientes con DM2. 1.2.3.2 Complicaciones Microvasculares Las complicaciones microvasculares engloban la retinopatía, la nefropatía y la neuropatía diabéticas (126). Inicialmente aparecen cambios en la microcirculación que preceden a la aparición clínica de este tipo de complicaciones, como por ejemplo:  Engrosamiento de la membrana basal por aumento de la síntesis de sus constituyentes e incremento del colágeno tipo IV, que aumenta su permeabilidad a macromoléculas y altera la comunicación pericitos-endoteliocitos.  Formación de microaneurismas capilares, déficit de pericitos y capilares acelulares, lo que conlleva alteración de la función endotelial y neovascularización. Los mecanismos fisiopatológicos por los que ocurren estas alteraciones son múltiples: alteraciones metabólicas, alteraciones hemodinámicas, susceptibilidad genética, proteínas inflamatorias y especies reactivas de oxígeno: • Alteraciones metabólicas: varias vías se han relacionado con el daño microvascular en la DM (127):  Flujo aumentado por la vía de los polioles, con mayor síntesis de fructosa y sorbitol. Como resultado final se incrementa el estrés oxidativo y la formación de productos de glicosilación avanzada (AGE).  Incremento de la actividad de la PKC. Contribuye a la disfunción endotelial por aumento de endotelina-1 (ET-1), reducción de la síntesis de óxido nítrico (NO) e incremento del factor de crecimiento vasculoendotelial (VEGF). También aumenta la inflamación local por NF-κB Introducción 31 y la generación de factores de crecimiento como el transforming growth factor-β (TGF-β) y el connective tissue growth factor (CTGF).  Mayor actividad de la vía de la hexosamina, con conversión de la fructosa-6-fosfato a glucosamina-6fosfato mediante la glucosamina-fructosa-6-fosfato amidotransferasa. El resultado final es un incremento de N-acetil-glucosamina, la cual interfiere con la señalización y vasodilatación que produce la insulina.  Formación acelerada de AGE (advanced glycosilation end product). Son la consecuencia de la glicosilación no enzimática de proteínas y lípidos. Se unen a su receptor (RAGE) en numerosos tejidos y producen mayor expresión de moléculas de adhesión en el endotelio, alteran la perfusión de los vasa nervorum, incrementan la permeabilidad vascular, así como la proteinuria glomerular y favorecen la migración de macrófagos, monocitos y la síntesis de citoquinas. • Cambios hemodinámicos: la disfunción endotelial suele estar presente en fases precoces de la DM. Inicialmente también se observa hiperemia tisular e hipertensión capilar. Estos procesos favorecen la producción de numerosos factores de crecimiento y moléculas inflamatorias y de adhesión. • Susceptibilidad genética: no se han caracterizado por completo todos los genes implicados en las complicaciones microvasculares, pero se ha descrito la acumulación familiar de los mismos en distintos estudios. • Activación de mediadores de la inflamación: en la DM se produce un estado inflamatorio crónico que conlleva cambios tisulares. El aumento de células inflamatorias en un tejido mediante expresión de RAGEs suele producir alteraciones en los tejidos adyacentes con el tiempo. Introducción 32 • Especies reactivas del oxígeno (ROS): suelen generarse en el metabolismo normal, pero son rápidamente degradadas. Su producción se estimula por los mecanismos previamente descritos y provoca trastornos del crecimiento celular, apoptosis, remodelación de la matriz extracelular y alteración de la función y permeabilidad vasculares. Figura 4: Complicaciones microvasculares de la diabetes 1.2.3.2.1 Retinopatía Diabética La retinopatía diabética (RD) es la principal causa de ceguera tratable en el mundo occidental (128). Se estima que el 40% de los adultos mayores de 40 años tiene algún grado de RD y un 8% presenta riesgo de pérdida de visión (129). En pacientes con DM diagnosticada antes de los 30 años, la prevalencia de RD es del 86%, con casi el 50% de riesgo de pérdida visual (130). Introducción 33 Actualmente el grado de RD se determina por la International Clinical Classification System for Diabetic Retinopathy and Diabetic Macular Edema, que la clasifica en:  RD no proliferativa leve.  RD no proliferativa moderada.  RD no proliferativa grave.  RD proliferativa, más edema macular presente o ausente (131). Esta clasificación se basa en el tipo y cantidad de lesiones encontradas en estudios de imagen de fondo de ojo, como la exploración con lámpara-hendidura o la retinografía no midriática, que se emplea como test de cribado. Los hallazgos patológicos incluyen microaneurismas (por alteración de la pared capilar por daño de los pericitos), exudados duros (lipídicos) o blandos (isquemia retiniana), hemorragias superficiales y profundas, arrosariamiento venoso, anormalidades microvasculares intrarretinianas (IRMA) y neovasos. En fases avanzadas pueden darse desprendimientos traccionales de retina, rubeosis de iris y glaucoma. El característico edema macular se produce por acúmulo de líquido en diferentes áreas de la retina, con subsiguientes cambios en el volumen intracelular (edema citotóxico) o extracelular (por alteraciones vasogénicas). 1.2.3.2.2 Nefropatía Diabética La nefropatía diabética (ND) se define como un aumento de la excreción urinaria de albúmina, habitualmente acompañada de un aumento de la presión arterial y sin evidencia de patología renal primaria (132). Conlleva un deterioro progresivo del aclaramiento renal que en muchos casos evoluciona hasta la insuficiencia renal terminal. Además, estos pacientes tienen una mortalidad aumentada por eventos cardiovasculares respecto a los sujetos con función renal conservada (133). Introducción 34 Las fases de la ND según la excreción urinaria de albúmina o cociente microalbuminuria/creatinina (–MAU/Cr-) son: • Normoalbuminuria: excreción urinaria de albúmina menor de 20 µg/min o MAU/Cr menor de 2,5 en varones ó menor de 3,5 en mujeres. • Microalbuminuria (MAU): excreción urinaria de albúmina entre 20200 µg/min ó MAU/Cr de 2,5-30 en varones ó 3,5-30 en mujeres. • Macroalbuminuria: excreción urinaria de albúmina mayor de 200 µg/min ó MAU/Cr mayor de 30. • Insuficiencia renal: presencia de macroalbuminuria más deterioro del aclaramiento renal. La evolución de la ND no es exactamente igual en DM1 y en DM2. En la DM1 se observa una fase precoz de hiperfiltración (filtrado glomerular –GFRsuperior a 135 ml/min/m 2 ) seguida por la aparición de microalbuminuria, la cual se asocia a un riesgo 20 veces superior de progresión a insuficiencia renal franca respecto a la normoalbuminuria (134). Existen medidas para evitar la progresión de la microalbuminuria, como el control de la glucemia, de la presión arterial y el uso de fármacos bloqueadores del eje reninaangiotensina-aldosterona. Si no se logra controlar adecuadamente la microalbuminuria, se produce albuminuria en unos 10-15 años, que suele acompañarse de la aparición de hipertensión arterial (HTA). Cuando la albuminuria está presente, la GFR disminuye paulatinamente a un ritmo aproximado de 4,5 ml/min/año y la presión arterial aumenta en 7 mmHg anuales (135). En la DM2 puede hallarse MAU o albuminuria franca desde el momento del diagnóstico, con tasa de progresión a albuminuria del 2-3% anual. Una fracción destacable de pacientes con DM no presenta glomeruloesclerosis como dato histopatológico, a diferencia de lo que ocurre en la DM1. Además, la relación entre DM e HTA es más difícil de estudiar en la DM2, ya que frecuentemente coexisten precozmente en individuos con DM2. Introducción 35 1.2.3.2.3 Neuropatía Diabética La neuropatía diabética incluye diferentes cuadros (126): neuropatías focales y multifocales (mononeuropatías, radiculopatías, atrapamientos de nervios, mononeuritis múltiples) y neuropatías simétricas (sensitiva aguda, autónoma y polineuropatía distal simétrica –o neuropatía diabética periférica-, la más frecuente). La neuropatía diabética periférica implica hiposensibilidad y disestesias de inicio en los dedos de los pies que se extienden progresiva y retrógradamente a los pies y tobillos. Más raramente afecta a los miembros superiores. El dolor neuropático es típicamente más intenso durante la noche y puede afectar al sueño (136). El pie insensible es fuente de lesiones mecánicas y térmicas (137), por lo que el cuidado de los mismos es fundamental en la DM. Otros cuadros, como las neuropatías agudas dolorosas, son más infrecuentes. Se ha descrito la neuropatía aguda dolorosa por mal control glucémico, que no suele acompañarse de hipoestesia sensitiva y normalmente se produce cuando ha habido una pérdida marcada de peso. Los síntomas desaparecen en un máximo de 12 meses. La “neuritis insulínica” es una neuropatía aguda dolorosa por rápido control glucémico (138). Se presenta con dolor urente, parestesias, alodinia, empeoramiento nocturno y frecuentemente se acompaña de depresión. También suele resolverse en 12 meses. Las alteraciones autonómicas son frecuentes en los pacientes con DM, pero producen síntomas con menos frecuencia y habitualmente progresa de forma lenta. Incluye la hipotensión postural, alteraciones gastrointestinales (gastroparesia y diarrea disautonómica), patología de la vejiga urinaria y taquiarritmias cardiacas. 1.2.4 Costes de la diabetes mellitus En la actualidad, el análisis económico de los sistemas sanitarios es parte fundamental de la sostenibilidad de la atención sanitaria, por lo que la valoración Introducción 42 8.337.003,38 euros en España. Asimismo, el gasto aumenta considerablemente si el paciente presenta mal control metabólico o complicaciones metadiabéticas, con 9.272 euros por paciente/ año si la HbA1c es mayor de 7,5% y hasta 6.668 euros por paciente/año si presenta complicaciones. En Europa se han estimado los costes indirectos a partir de datos previos y se calcula que superan los costes directos de la DM. En Alemania la cifra se sitúa en 37.900 millones de euros, en Francia en 12.900 millones de euros y en Italia en 12.600 millones de euros. Globalmente multiplican los costes directos por una factor entre 2 y 3,5. En suma, la DM constituye un gasto sanitario importantísimo que abarca un porcentaje significativo de los presupuestos estatales anuales: cualquier medida que contribuya a reducir dicho gasto, aportará un beneficio extra al conjunto de la sociedad moderna. Esto añadido al evidente beneficio clínico obtenido al diagnosticar y tratar precozmente la DM, sus comorbilidades y complicaciones. 1.2.5 Tratamiento de la diabetes mellitus Según el tipo de DM, la orientación terapéutica varía en el momento del diagnóstico. En la DM1, por definición, se requiere insulinoterapia desde el inicio, ya que los pacientes carecen de secreción insulínica endógena o ésta es prácticamente nula. En la DM2 el tratamiento incluye medidas generales como dieta y ejercicio físico regular y una pérdida moderada de peso (5-10% del peso corporal). Dado el carácter progresivo de la DM2, suele ser necesario añadir fármacos, bien sea por vía oral o, en ocasiones, también asociando la parenteral: no es infrecuente que tras años o décadas de evolución, la reserva pancreática se agote en la DM2 y sea preciso iniciar tratamiento con insulina. Introducción 43 1.2.5.1 Antidiabéticos orales (ADOs) Existen numerosos fármacos antidiabéticos orales que se pueden emplear en el tratamiento de la DM2. Figura 5: Mecanismo de actuación de los diferentes ADOS Algunos de ellos cuentan con gran experiencia clínica, mientras que otros han sido introducidos en el arsenal terapéutico recientemente:  Biguanidas: en la actualidad sólo se utiliza la metformina. Su mecanismo de acción fundamental es reducir la neoglucogénesis hepática, aunque también mejora discretamente la sensibilidad periférica a la insulina. Introducción 44  Sulfonilureas: disponemos de glimepirida, glibenclamida, glipizida y gliclazida. Son secretagogos que estimulan la secreción endógena de insulina estimulando el canal de K + en las células β.  Glinidas: repaglinida y nateglinida (la última no disponible en Europa). También son secretagogos. Actúan sobre una región del canal de K + de las células β diferente a la de las sulfonilureas.  Tiazolidindionas: se dispone de la pioglitazona. Ejerce su efecto hipoglucemiante a través de los receptores PPAR-γ (peroxisome proliferator-activater receptor γ) y principalmente reduce la resistencia insulínica en los tejidos periféricos.  Inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4 (iDDP4): vildagliptina, sitagliptina, saxagliptina y linagliptina. Potencian la acción de los péptidos incretínicos endógenos inhibiendo la enzima que los degrada, la DPP4.  Inhibidores de la alfa-glucosidasa: acarbosa y miglitol. Inhiben las disacaridasas intestinales, retrasando la absorción de glúcidos de la dieta.  Inhibidores del cotransportardor sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2): empagliflozina, dapagliflozina y canagliflozina. Bloquean la reabsorción renal de glucosa que se produce de manera fisiológica a nivel tubular. Introducción 45 Tabla 2: Fármacos Antidiabéticos Orales Antidiabéticos Orales Nombre Mecanismo de acción Efecto sobre el peso Hipoglucemias Efectos adversos más frecuentes Metformina ↓ neoglucogénesis Neutro Infrecuentes Diarreas, dolor abdominal Sulfonilureas Secretagogos Ganancia 4-5 kg Frecuentes Hipoglucemias Repaglinida Secretagogo Ganancia 1-2 kg Frecuentes Hipoglucemias iDDP4 Potenciación incretinas endógenas Neutro Nulas Dolor abdominal, rinitis GLP1a Efecto incretínico directo Pérdida 3-4 kg Nulas Náuseas y vómitos Acarbosa ↓ absorción intestinal disacáridos Neutro Nulas Dolor abdominal, meteorismo Gliflozinas Glucosuria Pérdida 2-3 kg Nulas Infecciones genitourinarias Pioglitazona ↓ resistencia periférica a la insulina Ganancia 4-5 kg Nulas Retención hídrica, fracturas óseas 1.2.5.2 Fármacos parenterales Aquí se incluyen dos tipos de fármacos que se administran en el tejido subcutáneo: las insulinas y los agonistas de los GLP-1. Introducción 46 La molécula de insulina se ha modificado químicamente para conferirle diferentes propiedades farmacocinéticas, de modo que disponemos de análogos de insulina ultrarrápidos, intermedios y lentos, así como de insulina humana o regular. Las insulinas ultrarrápidas (Glulisina, Lyspro y Aspart) tienen un comienzo de acción casi inmediato y se emplean para controlar la hiperglucemia postprandial, con un pico de acción de 1 hora y una duración de su efecto de 2-3 horas. Las insulinas intermedias (NPH, NPL) tardan unos 60-90 minutos en iniciar su efecto, con un pico a las 6-8 horas y una duración máxima de 14-18 horas. Las insulinas lentas (glargina, detemir) tardan 2-3 horas en tener efecto, sin claro pico de acción y duración de 20-24 horas. La insulina humana o regular comienza a actuar tras 30-45 minutos, con un pico a las 2-3 horas y una duración de unas 6 horas. Tabla 3: Tipos de insulina En los regímenes de tratamiento con insulina se trata de adaptar la dosificación de ésta con los hábitos de vida y alimenticios del pacientes para minimizar tanto la hiperglucemia preprandial como postprandial y reducir el riesgo de hipoglucemias. Tipos de insulina Tipo Retardo de acción Pico de acción Vida media Regular (humana) 15-30 min 45-60 min 4-6 horas Análogos ultrarrápidos (glulisina, lispro, aspart) 0-15 min 60 min 2-3 horas NPH 2-4 horas 6-8 horas 14-18 horas Análogos lentos (glargina, detemir) 3-6 horas Sin pico 20-24 horas Introducción 47 Los agonistas de GLP-1 son lixisenatide, liraglutide y exenatide. Son moléculas modificadas basadas en el GLP-1 endógeno diseñadas para tener una mayor semivida plasmática. Existen fármacos de esta familia de administración cada 12 horas, cada 24 horas y de dosificación semanal. Pueden combinarse con ADOs (excepto iDPP4) y con insulina. 1.3 Hiperglucemia postquirúrgica Múltiples estudios evidencian la alta incidencia de hiperglucemia postquirúrgica tanto en pacientes adultos como en edad pediátrica. Además, la hiperglucemia se asocia a mayor tasa de complicaciones en estas poblaciones. Endara et al. (160) investigan la influencia que el control glucémico ejerce sobre las posibles complicaciones del cierre quirúrgico de las heridas. Realizan una revisión retrospectiva de los pacientes intervenidos en un centro hospitalario y obtienen datos sobre HbA1c y controles capilares de glucemia o determinaciones de glucosa plasmática durante 5 días previos y posteriores a la cirugía. Los pacientes se agrupan según glucemias mayores a 200 mg/dl en el preoperatorio, postoperatorio o perioperatorio completo. Reclutan a 79 pacientes, en los cuales el 93% de las intervenciones quirúrgicas se realiza en las extremidades inferiores. El 72% de los sujetos presentan DM. En cuanto a los datos del periodo postoperatorio, el riesgo de dehiscencia de sutura en los pacientes con hiperglucemia alcanza un odds ratio de 3,46 (p<0,028) respecto a los normoglucémicos. Las tasas de reintervención (23,9% vs 15,1%) y de infección (10,9% vs 6,1%) son también superiores, aunque sin significación estadística. La variabilidad glucémica (definida por determinaciones de glucosa máxima y mínima con al menos 200 mg/dl de diferencia) también se asocia a mayor riesgo de reintervenciones (odds ratio 4,14). Richards et al. (161) realizan otro trabajo en pacientes sometidos a cirugía ortopédica que no presentan DM conocida. Fijan como objetivo el investigar la relación entre la hiperglucemia y la tasa de infecciones de herida quirúrgica. Se obtienen retrospectivamente los datos de los pacientes operados recogidos en la Introducción 48 historia clínica. Definen la hiperglucemia como una glucemia superior a 200 mg/dl en al menos 2 ocasiones y el índice glucémico como la glucemia media por encima de 108 mg/dl. Analizan los datos de 790 pacientes, siendo del 79,5% de ellos de raza blanca y el 30,3% hipertensos. Las fracturas corresponden a lesiones de miembros superiores e inferiores, pelvis y pies. El 37,2% de los pacientes presenta hiperglucemia de acuerdo a los criterios descritos. La infección de herida quirúrgica es más frecuente en los pacientes con hiperglucemia (4,4% vs 1,6%, p=0,02) y el riesgo no ajustado para infección a los 30 días es de 2,8 (IC 95% entre 1,2-6,9). Según el índice glucémico, el 17% de los participantes se considera hiperglucémico. Diagnostican más infecciones de herida en los pacientes con índice glucémico superior a 1,76 (7,5% vs 1,7%, p<0,001) y el riesgo no ajustado para la infección de herida es de 4,7 (IC 95% entre 2-11,4). Tras elaborar métodos de regresión logística para minimizar los factores confundidores, la glucemia superior a 200 mg/dl es un factor independiente para infección de herida a los 30 días (OR 2,7, IC 95% entre 1,16,7) y el índice glucémico mayor de 1,76 alcanza un OR de 4,9 (IC 95% entre 211,8) como factor de riesgo independiente. Cohn y colaboradores (162) también revisan un grupo de sujetos con DM que se sometien a cirugía ortopédica (prótesis de cadera o rodilla) en el seno de los estudios RECORD (REgulation of Coagulation in major Orthopaedic surgery reducing the Risk of Deep venous thrombosis and pulmonary embolism). En esta serie se destaca la incidencia de hiperglucemia postquirúrgica en estos pacientes y su asociación con la aparición de tromboembolismo venoso (TEV). Los niveles de glucemia se miden prequirúrgicamente y a las 6 horas tras la cirugía, dividiéndose en cuartiles. El objetivo es determinar la tasa total de TEV sintomáticos y los TEV totales (sintomáticos más los determinados por venografía) y mortalidad. Incluyen un total de 12.383 pacientes para valoración de TEV sintomático y 8.512 pacientes para determinar TEV total. Los niveles elevados de glucemia se asocian en la cirugía de prótesis de cadera con un incremento de TEV total (cuartil superior vs cuartil inferior con un odds ratio de 1,9, IC 95% entre 1,3-3). No sucede lo mismo cuando se implantan las prótesis de rodilla, lo que los autores achacan a las diferentes técnicas quirúrgicas. Introducción 49 Asimismo, también se ha estudiado de manera retrospectiva una serie de pacientes sometidos a colectomía para determinar la relación entre hiperglucemia y morbimortalidad postquirúrgica. Jackson et al. (163) revisan retrospectivamente pacientes operados entre los años 2000 y 2005 dentro del Veterans Affairs Surgical Quality Improvement Program Database. Los pacientes se clasifican según la glucemia media el día de la cirugía o el primer día de postoperatorio (POD1) en: “hipoglucémicos” si es menor de 80 mg/dl, “normoglucémicos” si esta entre 80-120 mg/dl y “leve, moderada o intensamente hiperglucémicos” según esté entre 121-160 mg/dl, 161-200 mg/dl ó sea superior a 200 mg/dl, respectivamente. Obtienen datos del día de la cirugía en 7.576 pacientes y del POD1 en 5.773 pacientes. Tras análisis multivariante, los pacientes “intensamente hiperglucémicos” en el POD1 presentan más insuficiencia cardiaca (odds ratio 2,31, IC 95% entre 1,08-4,98) y mortalidad (odds ratio de 1,97, IC 95% entre 1,23-3,15). También aumenta la tasa de infartos de miocardio en el grupo POD1, en todas los subdivisiones: “levemente hiperglucémicos” (odds ratio 2,20, IC 95% entre 1,05-4,60), “moderadamente hiperglucémicos” (odds ratio 3,44, IC 95% entre 1,51-7,84) e “intensamente hiperglucémicos” (odds ratio 3,94, IC 95% entre 1,64-9,58). En población pediátrica, Wu et al. (164) estudian la incidencia de hiperglucemia tras cirugía abdominal en una unidad de cuidados intensivos (UCI) pediátrica. Recogen datos de manera retrospectiva en 193 pacientes pediátricos ingresados en la UCI de un hospital en China durante un año. Un 18,8% de los pacientes presenta glucemias superiores a 200 mg/dl. La estancia media en la UCI y la estancia media hospitalaria aumentan cuando la glucemia plasmática se incrementa y las tasas de infección son superiores en los niños con glucemia en el rango superior (superior a 200 mg/dl) comparado con los de niveles de glucemia más bajos (inferior a 110 mg/dl), con una prevalencia de infección de 14,3% vs 11,4%. En un estudio publicado en 2011 se describe la mortalidad de los pacientes ingresados en una UCI quirúrgica en un hospital de Maryland, Estados Unidos (165). Se recogen retrospectivamente los datos de control glucémico de los pacientes ingresados en la UCI tras una intervención quirúrgica durante cuatro años. Comparan la mortalidad observada con la estimada según varias Introducción 50 categorías: “grupo hiper” (al menos 1 glucemia superior a 180 mg/dl, con o sin glucemia inferior a 60 mg/dl), “grupo hipo” (al menos 1 episodio con glucemia inferior a 60 mg/dl, con o sin glucemia superior a 180 mg/dl), “grupo ambos” (al menos 1 episodio de glucemia inferior a 60 mg/dl y al menos 1 episodio con glucemia superior a 180 mg/dl), “grupo normo” (todas las glucemias entre 60-180 mg/dl), “grupo sólo-hiper” (al menos 1 glucemia superior a 180 mg/dl, ninguna inferior a 60 mg/dl) y “grupo sólo-hipo” (al menos 1 episodio con glucemia inferior a 60 mg/dl, ninguna superior a 180 mg/dl). Observan que la mortalidad más elevada ocurre en el grupo de “ambos” (los ratio de evento observado/evento esperado de 1,43) seguida por el grupo “hipo” (ratio de 1,30). Cuando se investiga la hiperglucemia, encuentran que se precisan al menos 10 episodios de glucemia superior a 180 mg/dl para asociarse significativamente a una mortalidad mayor (ratio 1,53). La cirugía cardiaca comprende otro grupo de pacientes en los que la hiperglucemia se ha asociado con distintos desenlaces postquirúrgicos. Szekely y colaboradores (166) estudian la relación entre hiperglucemia perioperatoria y mortalidad postquirúrgica. Obtienen datos de 5.050 pacientes sometidos a bypass cardiopulmonar en 70 centros hospitalarios de todo el mundo, de los cuales se conocen las cifras de glucemia el día de la cirugía y al tercer día postoperatorio en 4.799 de ellos. La mortalidad es superior en pacientes con DM respecto a los no diabéticos (4,2% vs 2,9%, p=0,02). En los sujetos sin DM, una glucemia entre 250-300 mg/dl (odds ratio de 2,56, IC 95% entre 1,18-5,57) ó superior a 300 mg/dl (odds ratio de 2,74, IC 95% entre 1,22-6,16) se muestra como factor de riesgo independiente de mortalidad. Sin embargo, en los pacientes diagnosticados previamente de DM, la presencia de hiperglucemia no modifica el riesgo de muerte postquirúrgica en este trabajo. En pacientes con cirugía de bypass coronario también se ha tratado de averiguar si la hiperglucemia influye en las complicaciones infecciosas postquirúrgicas. Golden et al. (167) estudian el efecto de la hiperglucemia sobre 411 pacientes sometidos a este tipo de intervención en una cohorte prospectiva de pacientes con cualquier tipo de DM. Realizan cuatro controles de glucemia capilar diarios a los participantes y los dividen en cuartiles según sus valores: cuartil 1 (glucemias entre 121-206 mg/dl), cuartil 2 (glucemias entre 207-229 Introducción 51 mg/dl), cuartil 3 (glucemias entre 230-252 mg/dl) y cuartil 4 (glucemias entre 253352 mg/dl). Las características basales son las siguientes (cuartiles 1,2,3 y 4): número de sujetos: 104, 102, 104 y 101; edad (años): 64, 63, 62 y 62; varones (%): 59, 51, 54 y 51; índice APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation 2): 21, 22, 21 y 21. Las complicaciones más frecuentes son la infección de la herida de la pierna (10,9%), infección urinaria (6,6%), infección de la herida de esternotomía (5,6%) y neumonía (4,4%). En el modelo de análisis ajustado por variables (edad, sexo, raza, índice de comorbilidad de Charlson, índice APACHE II y estancia en UCI) el riesgo relativo de infección respecto al cuartil 1 para el cuartil 2 es de 1,17, para el cuartil 3 de 1,86 y para el cuartil 4 de 1,72. La glucemia media operatoria elevada sólo roza la significación estadística (p=0,05). Concluyen que la hiperglucemia es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de infecciones postoperatorias en cirugía de bypass coronario a corto plazo, especialmente en pacientes con glucemia superior a 200 mg/dl. La relación entre DM e infecciones postoperatorias también se revisa en el contexto del VACT (Veterans Affair Connecticut Healthcare System), que recoge datos de pacientes ingresados en 230 camas de hospitales de tercer nivel (168). Se incluyen pacientes con DM sometidos a cirugía mayor no cardiaca bajo anestesia general, espinal o epidural, así como endarterectomías carotídeas y herniorrafias inguinales. Los sujetos deben tener una analítica que incluya una determinación de HbA1c, al menos en los 180 días previos a la intervención. Consideran como valor de corte de buen control metabólico la cifra de HbA1c inferior a 7%. El objetivo primario es la aparición de neumonía, infección de la herida quirúrgica, infección urinaria o sepsis. Finalmente, recogen datos de 687 pacientes, cuyas características basales son: edad media de 71,3 años, raza no afroamericana en el 87,8%, en tratamiento con insulina el 41%, tiempo quirúrgico (mediana) de 115 minutos y HbA1c (mediana) de 7,3%. Los tipos de cirugía más frecuentes son: urológica (21%), gastrointestinal/ hepatobiliar (17%), vascular (16%), ortopédica (13%) y amputaciones (11%). En el análisis de regresión, el odds ratio es de 2,13 (p=0,007) para una HbA1c superior a 7%, respecto a los diabéticos bien controlados. Con estos datos los autores afirman que un buen control perioperatorio de la DM se asocia con un riesgo de infección postquirúrgica significativamente menor tras ajustar por otras variables. Introducción 58 media de insulina de 12,5 vs 52,4 UI/24 h, glucemia plasmática en ayunas (mediana) de 148 vs 117 mg/dl, número de mediciones de glucemia diarias de 5,9 vs 13. La mortalidad por cualquier causa a los 28 días es del 32,4% en el grupo de tratamiento estándar vs el 36,6% en el grupo intensivo (IC 95% entre 0,85-1,42). También es similiar la mortalidad en la UCI (31,2 vs 33,1%, IC 95% entre 0,82-1,37) y la mortalidad intrahospitalaria (38,4% vs 40,2%, IC 95% entre 0,84-1,3). Tras la revisión de los resultados, los investigadores concluyen que el control intensivo de la glucemia no reduce la mortalidad en las UCIs médicoquirúrgicas, aunque destacan que en aproximadamente el 50% de los pacientes no se llega al rango objetivo de glucemia, lo cual puede condicionar los resultados. El grupo NICE-SUGAR (Normoglycemia in Intensive Care Evaluation– Survival Using Glucose Algorithm Regulation) (175) publica en 2009 un trabajo para evaluar la posible reducción en la mortalidad a los 90 días en UCI con un control glucémico intensivo. Se trata de un estudio prospectivo, paralelo, aleatorizado y controlado de pacientes ingresados en la UCI de 42 hospitales (38 de los mismos de nivel terciario). Incluyen pacientes que ingresan en la UCI durante 3 ó más días. Los participantes reciben terapia insulínica intensiva con objetivo de glucemia entre 81-108 mg/dl o terapia convencional si la glucemia es superior a 180 mg/dl con glucemia objetivo menor de 180 mg/dl. En todos los casos se emplea una infusión de insulina IV. Las determinaciones de glucemia se llevan a cabo con muestra de sangre arterial en analizador de gases siempre que es posible. Reclutan 6.104 pacientes, 3.054 para control intensivo y 3.050 para control convencional. Las características basales son (grupo intensivo vs convencional): edad 60,4 vs 59,9 años, varones 62,6 vs 64,2%, APACHE II 21,1 vs 21,1, pacientes quirúrgicos 36,9 vs 37,2%, duración media del estudio 4,2 vs 4,3 días, IMC 27,9 vs 28 kg/m 2 . Los pacientes en el grupo de control intensivo tienen más posibilidades de recibir insulina (97,2 vs 69%, p<0,001) y a dosis más altas (50,2 vs 16,9 UI/24 h, p<0,001). La glucemia media es inferior en el grupo intensivo 115 vs 144 mg/dl (p<0,001). A los 90 días de la aleatorización, el 27,5% de los pacientes del grupo intensivo han fallecido vs el 24,9% del grupo convencional. Esta diferencia del 2,6% arroja un odds ratio para la mortalidad del Introducción 59 grupo intensivo del 1,14 (1,02-1,28, p=0,02), que se mantiene tras ajustar por factores de riesgo pre-establecidos. La supervivencia mediana también es inferior en el grupo de tratamiento intensivo (hazard ratio 1,11, IC 95% entre 1,01-1,23, p=0,03). Sin embargo, las muertes de causa cardiovascular son más frecuentes en el grupo intensivo (35,8 vs 41,6%, p=0,02). La mayoría de las muertes se produce en la UCI o tras el alta de la misma, con sólo un 7,5 vs 7,6% de los fallecimientos tras el alta hospitalaria. La hipoglucemia grave (definida como glucemia menor de 40 mg/dl) es más frecuente en el grupo intensivo (6,8 vs 0,5%, odds ratio 14,7, IC95 entre 9-25,9, p<0,001). Los autores concluyen que el tratamiento intensivo de la hiperglucemia en la UCI podría aumentar la mortalidad, fundamentalmente a expensas de patología cardiovascular. Un metaanálisis de ensayos clínicos publicado en 2008 (176) trata de reunir la evidencia desde 1950 hasta 2008 en cuanto a los riesgos y beneficios del control glucémico estricto en la UCI. Se presta atención especial a los objetivos de glucemia (menor de 150 mg/dl vs menor de 110 mg/dl) y al tipo de UCI (médica, quirúrgica o de pacientes mixtos). Se incluyen trabajos con las siguientes características: realizados en población adulta; con objetivo glucémico menor de 150 mg/dl alcanzado en algún momento del ensayo; el grupo control recibe los cuidados convencionales para cada centro hospitalario; los objetivos primarios o secundarios de los estudios incluyen mortalidad hospitalaria o a corto plazo (menos de 30 días), pacientes con sepsis, diálisis o que desarrollen hipoglucemia. En el metaanálisis se define el objetivo primario como la mortalidad a los 30 días tras el ingreso hospitalario. Se divide el control glucémico en “muy estricto” (glucemia menor de 110 mg/dl) o “moderadamente estricto” (glucemia entre 110-150 mg/dl). Además, el tipo de UCI se define como quirúrgica (cualquier cirugía más politraumatismos), médica (incluyendo patología cardiaca y neurológica) o mixta. Finalmente, se analizan 29 ensayos clínicos con una población de 8.432 pacientes. Respecto a la mortalidad hospitalaria, no hay diferencias entre el control estricto y la terapia convencional (21,6 vs 23,3%, riesgo relativo –RRde 0,93, IC 95% entre 0,85-1,03). Tampoco se halla diferencia en mortalidad cuando se divide según el tipo de UCI: quirúrgica (8,8 vs 10,8%, RR 0,88, IC 95% entre 0,63-1,22), médica (26,9 vs 29,7%, RR 0,92, IC 95% entre 0,82-1,04) Introducción 60 o mixta (26,1 vs 28%, RR 0,95, IC 95% entre 0,8-1,13). La diferencia no se hace significativa según el objetivo de glucemia respecto a la terapia convencional: muy estricto 23,2 vs 25,2% (RR 0,9, IC 95% entre 0,77-1,04), moderadamente estricto 17,3 vs 18% (RR 0,99, IC 95% entre 0,83-1,18). Los autores concluyen que el control glucémico estricto no mejora la mortalidad de los pacientes ingresados en la UCI, únicamente se observa una reducción en la tasa de sepsis en pacientes quirúrgicos como objetivo secundario. Por otro lado, en un trabajo publicado en The Lancet se trata de averiguar los efectos del control glucémico estricto en población pediátrica (177). Los autores quieren comprobar el efecto del control de la glucemia hasta valores de normalidad ajustados por la edad de los pacientes sobre la morbilidad en UCI pediátrica (no se incluye mortalidad en el objetivo primario por ser considerada baja en esta población). Se incluyen todos los pacientes de entre 0-16 años ingresados en la UCI de un centro hospitalario belga. En el grupo de tratamiento convencional, la perfusión IV de insulina se inicia cuando la glucemia plasmática es superior a 214 mg/dl con glucemia objetivo de 180-214 mg/dl. En el grupo de control intensivo la perfusión de insulina se ajusta hasta los valores de referencia normales por grupos de edad: neonatos (menores de 4 semanas) entre 30-59 mg/dl; lactantes (desde 4 semanas hasta 1 año) entre 40-90 mg/dl; niños menores de 2 años, entre 60-100 mg/dl; niños mayores de 2 años entre 70-106 mg/dl. La glucemia plasmática se mide cada hora desde el ingreso y posteriormente cada 4 horas cuando se alcanza el objetivo de glucemia. Reclutan 700 pacientes con las siguientes características basales (convencional vs intensivo): edad menor de un año 45,6 vs 45%; edad media 1,3 vs 1,4 años; varones 56,7 vs 57,9%; antecedentes personales de DM 0,9 vs 0,9%; cirugía cardiaca 75,5 vs 74,8%; complicaciones de cirugía o traumatismos 10,8 vs 10,3%; ventilación mecánica 96 vs 96,3%. La glucemia media matinal es superior en el grupo de tratamiento convencional en lactantes (edad menor de 1 año, 115 vs 86 mg/dl) y niños (edad mayor de 1 año, 147 vs 95 mg/dl). El tratamiento insulínico intensivo reduce la media de la glucemia de 128 a 93 mg/dl en lactantes y de 158 a 113 mg/dl en niños. En el grupo de tratamiento intensivo, el 99% de los pacientes requieren insulina, comparado con el 46% del grupo convencional. Respecto a las comorbilidades estudiadas, se halla una estancia Introducción 61 media de más de 3 días en UCI más probable en el grupo de tratamiento convencional (47 vs 37,8%, p=0,013), necesidad de drogas vasoactivas durante más de 2 días más frecuente en el grupo convencional (39,9 vs 29,5%, p=0,003), necesidad de marcapasos durante más de 2 días más probable en el grupo convencional (13,4 vs 8%, p=0,021), mejoría de los niveles de lactato (mediana 1,3 vs 1mmol/l, p <0,0001) y de troponina (mediana 11,1 vs 8,9 ng/l, p=0,011) en el grupo de tratamiento intensivo, y menor número de pacientes con infecciones secundarias en el grupo de tratamiento intensivo (36,8 vs 29,2%, p=0,034). Los autores concluyen que la morbilidad de los pacientes en UCI pediátrica mejora con el control glucémico intensivo a pesar de producirse una tasa superior de hipoglucemias. Consideran que el beneficio del control estricto de la glucemia supera los riesgos de las hipoglucemias, siempre que éstas se diagnostiquen y se traten precozmente. 1.4 Determinaciones analíticas de interés en la diabetes mellitus 1.4.1 Determinación de péptido C Recientemente, Jones et al. han publicado un artículo de revisión en el que estudian en profundidad la metodología de la determinación de péptido C y su utilidad en el seguimiento de los pacientes con DM (95). El radioinmunoensayo fue la técnica empleada inicialmente, pero requería mucho tiempo y era un método caro e impreciso. Posteriormente, los ensayos con anticuerpos monoclonales, como la quimioluminiscencia o la fluorescencia, permitieron que estas determinaciones se hicieran más sensibles y específicas. Además, se redujo el coste y mejoró la reproducibilidad, de tal forma que en el momento actual la interferencia con la proinsulina es menor del 10%. A pesar de todo, hay que tener precaución al interpretar resultados de diferentes estudios, porque la estandarización analítica no se ha conseguido por completo. Otro factor que añade complejidad es que los resultados pueden darse en diferentes Introducción 62 unidades (nmol/l, pmol/l ó ng/ml). Las muestras obtenidas a partir de sangre completa y conservadas en EDTA son estables a temperatura ambiente hasta 24 horas, lo que hace innecesaria la conservación en hielo o un rápido procesado. El péptido C puede medirse en periodo de ayuno, pero en pacientes tratados con insulina la secreción pancreática puede verse suprimida, por lo que la determinación tras estímulo se considera más útil. Se han descrito múltiples tipos de estímulo para la medición del péptido C, pero la mejor evidencia apoya el uso de 1 mg de glucagón intravenoso con extracción de la muestra a los 6 minutos. También es fiable la ingesta de una comida mixta y la medición del péptido C a los 90-120 minutos. De hecho, se considera más reproducible y mejor tolerada. Sin embargo, fuera de Estados Unidos la obtención de estos preparados de comida mixta líquida es difícil, de forma que en Europa se considera el test de glucagón como la prueba de elección. Es por este motivo que en el presente trabajo se haya elegido la estimulación con glucagón para determinar el péptido C. 1.4.2 Hemoglobina glicosilada (HbA1c) La HbA1c se ha empleado durante décadas como marcador del control glucémico de los pacientes con DM. Fue descrita inicialmente en 1976 por Bunn (178) como un producto derivado de la glicosilación postranscripcional de la hemoglobina (Hb). Los autores dedujeron que esta proteína se formaba durante los 120 días de vida media del hematíe por un proceso no enzimático. Se expresa como el porcentaje de la Hb que ha sufrido este proceso de glicosilación respecto al total de Hb. En revisiones posteriores (179) se explicó en mayor profundidad la formación de la HbA1c. La reacción de glicosilación ocurre en dos fases: una primera, en la que existe combinación de glucosa con el grupo α amina del residuo de valina de la región N-terminal de la cadena β; y una segunda, en la que una reacción de Amadori produce un derivado cetoamino estable. Los cambios por la glicosilación otorgan a las moléculas de Hb unas propiedades físicas que se utilizan en la cromatografía. Se ha estimado que la formación diaria de HbA1c es de 0,006% por mmol de glucosa (180). Introducción 63 Asimismo, se ha comparado la utilidad de la HbA1c frente a otras determinaciones para reflejar el nivel de control glucémico. En un estudio liderado por S. Lenzi (181) se seleccionan 234 pacientes con DM (139 con DM1 y 95 con DM2) y se obtienen datos de glucemia plasmática en ayunas, glucosuria durante 24 horas y cetonuria (denominado regulation index –RI-) para ver la correlación con la HbA1c. El seguimiento medio es de 16,5 meses. En general, las cifras de RI y HbA1c son más altos en los pacientes con DM1 que con DM2 (RI 3,9 vs 2,7, HbA1c 10,7% vs 9,1%). Los datos se correlacionan bien en ambos subgrupos. Sin embargo, se observa que el 30-40% de los pacientes con RI dentro de los límites de control glucémico tienen valores elevados de HbA1c (mayor del 9%), por lo que los autores consideran que la HbA1c es un parámetro más fiable para estimar el control glucémico en los pacientes con DM. Posteriormente, numerosos estudios valoran los cambios en las cifras de HbA1c en diferentes circunstancias clínicas. Scobie et al. (182) estudian los cambios en la HbA1c a los 120 días de someter a una serie de 20 sujetos a una sobrecarga oral de glucosa (SOG) de 50 g. Durante el estudio no hay cambios en la concentración media de glucemia plasmática y las cifras de HbA1c no varían a los 0, 30, 60, 90 y 120 minutos de la SOG (rango 7,55-7,75%), pero sí aumentan a los 10, 20 y 30 días (p<0,05). Sus valores medios son de 8,5%, 8,28% y 8,28%, respectivamente. Aproximadamente a los 60 días de la SOG, los valores retornan a los niveles iniciales. Los autores calculan que elevaciones de la glucemia media de 45 mg/dl producen un aumento de la HbA1c de un 1%. En otro trabajo (183) se estudia a 38 pacientes con DM de entre 16 y 82 años en los que se determina la HbA1c y se les realiza una SOG de 75 g. Tratan de encontrar correlación entre la glucemia máxima tras la SOG y los valores de HbA1c. En estos sujetos la HbA1c varía entre 4,49% y 11,2%. El pico de glucemia tras SOG es de entre 184 y 880 mg/dl. El coeficiente de correlación entre las dos variables es muy significativo (r 0,82, p<0,001) y algo menor con la glucemia en ayunas (r 0,76, p<0,001). Los coeficientes de correlación parcial, que tienen en cuenta la interdependencia de la respuesta a una SOG y la glucemia en ayunas, evidencian que la HbA1c se correlaciona con la respuesta a la SOG, pero no con la glucemia en ayunas. Los investigadores consideran que la HbA1c refleja mejor la glucemia plasmática media que la glucemia plasmática Introducción 64 en ayunas o tras SOG y que sería un parámetro mejor y más simple para el control de la DM. Por otro lado, también se trata de relacionar la HbA1c con la posibilidad de complicaciones de la DM. Fujita y colaboradores (184) estudian la relación de la HbA1c con la progresión de la retinopatía diabética (RD). Siguen a 299 pacientes durante un periodo de 3 años clasificando el grado de RD según los criterios de Scott, que se dividen en los siguientes estadíos: estadío 1, no retinopatía; estadío 2, Scott Ia y IIa; estadío 3, IIIa y IIIb; estadío 4, Scott IV y V. Estiman el grado de RD a los 15 años según la matriz de probabilidad transicional y la técnica del proceso de Markov y dividen a los pacientes según los valores de HbA1c en: grupo A (HbA1c menor de 8%), grupo B (HbA1c 810%), grupo C (HbA1c 10-12%) y grupo D (HbA1c menor de 12%). Calculan que la distribución a los 15 años sería la siguiente (estadíos 1,2,3,4): grupo A 64%, 30%, 4% y 2%; grupo B 44%, 48%, 6% y 2%, grupo C 45%, 31%, 15% y 9%; grupo D 16%, 30%, 23% y 31%. Los autores concluyen que valores de HbA1c menor de 8% evitan la progresión de la RD, mientras que cifras superiores a 10% la favorecen. Algunos estudios han cobrado gran importancia a la hora de relacionar HbA1c con complicaciones de la DM. En DM2, destaca el UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), donde se compara una intervención intensiva sobre la glucemia, la HbA1c y la tasa de complicaciones (185). Reclutan 3.867 pacientes con diagnóstico reciente de DM y se les asigna a terapia convencional (objetivo de glucemia en ayunas no superior a 270 mg/dl) vs intensificación con sulfonilureas (SFU) (clorpropamida, glibenclamida o glipizida), metformina (en caso de sobrepeso u obesidad) o insulina (insulina ultralenta o isofánica más insulina regular), con objetivo de glucemia en ayunas no superior a 108 mg/dl. Las características iniciales de los pacientes son: edad media 53,3 años, 61% varones, IMC 27,5, glucemia plasmática en ayunas 144 mg/dl y HbA1c media 7,08%. El seguimiento medio es de 10 años. Los valores medios de HbA1c son significativamente más bajos en el grupo intensivo (7% vs 7,9%, p<0,0001), en el que los pacientes ganan de media 3,1 kg respecto al tratamiento convencional (p<0,0001). Los pacientes asignados al tratamiento intensivo presentan una reducción en eventos microvasculares del 25% (p=0,0099), principalmente Introducción 65 debido a menor necesidad de fotocoagulación retiniana. La reducción de los infartos de miocardio sólo es marginal para el grupo intensivo (p=0,052). Como era de esperar, mayor número de pacientes en el grupo de tratamiento intensivo presenta alguna hipoglucemia. Esta cohorte de pacientes fue seguida durante 10 años, siendo publicados los datos en 2008 (186). Obtienen datos de 3.277 pacientes en el seguimiento post-estudio. La mortalidad total es del 44%, principalmente por causas cardiovasculares (51,5%) y cáncer (24,2%). Las diferencias en la HbA1c entre ambos grupos desaparecen tras un año de finalización del estudio y no hay diferencias significativas en el peso corporal. Tampoco hay diferencias en los niveles de lípidos, tensión arterial, niveles de creatinina ni en el ratio MAU/Cr. A los 10 años, la reducción de eventos en el grupo de SFU/insulina es del 9% para el end-point global (p=0,04) y del 24% para complicaciones microvasculares (p=0,001). En este grupo de control intensivo se reduce la mortalidad relacionada con la DM en un 17% (p=0,01), el infarto de miocardio en un 15% (p=0,01) y la mortalidad total en un 13% (p=0,007). No hay diferencias en la incidencia de ictus ni vasculopatía periférica. En los pacientes tratados con metformina, a los 10 años las reducciones son: para end-points relacionados con la DM del 21% (p=0,01), muerte relacionada con la DM del 30% (p=0,01), infarto de miocardio del 33% (p=0,005) y muerte por cualquier causa del 27% (p=0,002). Tampoco se observan diferencias en la incidencia de ictus o vasculopatía periférica. Las dos principales conclusiones de este estudio son: 1) que los pacientes que han sido incluidos en el grupo de tratamiento intensivo tienen menor incidencia de complicaciones a largo plazo a pesar de que los valores de HbA1c se igualan rápidamente tras la finalización del ensayo clínico, lo que se llamó “efecto legado”; 2) que el tiempo necesario para apreciar una reducción en la incidencia de eventos macrovasculares en pacientes con DM es mayor que para reducciones de complicaciones microvasculares. En DM1 el ensayo clínico más destacado es el DCCT (187). En él se compara la eficacia de un tratamiento con insulina convencional (1 ó 2 inyecciones diarias, con ausencia de síntomas atribuibles a hiperglucemia) con una terapia intensiva (3 ó 4 inyecciones o empleo de bomba de insulina, con glucemias preprandiales objetivo entre 70-123 mg/dl y postprandiales menores Introducción 66 de 180 mg/dl, sin hipoglucemias nocturnas y con HbA1c menor de 6,05%) durante un seguimiento medio de 6,5 años. Los 1.441 pacientes se dividien en un grupo de prevención primaria si presentan DM1 de 1-5 años de evolución, sin RD (según criterios ETDRS –Early Treatment Diabetic Retinopathy Study-) y con MAU menor de 40 mg/24 horas; y en otro grupo de prevención secundaria se incluyen sujetos con DM1 de evolución 1-15 años, RD no proliferativa leve o moderada y MAU menor de 200 mg/24 h. Las características basales en el grupo de prevención primaria son (tratamiento convencional vs intensivo): edad 26,8 vs 27,7 años, varones 54% vs 49%, duración de DM1 2,6 vs 2,6 años, dosis de insulina 0,62 UI/kg vs 0,62 UI/kg/día, HbA1c 8,8% vs 8,8%, LDL 106 vs 109 mg/dl, RD 0% vs 0% y MAU 12 vs 12 mg/24 h. En el grupo de prevención secundaria (tratamiento convencional vs intensivo): edad 27 vs 27 años, varones 64% vs 53%, duración de DM1 8,6 vs 8,9 años, dosis de insulina 0,71 vs 0,72 UI/kg/día, HbA1c 8,9% vs 9%, LDL 112 vs 112 mg/dl, RD 42% vs 33% y MAU 19 vs 21 mg/24 h. En el grupo de prevención primaria, la incidencia acumulada de RD no varía en los primeros 36 meses, pero a partir de los 5 años se reduce aproximadamente el 50% en el grupo intensivo y al final del estudio, la incidencia de RD disminuye en un 76% (IC 95% entre 62-85%). En el grupo de prevención secundaria, el tratamiento intensivo reduce la incidencia acumulada de progresión de la RD en un 54% (IC 95% entre 39-66%), de RD grave o proliferativa en un 47% (p=0,011) y de fotocoagulación en un 56% (p=0,002). La MAU se reduce en ambas cohortes de tratamiento intensivo: en prevención primaria un 34% (p=0,04) y en prevención secundaria un 43% (p=0,001). El riesgo de albuminuria disminuye en un 56% en el grupo de prevención secundaria (p=0,01). Respecto a la neuropatía diabética, en el grupo de prevención primaria el tratamiento intensivo reduce la incidencia a los 5 años en un 69% (p=0,006). En el grupo de prevención secundaria, la neuropatía clínica desciende a los 5 años en un 57% (p<0,001). La terapia intensiva disminuye la tasa de eventos macrovasculares en un 41%, pero no es significativa (IC 95% - 10 a 68%). En este ensayo también se prolonga el seguimiento desde 1994 hasta 2005, contando con 1.394 pacientes (el 96% de la población inicial) (188). El Introducción 67 objetivo primario es el tiempo hasta que ocurre un evento cardiovascular (infarto de miocardio o ictus no mortal, muerte cardiovascular, angina y necesidad de angioplastia o bypass coronario). Tras 11 años de seguimiento, la incidencia de eventos cardiovasculares es de 0,38 eventos/paciente/año en el grupo intensivo y de 0,80 eventos/paciente/año en el grupo de tratamiento convencional (p=0,007). La incidencia acumulativa hasta el primer evento cardiovascular desciende en un 42% en el grupo intensivo (IC95 9-63%, p=0,02). El riesgo de ocurrencia del primer infarto no mortal, ictus o muerte cardiovascular disminuye en un 57% (IC95% 12-79%, p=0,02). Las conclusiones de este trabajo son similares al estudio UKPDS, pero extrapolables a pacientes con DM1. 1.4.3 Homeostasis model assessment (HOMA) En muchas ocasiones en los estudios llevados a cabo en pacientes con DM2 es interesante conocer la captación periférica de glucosa para estimar el grado de resistencia insulínica. Como ya se explicó, la técnica de clamp euglucémico hiperinsulinémico es el método ideal para ello. Su complejidad hace que se hayan buscado alternativas más sencillas para emplearse en la práctica clínica habitual y en el estudio de grandes series de pacientes. De entre los índices empleados, el HOMA-IR es uno de los más útiles. Fue descrito en 1985 por Matthews et al. (189) basándose en un modelo computerizado que calculaba la función β pancreática y la resistencia insulínica a partir de los valores de la glucemia plasmática en ayunas de los sujetos determinadas por análisis en laboratorio. Los resultados del modelo HOMA-IR se comparaban con las mediciones realizadas en condiciones de clamp hiperglucémico y euglucémico en los pacientes. Se observó que los valores calculados por HOMA-IR tenían una buena correlación con las determinaciones plasmáticas obtenidas en clamp euglucémico (r s –coeficiente de correlación de Spearmande 0,88, p<0,0001), con la concentración de la insulina plasmática basal (r s 0,81, p<0,0001) y en situación de clamp hiperglucémico (r s 0,69, p<0,01). A partir de entonces, múltiples estudios han empleado el HOMA-IR como un parámetro descriptivo de la resistencia insulínica. Objetivos 75 2.1 Objetivo Primario • Valorar la reserva funcional β pancreática de los pacientes con DM2 sometidos a una intervención quirúrgica programada, excluyendo cirugía digestiva abdominal (salvo colecistectomía laparoscópica). 2.2 Objetivos Secundarios • Estudiar la relación de la reserva funcional pancreática con las variables sexo, edad, escala de valoración de riesgo anestésico de la “Sociedad Americana de Anestesiología”, tiempo quirúrgico o anestésico y tipo de anestesia. • Comparar los valores de péptido C antes y después de la cirugía con las siguientes variables: años de evolución de la DM, cifras de HbA1c, niveles de glucosa, índice de masa corporal, presencia de complicaciones metadiabéticas y valores de HOMA-B y HOMA-IR. • Valorar la reserva funcional pancreática y el comportamiento de la misma en el entorno perioperatorio de dos subgrupos de pacientes:  Pacientes insulinizados vs pacientes no insulinizados.  Pacientes en tratamiento con iDPP4 vs pacientes en tratamiento con fármacos secretagogos. 3. Material y método Material y método 79 3.1 Diseño del estudio Realizamos un estudio prospectivo observacional del total de una población quirúrgica con diagnóstico previo de DM2 entre septiembre de 2012 y enero de 2014 en el Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín en Las Palmas de Gran Canaria. El diagnóstico de DM2 se realiza mediante los criterios de la American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes (197) que se citan a continuación o el tratamiento con hipoglucemiantes orales o insulina al menos un año previo al estudio: • HbA1c mayor o igual a 6,5%. La prueba debe realizarse en un laboratorio que utilice un método estandarizado según el “National Glycohemoglobin Standarization Program (NGSP)”, certificado y estandarizado para el Diabetes Control and Complications Trial. • Glucemia en ayunas mayor o igual a 126 mg/dl. El ayuno se define como la no ingesta calórica durante al menos ocho horas. • Glucemia postprandial a las dos horas mayor o igual a 200 mg/dl durante la prueba de tolerancia oral a la glucosa. • Glucemia al azar mayor o igual a 200 mg/dl en un paciente con síntomas clásicos de hiperglucemia o crisis de hiperglucemia. Seleccionamos cirugías en las que no hay manipulación del aparato digestivo por dos razones: a) evitar una alteración marcada de la ingesta ocasionada por cualquier motivo (íleo mantenido, dolor abdominal postcirugía, procedimientos quirúrgicos con riesgo de fuga anastomótica, etc.), con la consiguiente pérdida de peso y previsible mejoría de la resistencia insulínica. b) evitar modificaciones del tránsito intestinal que puedan favorecer un cambio en la secreción incretínica, como se ha observado en la cirugía bariátrica. Material y método 80 Las intervenciones quirúrgicas incluidas en el estudio son las siguientes: • Cirugía General y Digestiva: mastectomías, colecistectomías laparoscópicas, paratiroidectomías y tiroidectomías. • Neurocirugía: hernias discales cervicales y lumbares, laminectomías y foraminotomías. • Cirugía Plástica: colgajos libres, colgajos pediculados y cirugía reconstructiva postmastectomía. • Cirugía Vascular: tromboendarterectomías carotídeas y cirugía de revascularización periférica. • Urología: prostatectomías radicales laparoscópicas, nefrectomías, plastias ureterales y uretrales. 3.1.1 Criterios de exclusión Los criterios de exclusión son los expuestos a continuación: • Pacientes con DM2 con evolución inferior a un año. • Edad inferior a 18 años o mayores de 75 años. • Diabetes secundaria a tratamiento corticoideo. • Diabetes gestacional. • Pacientes embarazadas y con lactancia. • Pacientes en tratamiento con metformina sin DM2 (glucemia basal alterada, intolerancia glicídica, síndrome de ovario poliquístico). • Pacientes en tratamiento con análogos de GLP-1 sin DM2 (como tratamiento de la obesidad off-label). • Negativa del paciente a participar en el estudio. Material y método 81 3.1.2 Consideraciones éticas Este trabajo fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital de Gran Canaria Dr. Negrín en Octubre del 2012, con el código 120269 (ver Anexo 1 y 2). Los pacientes participantes fueron informados verbalmente y por escrito de la naturaleza del mismo e incluidos tras firmar el consentimiento informado (ver Anexo 3). Durante el proceso recibieron una atención médica estandarizada. El estudio se ha llevado a cabo de acuerdo a los requerimientos expresados en la Declaración de Helsinki (revisión de Seúl, octubre de 2008), así como la legislación vigente en España con la orden ministerial SAS/3470/2009, relativa a la realización de estudios observacionales. El tratamiento, la comunicación y la cesión de datos de carácter personal de todos los sujetos participantes se ajusta a lo dispuesto en la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de protección de datos de carácter personal. 3.2 Protocolo del estudio 3.2.1 Periodo preoperatorio Realizamos una revisión constante de las listas de espera quirúrgica de las especialidades anteriormente señaladas, seleccionando los pacientes con DM2 que cumplen los requisitos de inclusión de este trabajo tras revisar la historia clínica. Una vez seleccionado el paciente, contactamos telefónicamente para explicar el estudio y sus objetivos: si está interesado en participar, se cita en Consulta de Endocrinología, donde tras realizar una historia clínica detallada, explicamos el consentimiento informado, que firma si está de acuerdo y acepta ser incluido en el estudio. En este trabajo realizamos dos analíticas en las que valoramos la reserva funcional pancreática del paciente, una preoperatoria y otra postoperatoria. Ambas muestras se toman tras 24 horas sin recibir tratamiento hipoglucemiante Material y método 82 oral ni análogos insulínicos de acción lenta (insulina glargina o detemir), 6 horas sin recibir insulina regular ó 3 horas desde la última inyección de análogos ultrarrápidos (insulina aspart, glulisina o lispro). La analítica preoperatoria se lleva a cabo una vez que el paciente tiene realizado el preoperatorio por parte del Servicio de Anestesiología del Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín y antes del procedimiento quirúrgico. Para la analítica postoperatoria se cita al paciente, como mínimo, un mes después de la cirugía. Tanto en la analítica preoperatoria como en la postoperatoria, los parámetros que se miden son glucosa, insulina, péptido C basal y péptido C a los seis minutos tras estimulación con glucagón. Figura 6: Fases del Estudio Material y método 83 3.2.2 Test de Glucagón En este trabajo utilizamos el test de glucagón como método para valorar la reserva funcional pancreática de los pacientes. Para ello, empleamos el glucagón comercializado como “GlucaGen ® Hypokit 1 mg polvo y disolvente para solución inyectable” de Novo Nordisk (198), cuyo principio activo es “Glucagón”. Se produce por tecnología del ADN recombinante en Saccharomyces Cerevisiae, siendo estructuralmente idéntico al glucagón humano. Cada vial contienen 1 mg de glucagón que corresponde a 1 mg de glucagón por mililitro después de la reconstitución. Las principales indicaciones terapéuticas del glucagón son el tratamiento de las reacciones hipoglucémicas graves, que pueden presentarse en los pacientes con DM que reciben insulina y la inhibición de la motilidad en exámenes del tracto gastrointestinal. La dosis para pacientes adultos es de 1 mg, administrado por medio de inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa y no se debe emplear mediante perfusión intravenosa. Debemos tener precaución de uso en pacientes en tratamiento con indometacina (el glucagón puede perder su capacidad de producir hiperglucemia paradójicamente, incluso puede producir hipoglucemia) y con warfarina, ya que puede aumentar el efecto anticoagulante. Las reacciones adversas observadas tras la administración de este fármaco durante los ensayos clínicos y/o seguimiento postcomercialización son las siguientes: • En indicación terapéutica: -Trastornos del sistema inmunológico: incidencia menor de 1/10.000, muy rara. Principalmente se trata de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo shock anafiláctico. -Trastornos gastrointestinales: las náuseas son frecuentes (incidencia mayor o igual de 1/100 a menor de 1/10), los vómitos poco frecuentes (incidencia mayor o igual de 1/1.000 a menor de Material y método 90 3.2.6 Periodo Postoperatorio Tras la intervención quirúrgica, se cita nuevamente al paciente para realizar la segunda analítica tal y como se ha explicado con anterioridad. Esta segunda analítica se realiza, como mínimo, tras un mes del alta hospitalaria. 3.2.7 Variables del Estudio (anexo IV) 3.2.7.1 Datos preoperatorios En el periodo preoperatorio anotamos los siguientes datos: • Número de registro. • Características demográficas: fecha de nacimiento y sexo. • Diagnóstico preoperatorio. • Procedimiento quirúrgico. • Especialidad quirúrgica. • Familiares de primer grado con DM. • Antecedentes cardiológicos: hipertensión arterial, dislipemia, arritmias cardiacas y tipo, cardiopatía isquémica, revascularización coronaria y tipo. • Antecedentes quirúrgicos previos. • Antecedentes respiratorios: fumador, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma bronquial, enfisema pulmonar. • Enfermedad renal crónica, microalbuminuria. • Retinopatía, tratamiento con laserterapia. • Ictus previos. • Escala de la Sociedad Americana de Anestesiología (ASA): esta clasificación fue descrita por Saklad en 1941 (200). Es la escala de riesgo anestésico-quirúrgico más empleada y considera seis grados de riesgo quirúrgico global: o ASA I: paciente sano, sin patología asociada, no fumador. Material y método 91 o ASA II: paciente con enfermedad sistémica leve o moderada controlada (patología asociada no grave), como por ejemplo, cardiopatía que permite actividad física, hipertensión arterial moderada, fumador, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), diabetes insulinodependiente… o ASA III: paciente con enfermedad sistémica grave no controlada, limitante pero no incapacitante, como es el caso de la insuficiencia cardiaca compensada, infarto de miocardio de más de seis meses de evolución, angina, arritmias, hipertensión arterial inestable, diabetes con mal control, cirrosis hepática… o ASA IV: paciente con enfermedad sistémica grave, incapacitante, que constituye una amenaza constante para la vida. Ejemplos: insuficiencia cardiaca congestiva, miocarditis activa, infarto agudo de miocardio reciente (en los seis meses previos), diabetes mellitus descompensada con complicaciones graves en otros órganos, insuficiencia respiratoria grave, insuficiencia hepática, renal y/o endocrina. o ASA V: enfermo terminal o moribundo que no se espera que sobreviva más de 24 horas con o sin cirugía, como por ejemplo: rotura de aneurisma aórtico con shock hipovolémico grave, traumatismo craneoencefálico con edema cerebral importante, embolismo pulmonar masivo, etc. o ASA VI: paciente con muerte encefálica al que se le va a realizar la extracción de órganos para transplante. • Tratamiento preoperatorio, fármacos antidiabéticos orales, insulina. • Año de diagnóstico de la DM2. • Médico responsable del control de la DM: médico de familia o endocrinólogo. Material y método 92 • Última hemoglobina glicosilada y fecha. • Fecha del test preoperatorio y valores de glucemia, insulina, péptido C basal y tras estimulación con glucagón a los 6 minutos. • Complicaciones del test de glucagón. • Datos antropométricos: peso, talla, IMC. • Valores analíticos preoperatorios: hemoglobina, creatinina, colesterol LDL, colesterol HDL, colesterol total, triglicéridos. 3.2.7.2 Datos del intraoperatorio En el periodo intraoperatorio registramos los siguientes datos: • Fecha de la cirugía. • Tipo de cirugía. • Tiempo quirúrgico. • Tiempo de anestesia. • Tipo de anestesia: anestesia general balanceada, anestesia total intravenosa, anestesia regional. • Fármacos utilizados en premedicación, inducción, mantenimiento, reversión del bloqueante neuromuscular, profilaxis de náuseas y vómitos postoperatorios. • Tipo de fluidoterapia utilizada. • Analgesia postoperatoria, tipo (intravenosa o epidural), protocolo. • Complicaciones intraoperatorias. 3.2.7.3 Datos del postoperatorio inmediato En el periodo postoperatorio inmediato registramos los siguientes datos: • Ingreso postquirúrgico: unidad de recuperación postanestésica o sala de reanimación. • Tiempo de ingreso. • Complicaciones postoperatorias inmediatas. Material y método 93 • Complicaciones en planta. • Retraso en la cicatrización. • Infección a otro nivel. • Fecha de alta hospitalaria, días de estancia hospitalaria. 3.2.7.4 Recogida de datos postoperatorios (tras ser dado de alta) Al realizar la analítica postoperatoria, registramos los siguientes datos: • Fecha del test postoperatorio. • Peso postoperatorio. • Valores de glucemia, insulina, péptido C basal y tras estimulación a los 6 minutos. • Modificaciones del tratamiento postoperatorio. 3.3 Análisis de los datos estadísticos El análisis de datos se realiza mediante el programa “R” versión 3.0, software para el análisis estadístico (201). Para el análisis descriptivo de las variables cuantitativas empleamos la media, la mediana y la desviación estándar. Usamos el test de Shapiro-Wilk para analizar si las variables siguen una distribución normal. En las pruebas de muestras relacionadas se ha empleado el t-test y para la comparación de muestras independientes, el test de Wilcoxon en los casos en los que se rechaza la hipótesis de normalidad. Consideramos que las diferencias son estadísticamente significativas cuando la probabilidad de error es menor de 0,05. 4. Resultados Resultados 97 4.1 Descripción de la serie Después de revisar la lista de espera quirúrgica de las especialidades incluidas en este trabajo, se seleccionan un total de 72 pacientes, de los que 50 aceptan participar en el estudio. De este grupo, siete pacientes no se intervienen dentro del límite de recogida de datos y uno se niega a realizar la analítica postoperatoria, por lo que se incluye un total de 42 pacientes. Figura 7: Diagrama de flujo de la muestra Resultados 98 4.1.1 Análisis descriptivo 4.1.1.1 Características generales de los pacientes Las características generales de los pacientes del estudio están recogidas en la tabla que se muestra a continuación: Resultados 99 Tabla 4: Características generales de los pacientes Características generales de los pacientes N 42 Edad (media) 62,16 años Sexo: varones/mujeres * 47,6% (20) / 52,4% (22) Tiempo de evolución de la DM (media) 7,33 años HbA1c (%) 7,004% IMC (kg/m2) 29,13 AF de DM (%) * 38,1% (16) Insulinoterapia * 21% (9) Factores de RCV HTA * 73,8% (31) DLP * 61,9% (26) Tabaquismo * 16,7% (7) Cardiopatía isquémica * 16,7%(7) Ictus * 2,4% (1) Complicaciones microvasculares Retinopatía diabética * 7,1% (3) Nefropatía diabética * 11,1% (4) ASA 2 * 64,3% (27) 3 * 35,7% (15) ASA: American Society of Anesthesiologists. Escala de valoración de riesgo anestésico; DLP: dislipemia; DM: diabetes mellitus; HbA1c: hemoglobina glicosilada; HTA: hipertensión arterial; RCV: riesgo cardiovascular. * Datos expresados en porcentaje y en paréntesis número de pacientes. Resultados 106 4.1.1.2 Diagnóstico prequirúrgico de los pacientes Los pacientes del trabajo presentan los diagnósticos recogidos en la tabla que se muestra a continuación: Tabla 9: Diagnóstico prequirúrgico de los pacientes Diagnóstico prequirúrgico de los pacientes Diagnóstico N % Bocio multinodular 2 4,8 Cáncer de mama 4 9,5 Cáncer de próstata 3 7,1 Colelitiasis 9 21,4 Colecistitis 1 2,4 Estenosis canal lumbar 2 4,8 Estenosis carotídea 3 7,1 Estenosis uretral 2 4,8 Hernia discal cervical 1 2,4 Hernia discal lumbar 7 16,7 Hiperparatiroidismo 1 2,4 Hipertrofia benigna de próstata 1 2,4 Pancreatitis biliar 1 2,4 Secuelas de cáncer de mama 5 11,9 Total 42 100 Observamos que el diagnóstico de colelitiasis es el más frecuente, representando el 21,4% del total, seguido por la cirugía de hernia discal lumbar (16,7%) y por las cirugías derivadas del tratamiento de las secuelas de cáncer de mama (11,9%), representando entre los tres grupos, el 50% de los pacientes de la muestra. Resultados 107 Figura 13: Representación gráfica de los diagnósticos prequirúrgicos de la muestra 4.1.1.3 Especialidad quirúrgica La distribución de los pacientes según las diferentes especialidades quirúrgicas se muestra en la siguiente tabla: Tabla 10: Distribución de los pacientes por especialidad quirúrgica Distribución de los pacientes por Servicios Quirúrgicos Especialidad N % Angiología y Cirugía Vascular 3 7,1 Cirugía General y Digestiva 18 42,9 Cirugía Plástica 5 11,9 Neurocirugía 10 23,8 Urología 6 14,3 Total 42 100 Bocio multinodular 5% Cáncer de mama 10% Cáncer de próstata 7% Colelitiasis 22% Colecistitis 2% Estenosis canal lumbar 5% Estenosis carotídea 7% Estenosis uretral 5% Hernia discal cervical 2% Hernia discal lumbar 17% Hiperparatiroidismo 2% Hipertrofia benigna de próstata 2% Pancreatitis biliar 2% Secuelas de cáncer de mama 12% Diagnóstico prequirúrgico Resultados 108 Como se aprecia, los servicios que más pacientes han aportado a este estudio son los servicios de Cirugía General y Neurocirugía, representando entre ambos el 66,7% del total. La distribución se muestra gráficamente en la siguiente figura: Figura 14: Representación gráfica de las diferentes especialidades quirúrgicas 4.1.1.4 Procedimiento quirúrgico Los diferentes procedimientos quirúrgicos realizados se detallan en la siguiente tabla: 7% 43% 12% 24% 14% Especialidad quirúrgica Angiología y cirugía vascular Cirugía general y digestiva CPL Neurocirugía Urología Resultados 109 Tabla 11: Procedimientos quirúrgicos Procedimientos Quirúrgicos Tipo de procedimiento N % Adenomectomía prostática suprapúbica 1 2,4 Colecistectomía laparoscópica 11 26,2 Discectomía cervical 1 2,4 Discectomía lumbar 7 16,7 Laminectomía lumbar 2 4,8 Lobectomía tiroidea 1 2,4 Mastectomía radical 1 2,4 Paratiroidectomía 1 2,4 Plastia uretral 2 4,8 Prostatectomía radical laparoscópica 3 7,1 Colocación de prótesis y expansores 2 4,8 Reconstrucción con colgajo pediculado 3 7,1 Endarterectomía carotídea 3 7,1 Tiroidectomía total 1 2,4 Tumorectomía + BSGC 3 7,1 Total 42 100 El procedimiento más frecuentemente realizado es la colecistectomía laparoscópica (26,2%), seguido por la cirugía de hernia discal lumbar (tanto discectomías como laminectomías) en un 21,5%. Resultados 110 4.1.1.5 Tratamiento con fármacos hipoglucemiantes orales Los tratamientos antidiabéticos orales de los pacientes se resumen a continuación: Tabla 12: Tratamiento domiciliario con ADO Tipo de tratamiento hipoglucemiante oral Tratamiento N % Dieta exclusivamente 0 0 Sulfonilureas Monoterapia 0 0 Combinación 9 21,4 Total 9 21,4 Glinidas (monoterapia) 2 4,76 Pioglitazona 0 0 iDPP4 (monoterapia) 0 0 Metformina Monoterapia 20 47,6 Con iDPP4 7 16,6 Con iDPP4 y SFU 5 11,9 Con iDDP4 y repaglinida 2 4,7 Con repaglinida 2 4,7 Con SFU 4 9,5 GLP1a 0 0 Acarbosa 0 0 GLP1a: agonistas del glucagon-like peptide-1; iDPP4: inhibidores de la dipeptidil-peptidasa4; SFU: sulfonilureas Resultados 111 Como se aprecia, el 47,6% de los pacientes está en tratamiento con metformina en monoterapia, el 4,76% con glinidas en monoterapia y el 47,4% presentan asociación de metformina con otros fármacos: -Metformina con iDPP4, en el 16,6% de los pacientes. -Metformina con iDPP4 y sulfonilurea en el 11,9%. -Metformina con repaglinida e iDPP4 en el 4,7%. -Metformina con repaglinida en el 4,7%. -Metformina con sulfonilurea en el 9,5%. Ninguno de los pacientes del estudio está en tratamiento previo con pioglitazona, acarbosa ni análogos de GLP-1. 4.1.1.6 Insulinización de los pacientes El 21,4% de los pacientes presenta algún régimen de insulinización frente al 78,6% que tiene medicación vía oral exclusivamente para la diabetes: Tabla 13: Insulinización de la muestra Insulinización Frecuencia Porcentaje No 33 78,6% Sí 9 21,4% El tipo de insulinización de los pacientes se detalla en la siguiente tabla: Resultados 112 Tabla 14: Tipos de insulina de los pacientes Tipo de insulinización Insulina N % NPH 3 33,3 Glargina 3 33,3 Detemir 2 22,2 Premezclas 1 11,1 Pauta bolo-basal 0 0 Como puede apreciarse, el 55,5% de los pacientes que están insulinizados tienen pautado análogos lentos de insulina (glargina o determir), el 33,3% insulina de acción intermedia (insulina Neutral Protamine Hagedorn o NPH) y el 11,1%, premezclas. Ninguno de los pacientes del estudio presenta un régimen de insulina bolo-basal. Figura 15: Representación gráfica de los tipos de insulina Glargina 34% NPH 33% Detemir 22% Premezclas 11% Distribución de los tipos de insulinización de la muestra Resultados 113 4.1.1.7 Otros tratamientos Con respecto a otros tratamientos domiciliarios, los fármacos más empleados son los antihipertensivos (en el 73,8% de los pacientes), las estatinas (pautadas en el 52,3% de los pacientes) y los antiagregantes (hasta el 50% de los pacientes está en tratamiento con estos fármacos). Tabla 15: Otros fármacos domiciliarios Otros tratamientos domiciliarios Tipo de fármaco N % (sobre total de la muestra) Estatinas 22 52,3 Fibratos 3 7,1 Antihipertensivos 31 73,8 Antidepresivos 6 14,2 Ansiolíticos 6 14,2 Antiagregación 21 50 Dentro del grupo de los antihipertensivos, el grupo de fármacos más comúnmente empleado es el de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II o ARA II, concretamente en el 42,85% de los pacientes, seguido de los betabloqueantes, empleados en el 28,57% y los diuréticos, pautados en el 21,42% de los pacientes del trabajo. Resultados 114 Tabla 16: Fármacos Antihipertensivos Uso de Fármacos Antihipertensivos Clase N % (sobre total de la muestra) IECAs 4 9,5 ARA II 18 42,85 Inhibidor directo de la renina (aliskirén) 1 2,3 Betabloqueantes 12 28,57 Diuréticos 9 21,42 Calcioantagonistas 3 7,1 Alfabloqueantes 2 4,76 En cuanto al tipo de antiagregación, el 42,85% de la muestra está en tratamiento con ácido acetil salicílico, el 4,76% en tratamiento con clopidogrel y sólo el 2,3% presenta tratamiento con ambos fármacos. Ninguno de los pacientes de este estudio tiene pautado terapia anticoagulante. Tabla 17: Fármacos Antiagregantes Tipo de Antiagregación Fármaco N % (sobre total de la muestra) AAS 18 42,85 Clopidogrel 2 4,76 Ambos 1 2,3 Resultados 115 4.1.1.8 HOMA-B preoperatorio El valor de HOMA-B preoperatorio medio es de 89,62, con una mediana de 68,4 y una desviación típica de 80,22. 4.1.1.9 HOMA-B postoperatorio Con respecto al HOMA-B postoperatorio, la media es de 82,64, con una mediana de 66,1 y una desviación típica de 75,64. 4.1.1.10 Diferencias entre HOMA-B pre y postoperatorio Existe una reducción en 6,98 unidades entre el HOMA-B pre y postoperatorio, pero no es estadísticamente significativo, con una p de 0,41. Figura 16: Diferencias entre el HOMA-B preoperatorio y postoperatorio Resultados 122 • Protocolo 5 (metamizol 12 g para perfusión continua intravenosa durante 48 horas) en el 27,5% de los pacientes. • Protocolo 15 (tramadol 300 mg + metoclopramida 60 mg en perfusión continua intravenosa durante 48 horas) en el 5% de los pacientes. • Protocolo 18 (dexketoprofeno 300 mg en perfusión continua intravenosa durante 48 horas) en el 30% de los pacientes. Figura 24: Representación gráfica de los protocolos analgésicos postoperatorios 4.1.1.17 Ingreso postoperatorio inmediato y días de estancia hospitalaria Con respecto al destino postoperatorio de los pacientes incluidos en este trabajo, el 90,47% ingresa en la Unidad de Recuperación Postanestésica (URPA) y el 9,5%, en la Unidad de Reanimación. De este último grupo, uno de los pacientes es intervenido de tiroidectomía total por bocio multinodular y los tres restantes de tromboendarterectomía por estenosis carotídea. Por protocolo ambos grupos de pacientes permanecen 24 horas bajo vigilancia a cargo del Servicio de Anestesiología, por las posibles complicaciones que puedan derivarse de la intervención quirúrgica. 2,5 35 27,5 5 30 Tipo de protocolo analgésico (%) Protocolo 2 Protocolo 3 Protocolo 5 Protocolo 15 Protocolo 18 Resultados 123 En cuanto al tiempo de ingreso, la estancia media en URPA es de 3,7 horas, con un rango entre uno y quince horas y la estancia media en la Unidad de Reanimación, de 24 horas. Asimismo, el tiempo de ingreso medio hospitalario de los pacientes es de 4,29 días, con un rango entre dos y nueve días. 4.1.1.18 Complicaciones 4.1.1.18.1 Complicaciones intraoperatorias En relación a las complicaciones intraoperatorias que han presentado los pacientes, cabe destacar la presencia de vía aérea difícil en cuatro de los cuarenta y dos pacientes, manejada según el “algoritmo de la vía aérea difícil de la Sociedad Americana de Anestesiología”, mediante diferentes técnicas, como el empleo de videolaringoscopio, fibrobroncoscopio y dispositivo supraglótico (mascarilla laríngea). Asimismo, uno de los cuarenta y dos pacientes presenta un episodio de laringospasmo en la educción anestésica que cede mediante la aplicación de presión positiva espiratoria continua y sedación. 4.1.1.18.2 Complicaciones en el postoperatorio inmediato Durante su estancia en la Unidad de Recuperación Postanestésica o en la Unidad de Reanimación, los pacientes presentan las siguientes complicaciones: • Oliguria en un paciente intervenido de discectomía lumbar, que mejora con la administración de fluidos. • Hiperglucemia capilar de 300 mg/dl en un paciente intervenido de prostatectomía radical laparoscópica que se trata con la administración de bolo intravenoso de insulina según el protocolo hospitalario. • Uno de los pacientes intervenidos de tromboendarterectomía carotídea presenta, como complicación postoperatoria inmediata, lesión del nervio hipogloso con parálisis lingual, lesión del nervio facial con clínica de Resultados 124 parálisis facial periférica y anemización que precisa de la transfusión de dos concentrados de hematíes. 4.1.1.18.3 Complicaciones en planta de hospitalización Tras el alta de nuestras unidades, los pacientes son trasladados al área de hospitalización y presentan las siguientes complicaciones: • El paciente operado de tromboendarterectomía carotídea con lesiones nerviosas secundarias, presenta desaparición de la lesión del nervio facial, con persistencia de la lesión del nervio hipogloso. • Asimismo, una paciente postoperada de tumorectomía mamaria desarrolla hiperglucemia que no mejora con el protocolo habitual de insulinización hospitalario, por lo que se realiza interconsulta al Servicio de Endocrinología, que reajusta la medicación oral domiciliaria previa. • Una paciente postoperada de mastectomía radical por neoplasia de mama presenta un pequeño hematoma en la región de la herida quirúrgica, que se maneja de manera conservadora. Ninguno de los pacientes del trabajo presenta retraso en la cicatrización o infección de la herida quirúrgica, ni cualquier tipo de infección o sepsis durante el ingreso hospitalario o durante el intervalo de tiempo hasta la realización de la analítica postoperatoria. Resultados 125 4.2 Valoración de la reserva funcional pancreática 4.2.1 Valoración de la reserva funcional pancreática en el preoperatorio El valor de péptido C basal preoperatorio fue de 2,97 ng/ml, con una desviación media de ± 1,54 y un rango entre 0,1 y 6,62. Tras estímulo con glucagón, medido a los seis minutos, el valor de péptido C es de 5,53 ng/ml, con una desviación media de 3,13 y un rango entre 0,1 y 18,4. El incremento medio en el valor del péptido C tras estimulación es de 2,56 ng/ml, con una desviación estándar de 1,99 y un rango entre 0 y 12,26, siendo la diferencia estadísticamente significativa con una p<0,001 al analizar los datos mediante la prueba t de Student. Figura 25: Diferencia de los valores de péptido C prequirúrgico basal y tras glucagón Resultados 126 Figura 26: Incremento del péptido C tras glucagón según valores de péptido C basales Como puede apreciarse en el gráfico anterior, los pacientes con mayor péptido C basal, muestran mayores incrementos tras la estimulación con glucagón, presentando significación estadística con una p<0,001. 4.2.2 Valoración de la reserva funcional pancreática tras la cirugía El valor de péptido C basal medio tras la cirugía es de 3,12 ng/ml, con una desviación estándar de 1,95 y un rango entre 0,1 y 11, 3. El valor medio de péptido C tras estímulo con glucagón es de 5,67 ng/ml, con una desviación estándar de 3,86 y un rango entre 0,1 y 18,9. El incremento medio tras la estimulación es de 2,55 ng/ml, con una desviación estándar de 2,25 y un rango entre 0 y 11,11, siendo estadísticamente significativo, con una p<0,001, al analizarlo con la prueba t de Student. Resultados 127 Figura 27: Diferencia de los valores de péptido C postquirúrgico basal y tras glucagón Figura 28: Diferencia de los valores de péptido C postquirúrgico basal y tras glucagón Valorando el gráfico anterior y tal y como ocurría en el preoperatorio, los pacientes que presentan mayor valor basal de péptido C, muestran niveles más altos tras la administración de glucagón, siendo estadísticamente significativo, con una p<0,001. Resultados 128 4.2.3 Cambio en la reserva pancreática La reserva pancreática se mantiene igual o aumenta en el 69,04% de los pacientes y disminuye en el 30,95%, aunque estos datos no presentan significación estadística. Tabla 18. Cambios cualitativos en la reserva pancreática Reserva Pancreática Frecuencia Porcentaje Disminuye 13 30,95% No se modifica 21 50% Aumenta 8 19,04% Figura 29: Representación gráfica de los cambios cualitativos en la reserva pancreática Resultados 129 La representación gráfica de todos los pacientes del estudio se muestra a continuación: Figura 30: Cambios cuantitativos en la reserva pancreática de cada paciente Finalmente, representamos el incremento de péptido C tras la administración de glucagón tanto en el preoperatorio como en el postoperatorio en el siguiente diagrama: Resultados 130 Figura 31: Representación de la reserva pancreática antes y después dela intervención 4.3 Relación entre la reserva funcional pancreática y otras variables 4.3.1 Relación con el sexo Con respecto al sexo, la reserva pancreática en el postoperatorio de los pacientes de sexo masculino se mantiene o aumenta en el 70% de los casos, frente a un 30% que disminuye. En cuanto a las mujeres, el 69% presenta una reserva pancreática postcirugía que se mantiene o aumenta, frente al 31% en el que disminuye. Sin embargo, analizando los resultados con el test exacto de Fisher no existen diferencias estadísticamente significativas, siendo la p de 0,197. Resultados 131 Tabla 19: Modificaciones en la reserva pancreática (RP) en función del sexo Disminución de la RP (N;%) No modificación de la RP (N;%) Aumento de la RP (N;%) Hombre 6; 30% 8, 40% 6;30% Mujer 7; 31,8% 13; 59,1% 2; 9% Figura 32: Diagrama de cajas donde se expone la modificación de la reserva pancreática según sexo 4.3.2 Relación con la edad Analizando la edad con la variación de la reserva pancreática no se aprecia resultados estadísticamente significativos empleando el análisis de correlación de Pearson (r=0,01), con una p de 0,9327.